MX2007008114A - Nuevos derivados del acido 3-fenilpropionico y su uso como ligandos de receptor ppar-gamma. - Google Patents

Abstract

La invencion se relaciona con nuevos compuestos, siendo los derivados del acido 3-fenilpropionico de la formula (I), donde W representa el grupo COOH o sus bioisosteros, o el grupo -COO-C1-C4-alquilo; Y representa NH, N-C1-C10-alquilo, O, o S; Z representa NH, N-C1-C10-alquilo, N-arilo, N-heteroarilo, S, u O; X representa O, S, NH, N-C1-C10-alquilo, N-arilo, NSO2-C1-C10-alquilo, N-SO2-arilo, o N-SO2-heteroarilo; de R1 a R6 cada uno representa de forma independiente un atomo de hidrogeno o un sustituyente definido en la descripcion; A como se define en la descripcion; n representa un numero entero del 0 al 4, incluyendo; sales farmaceuticas aceptables de las misma. Los compuestos son ligandos del receptor PPAR-gamma y son utiles como medicamentos (ver formula (I)).

Description

NUEVOS DERIVADOS DEL ACIDO 3-FENILPROPIONICO Y SU USO COMO LIGANDOS DE RECEPTOR PPAR-GAMMA Antecedentes de la invención La presente invención se relaciona con nuevos compuestos, siendo los derivados del ácido 3-fenilpropiónico, de composiciones farmacéuticas comprendiendo los mismos, y su uso para el tratamiento y/o prevención de enfermedades y condiciones mediadas por el receptor gamma activado por proliferados de peroxisoma (PPAR?). Los compuestos muestran la habilidad de unir el receptor (PPAR?). y modificar su actividad.

Campo técnico Hace más de 20 años se descubrió el grupo de compuestos de tiazolidinediona, que muestran la actividad en modelos de roedores de diabetes tipo 2 y de resistencia de insulina. Aunque, su mecanismo de acción no era conocido, los componentes se han usado exitosamente en terapia de diabetes tipo 2. Las publicaciones que demuestran que han ejercido su efecto por medio del receptor gamma PPAR nuclear solo se publicaron a mediados de los 90. Actualmente, es bien conocido que los receptores de proteínas intracelulares de la familia de control PPAR de la expresión genética involucrada en la regulación del metabolismo de lípidos-carbohidratos.

Las enfermedades tales como la hiperlipidemia, aterosclerosis, obesidad y diabetes tipo 2 se han convertido en una preocupación no sólo para las sociedades industrialmente desarrolladas. Se estima que más de 150 millones de personas alrededor del mundo sufren de diabetes tipo 2, y se espera que esta cifra se duplique para el 2025. En Polonia, actualmente alrededor de 2 millones de personas sufren esta enfermedad, y la misma cantidad está en riesgo de desarrollarla. Los costos de la atención médica en pacientes diabéticos alcanzan del 6 al 8 por ciento del total de los presupuestos de atención médica. En la etapa inicial, la diabetes puede ser asintomática, y puede comenzar a cualquier edad; sin embargo, esta ocurre frecuentemente en persona de mediana edad y ancianos. El progreso de la diabetes tipo 2 es el resultado de la superposición de desórdenes fisiológicos como la: resistencia tisular a la insulina, producción de insulina pancreática insuficiente, producción elevada de insulina seguida de gluconeogénesis. Las complicaciones diabéticas más frecuentes son cambios microvasculares en la retina, riñones y sistema nervioso, lo que conlleva al aumento del riesgo de ceguera, insuficiencia renal y neuropatía. La diabetes también es el factor causante de infarto cardiaco y accidente vascular cerebral.

Los receptores PPAR?.pertenecientes a la familia de receptores nucleares, juegan un papel en la regulación y almacenamiento del metabolismo de lípidos. Estos se expresan en tejido adiposo y el intestino grueso, y están involucrados en el proceso de lipogénesis. Los ligandos activando el receptor PPAR?.pueden aumentar el efecto de la insulina y disminuir el nivel de glucosa en plasma. Estos también pueden ser útiles en el control y terapia del metabolismo de lípidos y desórdenes del balance energético.

Existen compuestos conocidos, siendo los derivados de L-tirosina o análogos, que ejercen su función por medio de la modulación de la respuesta del receptor PPAR?, de esta manera, actúan sobre el metabolismo de la glucosa, la homeostasis de los lípidos y balance energético.

En la solicitudes de patente internacional Nos. WO03/011834 y WO03/011814, se revelan los derivados de N-(2-benzoil-fenil)-L-tirosina, los cuales tienen una actividad parcial antagonista de PPAR?, y puede ser útil en el tratamiento y profilaxis de la tolerancia alterada a la insulina inter alia, diabetes tipo 1 y 2, dislipidemia, desórdenes asociados con el síndrome X, tales como la hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina hipergiucemia, aterosclerosis, isquemia miocárdica, enfermedad coronaria del corazón, enfermedades renales, así como también para mejorar las funciones cognitivas y para tratar las complicaciones de la diabetes. Los compuestos revelados representan los derivados de la L-tirosina, caracterizado porque el grupo tirosina-hidroxil es sustituido por el grupo vinil y nitrógeno en el grupo aminotirosina es sustituido con el grupo 2-benzoilfenil.

En la solicitud de patente internacional No. WO01/17994 se revelan los compuestos de oxazol como antagonistas de PPAR?, los cuales pueden ser útiles en el tratamiento de diabetes, obesidad, síndrome metabólico, tolerancia a la insulina alterada, síndrome X y enfermedades cardiovasculares, incluyendo dislipidemia. Los compuestos representando los derivados de L-tirosina, donde el grupo tirosina carboxil es sustituido con un grupo de 5 miembros heterocíclico, el grupo tirosina hidroxil es sustituido con (5-metil-2-feniloxazol-4-il) el grupo etilo y nitrógeno en el grupo aminotirosina es sustituido con el grupo 2-benzoilfenil.

En la solicitud de patente internacional No. WO97/31907 se revelan los ácidos derivados de 4-hidroxi-fenil-alcanoico con actividad agonística al PPAR?. Entre otros se revelan los derivados de L-tirosina, donde el grupo hidroxil-tirosina es sustituido por un grupo heterocíclico de 5 miembros, el cual en sí mismo puede ser sustituido, y nitrógeno en el grupo amino-tirosina se sustituye con un grupo 2-fenil sustituido, incluyendo un grupo 2-benzoilfenil.

En el campo aún existe la necesidad de nuevos compuestos -ligandos de PPAR?, los cuales pueden ser útiles en el tratamiento y/o profilaxis de diabetes y complicaciones resultantes de o asociadas con la diabetes, especialmente desórdenes del metabolismo lípido y enfermedades cardiovasculares.

Sumario de la invención La presente invención se relaciona con nuevos compuestos, la fórmula del derivado del ácido 3-fenil-propiónico (I) En donde: W representa el grupo COOH ó sus bioisósteros, ó el grupo alquilo -COO-C?-C -; Y representa NH, N-C?-C?0-alquilo, O, ó S; Z representa NH, N-Crdo-alquilo, N-arilo, N-heteroarilo, S, ó O, X representa O, S, NH, N-C C10-alquilo, N-arilo, NSO2-C C10-alquilo, N-SO2-arilo, ó N-SO2-heteroarilo; De Ri, a R8 cada una representa de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un sustituyente seleccionado del grupo consistente de: C?-C4-alquilo, C?-C4-alcoxi, C3-C7-cicloalquilo, C3-C -cicloalcoxi, C?-C -tioalcoxi, C3-C7-ciclotioalcoxi, átomo de halógeno, halógeno-sustituido C?-C -alquilo, halógeno-sustituido C3-C7-cicloalquilo, -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-(C?-C4)-alquilo, -SO2-N(C1-C4-alquilo)2, -CO-(C C4)-alquilo, -O-CO-(C?-C4)-alquilo, -CO-O-(C C4)- alquilo, -CO-arilo, -CO-NH2, -CO-NH-(C C4)- alquilo, -CO-N(C?-C4-alquilo)2, arilo y heteroarilo, dicho arilo y heteroarilo siendo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente de CrC - alquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalcoxi, C?-C4-tioalcoxi, C3-C7-ciclotioalcoxi, átomo de halógeno; halógeno-sustituido C C4- alquilo, halógeno-sustituido C3-C7-cicloalquilo; -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-(C C4)- alquilo, -SO2-N(C?-C4- alquilo)2, -CO-(C C4)- alquilo, -O-CO-(C C4)- alquilo, -CO-O-(C?-C4)- alquilo, -CO-arilo, -CO-NH2, -CO-NH-(C?-C4)-alquilo, -CO-N(C?-C4- alquilo)2; A representa C?-C - alquilo, C3-C -cicloalquilo, halógeno-sustituido C?-C -alquilo, halógeno-sustituido C3-C7-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclil, -NH-CO-(CrO -alquilo, -N(C C4- alquiloJ-CO-íC O,)- alquilo, -NH-CO-arilo, -N(d-C4- alquilo)-CO-arilo, -N(CrC4-alqu¡lo)-CO-C3-C7-cicloalquilo, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-(C C4)- alquilo, -NH-CS-NH-(d-C4)- alquilo, -NH-CO-NH-arilo, -NH-CS-NH-arilo, -SO2-(C?-C )- alquilo, -SO2-arilo, ó -SO2-heteroarilo, donde el arilo, heteroarilo y heterociclil se sustiuyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente de C?-C - alquilo, CrC -alcoxi y átomo de halógeno; y n representa un número entero de 0 a 4, incluso y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

Un grupo de compuestos de la invención comprende aquellos compuestos, en donde W representa COOH. Otro grupo de los compuestos de la invención comprende aquellos compuestos, en donde W representa -COO-C?-C -alquilo, siendo preferido el grupo-COO-CH3.

Otro grupo de los compuestos de la invención comprende aquellos compuestos, en donde Y representa NH; y otro grupo de los compuestos de la invención comprende aquellos compuestos, en donde Y representa O. Además, otro grupo de los compuestos de la invención comprende aquellos compuestos, en donde Y representa N-CrC -alquilo, especialmente N-CH3.

Más aún, otro grupo de los compuestos de la invención comprende aquellos compuestos, en donde Z representa O; y otro grupo de los compuestos de la invención comprende aquellos compuestos, en donde Z representa: S. Más aún otro grupo de los compuestos de la invención comprende aquellos compuestos, en donde Z representa N-C?-C4-alquilo, especialmente N-CH3; y otro grupo de los compuestos de la invención comprende aquellos compuestos, en donde Z representa N-fenil.

Más aún, otro grupo de los compuestos de la invención comprende aquellos compuestos, en donde X representa O; y otro grupo de los compuestos de la invención comprende aquellos compuestos, en donde X representa S; y otro grupo de los compuestos de la invención comprende aquellos compuestos, en donde X representa NSO2-d-C -alqu¡lo, especialmente NSO2-CH3.

Más aún, otro grupo de los compuestos de la invención comprende aquellos compuestos, en donde W representa COOH, Y representa HN, Z representa S y X representa O. Más aún, otro grupo de los compuestos de la invención comprende aquellos compuestos, en donde W representa -COO-C?-C -alquilo, especialmente-COO-CH3, Y representa NH, Z representa S y X representa O. Más aún, otro grupo de los compuestos de la invención comprende aquellos compuestos, en donde W representa COOH, Y representa NH, Z representa O y X representa O. Más aún, otro grupo de los compuestos de la invención comprende aquellos compuestos, en donde W representa COOH, Y representa NH, Z representa O y X representa NSO2-C?-C4-alquilo, especialmente NSO2-CH3. Más aún, otro grupo de los compuestos de la invención comprende aquellos compuestos, en donde W representa COOH, Y representa NH, Z representa S y X representa NSO2-d-C -alquilo, especialmente NSO2-CH3.

Una personificación en particular de los compuestos de la fórmula (I), como se definen arriba son aquellos compuestos en donde cada R1 al R6 representa un átomo de hidrógeno. En otra personificación en particular de los compuestos de la fórmula (I), como se definen arriba son aquellos compuestos en donde n es igual a 1 ó 2.

Otro grupo de compuestos de la invención comprende aquellos compuestos en donde A representa arilo o heteroarilo, dicho heteroarilo siendo sustituido de forma opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente de C C4-alquilo, d-C4-alcoxi, C?-C4-tioalcoxi, CN, átomo de halógeno, y fenil.

Dentro del grupo arriba mencionado, A representa de preferencia isoxazolil, sustituido de forma opcional con uno o mas sustituyentes seleccionados de forma independiente de C?-C4-alquilo, especialmente -CH3. Además, el grupo de compuestos de la presente invención comprende aquellos compuestos donde A representa fenil, dicho fenil siendo sustituido de forma opcional especialmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo consistente de d-C -alquilo, d-C -alcoxi, d-C -tioalcoxi, CN, átomo de halógeno, y fenil, de preferencia con CN ó -CH3. Además, el grupo de compuestos de la presente invención comprende aquellos compuestos donde A representa -N(d-C4-alquilo)-CO-C3-C7-cicloalquilo, especialmente -N(CH3)-CO-ciclohexil.

Además, el grupo de compuestos de la presente invención comprende aquellos compuestos donde uno de R5 y R6 representa fenil, sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo consistente de C?-C4-alquilo, C?-C -alcoxi, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalcoxi, d-C4-tioalcoxi, C3-C7-ciclotioalcoxi, átomo de halógeno, halógeno-sustituido -d-C -alquilo, halógeno-sustituido -C3-C7-cicloalquilo, -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-d-C4-alquilo, -SO2-N(d-C4-alquilo)2, -CO-d-C4-alquilo, -O-CO-C C4-alquilo, -CO-O-d-C4-alquilo, -CO-aryl, -CO-NH2, -CO-NH-C?-C4-alquilo, y -CO-N(d-C4-alquilo)2, y el otro de R5 y RT representa un átomo de hidrógeno. De preferencia, uno de R5 y R6 representa fenil, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de CN y d-C4-alquilo, especialmente CH3.

Como ejemplos de compuestos específicos de la invención, los siguientes pueden ser mencionados: -metil (2S)-3-{4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il) metilenoxi]fenil}-2-[(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino]propionato, -ácido propiónico (2S)-3-{4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metilenoxi]fenil}-2-[(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino], -metil (2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino]propionato, -ácido propiónico (2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino], -metil (2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-cianofenil- 1 ,3-tiazol-2-il)amino]propionato, -ácido propiónico (2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-cianofenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino], -metil (2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-metilfenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino]propionato, -ácido propiónico (2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-metilfenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino], -metil 3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(5-fenil-1 ,3-oxazol-2-il)oxi]propionato, -ácido propiónico 3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(5-fenil- 1 ,3-oxazol-2-il)oxi], -ácido propiónico metil 3-[4-(benziloxi)fenil] -2-(5-fenil-1H-imidazol-2-iltio) -propionato, y -ácido propiónico 3-[4-(benziloxi)fenil] -2-(5-fenil-1 /-/-imidazol-2-iltio), y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas Los compuestos de la invención tienen alta afinidad al receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPAR?). De esta manera, los compuestos demuestran la habilidad de unir al (PPAR?) y modular su actividad.

Los compuestos de la invención, donde W representa -COO-d-C -alquilo, son prodrogas de los compuestos de la invención, donde W representa el grupo COOH. La invención también se relaciona a una composición farmacéutica, que comprende al menos un compuesto de la fórmula (I) como se define arriba, o su sal farmacéutica aceptable, en combinación con otros ingredientes farmacológicamente activos opcionales, junto con uno o más portadores farmacéuticos aceptables y/o excipientes.

La invención además se relaciona con un compuesto de la formula (I) como se define arriba para su uso como medicamento. Adicionalmente, la invención se relaciona con el uso del compuesto de la fórmula (I) como se define arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades y condiciones mediadas por el receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPAR?).

Tales enfermedades y condiciones mediadas por el receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPAR?) incluyen en particular tolerancia alterada a la insulina, resistencia a la insulina, diabetes tipo 1 y 2, complicaciones resultantes o asociadas con la diabetes, tales como neuropatías periféricas, insuficiencia renal, retinopatía, dislipidemia, desórdenes asociados con el síndrome X, tales como hipertensión, obesidad, hipergiucemia, aterosclerosis, isquemia miocárdica, enfermedad cardiaca coronaria, y otras enfermedades cardiovasculares y renales. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para mejorar las funciones cognitivas, tal como en la demencia.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El término "bioisóstero" como se usa aquí se relaciona a la molaridad química, la cual reemplaza otra molaridad en una molécula de un compuesto activo sin influencia significante en su actividad biológica. Otras propiedades del compuesto activo, tales como por ejemplo su estabilidad como un medicamento, pueden ser afectadas de esta forma.

Como molaridades de bioisósteros para el grupo carboxi (COOH) se pueden mencionar especialmente grupos heterocíclicos de 5 miembros que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno y sulfuro, como 1 ,3,4-oxadiazolil, 1 ,2,3-oxadiazolil, 1 ,2,5-oxadiazolil, 1 ,2,5-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1 ,3,4-tiadiazolil, 1 ,2,4- 'adiazolil, 1 ,2,3-tiadiazolil, 1 ,2,5-tiadiazolil, furil, tienil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, isoxazolil, isotiazolil, y N-sustituido tetrazolil. Los grupos heterocíclicos de 5-miembros se pueden sustituir de forma opcional con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo comprendiendo fenil, piridinil, el grupo alquilo solo o ramificado, el grupo amino, el grupo hidroxi, fluoro, cloro, bromo, iodo, trifluorometil, trifluorometoxi, trifluorotiometoxi, alcoxi, y tioalcoxi.

Como molaridades de bioisósteros para el grupo carboxi (COOH) se pueden mencionar también fenil y grupos heterocíclicos de 6-miembros que tengan de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y sulfuro, por ejemplo piridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, tetrazinil, y otros. Los grupos de fenil y heterocíclicos de 6-miembros se pueden sustituir de forma opcional con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de fenil, piridinil, el grupo alquilo solo o ramificado, grupo amino, grupo hidroxi, fluoro, cloro, bromo, iodo, trifluorometil, trifluorometoxi, trifluorotiometoxi, alcoxi, y tioalcoxi.

El término "halógeno" se relaciona con un átomo seleccionado de F, Cl, Br y I.

El término "alquilo" se relaciona con un grupo hidrocarbono saturado, solo o ramificado, que tiene indicado el número de átomos de carbono. Como sustituyentes de alquilo, se pueden mencionar los siguientes: metilo, etili, propilo, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1 ,1 -dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1 ,1-dimetilpropil, 1 ,2-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, hexil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 3,3-dimetilbutil, heptil, 1-etilpentil, octil, nonil, y decil.

El término "arilo" se relaciona con el grupo aromático mono o bicíclico, teniendo de 6 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos de arilo son fenil, tolil, xilil, naftil, tal como el naftil-1-il, naftil-2-il, 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-5-il, y 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-6-il.

El término "heteroarilo" se relaciona con el grupo heteroaromático mono o bicíclico, teniendo de 5 a 13 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los ejemplos de grupos heteroarilo son pirrol-1-il, pirrol-2-il, pirrol-3-il, furil, tienil, imidazolil, oxazolil, tiazolil, isoxazolil, 1 ,2,4-triazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, 1 ,3,5-triazinil, indolil, benzo[b]furil, benzo[b]tienil, indazolil, benzimidazolil, azaindolil, cinnolil, isoquinolinil, y carbazolil.

El término "cicloalquilo" se relaciona con un grupo de hidrocarbono cíclico saturado o parcialmente no saturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclopentadienil, ciclohexil, ciclohexenil, y cicloheptil.

El término "heterociclil" se relaciona con un grupo hidrocarbono de 5- a 6-miembros saturado o parcialmente no saturado, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S. El hidrocarbono cíclico saturado o parcialmente no saturado preferido es monocíclico e incluye 4 ó 5 átomos de carbono y de 1 a 3 l l heteroátomos. Los ejemplos de grupos heterocíclicos son piperidinil, piperazinil, morfolinil, y pirrolidinil.

Los compuestos de la invención poseen un centro quiral en átomo de carbono,, que lleva el grupo W y puede existir en forma de los respectivos enantiómetros, las mezclas de enantiómetro así como también las mezclas racémicas. Por lo tanto, los enantiómetros R y S, las mezclas enantiómetras así como las mezclas racémicas de los compuestos de la fórmula (I) forman parte de la invención. De esta manera, en una personificación específica, la invención se relaciona con los compuestos de la fórmula (I), que tiene una configuración estereoquímica, como se muestra en la fórmula (IA): donde W, X, Y, Z, A, n, y Ri a R8 tienen los mismos significados, como se definen para la fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

En la segunda personificación, la invención se relaciona a los compuestos de la fórmula (I), que tiene una configuración estereoquímica como se muestra en la fórmula (IB): (IB) Donde W, X, Y, Z, A, n, y ^ a Rß tienen los mismos significados, como se definen para la fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

Los compuestos de la fórmula (I), que llevan un grupo básico, pueden ser convertidos en sales con ácidos orgánicos o inorgánicos en una forma conocida y convencional, por el tratamiento con un ácido apropiado en solvente orgánico, tal como el alcohol, cetona, éter o un solvente clorado, y la recuperación de una sal de una forma convencional. Los ejemplos de tales sales son aquellas con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Como ejemplo de sales acidas inorgánicas se pueden mencionar hidroclorido, hidrobromido, nitrato, sulfato, hidrogensulfato, pirosulfato, sulfito, pirosulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, y pirofosfato. Como ejemplos de sales acidas orgánicas se pueden mencionar acetato, propionato, acrilato, 4-hidroxibutirato, caprilato, capronato, decanoato, oxalato, malonato, succinato, glutarato, adipato, pimelato, maleato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, fenilacetato, mandelato, sebacato, suberato, benzoato, ftalato, alquilo- y arilsulfonatos, tales como metanesulfonato, propanesulfonato, p-toluenesulfonato, xilenesulfonato, salicilato, cinnamato, glutamato, aspartato, glucuronato, y galacturonato.

Los compuestos de la fórmula (I) que llevan un grupo ácidico pueden ser convertidos en sales con base inorgánica u orgánica en una forma conocida y convencional por la reacción de un compuesto de la fórmula (I) con una base orgánica o inorgánica apropiada. Las sales con bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales alcalinas o de metales alcalinotérreos, tales como Li, Na, K, Mg ó Ca, sales de amoniaco, y sales con compuestos orgánicos básicos, tales como arginina, histidina, piperidina, morfolina, piperazina, etilenodiamina ó trietilamina, así como sales de amonio cuaternarias.

La presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas, que comprenden un compuesto de la fórmula (I) con excipientes farmacéuticos, dependiendo de la vía de administración seleccionada. Una de las personificaciones de la invención son las composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración oral. Las composiciones apropiadas para la administración oral pueden ser en forma de comprimidos, cápsulas, pildoras, pastillas, polvos o granulos, o soluciones o dispersiones en líquidos, o similares. Cada una de las formas mencionadas estará comprendida de una cantidad predeterminada de un compuesto de la invención como el ingrediente activo. La composición en forma de comprimido se puede preparar empleando cualquier excipiente farmacéutico conocido en el campo para tal propósito, y usado de manera convencional para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas. Los ejemplos de tales excipientes son, lactosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio y aglutinantes, por ejemplo polivinilpirrolidona. Además, un compuesto activo puede ser formulado como preparación de liberación controlada, tales como los comprimidos que tienen una matriz hidrofílica o hidrofóbica.

La composición farmacéutica en forma de cápsula puede ser formulada usando procedimientos convencionales, por ejemplo por medio de la incorporación de una mezcla un compuesto activo y excipientes en cápsulas de gelatina dura. De forma alterna, una matriz semi-sólida de un compuesto y polietileno glicol de alto peso molecular pueden ser formadas y rellenar cápsulas de gelatina dura, o cápsulas de gelatina suave pueden ser llenadas con una solución del compuesto activo en polietileno glicol o dispersión del mismo en aceite comestible. También se contemplan las formas en polvo para reconstitución antes de su uso (por ejemplo, polvos liofilizados). De manera alterna, los vehículos óleos para formulación de inyección también pueden ser usados.

Las formas líquidas para administración parenteral (inyectable) pueden ser formuladas para su administración por medio de inyección o infusión continua. Las vías aceptables de administración por medio de inyección son intravenosa, intraperitoneal, intramuscular y subcutánea; usando de preferencia las inyecciones intravenosas. Una composición típica para inyección intravenosa comprende una solución o dispersión acuosa isotónica estéril, incluyendo, por ejemplo, un compuesto activo y dextrosa o cloruro de sodio. Otros ejemplos de excipientes apropiados son solución Ringer lactada para inyecciones, solución Ringer lactada para inyecciones con dextrosa, Normosol-M con dextrosa, solución Ringer acilada para inyecciones. La formulación de la inyección puede incluir de forma opcional un co-solvente, por ejemplo polietileno glicol, agente quelador, por ejemplo ácido etilenodiaminotetraacético, un agentes estabilizante, como ciclodextrina, y antioxidante, por ejemplo pirosulfato de sodio.

La dosis administrada dependerá de la condición del paciente y la vía de administración seleccionada, y será ajustada por el médico. Los compuestos de la invención pueden ser preparados usando el proceso descrito abajo e ilustrado en los Ejemplos.

Los compuestos de la fórmula (I) donde W tiene otro significado que -COOH ó -COO-C?-C -alquilo, y X, Y, Z, A, n, y de Ri a R6 tienen los significados como se definen arriba para la fórmula (I), se puede preparar por: a) sustitución del átomo de hidrógeno en X con el grupo A(CH2)n- en un compuesto de la fórmula (II).

Donde R representa C?-C4 alquilo y X, Y, Z, y de Ri a R6 tienen los mismos significados como se definen arriba en la fórmula (I) para formar la fórmula (II), donde R representa d-C alquilo y X, Y, Z, y de Ri a R6 tienen los mismos significados como se definen arriba en la fórmula (I), y luego b) de forma opcional, una hidrólisis básica del grupo ester -COOR al grupo -COOH para formar un compuesto de la fórmula (I), donde W representa -COOH.

Dicha sustitución en el paso a) se puede realizar por medio de la reacción Mitsunobu del compuesto de la fórmula (II), donde R representa C?-C4 alquilo y X, Y, Z, y de Ri a R6 tienen los mismos significados como se definen arriba en la fórmula (I) con el compuesto de la fórmula A(CH2)n-OH, en donde A y n tienen significados como se definen arriba para la fórmula (I), de acuerdo al esquema 1 : Esquema 1 (H) La reacción Mitsunobu se puede llevar a cabo en solventes anhídridos, como el éter o alcano halogenado, en presencia de diazo compuestos tales como DEAD, DIAD, ADDP, y trifenilfosfina, típicamente a -20 a 20°C.

De manera alterna, dicha sustitución del átomo de hidrógeno en X se puede realizar por medio de la alcalinización del compuesto de la fórmula (II), donde R representa d-C alquilo, y X, Y, Z y Ri a Rß tienen los significados como se define arriba en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula A(CH2)n-V, donde A(CH )n- tiene el significado como se define arriba en la fórmula (I), y V representa el grupo de salida seleccionado de los halógenos y alquilosulfonilo o grupos ariisulfonilo, en presencia de fuerte base capaz de generar el anión del compuesto (II), tal como hidruro de sodio, para formar un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con el esquema 2.

Esquema 2 (ll) (" La reacción de alcalinización se puede realizar en un solvente orgánico inerte, tal como DMR, THF, DMSO anhídrido. La base fuerte capaz de generar el anión puede ser hidruro de sodio. El hidruro de sodio puede ser usado seco o como suspensión en aceite mineral. La generación del anión se lleva a cabo a temperatura ambiente hasta que se complete la evolución del hidrógeno. Posteriormente, en la segunda etapa se agrega el agente de alcalinización A(CH2)n-V, solo o como solución en un solvente orgánico inerte tal como DMF, THF, DMSO. La segunda etapa de la alcalinización se puede llevar a cabo de 0 a 100°C.

La hidrólisis del grupo ester en el paso b) se puede llevar acabo en condiciones básicas en la forma conocida. Como ejemplos de base se pueden mencionar hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio, potasio y litio. Para preparar enatiómetros sencillos de un compuesto de la fórmula (I), es preferible lleva a cabo la hidrólisis con hidróxido de litio, que permite la retención de la configuración.

La hidrólisis básica en el paso b) se puede llevar a cabo, por ejemplo, un sistema de tres solventes consistente de THF (tetrahidrofurano), metanol y agua, que permite obtener una mezcla de reacción homogénea. Al final de la hidrólisis, la mezcla de reacción puede ser neutralizada con ácido clorhídrico, y si se desea, el producto libre de ácido se puede extraer, por ejemplo con acetato de etilo, de acuerdo al esquema 3 mostrado abajo: Esquema 3 (III) (i) W=COOH Los compuestos de la fórmula (I) donde Y = S, y X, W, Z, A, n, y de Ri a Re tiene los significados arriba descritos, y se pueden preparar por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula (IV), donde W, X, A, n, y de R^ a R4 significan lo definido arriba para la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (V) , donde Z y de R5 a R6 significan lo definido en la fórmula (I), en presencia de una base en una solución alcohólica, de acuerdo al esquema 4.

Esquema 4 (IV) (V) En el caso de la preparación de los compuestos de la fórmula (I), donde W representa COOH, el compuesto inicial del proceso de arriba es un compuesto de la fórmula (V), donde W es un grupo COOH (ester protegido). Al final de la reacción, el grupo COOH es desprotegido por hidrólisis básica.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de forma racémica y en forma de enantiómetro simple, cuando se comienza de material óptimamente activos. De manera alterna, los compuestos racémicos de la fórmula (I) se pueden resolver en enantiómetros, usando técnicas convencionales conocidas. Los materiales de inicio de la fórmula (II), donde Y= NH puede ser preparada usando o adaptando un método descrito en in Joachim Rudolph, Facile Acces to N-Thiazolyl U-Amino Acids from a-bromo ketones and MAmino Acids, Tetrahedron, 56 (2000) 3161-3165, de acuerdo al esquema 5 mostrado abajo.

Esquema 5 Al inicio los derivados de 2-cloro-3-fenilpropionato de la fórmula IV se pueden preparar usando o adaptando un método descrito en Y.Kawamatsu, H. Asakawa, T. Saraie, E. Imamiya, K. Nishikawa, Y. Hamuro, Arzneim. Forsch. Drug Res., 30 (I), 4, 1980, 585-589. El método se ejemplifica en el esquema 6. De acuerdo con el esquema 6, el cloroester obtenido en la reacción Meerwein hace reacción con derivados de 1 ,3-tiazol-2-tiol, en presencia de una base en una solución alcohólica, para dar el correspondiente etil D-(1 ,3-tiazol-2-iltio)ester. Este ester es hidrolizado en NaOH ó solución acuosa alcohólica KOH. Se liberan ácidos libres de las sales con ácido clorhídrico diluido.

Esquema 6 De esta manera, los siguientes compuestos ejemplares se obtienen.

Al inicio, los derivados de tirosina de la fórmula (II), donde X= O, Y= NH, y Z= O, se obtienen de acuerdo con Shyam B. Advani, Joseph Sam, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 57, 10, 1968. Por ejemplo, de acuerdo al esquema 7, L-tirosina metil ester hidroclorido se obtiene por esterificación de L-tirosina con metanol en presencia de cloruro de tionil, seguido por la reacción de L-tirosina metil ester hidroclorido con 2-cloro-5-fenil-1 ,3-oxazol en benceno en presencia de trietilamina. Procedimientos similares se usan en el caso de D-tirosina y D,L-tirosina. Esquema 7 Los compuestos de tirosina de la fórmula (II), donde X= O, Y = NH, y Z = NH, N-alquilo, N-arilo, N-heteroarilo ó S, pueden ser preparado adaptando el método de Shyam B. Advani, Joseph Sam, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 57, 10, 1968, arriba descrito.

Los derivados de tirosina de la fórmula (II), donde X = O, Y = NH, y Z = S, se obtienen de acuerdo a Edward S. Lazer, Clara K. Miao, Hin-Chor Wong, Rondla Sorcek, Denice M. Spero, Alex Galman, Kollol Pal, Mark Behnke, Anne G. Graham, Jane M. Watrous, Carol A. Homon, Juergen Nagle, Arvind Shah, Yvan 11 Guindon, Peter R. Fariña, Julián Adams, J. Med. Chem., 1994,37,913-923, de acuerdo al esquema 8.

Esquema 8 Al inicio, los derivados de 4-mercaptofenflalanina de la fórmula (II), donde Y= NH, Z = O, y X = S, se preparan de acuerdo al esquema 9, del 4-mercaptofenilalanina , el cual se obtiene de acuerdo a Helen S.M. Lu, Martin Volk, Yuriy Kholodenko, Edward Gooding, Robin M. Hochstrasser, William F. DeGrado, Journal of the American Chemical Society, 119,31 ,1997,7173-7180. El grupo mercapto (SH) en 4-mercaptophenylalanine se protege con el grupo tritil, seguido de la sustitución de un átomo de hidrógeno en el ü-átomo amino nitrógeno con 5-fenil-1 ,3-oxazol-2-il. El paso final de la síntesis es la desprotección del grupo SH.

J Los derivados de 4-aminofenilalanina de la fórmula (II), donde Y = NH, Z = O, y X= NSO2-CH3, se obtuvieron como se ilustra en el esquema 10 del 4-nitro-N-ftaloi?fenilalanina metil ester. El primer paso de la síntesis se realiza de acuerdo a F. Bergel, J.A. Stock, Journal of Organic Chemistry, 1956, 90-96. De esta manera, se obtiene 4-nitro-N-ftaloilfenilalanina metil ester y se mesila con cloruro de mesilo en piridina en presencia de cantidades de catalíticas de DMAP. El paso subsiguiente es la remoción del grupo ftaloil, por medio de calor con 6M acuoso de HCl. De esta manera, se obtiene el 4-metanosulfonilaminofenilalanina, y se convierte en metil ester clorhidrato por medio de esterificación en metanol en presencia de cloruro de tionilo. El siguiente paso es la reacción de 4-metano-sulfonilaminofenilalanina metil ester clorhidrato con 2-cloro-5-fenil-1 ,3-oxazol en presencia de trietilamino en benceno.

Esquema 10 Los compuestos iniciales de la fórmula (V), donde Z= O, es decir, el 1 ,3-oxazol-2(3 -/)-tiones, sustituido se puede obtener de acuerdo con la descripción en G. Kjellin, J. Sandstroem Acta. Chem. Scand. 23, 2879, 1969, por reacción de un compuesto de la fórmula (VI), donde de R5 y Re tienen los significados como se definen para la fórmula (I), como se ilustra en el esquema 11. Esquema 11 Los compuestos iniciales de la fórmula (Vil), es decir, 2-cloro-1 ,3-oxazoles sustituido se puede obtener por medio del uso o adaptación de los procedimientos descritos en Roger Garick Harrison, FR 2313372,, por medio de la reacción del compuesto de la fórmula (V), donde de Z= O y R5 y R6 tienen los significados como se definen en la fórmula (I), con pentóxido de fósforo, de acuerdo al esquema 11.

Esquema 11 El ácido propiónico 3-[4-(Benziloxi)fenil]-2-hidroxi etil ester se obtiene de acuerdo a Takamura Makoto, Yanagisawa Hiroaki, Kanai Motoru, Shibasaki Masakatsu, "Síntesis efectuiva del (SJ-J-Ariloxi-G-fenilpropiónico antihiperglucémico por medio del uso de catalizador asimétrico bifuncional", Chem. Pharm. Bull., 50, 8, 2002,1118-1121. Subsecuentemente, el éster se trata con hidruro de sodio y posteriormente con 2-cloro-5-fenil-1 ,3-oxazol, de acuerdo con el esquema 12.

Esquema 12 Las siguientes abreviaturas se usan aquí: DIAD: diisopropil azodicarboxilato DEAD: dietilazodicarboxilato ADDP: azodicarbonildipiperidina EJEMPLOS Eiemplo 1 El ácido propiónico (2S)-3-{4-[(3,5-Dimetulisoxazol-4-il)metoxi]fenil}-2-[(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino] y su éster metilo. De Ri a R5 = H, R6= C6H5, W= COOH/COOCH3, X = O, Z = S, Y = NH, n = 1 , A = 3,5-dimetilisoxazol-4-il Paso A: metil (2S)-3-(4-hidroxifenil)-2-[(4Jenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino]propionato 15.40 g (0.1 mol) de cloruro de fenacil y 8.66 g (0.107 mol) de tiocianato de sodio seco en etanol (200 ml) se remueven por 3h a 50°C. La solución de 19.51 g (0.1 mol) de (S)-tirosina metil ester en etanol (100 ml) se agrega en una porción y la mezcla de reacción se remueve por 12 h. Después de remover el etanol por destilación, se agrega agua y acetato etilo. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, y el solvente se evapora. El producto se purifica por cromatografía. El rendimiento es 20.54 g. (58%). MS (ES) 354 (M+, 100%) Paso B: Metll (2S)-3-{4-[(3,5-dimetllisoxazol-4-ll)metoxi]fenil}-2-[(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino]propionato Se disuelven (3,5-Dimetilisoxazol-4-il)metanol (0.28 g, 1.5 mmol), metil (2S)-3-(4-hidroxifenil)-2-[(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino]propionato del Paso A (0.35 g, 1 mmol) y trifenilfosfina (0.79 g, 3 mmol) en tetrahidrofurano (THF). Después de enfriar la mezcla de reacción a 5°C, se agrega DEAD (0.52 g, 3 mmol). Posteriormente, la mezcla de reacción se remueve a temperatura ambiente por 18-24 h. El THF se evapora para obtener metil (2S)-3-{4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi]fenil}-2-[(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino]propionato crudo.

Paso C: ácido propiónico (2S)-3-{4-[(3,5-Dimetilisoxazol-4-il) metoxi] fenil}-2-[(4-fenil-1 ,3Jiazol-2-il)amino] 1 M LiOH (1.6 ml) El producto crudo del Paso B se disuelve en una mezcla de THF/MeOH/H2O (6:0.1 :1 ; 2 ml). Se agrega una solución 1 M LiOH acuosa (1.6 ml), y la mezcla se remueve por 3 días a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de reacción se neutraliza con 1 M HCl, se agrega una pequeña cantidad de agua, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El solvente se evapora. El producto se purifica por cromatografía (SiO2, acetato de etilo/hexano). El rendimiento es de 35%. MS (ES) 463 (M\ 100%) Ejemplo 2 ácido propiónico (2S)-3-(4-{2-[(Ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino] y su éster metilo. De R? a R5 = H, R6 = C6H5, W = COOH/COOCH3, Y = NH, X= O, Z= S, n=1 , A = (ciclohexilcarbonil)(metil)amino de la fórmula: Paso A: Metil (2S)-3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-2-[(4-fenil-1 ,3Jiazol-2-il)amino]propionato 29J g (0J mol) de ?/-[4-(2-bromoacetil)fenil]metanosulfonamida y 8.66 g (0J07 mol) de tiocianato de sodio seco en etanol (200 ml) se remueven por 3h a 50°C. Se agrega la solución de 19.51 g (0J mol) de (S)-tirosina metil ester en etanol (100 ml) en una porción y la mezcla de la reacción se remueve por 12 h. Después de remover el etanol por destilación, se agrega agua y acetato etilo. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, y el solvente se evapora. El producto se purifica por cromatografía (SiO2, acetato de etilo/hexano). El rendimiento es 20.12 g. (45%). MS (ES) 447 (M+, 100%).

Paso B Metil (2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil) amino]etoxi}fenil) -2-[(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino]propionato Se disuelven /-(2-Hidroxietil)-?/-metilciclohexanocarboxiamida (0J9 g, 1.5 mmol), metil (2S)-3-(4-hidroxifenil)-2-[(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino]propionato del Paso A (0.35 g, 1 mmol) y trifenilfosfina (0.79 g, 3 mmol) en tetrahidrofurano (THF). Después de enfriar la mezcla de reacción a 5°C, se agrega ADDP (0.76 g, 3 mmol). Posteriormente, la mezcla de reacción se remueve a temperatura ambiente por 18-24 h. El THF se evapora para obtener metil (2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino]-propionato crudo. Paso C: ácido propiónico (2S)-3-(4-{2-[(Ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}-fenil)-2-[(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino] El producto crudo del Paso B se disuelve en una mezcla de THF/MeOH/H2O (6:0.1 :1 ; 2 ml). Se agrega una solución 1 M LiOH acuosa (1.6 ml), y la mezcla se remueve por 3 días a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de reacción se neutraliza con 1 M HCl, se agrega una pequeña cantidad de agua, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El solvente se evapora. El producto se purifica por cromatografía (SiO2, acetato de etilo/hexano). El rendimiento es de 42%. MS (ES) 507 (M+, 100%).

Eiemplo 3 ácido propiónico (2S)-3-(4-{2-[(Ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-cianofenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino] y su éster metilo. De R! a R5 = H, R6= 4-CN-C6H5, W = COOH/COOCH3, X= O, Z = S, Y = NH, n = 2, A= (ciclohexilcarbonil)(metil)amino de la fórmula: Paso A: Metil (2S)-2-{[4-(4-cianofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]amino}-3-(4-hidroxifenil) propionato 22.3 g (OJ mol) de 4-(bromoacetil)benzonitrilo y 8.66 g (0J07 mol) de tiocianato de sodio seco en etanol (200 ml) se remueven por 3h a 50°C. Posteriormente, se agrega 19.51 g (OJ mol) de (S)-tirosina metil ester es etanol (100 ml) en una porción, y la mezcla de reacción se remueve por 12h. Después de remover el etanol por destilación, se agrega agua y acetato etilo. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, y el solvente se evapora. El producto se purifica por cromatografía (SiO2, acetato de etilo/hexano). El rendimiento 53%. MS (ES) 379 (M+, 100%). Paso B: Metil (2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-cianofenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino]propionato Se disuelven ?/-(2-Hidroxietil)-?/-metilciclohexanocarboxiamida (0J9 g, 1.5 mmol), metil (2S) -2-{[4-(4-cianofenil)-1 ,3-tiazol-2-il]amino}-3-(4-hidroxifenil) propionato del Paso A (0.35 g, 1 mmol) y trifenilfosfina (0.79 g, 3 mmol) en tetrahidrofurano (THF). Después de enfriar la mezcla de reacción a 5°C, se agrega ADDP (0.76 g, 3 mmol). Posteriormente, la mezcla de reacción se remueve a temperatura ambiente por 18-24h. El THF se evapora para obtener metil (2S)-3-(4-{2-[(ciclo-hexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-{[4-(4-cianofenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino]}propionato crudo. Paso C: ácido propiónico (2S)-3-(4-{2-[(Ciclohexilcarbonil) (metil) amino]-etoxi}fenil)-2-{[4-(4-cianofenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino]} El producto crudo del Paso B se disuelve en una mezcla de THF/MeOH/H2O (6:0.1 :1 ; 2 ml). Se agrega una solución 1 M LiOH acuosa (1.6 ml), y la mezcla se remueve por 3 días a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de reacción se neutraliza con 1M HCl, se agrega una pequeña cantidad de agua, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El solvente se evapora. El producto se purifica por cromatografía (SiO2, acetato de etilo/hexano). El rendimiento es de 38%. MS (ES) 532 (M+, 100%). Ejemplo 4 ácido propiónico (2S)-3-(4-{2-[(Ciclohexilcarbonil)(metil)amino] etoxi}fenil)-2-[4-(4-metilfenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino] y su éster metilo. De Ri a R5 = H, R6 = 4-CH3-C6H5, W= COOH/COOCH3, X= O, Z= S, Y= NH, n = 2, A= (ciclohexilcarbonil)(metil)amino de la fórmula: Paso A: Metil (2S)-2- {[4-(4-metilfenil)-1 ,3-tlazol-2-il] amino} -3-(4- hidroxifenil) propionato 21.2 g (0,1 mol) de 2-bromo-1-(4-metilfenil)etanol y 8.66 g (0J07 mol) de tiocianato de sodio seco en etanol (200 ml) se remueven por 3h a 50°C. Posteriormente, se agrega 19.51 g (OJ mol) de (S)-tirosina metil ester en etanol (100 ml) en una porción, y la mezcla de reacción se remueve por 12h Después de remover el etanol por destilación, se agrega agua y acetato etilo. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, y el solvente se evapora. El producto se purifica por cromatografía (SiO2, acetato de etilo/hexano). El rendimiento es de 17.67 g (48%). MS (ES) 368 (M+, 100%). Paso B: 2-[(Ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etil 4-toluenosulfonato Se agrega 4-Toluenosulfonil cloruro (1.9 g, 10 mmol) a la solución de A/-(2-hidroxietil)-?/-metilciclohexanocarboxiamids (1.85 g, 10 mmol) en piridina (30 ml) a temperatura ambiente. Después de remover a temperatura ambiente por 5h, la mezcla de reacción se vierte en 200 ml de agua y se extrae tres veces con 50 ml de diclorometano. Los extractos combinados se lavan con 1 M HCl, bicarbonato de sodio acuoso, y salmuera. La fase acuosa se seca sobre sulfato de magnesio anhídrido y el solvente se evapora para obtener el producto 2-[(ciclohexilcarbonil)-(metil)amino]etil 4-toluenosulfonato con un rendimiento de alrededor de 87%.

Paso C: Metil (2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-metflfenfl-1 ,3-tiazol-2-il)amino]propionato A la solución de 3.68 g de metil (2S)-2-{[4-(4-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-¡l]amino}-3-(4-hidroxifenil)propionato del Paso A en dimetilformamida (50 ml) a temperatura ambiente bajo atmosfera de argón se le agrega removiendo NaH (0.4 g, 60% dispersión en aceite mineral). Cuando la evolución del gas cesa, la solución de 2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etil 4-toluenosulfonato del Paso B (3.39 g, 10 mmol) con dimetilformamids (10 ml) se agrega gota a gota. La mezcla se calienta removiendo a 80°C. Después de enfrirar, la mezcla se vierte en 1 I. de agua y se extrae varias veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, y el solvente se evaporar para dar metil (2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-metilfenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino]propionato crudo. Paso D: ácido propiónico (2S)-3-(4-{2-[(Ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}-fen¡l)-2-[4-(4-metilfen¡l-1 ,3-tiazol-2-il)amino] 1 g del producto crudo del Paso C se disuelve en una mezcla de THF/MeOH/H2O (6:0.1 :1 ; 2 ml). Se agrega una solución acuosa de 1 M LiOH (8 ml), y la mezcla se remueve por 3 días a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de la reacción se neutraliza con 1M HCl, se agrega una pequeña cantidad de agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. El solvente se evapora. El producto se purifica por cromatografía (SiO2, acetato de etilo/hexano). El rendimiento es del 35%. MS (ES) 521 (M+, 100%).

Ejemplo 5 ácido propiónico 3-(4-{2-[(Ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(5-fenil-1 ,3-oxazol-2-il)oxi] y su éster metilo. De Ri a R4 y R6= H, R5= C6H5, W= COOH/COOCH3, X= O, Z= O, Y= O, n = 2, A= (ciclohexilcarbonil)(metil)amino de la fórmula: J J Paso A: Metil 3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-{[4-(5-fenil- 1 ,3-oxazol-2-il)oxi]propionato Se disuelven ?/-(2-hidroxietil)-?/-metilciclohexanocarboxiamida (0J9 g, 1.5 mmol), metil 3-(4-hidroxifenil)-2-[(5-fenil-1 ,3-oxazol-2-il)oxi]propionato (0.35 g, 1 mmol), y trifenilfosfina (0.79 g, 3 mmol) en tetrahidrofurano (THF). La mezcla de reacción se enfría a 5°C y se agrega DEAD (0.52 g, 3 mmol). Posteriormente, la reacción se remueve a temperature ambiente por 18-24 h. El THF se evapora para obtener methyl 3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(5-fenil-1 ,3-oxazol-2-il)oxi]propionato crudo.

Paso B: ácido propiónico 3-(4-{2-[(Ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)- 2-[4-(5-fenil-1 ,3-oxazol-2-il)oxy] El producto crudo del paso B se disuelve en una mezcla de THF/MeOH/H2O (6:0.1:1 ; 2 ml). Se agrega solución de 1M LiOH (1 ,6 ml) acuosa, y la mezcla se remueve por 3 días a temperatura ambiente. Posteriormente, la reacción se neutraliza con 1 M HCl, se agrega una pequeña cantidad de agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. El solvente se evapora. El producto se purifica por cromatografía (SiO2; acetata de etilo/hexano). El rendimiento es del 41%. MS (ES) 492 (M+, 100%).

Ejemplo 6 ácido propiónico 3-[4-(Benziloxi)fenil]-2-(5-fenil-1/-/-imidazol-2-iltio) y su éster metilo. De R! a R4 y R6 = H, R5= C6H5, W= COOH/COOCH3, X= O, Z= N, Y= S, n= 1 , A= fenil Paso A: Metil 3-[4-(benziloxi)fenil]-2-(5-fenil-1 /-/-imidazol-2-iltio)propionato La solución de 0.3 g (0,001 mol) de metil 3-[4-(benziloxi)fenil]-2-cloropropionato en metanol (2 ml) se agrega gota a gota a la solución de 0.18 g (0,001 mol) 5-fenil-1/-/-imidazol-2-tiol y 0.04 g (0.001 mol) de NaOH en metanol (3 ml). La solución luego se calienta en reflujo por 5h. El producto crudo obtenido después de remover el solvente se usa sin purificación en el siguiente paso de la síntesis.

Paso B: ácido propiónico 3-[4-(Benziloxi)fenil]-2-(5-fenil-1/-/-imidazol-2-iltio) El producto crudo del Paso A se disuelve en una mezcla de MeOH/H2O (2:1 , 4 ml). Luego, se agrega 0.7 g KOH a la solución, y la mezcla se somete a reflujo por 2h. A continuación, la mezcla de reacción se neutraliza con 1 M HCl, una pequeña cantidad de agua se agrega y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El solvente se evapora. El producto se purifica por cromatografía (SiO2; acetato de etilo). El rendimiento es del 42%. MS (ES) 430 (M+, 100%).

Pruebas biológicas La habilidad de los compuestos de la invención para unir el receptor gamma PPAR y para modificar su actividad se determina usando los siguientes métodos.

Unión In Vitro La habilidad de los compuestos para unir el receptor gamma PPAR (in Vitro) se determina de acuerdo al procedimiento descrito abajo, usando el método de desplazamiento de radioligando competitivo del complejo del receptor-ligando. Se usa el agonista PPAR 3H-rosiglitazone en concentración final 10nM como el radioligando. También se agrega a la reacción un exceso de compuestos de prueba np-marcados en una concentración final de 20µM. La fuente del receptor en ensayos fue la proteína humana recombinante, que contiene LBD (dominio de unión a ligando) del PPAR gamma. La separación del radioligando separado con el receptor se realizó con la técnica de carbón cubierto con dextrana. La radioactividad se mide usando el contador de destellos LS 6500-Beckman Coulter. La cuenta de destellos obtenida se compara con los valores obtenidos para muestras incubadas con radioligandos (desplazamiento asumido 0%) y un exceso de rosiglitazone no marcado radioctivamente (desplazamiento asumido 100%). Los valores obtenidos son comprendidos del rango del 0-130%.

Referencias: 1. ADD1/SREBP1 activa PPAR gamma por medio de la producción de ligando endógeno. Proc. Nati. Acad. Sci. U S A. 1998 Apr 14;95(8):4333-7. 2. Una tiazolidinediona antidiabética es un ligando de alta afinidad para el receptor gamma activado por peroxisoma (PPAR gamma). J. Biol. Chem. 1995 Jun 2;270(22):12953-6. 3. Los ácidos grasos y eicosanoides regulan la expresión genética por medio de la interacción directa con los receptores alfa y gamma activados. Proc. Nati. Acad. Sci. U S A. 1997 Apr. 29; 94(9):4318-23.

Unión en adipocitos Para confirmar la habilidad de las moléculas probadas para unir in vivo, se realizaron experimentos análogos con el uso de fibroblastos murinos 3T3-L1 de línea de diferenciación celular en adipocitos. La diferenciación de células de fibroblastos se realizó en 12 placas well durante un periodo de 10 dias. El día del experimento, las células se lavan dos veces con solución PBS antes de 1 hora de incubación en medio DMEM que contenga un compuesto (rosiglitazone) de referencia marcado con tritio a una concentración de 30pM y diferentes concentraciones de los compuestos probados (en 100pM-20 µM de rango de concentración) a 37°C. Posteriormente, las células se lavan tres veces en solución PBS y solubilizado en una solución 1 M NaOH. En el lisato preparado como se describe arriba, se miden la radioactividad (usando un contador de destellos LS 6500 Beckman Coulter) y la concentración de proteína (usando el método Bradford). La unión no-específica se estima en presencia del compuesto de referencia no-marcado (a una concentración 20µM). Los valores de la cuenta de destellos obtenidos se comparan con los valores obtenidos de las muestras incubadas con el radioligando (desplazamiento asumido del 0%) y con los valores obtenidos de las muestras conteniendo ambos radioligandos y el exceso de rosiglitazone no-marcado (desplazamiento asumido del 100%). Los valores obtenidos se comprenden dentro del rango del 0-130%.

Referencias: 1. La identificación de los sitios de unión de alta afinidad para el sensitizador de insulina rosiglitazone (BRL-49653) en adipocitos de roedores y humanos usando un ligando radioiodinado para el receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998 Feb;284(2):751-9. 2. La regulación diferencial del estearoil-CoA de genes desaturasa por tiazolidinedionas en adipocitos 3T3-L1. J. Lipid Res. 2000 Aug;.41(8):1310-6. 3. Las distintas etapas en adipogénisis revelada por inhibición retinoide de diferenciación después de la inducción del PPAR gamma. Mol Cell Biol. 1996 Apr; 16(4): 1567-75. 4. La diferenciación cinética de los Cultivos Preadipocitos in Vitro 3T3-L1. Tissue Eng. 2002 Dec;8(6):1071-1081. 5. El rol PPAR gamma en la regulación de la expresión de cascada de inhibidores de quinasa dependiente de ciclina, p18(INK4c) y p21(Waf1/Cip1 ), durante la adipogénesis. J. Biol. Chem. 1999 Jun 11 ;274(24): 17088-97.

Adipoqénesis Las líneas celulares 3T3-L1 (de ATCC) se mantuvieron en el medio Eagle modificado de Dulbecco complementado con 10% de suero bovino fetal y antibióticos. Dos días antes del experimente, las células se transportaron a 12 microplacas well (30x 104 células/well), y se mantuvieron por dos días consecutivos para confluencia. Después de este tiempo, el medio se reemplazó con DMEM + FBS +antibióticos y compuestos probados, se agregó a las células a una concentración final de of 50µM. Bajo estas condiciones, se mantienen las células por 14 días, cambiando el medio con los compuestos de prueba cada 2 días. Luego de 10-14 días las células diferenciadas se tiñen con Aceite Rojo O antes de fotografiarlas.

Referencias: 1. La regulación diferencial del estearoil-CoA de genes desaturasa por tiazolidinedionas en adipocitos 3T3-L1. J. Lipid Res. 2000 Aug;.41(8):1310-6.

Absorción de glucosa Los fibroblastos 3T3-L1 diferenciados se incubaron en DMEM complementado con 10% FBS y antibióticos con los compuestos de prueba (a una concentración de 20µM) por 48 hr. Después de este tiempo, las células se lavan con PBS, y luego se agrega a las células el DMEM libre de suero. Las células se mantienen en un incubador por 3 hr (37°C / 5% CO2) y luego el medio se reemplazó con el buffer KHR (25 mM HEPES-NaOH; pH 7.4; 125 mM NaCI; 5 mM KCl; 1.2 mM MgSO4 ; 1.3 mM CaCI2 ; 1.3 mM KH2PO ) y las células se incubaron por 30 minutos a 37°C. La absorción de glucosa se inicia al agregar a cada prueba well de 50µl de buffer KRH que contenga 0,5mM 2 deoxi-D-[1 ,2-3H]glucosa (0,5µCi) y 100nM de insulina. Después de 10 min. de incubación a 37°C, el medio se aspira, y las células se lavan tres veces con buffer KRH helado. Posteriormente, las células se disuelven en 1M NaOH. En el lisato preparado como se describe arriba, se miden la radioactividad (usando el contador de destellos LS 6500 Beckman Coulter) y la concentración de proteína (usando el método Bradford). La unión no-específica se estima en presencia del compuesto de referencia no-marcada (a una concentración de 20µM).

Referencias 1. El rol del receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma en el mantenimiento de las características de los adipocitos maduros 3T3-L1. Diabetes. 2002 Jul;51 (7):2045-55. 2. La identificación de los sitios de unión de alta afinidad para el sensitizador de insulina rosiglitazone (BRL-49653) en adipocitos de roedores y humanos usando un ligando radioiodinado para el receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998 Feb;284(2):751-9. 3. La identificación de moléculas bioactivas por adipogénesis de perfil de compuestos orgánicos. J. Biol. Chem. 2003 Feb 28;278(9):7320-4. Epub 2002 Dec 19. 4. Evidencia del involucramiento de los grupos sulfhidrilos vecinales en transporte de hexosa activada por insulina por adipocitos 3T3-L1. J. Biol. Chem. 1985 Mar 10;260(5):2646-52.

Claims (34)

REIVINDICACIONES

1. La fórmula (I) de los nuevos derivados del ácido 3-fenilpropiónico (I) caracterizado porque: W representa el grupo COOH o su bioisóstero, el grupo -COO-C C^alquilo; Y representa NH, N-C?-C10-alquilo, O, ó S; Z representa NH, N-C1-C10- alquilo, N-arilo, N-heteroarilo, S, ó O; X representa O, S, NH, N-C?-C10- alquilo, N- arilo, NSO2-C?-C10- alquilo, N-SO2-arilo, ó N-SO2-heteroarilo; R1 a R6 cada uno representa de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un sustituyente seleccionado del grupo consistente de: C?-C4- alquilo, C Ot-alcoxi, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalcoxi, C C^tioalcoxi, C3-C7-ciclotioalcoxi, átomo de halógeno, halógeno-sustituido C?-C4- alquilo, halógeno-sustituido C3-C7-cicloalquilo, -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-C?-C -alquilo, -SO2-N(C?-C4-alquilo)2, -CO-C C^alquilo, -O-CO-C?-C4-alquilo, -CO-O-d-C4-alquilo, -CO-arilo, -CO-NH2, -CO-NH-C C -alquilo, -CO-N(C?-C4-alquilo)2, arilo, y heteroarilo, dicho arilo y heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en C?-C -alquilo, d-C -alcoxi, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalcoxi, CrC -tioalcoxi, C3-C7-ciclotioalcoxi, átomo de halógeno; halógeno-sustituido C?-C4-alquilo, halógeno-sustituido C3-C -cicloalquilo; -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO NH-d-C-alquilo, -SO2-N(C?-C4-alquilo)2, -CO-C?-C4-alquilo, -O-CO-C?-C4-alquilo, -CO-O-C?-C4-alquilo, -CO-arilo, -CO-NH2, -CO-NH-C C4-alquilo, y -CO-N(C?-C4-alquilo)2; A representa d-d-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, halógeno-sustituido C?-C -alquilo, halógeno-sustituido C3-C -cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclil, -NH-CO-d-C4-alquilo, -NíCi-d-alquilo?-CO-d-d-alqui?o, -NH-CO-arilo, -N(C?-C4-alquilo)-CO-arilo, -N(CrC4-alquilo)-CO-C3-C7-cicloalquilo, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C?-C4-alquilo, -NH-CS-NH-C C4-alquilo, -NH-CO-NH-arilo, -NH-CS-NH-arilo, -SO2-d-C4-alquilo, -SO2-arilo, ó -SO2-heteroarilo donde el arilo, heteroarilo, y heterociclil son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistente de C?-C4-alquilo, C?-C -alcoxi, y átomo de halógeno; y n representa un número entero del 0 al 4, incluyendo; y sales farmacéuticas aceptables de la misma.

2. El compuesto, de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizado porque W representa COOH.

3. El compuesto, de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizado porque W -COO-C?-C -alquilo.

4. El compuesto, de acuerdo a cualquier reivindicación de la 1 a la 3, caracterizado porque Y representa NH.

5. El compuesto, de acuerdo a cualquier reivindicación de la 1 a la 3, caracterizado porque Y representa O.

6. El compuesto, de acuerdo a cualquier reivindicación de la 1 a la 3, caracterizado porque Y representa N-d-C4-alquilo, especialmente N-CH3.

7. El compuesto, de acuerdo a cualquier reivindicación de la 1 a la 6, caracterizado porque Z representa O.

8. El compuesto, de acuerdo a cualquier reivindicación de la 1 a la 6, caracterizado porque Z representa S.

9. El compuesto, de acuerdo a cualquier reivindicación de la 1 a la 6, caracterizado porque Z representa N-C C4-alquilo, especialmente N-CH3.

10. El compuesto, de acuerdo a cualquier reivindicación de la 1 a la 6, caracterizado porque Z representa N-fenil.

11. El compuesto, de acuerdo a cualquier reivindicación de la 1 a la 10, caracterizado porque X representa O.

12. El compuesto, de acuerdo a cualquier reivindicación de la 1 a la 10, caracterizado porque X representa S.

13. El compuesto, de acuerdo a cualquier reivindicación de la 1 a la 10, caracterizado porque X representa NSO2-C?-C4-alquilo, especialmente NSO2-CH3.

14. El compuesto, de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizado porque W representa COOH, Y representa NH, Z representa S, y X representa O.

15. El compuesto, de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizado porque W representa -COO-C?-C4-alquilo, especialmente -COO-CH3, Y representa NH, Z representa S, y X representa O.

16. El compuesto, de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizado porque W representa COOH, Y representa O, Z representa O, y X representa O.

17. El compuesto, de acuerdo a cualquier reivindicación de la 1 a la 16, caracterizado porque cada de R a Re representa un átomo de hidrógeno.

18. El compuesto, de acuerdo a cualquier reivindicación de la 1 a la 17, caracterizado porque n es igual a 1 ó 2.

19. El compuesto, de acuerdo a cualquier reivindicación de la 1 a la 18, caracterizado porque A representa arilo o heteroarilo, dicho arilo y heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos de uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo consistende de C?-C4-alquilo, C?-C4-alcoxi, C?-C -tioalcoxi, CN, halógeno, y fenil.

20. El compuesto, de acuerdo a la reivindicación 19, caracterizado porque A representa isoxazolil, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de C?-C4-alquilo, especialmente -CH3.

21. El compuesto, de acuerdo a la reivindicación 19, caracterizado porque A representa fenil.

22. El compuesto, de acuerdo a cualquier reivindicación de la 1 a la 18, caracterizado porque A representa -N(C1-C -alquilo)-CO-C3-C7-cicloalquilo.

23. El compuesto, de acuerdo a la reivindicación 22, caracterizado porque A representa -N(CH3)-CO-ciclohexil.

24. El compuesto, de acuerdo a cualquier reivindicación de la 1 a la 23, caracterizado porque uno de R5 y R6 representa fenil, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo consistente de d-C4-alquilo, d-C4-alcoxi, C3-C -cicloalquilo, C3-C7-cicloalcoxi, C?-C -tioalcoxi, C3-C -ciclotioalcoxi, átomo de halógeno, halógeno-sustituido -d-C -alquilo, halógeno-sustituido -C3-C7-cicloalquilo, -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-d-C4-alquilo, -SO2-N(d-C4-alquilo)2, -CO-C C4-alquilo, -O-CO-C C4-alquilo, -CO-O-d-C4-alquilo, -CO-arilo, -CO-NH2, -CO-NH-C?-C4-alquilo, y -CO-N(C?-C4-alquilo)2, y el otro de R5 y Re representa un átomo de hidrógeno.

25. El compuesto, de acuerdo a la reivindicación 24, caracterizado porque uno de R5 y R6 representa fenil, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de CN y d-C -alquilo, especialmente CH3.

26. El compuesto, de acuerdo a cualquier reivindicación de la 1 a la 25, caracterizado porque tiene una configuración estereoquímica como se muestra en la fórmula (IA): (IA) y sales farmacéuticas aceptables de la misma.

27. El compuesto, de acuerdo a cualquier reivindicación de la 1 a la 25, caracterizado porque tiene una configuración estereoquímica como se muestra en la fórmula (IB): (IB) y sales farmacéuticas aceptables de la misma.

28. El compuesto, de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho compuesto es seleccionado de los siguientes: -metil (2S)-3-{4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metilenoxi]fenil}-2-[(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino]propionato; -ácido propiónico (2S)-3-{4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metilenoxi]fenil}-2-[(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino]; -metil (2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[(4-fenil-1 ,3Jiazol- 2-¡l)amino]propionato; -ácido propiónico (2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino]; -metil (2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino] etoxi}fenil)-2-[4-(4-cianofenil- 1 ,3-tiazol-2-il)amino]propionato; -ácido propiónico (2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-cianofenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino]; -metil (2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-metilfenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino]propionato; -ácido propiónico (2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-metilfenil-1 ,3-tiazol-2-il)amino]; -metil 3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(5-fenil-1 ,3-oxazol-2-il)oxi]propionato; -ácido propiónico 3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(5-fenil- 1 ,3-oxazol-2-il)oxi]; -ácido propiónico metil 3-[4-(benziloxi)fenil]-2-(5-fenil-1H-imidazol-2-iltio)-propionato; y -ácido propiónico 3-[4-(benziloxi)fenil]-2-(5-fenil-1H-imidazol-2-iltio); y sales farmcéuticas aceptables de las mismas.

29. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 28 o unal sal farmacéutica aceptable de la misma, junto con un portador farmacéuticio aceptable y/o excipientes.

30. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de la reivindicaciones de la 1 a la 28 para uso como medicamento.

31. El uso de un compuesto, de acuerdo a cualquiera de la reivindicaciones de la 1 a la 28, para la preparación de un medicamento pare el tratamiento y/o prevención de enfermedades y condiciones mediadas por el receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPAR?).

32. El uso, de acuerdo a la reivindicación 31 , caracterizada porque dicha enfermedad o condición es seleccionada del grupo consistente en diabetes tipo 1 , diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, complicaciones resultantes de ó asociadas con la diabetes, desórdenes cardiovasculares, aterosclerosis, obesidad, desórdenes cognitivos y desórdenes del metabolismo lípido.

33. Un método de tratamiento y/o profilaxis de enfermedades y condiciones mediadas por el receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPAR?) en sujetos mamíferos en necesidad del mismo, dicho método comprende la administración de un compuesto, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones del 1 al 28, al mencionado mamífero en cantidades terapéuticas o profilácticas efectivas.

34. El método, de acuerdo a la reivindicación 33, caracterizada porque dicha enfermedad o condición se selecciona del grupo consistente de diabetes tipol , diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, complicaciones resultantes de ó asociadas con la diabetes, desórdenes cardiovasculares, aterosclerosis, obesidad, desórdenes cognitivos y desórdenes del metabolismo lípido.