MD4877C1 - Compoziţie farmaceutică şi comprimat oral de S-adenozilmetionină cu eliberare întârziată - Google Patents
Compoziţie farmaceutică şi comprimat oral de S-adenozilmetionină cu eliberare întârziată Download PDFInfo
- Publication number
- MD4877C1 MD4877C1 MDA20220032A MD20220032A MD4877C1 MD 4877 C1 MD4877 C1 MD 4877C1 MD A20220032 A MDA20220032 A MD A20220032A MD 20220032 A MD20220032 A MD 20220032A MD 4877 C1 MD4877 C1 MD 4877C1
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- weight
- amount
- adenosylmethionine
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 28
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 38
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 32
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 12
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 10
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 83
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 abstract description 18
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 abstract description 13
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 45
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 23
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 14
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 tosylate disulfate salt Chemical class 0.000 description 13
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101150030482 SMD1 gene Proteins 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 8
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 8
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 8
- NWVICASORGOGDW-FFSFXTILSA-N [(3s)-3-amino-3-carboxypropyl]-[[(2s,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl]-methylsulfanium;butane-1,4-disulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)CCCCS([O-])(=O)=O.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 NWVICASORGOGDW-FFSFXTILSA-N 0.000 description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 6
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 5
- VERAMNDAEAQRGS-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-disulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CCCCS(O)(=O)=O VERAMNDAEAQRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 5'-S-methyl-5'-thioadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- SQASAHFPWITLNX-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;sulfo hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 SQASAHFPWITLNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 3
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 3
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUUGFSXJNOTRMR-UHFFFAOYSA-N 5alpha-Hydroxy-3abeta,5beta,8-trimethyl-1-(1,5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-4abetaH,7abetaH-dicyclopentano[a.d]cyclooctaen-(8) Natural products OC1C(O)C(CSC)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N S-Adenosylhomocysteine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSCC[C@H](N)C(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N Di-n-octyl phthalate Natural products CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCC MQIUGAXCHLFZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUXIBTJKHLUKBD-UHFFFAOYSA-N Dibutyl succinate Chemical compound CCCCOC(=O)CCC(=O)OCCCC YUXIBTJKHLUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- ZUNBITIXDCPNSD-LSRJEVITSA-N S-adenosylmethioninamine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CCCN)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZUNBITIXDCPNSD-LSRJEVITSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical group CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) phthalate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Chemical class 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Chemical class 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical class [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002097 dibutylsuccinate Drugs 0.000 description 1
- IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N diethyl fumarate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- VKNUORWMCINMRB-UHFFFAOYSA-N diethyl malate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)C(=O)OCC VKNUORWMCINMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008206 lipophilic material Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229960005455 polacrilin Drugs 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000005987 sulfurization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la o compoziţie şi un comprimat oral solid cu eliberare întârziată, cuprinzând S-adenozilmetionină sau sarea acceptabilă farmaceutic a acesteia, un strat de acoperire enterosolubilă dintr-un copolimer al acidului metacrilic şi un strat de acoperire secundar în cantităţi respective.
Description
Inventia se referă la o compoziţie farmaceutică şi un comprimat oral solid cu eliberare întârziată, cuprinzând S-adenozilmetionină sau sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
S-adenozilmetionina (SAM) apare în mod natural în ţesuturile din tot corpul uman, unde este implicată în diferite procese metabolice, cum ar fi trans-metilarea, trans-sulfurarea şi aminopropilarea. Deficitul de S-adenozimetionină în corpul uman duce de dezvoltarea osteoartritei, cirozei hepatice, fibrozei chistice, depresiei şi tulburărilor legate de îmbătrânire, cum ar fi boala Alzheimer şi boala Parkinson (”S-Adenosyl_methionine”, Wikipedia, 2022.06.13 url:
https://en.wikipedia.org/wiki/S-Adenosyl methionine).
SAM este autorizat în mai multe ţări din lume, inclusiv Italia, Germania, Spania, India, China etc. Formulările sale sunt, de asemenea, comercializate ca suplimente alimentare în SUA, Canada, Australia şi alte ţări.
SAM este foarte instabilă şi este supusă procesului de degradare la temperaturi de peste 0°C prin formarea de S-adenozilhomocisteină (SAH), homoserină, metiltioadenozină (MTA), S-5'-adenozil-(5')-3-metilpropilamină sau SAM decarboxilată (SAMdc) şi adenină. De asemenea, este sensibilă la umiditate. Aceste proprietăţi ale substanţei prezintă provocări în timpul fabricării, transportării şi depozitării acesteia. Pentru a îmbunătăţi stabilitatea SAM, au fost sintetizate diferite săruri, cum ar fi sarea de disulfat tosilat, sarea de 1,4-butandisulfonat, sarea de di-para-toluen sulfonat disulfat, sarea de tri-para-toluen a acidului sulfonic şi altele. Cu toate acestea, majoritatea acestor săruri sunt higroscopice şi se degradează rapid la expunere la umiditate şi temperaturi ridicate. Aceste caracteristici au un impact negativ asupra fabricării unei forme dozate de S-adenozilmetionină.
SAM este disponibilă în prezent pe piaţă sub formă de comprimate, dar se menţine o necesitate de forme dozate de S-adenozilmetionină, care sunt fabricate printr-un proces simplu şi eficient din punct de vedere al costurilor. În plus, rămâne necesitatea unei compoziţii farmaceutice alternative de S-adenozilmetionină şi/sau a sării sale acceptabile din punct de vedere farmaceutic, care este adecvată pentru administrarea orală la om şi prezintă proprietăţi chimice şi fizice dezirabile, ca dezintegrare, dizolvare, stabilitate şi bioechivalenţă în conformitate cu cerinţele şi reglementările exigente ale agenţiilor de reglementare în domeniul sănătăţii şi medicamentelor din întreaga lume.
Sunt cunoscute incercări de a furniza o formă dozată stabilă de SAMe, care se referă la o compoziţie bazată pe polifosfat de S-adenozil-L-metionină. De asemenea, aceasta se referă la utilizarea unui astfel de polifosfat pentru prepararea compoziţiilor farmaceutice a suplimentelor nutritive pentru uz uman sau veterinar pentru administrare orală, fără un înveliş enterosolubil. Această referinţă din stadiul tehnic dezvăluie o sare a SAM, care este insolubilă în mediu acid si, prin urmare, poate fi formulată sub formă de comprimate, care pot fi rupte şi nu necesită acoperire enterosolubilă [l].
Dezavantajul acestor forme farmaceutice constă în stabilitate redusă la umiditate.
Mai este cunoscută soluţia, care se referă la o capsulă gelatinoasă moale care conţine o sare de S-adenozilmetionină (SAM) dispusă în interiorul unui film de gelatină moale şi acoperit enterosolubil. Procedeul de preparare a unei capsule gelatinoase moi cuprinde următoarele etape: a) acoperirea sării SAMe cu un material lipofil pentru obţinerea granulelor, b) acoperirea granulelor obţinute la etapa (a) cu o matrice uleioasă cu antioxidanţi şi conservanti pentru a foma o suspensie lipidică, c) includerea suspensiei lipidice într-un film gelatinos moale şi d) acoperirea filmului de gelatină moale cu un învelis enterosolubil pentru a obţine o capsulă gelatinoasă moale acoperită enterosolubil. Această referinţă din stadiul tehnic admite că, în general, nu este uşor de elaborat şi produs capsule gelatinoase moi, iar elaborarea unei astfel de forme dozate implică mai multe probleme economice şi tehnologice. În plus, referinţa mai precizează că forma de dozare a comprimatelor încorporează în mod obişnuit fragmentul activ în matricea solidă, care poate să nu fie o condiţie favorabilă pentru o mai bună absorbţie şi disponibilitate a SAM în organism [2].
Problema soluţionată de prezenta invenţie constă în obţinerea unei compoziţii farmaceutice orale solide de S-adenozilmetionină sau sărurile sale acceptabile farmaceutic, în care respectiva compoziţie cuprinde un nucleu (miez) comprimat, preparat prin granulare uscată şi cel puţin un strat de acoperire enterosolubil aplicat peste nucleul comprimat, totodată compoziţia menţionată prezintă o stabilitate mai bună şi biodisponibilitate eficientă pe baza proprietăţilor excipienţilor selectaţi.
O altă problemă a prezentei invenţii este de a elabora un procedeu simplu şi ecologic pentru pregătirea unei compoziţii farmaceutice orale solide de S-adenozilmetionină sau sărurile sale acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în care compoziţia menţionată prezintă o stabilitate mai bună şi biodisponibilitate eficientă pe baza proprietăţilor excipienţilor selectaţi.
Esenta inventiei este dezvăluită prin exemplele de realizare. Următoarele exemple de realizare descriu obiectele prezentei invenţii, cu toate acestea, invenţia dezvăluită nu este limitată la exemplele de realizare ale formulărilor particulare, descrise în continuare, dar se extinde pentru a acoperi modificările evidente pentru o persoană cu calificare în domeniu.
Problemele invenţiei expuse mai sus au fost soluţionate prin aceea că compoziţia farmaceutică orală solidă cuprinde: a) un nucleu al comprimatului cuprinzând o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic de S-adenozilmetionină sau sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic cu cel puţin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic; b) un strat de acoperire enterosolubil peste nucleul comprimat, cuprinzând o soluţie de copolimer de acid metacrilic acrilat de etil în cel puţin un solvent non-apos; c) un strat de acoperire secundar, care acoperă stratul de acoperire enterosolubil, respectivul strat secundar cuprinzând o soluţie sau suspensie de copolimer de acid metacrilic acrilat de etil în apă.
Procedeul de obţinere revendicat este simplu, el permite de a obţine compoziţii farmaceutice solide cu SAM sau sărurile sale acceptabile farmaceutic cu caracteristici superioare, anume, de stabilitate în condiţii de stres. Procedeul cuprinde etapa de amestecare a S-adenozilmetioninei sau a sării sale acceptabile din punct de vedere farmaceutic cu cel puţin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic, granularea uscată a amestecului, amestecarea granulelor cu cel puţin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic, lubrifierea granulelor, comprimarea granulelor lubrifiate într-o compoziţie farmaceutică solidă; acoperirea enterosolubilă a compoziţiei farmaceutice solide cu o soluţie de copolimer de acid metacrilic acrilat de etil în cel puţin un solvent non-apos opţional, acoperirea compoziţiei farmaceutice orale solide acoperite cu un strat enterosolubil cu o soluţie sau suspensie de copolimer de acid metacrilic acrilat de etil în apă.
În compoziţia farmaceutică sau forma dozată, sărurile de S-adenozilmetionină acceptabile din punct de vedere farmaceutic includ, dar nu se limitează la sarea disulfat tosilat, sarea 1,4-butandisulfonat, sarea di-para-toluen sulfonat disulfat, sarea acidului tri-para-toluen sulfonic şi altele. Sarea preferată a S-adenozilmetioninei acceptabilă din punct de vedere farmaceutic pentru compoziţia prezentei invenţii este sarea 1,4-butandisulfonat sau solvaţii sau hidraţii acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
În compoziţia farmaceutică orală solidă a prezentei invenţii, excipienţii acceptabili din punct de vedere farmaceutic cuprind diluanţi, dezintegranţi, lubrifianţi, glisanţi, plastifianţi, emulgatori, agenti de neutralizare şi agenţi antispumanţi.
Rezultatele şi avantajele invenţiei constau în faptul că au fost elaborate compoziţii farmaceutice orale solide, care prezintă atributele biofarmaceutice necesare şi pot fi preparate cu succes când nucleul compoziţiei care cuprinde S-adenosilmetionină sau sarea sa acceptabilă farmaceutic este acoperit cu un film enterosolubil. Totodată, în cazul când nucleul comprimat nu conţine nici un liant, compoziţia respectivă obţinută prin acest procedeu asigură obţinerea unei compoziţii cu eliberare întârziată a SAM.
Compoziţia farmaceutică orală solidă preparată prin procedeul conformul invenţiei este, de asemenea, stabilă atunci când este supusă unor condiţii de stres la o temperatură de 40°C şi umiditate relativă („RH") de 75% pentru o perioadă de cel puţin trei zile.
Compoziţia farmaceutică orală solidă cuprinzând S-adenozilmetionină sau sarea sa, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, se poate obţine printr-un procedeu care nu este doar simplu, robust, viabil din punct de vedere comercial, dar, de asemenea, poate fi aplicat la temperatura ambiantă.
Deşi descrierea se încheie cu revendicările, care subliniază în mod special şi susţin în mod distinct ceea ce este considerat invenţie, totuşi ea poate fi înţeleasă mai uşor prin citirea următoarei descrieri detaliate a invenţiei şi studiul exemplelor incluse.
După cum se utilizează în prezenta descriere, termenul „compoziţie” este destinat să includă un produs medicamentos care cuprinde S-adenozilmetionină sau sărurile sale acceptabile din punct de vedere farmaceutic, solvaţi, polimorfi, enantiomeri sau amestecurile acestora şi alte ingrediente inerte. Astfel de compoziţii farmaceutice sunt sinonime cu termenii „formulare” „formă dozată”. Compoziţiile farmaceutice ale invenţiei includ, dar nu se limitează la granule, comprimate, comprimate cu eliberare modificată, mini-comprimate şi altele. De preferinţă, compoziţia farmaceutică se referă la comprimate enterosolubile.
Termenul „eliberare imediată (EI)", aşa cum este utilizat în prezenta descriere, se referă la compoziţiile farmaceutice care cuprind S-adenozilmetionină sau sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili din punct de vedere farmaceutic, care nu conţin niciun agent de control al vitezei de eliberare a substanţei active.
Ca urmare, eliberarea substanţei active din compoziţie are ca rezultat o eliberare in vitro în decursul unei perioade scurte de timp, adică (mai puţin de o oră). De preferinţă, mai mult de 85% din substanţa activă este eliberată în decurs de 20 de minute.
Termenul „eliberare controlată (EC)", aşa cum este utilizat în prezenta descriere, se referă la compoziţiile farmaceutice care cuprind S-adenozilmetionină sau sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili din punct de vedere farmaceutic, care conţin cel puţin un agent de control al vitezei de eliberare a substanţei active.
Termenul „eliberare întârziată (EÎ)”, aşa cum este utilizat în prezenta descriere, se referă la compoziţii farmaceutice care cuprind S-adenozilmetionină sau sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, cel puţin un agent de control al vitezei de eliberare a substanţei active, dependent de pH şi unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili din punct de vedere farmaceutic. Polimerii enterosolubili preferaţi pentru compoziţia conform prezentei invenţii sunt copolimerii de acid metacrilic. Copolimerii de acid metacrilic şi acrilat de etil sunt polimeri enterosolubili excelenţi şi sunt disponibili în comerţ de la producătorul Degussa, Germania, sub denumirea de marcă Eudragit®L 100-55 (sub formă de pulbere), Eudragit®L30 D- 55 (30% dispersie apoasă de Eudragit®L 100-55), Eudragit L100 (sub formă de pulbere) şi Eudragit®S 100 (sub formă de pulbere). Acoperirea enterosolubilă este aplicată pentru a obţine o creştere a masei de la 5 până la 35%.
Termenul „aproximativ", aşa cum este utilizat în descriere, se referă la orice valoare care se încadrează în intervalul definit de o variatie de până la ±10% din valoare.
Cu excepţia cazului în care se specifică altfel, procentele de masă exprimate în acest document se bazează pe masa finală a compoziţiei, sau a formulării, sau a formei dozate.
Prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică orală solidă de S-adenozilmetionină sau sărurile sale acceptabile din punct de vedere farmaceutic, eficientă din punct de vedere al costurilor.
Primul mod de prezentare a invenţiei oferă o compoziţie farmaceutică orală solidă cuprinzând S-adenozilmetionină sau sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, în care compoziţia cuprinde:
a) nucleul comprimatului preparat prin granularea uscată a unui amestec de S-adenozilmetionină sau a sării sale acceptabile din punct de vedere farmaceutic cu cel puţin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic;
b) un strat de acoperire enterosolubil aplicat peste nucleul comprimatului, cuprinzând o soluţie de copolimer de acid metacrilic şi acrilat de etil în cel puţin un solvent non-apos;
c) opţional, un strat de acoperire secundar care acoperă stratul de acoperire enterosolubil, denumit strat secundar, cuprinzând o soluţie sau o suspensie de copolimer de acid metacrilic şi acrilat de etil în apă.
Inventatorii prezentei invenţii au descoperit că o compoziţie farmaceutică orală solidă, cuprinzând S-adenozilmetionină sau sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, având cel puţin un strat de acoperire de copolimer de acid metacrilic şi acrilat de etil, a prezentat o stabilitate excelentă la depozitare.
Conform modului de realizare a formulării descrise mai sus, compoziţia farmaceutică orală solidă este o compoziţie cu eliberare imediată sau o compoziţie cu eliberare controlată. Termenul de compoziţie cu eliberare controlată este utilizat în mod interschimbabil cu termenul de compoziţie cu eliberare modificată şi include compoziţia cu eliberare întârziată, compoziţia cu eliberare prelungită sau compoziţia cu eliberare susţinută. În exemplul preferat de realizare a formei, compoziţia farmaceutică orală solidă este o compoziţie cu eliberare întârziată.
Conform unui alt mod de realizare a formulării descrise mai sus, compoziţia farmaceutică orală solidă este sub formă de pulbere, granule, peleţi, capsule, mini comprimate sau comprimate.
În exemplul de realizare preferat, compoziţia farmaceutică orală solidă este sub formă de comprimate.
Conform unui alt mod de realizare a formulării descrise mai sus, acoperirea este aplicată pentru a obţine o creştere a masei în intervalul aproximativ de la 5% până la 35%.
Conform unui alt mod de realizare a formulării descrise mai sus, sarea de S-adenozilmetionină acceptabilă din punct de vedere farmaceutic cuprinde sare de disulfat tosilat, sarea de 1,4-butandisulfonat, sarea de di-para-toluen sulfonat disulfat, sarea acidului tri-para-toluen sulfonic şi altele. Într-un exemplu de realizare preferat, sarea acceptabilă din punct de vedere farmaceutic este sarea de 1,4-butandisulfonat.
Conform unui alt mod de realizare a formulării descrise mai sus, compoziţia farmaceutică orală solidă cuprinde o cantitate eficientă terapeutic de S-adenozilmetionină sau sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic. S-adenozilmetionina sau sarea sa acceptabilă farmaceutic conform compoziţiei prezentei invenţii este în prezent într-o cantitate de aproximativ de la 500 mg până la aproximativ 2000 mg. De preferinţă, compoziţia farmaceutică orală solidă cuprinde aproximativ 949 mg de sare de 1,4-butandisulfonat de S-adenozilmetionină, ce corespunde la aproximativ 500 mg de cation de adenozil.
În conformitate cu un alt mod de realizare a formulării descrise mai sus, este prevăzută o compoziţie farmaceutică orală solidă cuprinzând din punct de vedere terapeutic o cantitate eficientă de S-adenozilmetionină sau sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic preparată prin granulare umedă, granulare uscată, amestecarea uscată sau procesul de comprimare directă. Alte tehnici de formulare sunt de asemenea luate în vedere în scopul prezentei invenţii. Granularea umedă poate fi efectuată folosind un granulator mixer rapid, granulator în pat fluidizat, mixer planetar şi altele; amestecarea uscată poate fi efectuată folosind blenderul V sau blendere uzuale; iar granularea uscată poate fi efectuată utilizând tehnici de compactare cu role sau brichetare sau prin orice altă metodă cunoscută în domeniu. Orice solvent de granulare acceptabil din punct de vedere farmaceutic poate fi utilizat pentru granularea umedă. Solvenţii de granulare preferaţi includ, dar nu se limitează la apă, esteri, cum ar fi acetatul de etil; cetone, cum ar fi acetona; alcooli precum metanol, etanol, izopropanol, butanol; diclormetan, cloroform, dimetilacetamidă (DMA), dimetilsulfoxid (DMSO), eter, dietileter şi combinaţiile acestora.
În conformitate cu un alt mod de realizare a formulării descrise mai sus, este prevăzută o compoziţie farmaceutică orală solidă cuprinzând o cantitate eficientă terapeutic de S-adenozilmetionină sau sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, iar compoziţia cuprinde aproximativ de la 20% până aproximativ la 80% de S-adenozilmetionină din masa totală a compoziţiei.
Termenul „excipienţi acceptabili din punct de vedere farmaceutic”, aşa cum este utilizat în prezenta descriere, se referă la excipienţi care sunt utilizaţi în mod obişnuit în compoziţiile farmaceutice. Excipienţii acceptabili din punct de vedere farmaceutic pot cuprinde diluanţi, dezintegranţi, lubrifianţi, glisanţi, plastifianţi, emulgatori, agenţi de neutralizare, agenţi anti-spumanţi şi alţii.
Agenţii de umplere adecvaţi sau diluanţii sunt selectaţi din grupul care cuprinde carbonat de calciu, fosfat de calciu, fosfat de calciu dibazic anhidru, fosfat de calciu tribasic, sulfat de calciu, pulbere de celuloză, celuloză microcristainică silicificată, acetat de celuloză, zahăr comprimabil, pudră din zahăr, dextraţi, fructoză, lactitol, lactoză, carbonat de magneziu, oxid de magneziu, maltodextrină, maltoză, manitol, celuloză microcristainlină, polidextroză, simeticon, alginat de sodiu, sodiu clorură, sorbitol, amidon, amidon pregelatinizat, zaharoză, trehaloză şi xilitol şi combinaţii ale acestora. Într-un exemplu de realizare preferat, diluantul acceptabil din punct de vedere farmaceutic este celuloza microcristalină.
Dezinteganţii potriviţi sunt selectaţi din grupul care cuprinde acid alginic, fosfat de calciu tribazic, carboximetilceluloză calcică, carboximetilceluloză sodică, croscarmeloză sodică, crospovidonă, docusat de sodiu, gumă de guar, hidroxipropil celuloză slab substituită, silicat de magneziu aluminun, metilceluloză, celuloză microcristalină, povidonă, alginat de sodiu, amidon glicolat de sodiu, polacrilină potasică, celuloză microcristalină silicificată, amidon sau amidon pre-gelatinizat şi combinaţiile acestora. Într-un exemplu de realizare preferat, dezintegrantul acceptabilă din punct de vedere farmaceutic este amidonul glicolat de sodiu.
Lubrifianţii adecvaţi sunt selectaţi din grupul care cuprinde stearat de calciu, monostearat de glicerină, behenat de gliceril, palmitostearat de gliceril, ulei de ricin hidrogenat, ulei vegetal hidrogenat de tip I, lauril sulfat de magneziu, stearat de magneziu, trigliceride cu lanţ mediu, poloxamer, polietilenglicol, benzoat de sodiu, clorură de sodiu, lauril sulfat de sodiu, stearil fumarat de sodiu, acid stearic, talc, stearat de zaharoză şi stearat de zinc. Într-un exemplu de realizare preferat, lubrifiantul acceptabil din punct de vedere farmaceutic este stearat de magneziu.
Glisantul adecvat este selectat din grupul care cuprinde stearaţii, cum ar fi stearat de magneziu sau stearat de calciu; săruri silicate, cum ar fi silicat de magneziu, trisilicat de magneziu, silicat de magneziu anhidru sau silicat de calciu; amidoni; săruri minerale, cum ar fi talcul; şi dioxid de siliciu coloidal. Într-un exemplu de realizare preferat, glisantul acceptabil din punct de vedere farmaceutic este dioxidul de siliciu coloidal.
Clasele de excipienţi direct comprimabili, acceptabili din punct de vedere farmaceutic sunt, de asemenea, luaţi în considerare în scopul prezentei invenţii. Excipientul direct comprimabil este selectat din grupul care cuprinde lactoză anhidră, lactoză uscată prin pulverizare, fosfat de calciu dibazic dihidrat, celuloză microcristalină, celuloză pudră, celuloză sub formă de pulbere, hidroxipropilceluloză slab substituită, dextroză, zaharoză, dextrină modificată + zaharoză, maltoză uscată prin pulverizare, maltodextrină, manitol, xilitol, sorbitol, lactitol, amidon, amidon pre-gelatinizat şi combinaţii ale acestora.
Emulgatorii adecvaţi sunt selectaţi din grupul care cuprinde agenţi tensioactivi anionici, cationici, non-ionici sau amfoteri sau combinaţii ale acestora. Exemple adecvate nelimitante de emulgatori sunt lauril sulfat de sodiu; cetrimidă; polietilenglicoli; copolimeri bloc polioxietilenă-polioxipropilenă, cum ar fi poloxameri; esteri poliglicerinici ai acizilor graşi, cum ar fi monolauratul de decagliceril şi monomiristatul de decagliceril; esteri de sorbitan ai acizilor graşi cum ar fi monostearat de sorbitan; esteri de polioxietilen sorbitan ai acizilor graşi cum ar fi monooleatul de polioxietilen sorbitan; esteri de polietilenglicol ai acizilor graşi, cum ar fi monostearat de polioxietilenă; eteri polioxietilen alchil cum ar fi polioxietilen lauril eter; ulei de ricin polioxietilen; şi amestecuri ale acestora. Emulgatorul preferabil este monooleatul de polioxietilen sorbitan.
Plastifiatul adecvat este selectat din grupul care cuprinde citrat de trietil, dibutilsebacat, triacetină, triacetină acetilată, citrat de tributil, tributirat de gliceril, monoglicerid diacetilat, ulei de rapiţă, ulei de măsline, ulei de susan, citrat acetil de tributil, citrat acetil de trietil, glicerină, sorbitol, oxalat de dietil, ftalat de dietil, malat de dietil, fumarat de dietil, succinat de dibutil, malonat de dietil, ftalat de dioctil, polietilenglicol şi combinaţiile ale acestora. Într-un exemplu de realizare preferat, plastifiantul acceptabil din punct de vedere farmaceutic este polietilenglicolul.
Un exemplu adecvat nelimitat de antiaderent, acceptabil din punct de vedere farmaceutic, este talcul.
Un exemplu adecvat de agent antispumant, acceptabil din punct de vedere farmaceutic, cuprinde dimeticona şi simeticona. Într-un exemplu de realizare preferat, agentul antispumant acceptabil din punct de vedere farmaceutic este simeticona.
Agentul de neutralizare adecvat este selectat din grupul care cuprinde acizi organici, baze organice, acizi anorganici şi baze anorganice. Exemple adecvate nelimitante de agenţi de neutralizare sunt acidul L-tartric, acidul citric, acidul fumaric, acidul ascorbic, acidul malic, acidul maleic, acidul acetic, acidul clorhidric, hidroxidul de sodiu, hidroxidul de magneziu, hidroxidul de calciu şi alţii. Într-un exemplu de realizare preferat, agentul de neutralizare acceptabil din punct de vedere farmaceutic este hidroxidul de sodiu.
Conform unei alte variante de realizare a formulării de mai sus, compoziţia farmaceutică orală solidă nu conţine liant.
Conform unei alte variante de realizare a formulării de mai sus, compoziţia farmaceutică orală solidă atunci când este administrată pe cale orală unui pacient care are nevoie de aceasta, este bioechivalentă cu formularea comprimatului comercializat (Heptral™).
Bioechivalenţa este stabilită prin compararea parametrilor farmacocinetici, de exemplu, ASC şi Cmax din compoziţia farmaceutică a prezentei invenţii cu formularea Heptral™ la subiecţi umani sănătoşi, după mese, precum şi în repaos alimentar.
Termenul „ASC” se referă la zona de sub curba concentraţiei plasmatice/timp după administrarea compoziţiei farmaceutice.
Termenul „Cmax” se referă la concentraţia maximă de S-adenozilmetionină în sânge după administrarea compoziţiei farmaceutice.
Conform unui alt exemplu de realizare a formulării de mai sus, compoziţia farmaceutică orală solidă este stabilă atunci când este supusă unor condiţii de stres la o temperatură de aproximativ 40°C şi umiditate relativă („RH”) de aproximativ 75% pentru o perioadă de cel puţin trei zile.
O a doua formulare a prezentei invenţii prevede un proces de preparare a unei compoziţii farmaceutice orale solide cuprinzând S-adenozilmetionină sau sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, care cuprinde următoarele etape:
a) amestecarea S-adenozilmetioninei sau a sării sale acceptabile din punct de vedere farmaceutic cu cel puţin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic;
b) granularea uscată a amestecului obţinut la etapa a);
c) amestecarea materialului granulat obţinut la etapa b) cu cel puţin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic;
d) lubrifierea granulelor obţinute la etapa c);
e) comprimarea granulelor lubrifiate obţinute la etapa d) într-o compoziţie farmaceutică solidă;
f) acoperirea compoziţiei farmaceutice solide obţinute la etapa e) cu o soluţie de copolimer de acid metacrilic şi acrilat de etil în cel puţin un solvent non-apos;
g) opţional, acoperirea compoziţiei farmaceutice orale solide obţinute la etapa f) cu o soluţie sau suspensie de copolimer de acid metacrilic şi acrilat de etil în apă.
Conform unei variante de realizare a formulării de mai sus, acoperirea este realizată până când se obţine o creştere a masei în intervalul de la aproximativ de la 5% până la aproximativ 35%.
Conform unei alte variante de realizare a formulării de mai sus, temperatura compoziţiei farmaceutice solide în timpul acoperirii este menţinută între 30°C şi 50°C.
În conformitate cu o altă variantă de realizare a formulării de mai sus, procedeul este realizat la o umiditate relativă în intervalul de la 5 până la 25%.
Procedeul elaborat conform invenţiei face posibilă prepararea unei compoziţii farmaceutice de S-adenozilmetionină sau sarea sa acceptabilă farmaceutic, în care compoziţia este stabilă şi procedeul este consistent şi nu este dăunător mediului şi, prin urmare, fezabil pentru producţia industrială, menţinând în acelaşi timp stabilitatea şi bioechivalenţa.
A treia formulare a prezentei invenţii se referă la o compoziţie farmaceutică orală solidă cuprinzând S-adenozilmetionină sau sarea sa acceptabilă farmaceutic, preparată printr-un procedeu care cuprinde următoarele etape:
a) amestecarea S-adenozilmetioninei sau a sării sale acceptabile din punct de vedere farmaceutic cu cel puţin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic;
b) granularea uscată a amestecului obţinut în etapa a);
c) amestecarea materialului granulat obţinut în etapa b) cu cel puţin un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic;
d) lubrifierea granulelor obţinute în etapa c);
e) comprimarea granulelor lubrifiate obţinute în etapa d) într-o compoziţie farmaceutică solidă;
f) acoperirea compoziţiei farmaceutice solide obţinute în etapa e) cu o soluţie de copolimer de acid metacrilic şi acrilat de etil în cel puţin un solvent non-apos;
g) opţional, acoperirea compoziţiei farmaceutice orale solide obţinute în etapa f) cu o soluţie sau suspensie de copolimer de acid metacrilic şi acrilat de etil în apă.
Conform unei variante de realizare a formulării de mai sus, acoperirea este realizată până când se obţine o creştere a masei în intervalul de la aproximativ de la 5% până la aproximativ 35%.
Conform unei alte variante de realizare a formulării de mai sus, temperatura compoziţiei farmaceutice solide în timpul acoperirii este menţinută între 30°C şi 50°C.
În conformitate cu o altă variantă de realizare a formulării de mai sus, procesul este realizat la o umiditate relativă în intervalul de la 5 până la 25%.
Al patra formulare a prezentei invenţii furnizează o compoziţie farmaceutică orală solidă stabilă cu eliberare întârziată, care cuprinde:
a) nucleul comprimatului, cuprinzând S-adenozilmetionină sau sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic într-o cantitate de aproximativ 10% până la aproximativ 95% din greutate, cel puţin un diluant într-o cantitate de aproximativ 5% până la aproximativ 55% din greutate, cel puţin un dezintegrant într-o cantitate de aproximativ 0,5% până la aproximativ 20% din greutate, cel puţin un glisant într-o cantitate de aproximativ 0,2% până la aproximativ 5,0% din greutate, cel puţin un lubrifiant într-o cantitate de aproximativ 0,2% până la aproximativ 5,0% din greutate;
b) un strat de acoperire enterosolubil cuprinzând aproximativ 5,0% până la aproximativ 35% în greutate polimer enterosolubil, antiaderent într-o cantitate de 0% până la aproximativ 5,0% din greutate, plastifiant într-o cantitate de 0% până la aproximativ 2,0% din greutate;
c) un strat secundar care acoperă stratul de acoperire enterosolubil cuprinzând aproximativ 5,0% până la aproximativ 35,0% din greutate polimer enteric, antiaderent într-o cantitate de 0% până la aproximativ 5,0% din greutate, plastifiant într-o cantitate de 0% până la aproximativ 2,0% din greutate;
în care comprimatul nucleu este lipsit de orice liant.
În conformitate cu o formă de realizare a formulărilor de mai sus, comprimatul nucleu cuprinzând S-adenozilmetionină sau sarea sa acceptabilă farmaceutic este sub formă de granule, peleţi, capsule, mini comprimate sau comprimate.
În conformitate cu un exemplu preferat de realizare a formulării de mai sus, nucleul obţinut prin comprimare cuprinde S-adenozilmetionină sau sarea sa acceptabilă farmaceutic într-o cantitate de 70% până la 90% din greutate, cel puţin un diluant într-o cantitate de 5% până la 20% din greutate, cel puţin un agent de dezintegrare într-o cantitate de 0,5% până la 20% din greutate, cel puţin un agent glisant într-o cantitate de 0,2% până la 2,0% din greutate, cel puţin un lubrifiant într-o cantitate de 0,2% până la 2,0% din greutate;
În conformitate cu o formă preferată de realizare a formulării de mai sus, stratul de acoperire enterosolubil cuprinde un polimer enterosolubil într-o cantitate 2,0% până la 7,0% din greutate, antiaderent într-o cantitate de 0% până la 4,0% din greutate, plastifiant într-o cantitate de 0% până la 2,0% din greutate.
În conformitate cu o formă preferată de realizare a formulării de mai sus, stratul secundar care stratul de acoperire enterosolubil cuprinde 0,5% până la 3,0% din greutate polimer enterosolubil, antiaderent într-o cantitate de 0% până la 2,0% din greutate, plastifiant într-o cantitate de 0% până la 2,0% din greutate.
În conformitate cu o altă formă de realizare a formulării de mai sus, compoziţia farmaceutică este sub formă de comprimate orale cu eliberare întârziată care cuprinde:
a) nucleul comprimatului, cuprinzând S-adenozilmetionină sau sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic într-o cantitate de aproximativ 78% din greutate, diluant într-o cantitate de aproximativ 11,0% din greutate, dezintegrant într-o cantitate de aproximativ 1,75% din greutate, glisant într-o cantitate de aproximativ 0,6% din greutate, lubrifiant într-o cantitate de aproximativ 0,2% din greutate;
b) un strat de acoperire enterosolubil cuprinzând polimer enterosolubil aproximativ 3,0% din greutate, antiaderent într-o cantitate de aproximativ 1,67% din greutate, plastifiant într-o cantitate de aproximativ 0,5% din greutate;
c) un strat de acoperire secundar care înconjoară stratul de acoperire enterosolubilă cuprinzând aproximativ 1,0% din greutate polimer enteric, antiaderent într-o cantitate de aproximativ 0,5% din greutate, plastifiant într-o cantitate de aproximativ 0,15% din greutate;
în care comprimatul nucleu este lipsit de orice liant.
Conform unei forme de prezentare a formulării de mai sus, comprimatele au un conţinut de umiditate sub 7%, determinat prin metoda Karl Fisher.
Compoziţia farmaceutică orală solidă preparată conform procedeului de mai sus poate fi supusă evaluării prin testul dizolvării in vitro pentru a determina rata la care substanţa activă este eliberată din forma dozată, iar conţinutul substanţei active poate fi determinat în soluţie prin cromatografie lichidă de înaltă performanţă sau spectroscopie în ultraviolet. Atunci când se compară produsele testate şi produsele de referinţă, profilurile de dizolvare trebuie comparate cu ajutorul unui factor de similitudine (f2). Factorul de similitudine este o transformare logaritmică a rădăcinii pătrate reciproce a sumei erorii pătrate şi este o măsură a similitudinii în procente (%) a dizolvării între cele două curbe:
f2 = 50 · log {[1 + (1/n)Σn t=1 (Rt - Tt)2]-0.5 · 100}
unde log este logaritm în baza 10, n este numărul de puncte de timp de prelevare, Σ este suma tuturor punctelor de timp, Rt este valoarea dizolvării produsului de referinţă la momentul t, iar Tt este valoarea dizolvării produsului testat la momentul t.
Două profiluri de dizolvare sunt considerate similare atunci când valoarea f2 este egală sau mai mare de 50.
Conform unei alte variante de realizare a formulării de mai sus, compoziţia farmaceutică orală solidă prezintă o valoare f2 egală sau mai mare de 50 % comparativ cu produsul de referinţă comercializat Heptral® sub formă de comprimate, fabricat de Abbott Laboratories.
În conformitate cu un alt mod de realizare a formulării de mai sus, compoziţia farmaceutică orală solidă cuprinzând S-adenozilmetionină sau sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic este o compoziţie acoperită. Acoperirea poate fi efectuată prin aplicarea unei compoziţiei de acoperire ca soluţie/suspensie/amestec, folosind orice tehnică convenţională de acoperire cunoscută în domeniu, cum ar fi acoperirea prin pulverizare într-o instalaţie convenţională de acoperire, acoperire în pat fluidizant, acoperire prin imersie sau acoperire prin comprimare. Gradul de creştere a stratului de acoperire va fi variat în funcţie de profilul necesar de eliberare a substanţei active. Solvenţii adecvaţi utilizaţi pentru formarea unei soluţii sau dispersii pentru acoperire sunt selectaţi din grupul care cuprinde apă, etanol, clorură de metilen, alcool izopropilic, acetonă, metanol, diclormetan şi combinaţii ale acestora.
În conformitate cu o altă formă de realizare a formulărilor de mai sus, compoziţia farmaceutică orală solidă cuprinzând S-adenozilmetionină sau sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic este ambalată într-un ambalaj adecvat, cum ar fi un flacon sau în blistere. De preferinţă, compoziţia farmaceutică orală solidă care cuprinde S-adenozilmetionină sau sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic este ambalată în blistere din Al/Al formate la rece.
În descrierea invenţiei se face referire la anumite exemple preferate de realizare, iar alte exemple de realizare vor deveni evidente pentru un specialist în domeniu fiind luată în considerare specificaţia invenţiei. Invenţia este definită în continuare prin referire la următoarele exemple care descriu în detaliu metoda de preparare şi testare a compoziţiei farmaceutice de S-adenozilmetionină. Va fi evident pentru specialiştii în domeniu că multe modificări, atât la materiale, cât şi la metode, pot fi practicate fără a se îndepărta de scopul invenţiei.
Exemple
Următoarele exemple sunt prezentate pentru a ilustra invenţia şi nu limitează scopul prezentei invenţii.
Exemplul 1
Comprimatele enterosolubile de S-adenozilmetionină au fost preparate folosind formula cantitativă indicată în tabelul 1:
Tabelul 1
Ingredient Funcţia (% m/m) Nucleul S-adenozilmetionină 1,4-butandisulfonat Substanţa activă 78,19 Celuloză microcristalină Diluant/Agent de umplere 11,34 Amidon glicolat de sodiu Dezintegrant 1,75 Dioxid de siliciu coloidal Glisant 0,62 Stearat de magneziu Lubrifiant 0,69 Stratul de acoperire enterosolubil Copolimer de acid metacrilic şi acrilat de etil Acoperire enterosolubilă 3,33 Talc Antiaderent 1,67 Polietilenglicol Plastifiant 0,56 Alcool izopropilic Solvent q.s. Diclormetan Solvent q.s. Stratul de acoperire secundar Acid metacrilic copolimer acrilat de etil Acoperire enterosolubilă 1,11 Talc Antiaderent 0,49 Polietilenglicol Plastifiant 0,15 Hidroxid de sodiu Agent de neutralizare 0,03 Polisorbat 80 Emulgator 0,03 Simeticonă Agent antispumant 0,03 Apă purificată Solvent q.s.
Procedeul utilizat:
a) S-adenozilmetionina 1,4-butandisulfonat, celuloza microcristalină şi amidonul glicolat de sodiu au fost cernute prin sită cu mărimea ochiurilor de 30. Amestecul cernut a fost amestecat timp de 15 minute într-un blender cu coş.
b) Stearatul de magneziu a fost cernut prin sită cu mărimea ochiurilor de 60 şi adăugat la amestecul obţinut la etapa a) şi amestecat timp de 5 minute.
c) Amestecul obţinut la etapa b) a fost compactat într-un compactor cu role.
d) Masa compactă obţinută la etapa c) a fost trecută prin sita ASTM cu mărimea ochiurilor de 20 pentru a forma granule.
e) Granulele obţinute la etapa d) au fost amestecate cu dioxid de siliciu coloidal într-un blender cu coş, timp de 10 minute şi lubrifiate cu stearat de magneziu.
f) Granulele lubrifiate obţinute la etapa e) au fost comprimate la o temperatură de cel mult 25°C şi umiditatea relativă nu mai mare de 20% RH.
g) Comprimatele obţinute la etapa f) au fost acoperite cu o soluţie de copolimer de acid metacrilic şi acrilat de etil într-un amestec de alcool izopropilic şi diclormetan.
h) Comprimatele enterosolubile obţinute la etapa g) au fost acoperite cu o suspensie de copolimer de acid metacrilic şi acrilat de etil în apă.
Exemplul 2
Comprimatele enterosolubile de S-adenozilmetionină au fost preparate utilizând formula cantitativă indicată în tabelul 2:
Tabelul 2
Ingredient Funcţia (% m/m) Nucleul S-adenozilmetionină 1,4-butandisulfonat Substanţa activă 80,00 Fosfat de calciu dibazic anhidru Diluant/Agent de umplere 5,29 Amidon glicolat de sodiu Dezintegrant 2,30 Dioxid de siliciu coloidal Glisant 1,10 Stearat de magneziu Lubrifiant 0,90 Stratul de acoperire enterosolubil Copolimer de acid metacrilic acrilat de etil Acoperire enterosolubilă 5,30 Talc Antiaderent 1,67 Polietilenglicol Plastifiant 0,60 Alcool izopropilic Solvent Diclormetan Solvent q.s. Stratul de acoperire secundar Copolimer de acid metacrilic acrilat de etil Acoperire enterosolubilă 2,10 Talc Antiaderent 0,49 Polietilenglicol Plastifiant 0,15 Hidroxid de sodiu Agent de neutralizare 0,03 Polisorbat 80 Emulgator 0,03 Simeticonă Agent antispumant 0,03 Apă purificată Solvent q.s.
Procedeul utilizat:
a) S-adenozilmetionina 1,4-butandisulfonat, fosfatul de calciu dibazic anhidru şi amidonul glicolat de sodiu au fost cernute prin sita cu mărimea ochiurilor de 30. Amestecul cernut a fost amestecat timp de 15 minute într-un blender cu coş.
b) Stearatul de magneziu a fost cernut prin sita cu mărimea ochiurilor de 60, adăugat la amestecul obţinut la etapa a) şi amestecat timp de 5 minute.
c) Amestecul obţinut la etapa b) a fost compactat într-un compactor cu role.
d) Masa compactată obţinute la etapa c) au fost trecute prin prin sita ASTM cu mărimea ochiurilor de 20 pentru a forma granule.
e) Granulele obţinute la etapa d) au fost amestecate cu dioxid de siliciu coloidal într-un blender de coş timp de 10 minute şi lubrifiate cu stearat de magneziu.
f) Granulele lubrifiate obţinute la etapa e) au fost comprimate la o temperatură de cel mult 25°C şi umiditate relativă nu mai mare de 20% RH.
g) Comprimatele obţinute la etapa f) au fost acoperite cu o soluţie de copolimer de acid metacrilic şi acrilat de etil într-un amestec de alcool izopropilic şi diclormetan.
h) Comprimatele enterosolubile obţinute la etapa g) au fost acoperite cu o suspensie de copolimer de acid metacrilic şi acrilat de etil în apă.
Exemplul 3
Profilul de dizolvare al comprimatelor enterosolubile de S-adenozilmetionină preparate conform exemplului 1 a fost determinat în 750 ml HCl 0,1 N folosind un aparat cu palete la o temperatură de 37±0,5°C şi o viteză de rotaţie de 50 de rotaţii pe minut, timp de 120 de minute. Profilul de dizolvare al comprimatelor enterosolubile de S-adenozilmetionină preparate conform exemplului 1 a fost, de asemenea, măsurat în 1000 ml soluţie de tampon fosfat, pH 6,8 (750 ml HCl 0,1 N + 250 ml soluţie de tampon fosfat) folosind un aparat cu palete la o temperatură de 37±0,5°C şi o viteză de rotaţie de 50 de rotaţii pe minut, timp de 90 de minute (tabelul 3). Testul de dizolvare a fost efectuat cu utilizarea formulării de referinţă disponibilă în comerţ HEPTRAL® comprimate (500 mg) fabricate de Abbott Laboratories, în comparaţie cu o formă dozată sub formă de comprimate enterosolubile preparate conform exemplului 1. Datele privind dizolvarea sunt prezentate în tabelul 3.
Tabelul 3
Mediu de dizolvare Timp, minute Heptral comprimate Exemplul 1 HCl 0,1N 120 0 0 Solutie de tampon fosfat, pH 6,8 10 1 3 15 17 12 30 95 81 45 103 97 60 103 99 90 104 104 Valoarea f2 - - 59,79
La aplicarea limitelor de acceptare a valorii f2 egală sau mai mare de 50 % pentru determinarea similitudinii, profilul de dizolvare al comprimatelor enterosolubile de S-adenozilmetionină preparate conform exemplului 1 s-a dovedit a fi similar cu profilul de dizolvare al produsului de referinţă Heptral sub formă de comprimate.
Exemplul 4
Comprimatele enterosolubile de S-adenozilmetionină preparate conform exemplului 1 au fost supuse testelor de stres la temperatură/umiditate relativă de 40°±2°C/75%±5% RH timp de trei zile. Comprimatele sub formă dozată ua fost ambalate în blistere Al/Al şi au fost analizate pentru prezenţa substanţelor înrudite printr-o metodă validată de cromatografie lichidă de înaltă performanţă (HPLC). S-a constatat că forma de dozare preparată prezintă următoarele rezultate:
Tabelul 4
Parametru Valori iniţiale După trei zile (40°C/75% RH) Adenină 0,319 1,699 5'deoxi 5' metil-tio adenozină 0,328 0,199 S-adenozil-L-homocistină 0,198 0,194 Impurităţi totale 1,047 2,635
Exemplul 5
Comprimatele filmate de S-adenozilmetionină au fost preparate utilizând formula cantitativă prezentată în tabelul 5:
Tabelul 5
Ingredient Funcţia (% m/m) Nucleul S-adenozilmetionină 1,4-butandisulfonat Substanţa activă 81,97 Celuloză microcristalină Diluant/Agent de umplere 11,89 Amidon glicolat de sodiu Dezintegrant 1,83 Dioxid de siliciu coloidal Glisant 0,65 Stearat de magneziu Lubrifiant 0,73 Stratul de acoperire Hipromeloză Filmare 1,83 Dioxid de titan 0,92 Triacetină 0,18 Alcool izopropilic Solvent q.s. Diclormetan Solvent q.s.
Procedeul utilizat:
a) S-adenozilmetionina 1,4-butandisulfonat, celuloză microcristalină şi amidon glicolat de sodiu au fost cernute prin sita cu mărimea ochiurilor de 30. Amestecul cernut a fost amestecat timp de 15 minute într-un blender de coş.
b) Stearatul de magneziu a fost cernut prin sita cu mărimea ochiurilor de 60 şi adăugat la amestecul obţinut la etapa a) şi amestecat timp de 5 minute.
c) Amestecul obţinut la etapa b) a fost compactat într-un compactor cu role.
d) Masa compactată obţinută la etapa c) a fost trecută prin sita ASTM cu mărimea ochiurilor de 20 pentru a forma granule.
e) Granulele obţinute la etapa d) au fost amestecate cu dioxid de siliciu coloidal într-un blender de coş timp de 10 minute şi lubrifiate cu stearat de magneziu.
f) Granulele lubrifiate obţinute la etapa e) au fost comprimate la o temperatură de cel mult 25°C şi umiditatea relativă nu mai mare de 20% RH.
g) Comprimatele obţinute la etapa f) au fost acoperite cu o soluţie de hipromeloză într-un amestec de alcool izopropilic şi diclormetan.
Exemplul 6
Comprimatele filmate de S-adenozilmethionină preparate conform exemplului V au fost supuse testelor de rezistenţă la temperatura/umiditatea relativă de 40°±2°C/75%±5% RH timp de trei zile. Forma dozată comprimate a fost ambalată în blistere din Al/Al şi analizată pentru substanţele înrudite printr-o metodă validată de cromatografie lichidă de înaltă performanţă (HPLC). S-a constatat că forma dozată preparată prezintă următoarele rezultate:
Tabelul 6
Parametru Valori iniţiale După trei zile (40°C/75% RH) Adenină 0,290 2,266 5' deoxi 5' metil-tio adenozină 0,315 0,433 S-adenozil-L-homocistină 0,190 0,497 Impurităţi totale 0,940 3,874
Din analiza substanţelor înrudite în comprimatele preparate conform exemplului 1 şi exemplului 5, este evident că comprimatele preparate conform prezentei invenţii sunt o compoziţie sinergică, unde compoziţia prezintă o stabilitate mai bună datorită selecţiei atente a excipienţilor, masa procentuală şi procesul de fabricare folosit.
Deşi această invenţie a fost descrisă în detaliu cu referire la anumite forme de realizare preferate, trebuie remarcat faptul că prezenta invenţţie nu este limitată exact la acele exemple de realizare. Având în vedere prezenta dezvăluire, care descrie cel mai bun mod pentru aplicarea în practică a invenţiei, multe modificări şi variaţii ar putea fi evidente specialiştilor in domeniu fără a se îndepărta de scopul şi esenţa acestei invenţii.
1. WO 2002083703 A1 2002.10.24
2. US 2002164369 A1 2002.11.07
Claims (2)
1. Compoziţie farmaceutică orală solidă stabilă cu eliberare întârziată, care cuprinde:
(a) un nucleu comprimat, cuprinzând S-adenozilmetionină sau sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic într-o cantitate de aproximativ de la 10% până la aproximativ 95% din greutate, diluant într-o cantitate de aproximativ de la 5% până la aproximativ 55% din greutate, dezintegrant într-o cantitate de aproximativ de la 0,5% până la aproximativ 20% din greutate, glisant într-o cantitate de aproximativ de la 0,2% până la aproximativ 5,0% din greutate, lubrifiant într-o cantitate de aproximativ de la 0,2% până la aproximativ 5,0% din greutate;
(b) un strat de acoperire enterosolubilă cuprinzând un polimer enterosolubil într-o cantitate de aproximativ de la 5,0% până la aproximativ 35,0% din greutate, antiaderent într-o cantitate de la 0% până la aproximativ 5,0% din greutate, plastifiant într-o cantitate de la 0% până la aproximativ 2,0% din greutate;
(c) un strat de acoperire secundar care acoperă stratul de acoperire enterosolubilă, cuprinzând un polimer enteric într-o cantitate de aproximativ de la 5,0% până la aproximativ 35,0% din greutate, antiaderent într-o cantitate de la 0% până la aproximativ 5,0% din greutate, plastifiant într-o cantitate de la 0% până la aproximativ 2,0% din greutate;
în care nucleul comprimat menţionat este lipsit de orice liant.
2. Comprimat oral stabil cu eliberare întârziată, care cuprinde:
(a) un nucleu comprimat, sub formă de comprimat, cuprinzând S-adenozilmetionină sau sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic într-o cantitate de aproximativ de 78,0% din greutate, diluant într-o cantitate de aproximativ de 11,0% din greutate, dezintegrant într-o cantitate de aproximativ de 1,75% din greutate, glisant într-o cantitate de aproximativ de 0,6% din greutate, lubrifiant în cantitate de aproximativ de 0,2% din greutate;
(b) un strat de acoperire enterosolubilă, cuprinzând un polimer enterosolubil într-o cantitate de aproximativ de 3,0% din greutate, antiaderent într-o cantitate de aproximativ de 1,67% din greutate, plastifiant într-o cantitate de aproximativ de 0,5% din greutate;
(c) un strat de acoperire secundar care acoperă stratul de acoperire enterosolubil, cuprinzând un polimer enterosolubil într-o cantitate de aproximativ de 1,0% din greutate, antiaderent într-o cantitate de aproximativ de 0,5% din greutate, plastifiant într-o cantitate de aproximativ de 0,15% din greutate;
în care nucleul comprimat este lipsit de orice liant.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201911048100 | 2019-11-25 | ||
| PCT/IN2020/050091 WO2021106004A1 (en) | 2019-11-25 | 2020-01-28 | Pharmaceutical composition of s-adenosylmethionine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD20220032A2 MD20220032A2 (ro) | 2022-10-31 |
| MD4877B1 MD4877B1 (ro) | 2023-12-31 |
| MD4877C1 true MD4877C1 (ro) | 2024-07-31 |
Family
ID=76130121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDA20220032A MD4877C1 (ro) | 2019-11-25 | 2020-01-28 | Compoziţie farmaceutică şi comprimat oral de S-adenozilmetionină cu eliberare întârziată |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| MD (1) | MD4877C1 (ro) |
| MX (1) | MX2022005714A (ro) |
| PH (1) | PH12022551157A1 (ro) |
| UA (1) | UA129411C2 (ro) |
| WO (1) | WO2021106004A1 (ro) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114306266A (zh) * | 2022-01-06 | 2022-04-12 | 济南同路医药科技发展有限公司 | 丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶组合物及其制备方法 |
| CN120037252A (zh) * | 2025-04-27 | 2025-05-27 | 杭州煌森生物科技有限公司 | 一种s-腺苷-l-蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐组合物和包衣制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6759395B2 (en) * | 2000-12-18 | 2004-07-06 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals, Ltd. | Soft-gelatin capsule comprising S-adenosylmethionine and a method for producing the same |
| FR2823211A1 (fr) * | 2001-04-10 | 2002-10-11 | Virbac Sa | Composition a base d'un polyphosphate de s-adenosyl-l-methionine et utilisations d'un tel polyphosphate |
| US20110027342A1 (en) * | 2009-07-28 | 2011-02-03 | Msi Methylation Sciences, Inc. | S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability |
-
2020
- 2020-01-28 PH PH1/2022/551157A patent/PH12022551157A1/en unknown
- 2020-01-28 WO PCT/IN2020/050091 patent/WO2021106004A1/en not_active Ceased
- 2020-01-28 MD MDA20220032A patent/MD4877C1/ro active IP Right Grant
- 2020-01-28 UA UAA202202166A patent/UA129411C2/uk unknown
- 2020-01-28 MX MX2022005714A patent/MX2022005714A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MD20220032A2 (ro) | 2022-10-31 |
| UA129411C2 (uk) | 2025-04-16 |
| WO2021106004A1 (en) | 2021-06-03 |
| MD4877B1 (ro) | 2023-12-31 |
| PH12022551157A1 (en) | 2023-09-25 |
| MX2022005714A (es) | 2022-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102286501B1 (ko) | 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물 | |
| JP6730978B2 (ja) | 固形製剤 | |
| AU2014225449B2 (en) | Stabilization of moisture-sensitive drugs | |
| JP7046978B2 (ja) | 水溶解度及びバイオアベイラビリティが改善された組成物 | |
| JP2023071923A (ja) | レナリドミドの経口用コーティング錠剤組成物 | |
| CA3029543C (en) | Immediate release pharmaceutical composition of iron chelating agents | |
| KR20180083239A (ko) | 리마프로스트 또는 리마프로스트 알파엑스를 함유한 경구용 서방성 제제 조성물 | |
| MD4877C1 (ro) | Compoziţie farmaceutică şi comprimat oral de S-adenozilmetionină cu eliberare întârziată | |
| JPWO2013172297A1 (ja) | ６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体含有製剤 | |
| WO2020122243A1 (ja) | 医薬組成物及びその製造方法 | |
| JP2021518422A (ja) | レナリドミドを含む医薬組成物 | |
| JP2023071921A (ja) | 様々な用量のレナリドミドの経口用錠剤組成物 | |
| JP7579091B2 (ja) | アキシチニブを有効成分とする医薬錠剤及びその製造方法 | |
| CA2927437C (en) | Pharmaceutical dosage forms containing sodium-1-[6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)-1h-pyrazol-5-olate | |
| EP3731822A1 (en) | Oral pharmaceutical compositions of dabigatran | |
| CN108236609B (zh) | 一种gpr40激动剂药物组合物及其制备方法 | |
| WO2024084496A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib maleate | |
| JP6673798B2 (ja) | カペシタビンを有効成分とするフィルムコート医薬製剤 | |
| JP2025075898A (ja) | ボスチニブ医薬錠剤の製造方法 | |
| JP2024092942A (ja) | パルボシクリブ含有医薬製剤 | |
| WO2025164725A1 (ja) | ジヒドロピリジノン誘導体を含有する医薬組成物 | |
| WO2021209940A1 (en) | Pharmaceutical composition containing n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, (2s)-hydroxybutanedioate | |
| JP2023532126A (ja) | パゾパニブを有効成分として含む錠剤及びその製造方法 | |
| JP2020189815A (ja) | デュロキセチン製剤およびその安定化方法 | |
| WO2019132840A1 (en) | A pharmaceutical formulation for oral administration comprising dabigatran etexilate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG4A | Patent for invention issued |