MD4865C1 - Utilizarea trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilaminei în tratamentul simptomelor negative primare ale schizofreniei - Google Patents
Utilizarea trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilaminei în tratamentul simptomelor negative primare ale schizofreniei Download PDFInfo
- Publication number
- MD4865C1 MD4865C1 MDA20150058A MD20150058A MD4865C1 MD 4865 C1 MD4865 C1 MD 4865C1 MD A20150058 A MDA20150058 A MD A20150058A MD 20150058 A MD20150058 A MD 20150058A MD 4865 C1 MD4865 C1 MD 4865C1
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- negative symptoms
- symptoms
- schizophrenia
- negative
- patients
- Prior art date
Links
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 title claims abstract description 108
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N cariprazine Chemical compound C1C[C@@H](NC(=O)N(C)C)CC[C@@H]1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N 0.000 abstract description 18
- 229960005123 cariprazine Drugs 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 10
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 5
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 5
- -1 for example Chemical class 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 4
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 3
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014557 Emotional poverty Diseases 0.000 description 1
- 206010018671 Grandiosity Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124604 anti-psychotic medication Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la utilizarea trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilaminei (cariprazinei) şi sărurilor farmaceutic acceptabile, hidraţilor, solvaţilor şi formelor polimorfe ale acesteia în tratamentul simptomelor negative primare ale schizofreniei.
Description
DOMENIUL DE APLICARE A INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamină (cariprazină) şi sărurile farmaceutic acceptabile, şi hidraţii, şi solvaţii şi polimorfii acesteia pentru utilizare în tratamentul simptomelor negative primare ale schizofreniei şi/sau predominant a simptomelor negative ale schizofreniei.
STADIUL TEHNICII
Schizofrenia este predominant o tulburare psihiatrică ce provoacă invaliditatea pe viaţă. Simptomele principale ale schizofreniei se clasifică în trei domenii ca simptome pozitive (ex., halucinaţii, iluzii), simptome negative (de ex., apatie, retragere socială) şi disfuncţie cognitivă.
Simptomele negative ale schizofreniei reflectă absenţa sau diminuarea funcţiilor şi comportamentului normal, inclusiv probleme legate de motivare, retragere socială, reacţie afectivă, discurs şi mişcare reduse, contribuie mai mult la rezultate funcţionale şi calitatea vieţii slabă a indivizilor care suferă de schizofrenie decât simptomele pozitive.
Poate fi făcută o distincţie între simptomele negative primare şi cele secundare. Simptomele negative primare se referă la simptomele care sunt intrinsece schizofreniei, pe când simptomele negative secundare pot fi consecinţe ale anumitor factori inclusiv efecte secundare ale medicamentelor (cum ar fi efecte secundare extrapiramidale) sau depresia. Simptomele negative secundare pot, de asemenea, fi consecinţe ale simptomelor pozitive: retragerea socială poate fi cauzată de iluzii de persecuţie, fiind tulburate şi preocupate de procesul psihotic, sau de către pacienţii care pierd nivelul lor de stimulare socială pentru a încerca să diminueze experienţele psihotice nedorite (Orientări bazate pe dovezi sau tratamentul farmacologic al schizofreniei: recomandări din partea Asociaţiei Britanice pentru Psihofarmacologie, Journal of Psychopharmacology 0(0) 1-54).
Este de aşteptat ca simptomele negative secundare să răspundă la tratamentul cauzei principale. De exemplu, dacă simptomele negative sunt secundare la tratamentul antipsihotic, simptomele pot fi diminuate prin trecerea la un alt antipsihotic cu efecte adverse extrapiramidale mai mici sau prin reducerea dozajului antipsihoticului curent la un nivel care nu cauzează efecte adverse extrapiramidale. Asemănător, dacă simptomele negative sunt secundare la efectul depresiv, pot fi luate în considerare tratamentele depresiei. Dacă simptomele negative, cum ar fi retragerea socială, sunt cauzate de imersiunea în simptomele pozitive, creşterea dozajului de medicament antipsihotic sau trecerea la un antipsihotic diferit poate fi justificată. Dacă opţiunile de tratare a cauzelor secundare a simptomelor negative nu au reuşit, opţiunile pentru tratamentul farmacologic sunt limitate la prezentele.
În prezent sunt recomandate antipsihoticele atipice pentru tratamentul simptomelor negative. Conform Directivelor NICE (Core Interventions in the Treatment and Management of Schizophrenia in Adults in Primary and Secondary Care, The National Institute for Health & Clinical Excellence, 2010), simptomele negative pot avea un impact considerabil asupra funcţionării psihosociale şi sociale a pacienţilor schizofrenici.
Cariprazina este descrisă specific şi generic în [1].
[2] descrie cariprazina pentru utilizarea în tratamentul schizofreniei inclusiv a simptomelor negative ale schizofreniei. [2] nu meţionează nimic despre originea simptomelor negative descrise. După cum este menţionat mai sus, referitor la eficienţa tratamentului, este important să se diferenţieze două tipuri de simptome negative. Simptomele negative secundare ar putea fi tratate prin tratarea cauzei dar simptomele negative primare rămân.
REZUMATUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamină şi hidraţii, şi solvaţii, şi polimorfii, şi sărurile farmaceutic acceptabile ale acesteia, de preferinţă, clorhidrat de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamină pentru utilizarea în tratamentul simptomelor negative primare ale schizofreniei şi/sau preponderent a simptomelor negative ale schizofreniei.
DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENŢIEI
Am aflat în mod surprinzător că trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina (cariprazina) este foarte eficientă în tratamentul simptomelor negative primare ale schizofreniei.
Simptomele negative primare nu pot fi evaluate ca atare. Pentru a evalua efectul unui medicament asupra simptomelor negative primare este esenţial să se excludă simptomele negative secundare cât mai mult posibil.
Aşa cum este menţionat mai sus simptomele negative secundare sunt în principal consecinţa simptomelor pozitive, efectelor secundare extrapiramidale şi a depresiei. Cu cât mai puţin aceste cauze sunt prezente, cu atât mai mare devine posibilitatea de evaluare a simptomelor negative primare.
De exemplu, atunci când simptomele negative sunt dominante şi simptomele pozitive sunt mai puţin vizibile (în cazul pacienţilor cu simptome negative predominante), se poate presupune că simptomele negative secundare simptomelor pozitive sunt mai puţin determinante decât simptomele negative primare.
Conform studiului clinic descris în Exemplu am aflat în mod surprinzător că simptomele negative primare ale schizofreniei pot fi tratate eficient cu cariprazină.
În studiul clinic alături de populaţia IDT (intenţia de a trata) care a inclus numărul total de pacienţi, a fost identificat un subgrup ce includea pacienţi cu simptome preponderent negative. Acest subgrup a fost identic cu subpopulaţia de pacienţi ce manifestau simptome negative severe definite de Lenert şi al. (Schizophrenia Research 71 (2004) 155-165). Pacienţii ce manifestau simptome negative severe au fost împărţiţi în două grupe: Starea 4 şi Starea 6 (definiţii descrise în Exemplu). Starea 4 şi Starea 6 împreună reprezintă subpopulaţia de pacienţi cu simptome predominant negative.
Aşa cum este menţionat mai sus, dacă simptomele negative sunt secundare simptomelor pozitive, simptomele negative tind sa se îmbunătăţeasca împreună cu simptomele pozitive. În cazul pacienţilor cu simptome negative primare efectul atenuării simptomelor negative poate fi considerat ca un efect direct şi nu ca un efect secundar ce se datorează îmbunătăţirii simptomelor pozitive. Dacă îmbunătăţirea simptomelor negative este în principal secundară îmbunătăţirii simptomelor pozitive, îmbunătăţirea scorului factorilor PANSS pentru simptomele negative se va aştepta sa se diminueze sau să nu se schimbe în cazul subpopulaţiei reprezentate de pacienţi predominant cu simptome predonimat negative comparate cu populaţia IDT.
Comparând îmbunătăţirile scorului factorilor PANSS pentru simptomele negative în populaţia IDT şi subpopulaţia reprezentând pacienţii cu simptome predominant negative (fig. 1-4), am aflat în mod surprinzător că deşi nu a fost nicio diferenţă în eficienţa risperidonei asupra simptomelor negative comparând populaţia IDT şi subpopulaţia reprezentată predominant de pacienţi cu simptome negative, cariprazina a demonstrat îmbunătăţiri numeric mai mari asupra scorului factorilor PANSS pentru simptome negative în cazul subpopulaţiei reprezentate de pacienţi cu simptome predominant negative comparat cu efectul acesteia în cazul populaţiei IDT.
Aşa cum s-a menţionat mai sus simptomele extrapiramidale (SEP) sunt efecte secundare obişnuite ale medicamentelor antipsihotice. SEP pot, de asemenea, cauza simptome negative secundare; deci acestea pot influienţa efectul observat al cariprazinei asupra simptomelor negative. Conform efectelor secundare extrapiramidale experimentate a fost selectat un subgrup de pacienţi fără SEP dintr-un grup de pacienţi cu simptome predominant negative tratate cu cariprazină. Comparând eficienţa cariprazinei în acele grupuri, aceasta nu pare a fi influenţată de tratamentul SEP urgent (fig. 5).
Aşa cum a fost menţionat mai sus, depresia poate de asemenea duce la simptome negative secundare. În studiul descris în Exemplu, subgrupul de pacienţi cu simptome predominant negative în toate cazurile de tratament cu cariprazină s-a înregistrat o tendinţă de simptome depresive de la slabe până la moderate. Înseamnă că ele au avut un scor maxim de 4 pentru întrebarea PANSS G6, care evaluează depresia pe o scară de 1-7.
Rezultatele acestui studiu demonstrează clar că cariprazina are un efect direct asupra simptomelor negative ale schizofreniei. Astfel, cariprazina are efect asupra simptomelor negative primare ale schizofreniei.
Recent a fost descoperit că trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina şi sărurile farmaceutic acceptabile, şi hidraţii, şi solvaţii, şi polimorfii acesteia sunt utili în tratamentul simptomelor negative primare ale schizofreniei şi/sau simptomelor predominant negative ale schizofreniei.
Sărurile farmaceutic acceptabile le includ pe cele obţinute prin interacţiunea cu compusul principal, funcţionând ca o bază cu un acid organic sau anorganic pentru a forma o sare, de exemplu, săruri ale acidului clorhidric, acid sulfuric, acid fosforic, acid metansulfonic, acid camforsulfonic, acid oxalic, acid maleic, acid succinic, acid citric, acid formic, acid bromhidric, acid benzoic, acid tartric, acid fumaric, acid salicilic, acid mandelic şi acid carbonic. Sărurile farmaceutic acceptabile le includ, de asemenea, şi pe cele în care compusul principal funcţionează ca un acid şi este supus interacţiunii cu o bază potrivită pentru a forma de exemplu săruri de sodiu, potasiu, calciu, magneziu, amoniu, şi colină. Cei abilitaţi în domeniu vor recunoaşte în continuare că sărurile de adiţie a acidului ale compusului revendicat pot fi obţinute prin interacţiunea compuşilor cu un acid anorganic sau organic potrivit prin oricare din metodele cunoscute. Alternativ, sărurile metalelor alcaline şi alcalino-pământoase pot fi obţinute prin interacţiunea compusului din prezenta invenţie cu o bază potrivită prin oricare din metodele cunoscute.
În continuare sunt exemple de săruri ale acizilor care pot fi obţinute prin interacţiunea cu acizi anorganici şi organici: acetaţi, adipaţi, alginaţi, citraţi, aspartaţi, benzoaţi, benzensulfonaţi, bisulfaţi, butiraţi, camforaţi, digluconaţi, ciclopentanpropionaţi, dodecilsulfaţi, etansulfonaţi, glucoheptanoaţi, glicerofosfaţi, hemisulfaţi, heptanoaţi, hexanoaţi, fumaraţi, hidrobromuri, hidroioduri, 2-hidroxi-etansulfonaţi, lactaţi, maleaţi, metansulfonaţi, nicotinaţi, 2-naftalensulfonaţi, oxalaţi, palmoaţi, pectinaţi, persulfaţi, 3-fenilpropionoaţi, picraţi, pivalaţi, propionaţi, succinaţi, tartraţi, tiocianaţi, tozilaţi, mezilaţi şi undecanoaţi.
Într-un exemplu preferabil, sarea farmaceutic acceptabilă este o hidroclorură (clorhidrat).
Unii dintre compuşii utili ai prezentei invenţii pot exista în diverse forme polimorfe. După cum se cunoaşte din stadiul anterior, polimorfismul este o capacitate a unui compus de a se cristaliza în mai mult decât o specie cristalină sau "polimorfă" distinctă. Un polimorf este o fază cristalină solidă a unui compus cu cel puţin două aranjamente sau forme polimorfe ale moleculei compusului în stare solidă. Formele polimorfe ale oricărui compus sunt definite prin aceeaşi formulă chimică sau compoziţie şi sunt ca o structură chimică distinctă în structura cristalină a doi compuşi chimici diferiţi. Utilizarea acestor polimorfi face parte din domeniul prezentei invenţii.
Unii dintre compuşii utili în prezenta invenţie pot exista în diverse forme de solvat. Solvaţii compuşilor din invenţie se pot forma, de asemenea, atunci când moleculele de solvent sunt incorporate în structura reţelei cristaline a moleculei compusului în timpul procesului de cristalizare. De exemplu, solvaţii potriviţi includ hidraţi, de exemplu, monohidraţi, dihidraţi, sesquihidraţi, şi hemihidraţi. Utilizarea acestor solvaţi face parte din domeniul prezentei invenţii.
În plus, prezenta invenţie se referă în particular la utilizarea trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilaminei şi sărurilor farmaceutic acceptabile ale acesteia, în particular la utilizarea clorhidratului de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilaminei în tratamentul simptomelor negative primare ale schizofreniei.
DEFINIŢII
Termenul “simptome negative predominante” înseamnă că simptomele negative severe sunt dominante şi scorul factorilor PANSS pentru simptomele negative este ≥ 24.
Termenul “modificarea faţă de valoarea iniţială” se referă la schimbarea valorii scorului factorilor PANSS pentru simptomele negative comparată cu valoarea înregistrată înaintea tratamentului început (valoare iniţială). Valorile au fost calculate utilizând metoda celor mai mici pătrate. Metoda celor mai mici pătrate înseamnă (MCP) valorile rezultate în urma analizei modelului covarianţei (ANCOVA) cu grupul supus tratamentului şi centrul de studiu ca factori şi valoarea iniţială a scorului factorilor PANSS al simptomelor negative drept co-variabilă.
Scala sindroamelor pozitive şi negative (PANSS)
Scala sindroamelor pozitive şi negative (PANSS) este o scală medicală utilizată pentru măsurarea reducerii simptomelor la pacienţii cu schizofrenie. Scala are şapte elemente de simptome pozitive (subscală pozitivă), şapte elemente de simptome negative (subscală negativă) şi, 16 elemente de simptome de psihopatologie generală (subscala psihopatologiei generale). Fiecare element este evaluat pe o scală de la 1 (simptomul nu este prezent) la 7 (simptom extrem de sever). Obiectivitatea şi standardizarea scalei sunt optimizate de un interviu bine structurat (Kay şi al., Schizophr. Bull., 13, 261-76, 1987).
Scorurile factorilor PANSS
Scorurile factorilor PANSS sunt utilizaţi în studiile noastre clinice pentru a evalua simptomele negative, pozitive şi cognitive ale schizofreniei. Fiecare dintre acestea este o sumă a scorurilor pentru anumite elemente ale scalei PANSS (Lenert şi al.: Schizofrenia Research 71, 2004, 155-165).
Scorul factorilor PANSS pentru simptome negative: suma scorurilor pentru punctele 1, 2, 3, 4, şi 6 în subscala negativă: reducere emoţională, retragere emoţională, reducere a comunicării, retragere socială pasivă, lipsă de spontanietate; şi punctele 7 şi 16 în subscala psihopatologiei generale: retard motoric, şi evitare socială activă. Scorurile înalte indică agravarea.
Scorul factorilor PANSS pentru simptome pozitive: Suma scorurilor pentru punctele 1, 3, 5 şi 6 în subscala pozitivă: iluzii, comportament halucinant, grandiozitate, suspiciune; şi punctul 9 în subscala psihopatologiei generale: gândire neobişnuită. Scorurile înalte indică agravarea.
Scorul factorilor PANSS pentru simptome cognitive: Suma scorurilor pentru punctele 5, 10, 11, 12, 13 şi 15 în subscala psihopatologiei generale: manierisme şi atitudine, dezorientare, atenţie scăzută, lipsă de judecată şi înţelegere, tulburări de voinţă, preocupare; şi punctul 2 în subscala pozitivă: dezorganizare conceptuală; şi punctele 5, 7 în subscala negativă: dificultăţi în gândirea abstractă, gândire stereotipizată. Scorurile înalte indică agravarea.
DESCRIEREA FIGURILOR
Figura 1: Îmbunătăţiri ale scorului factorilor PANSS pentru simptomele negative în populaţia IDT şi subpopulaţia reprezentând pacienţi cu simptome predominant negative în cazul tratamentului cu risperidonă (4 mg/zi).
Figura 2: Îmbunătăţiri ale scorului factorilor PANSS pentru simptomele negative în populaţia IDT şi subpopulaţia reprezentând pacienţi cu simptome predominant negative în cazul tratamentului cu cariprazină (1.5 mg/zi).
Figura 3: Îmbunătăţiri ale scorului factorilor PANSS pentru simptomele negative în populaţia IDT şi subpopulaţia reprezentând pacienţi cu simptome predominant negative în cazul tratamentului cu cariprazină (3 mg/zi).
Figura 4: Îmbunătăţiri ale scorului factorilor PANSS pentru simptomele negative în populaţia IDT şi subpopulaţia reprezentând pacienţi cu simptome predominante negative în cazul tratamentului cu cariprazină (4.5 mg/zi).
Figura 5: Efectul simptomelor extrapiramidale asupra schimbării scorului factorilor PANSS pentru simptomele negative în săptămâna 6. Două grupuri sunt comparate: pacienţii trataţi cu caripazină (1.5 mg/zi, 3 mg/zi, 4.5 mg/zi), pacienţi fără SEP de la tratament cu caripazină (1.5 mg/zi, 3 mg/zi, 4.5 mg/zi).
Exemplul ce urmează este doar ilustrativ pentru prezenta invenţie şi nu trebuie considerat în niciun caz limitativ pentru domeniul prezentei invenţii deoarece multe variaţii şi echivalente care sunt cuprinse de prezenta invenţie vor deveni evidente pentru cei abilitaţi în domeniu la citirea prezentei descrieri.
EXEMPLU DE REALIZARE
Un studiu clinic reprezentativ a fost efectuat ca un studiu international, multicentric, cu obligaţii duble, cu control placebo- şi risperidonă, cu dozaj fix. Obiectivul studiului a fost evaluarea siguranţei şi eficacităţii cariprazinei în doze fixe în cazul pacienţilor cu schizofrenie.
Un total de 732 de pacienţi au fost selectaţi utilizând criterii ce includ pacienţi care: (i) în prezent manifestă sau au manifestat în trecut criteriile pentru schizofrenie din manualul - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR) (295.30 Tipul paranoid, 295.10 Tipul dezorganizat, 295.20 Tipul catatonic, sau 295.90 Tipul nediferenţiat) bazat pe interviul clinic structurat pentru DSM-IV (SCID); (ii) au un scor total PANSS ≥ 80 şi ≤ 120; (iii) au un scor ≥ 4 pe scala Impresiei Clinice Globale - Severitate; (iv) au un scor ≥ 4 pe cel puţin 2 dintre următoarele 4 simptome pozitive PANSS: iluzii, comportament halucinant, dezorganizare conceptuală, şi suspiciune/persecuţie.
Pe parcursul perioadei de 6 săptămâni, au fost comparate 3 doze de cariprazină (1.5 mg/zi, 3 mg/zi, 4.5 mg/zi) au fost comparate cu placebo şi cu o doză eficientă de risperidonă (4.0 mg/zi).
Alături de populaţia IDT (intenţia de a trata) care a cuprins numărul total de pacienţi, a fost identificat un subgrup ce cuprindea pacienţi cu simptome predominant negative. Acest subgrup a fost identic cu pacientul subpopulaţiei care demonstra simptome negative severe definite de Lenert şi al. (2004). Lenert şi al. au împărţit schizofrenia în 8 stări, fiecare bazându-se pe o scară cu trei axe (scoruri de factori PANSS pozitivi, negativi şi cognitivi). Pacienţii care demonstrau simptome negative severe au fost separaţi în două grupuri: Starea 4 (severă cu dominanţă negativă a simptomelor) şi Starea 6 (severă cu simptome negative şi cognitive).
Definiţia pentru Starea 4 este următoarea:
Scorul factorilor PANSS pentru simptome negative este ≥ 24
Scorul factorilor PANSS pentru simptome pozitive este ≤ 19
Scorul factorilor PANSS pentru simptome cognitive este ≤ 26
Definiţia pentru Starea 6 este următoarea:
Scorul factorilor PANSS pentru simptome negative este ≥ 24
Scorul factorilor PANSS pentru simptome pozitive este ≤ 19
Scorul factorilor PANSS pentru simptome cognitive este ≥ 27
1. WO 2005/012266 A1 2005.02.10
2. WO 2008/142462 A1 2008.11.27
Claims (2)
1. Utilizarea trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilaminei şi/sau sărurilor farmaceutic acceptabile, şi/sau hidraţilor, şi/sau solvaţilor şi/sau formelor polimorfe ale acesteia, în tratamentul simptomelor negative primare ale schizofreniei.
2. Utilizarea trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilaminei, conform revendicării 1, sub formă de trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamină clorhidrat şi/sau hidraţi, şi/sau solvaţi şi/sau forme polimorfe ale acesteia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1200691A HU231227B1 (hu) | 2012-11-29 | 2012-11-29 | Transz-4-{2-[4-(2,3-diklórfenil)-piperazin-1-il]-etil}N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére |
| PCT/IB2013/060465 WO2014083522A1 (en) | 2012-11-29 | 2013-11-28 | Trans-4-{2-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-n,n-dimethylcarbamoyl-cyclohexylamine for treating negative symptoms of schizophrenia |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD20150058A2 MD20150058A2 (ro) | 2015-11-30 |
| MD4865B1 MD4865B1 (ro) | 2023-07-31 |
| MD4865C1 true MD4865C1 (ro) | 2024-02-29 |
Family
ID=70289034
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDA20150058A MD4865C1 (ro) | 2012-11-29 | 2013-11-28 | Utilizarea trans-4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilaminei în tratamentul simptomelor negative primare ale schizofreniei |
| MDA20200089A MD20200089A2 (ro) | 2012-11-29 | 2013-11-28 | Trans-4-{2-[4-(2,3- diclorofenil)-piperazin-1- il]-etil}-N,N- dimetilcarbamoil- ciclohexilamină pentru tratamentul simptomelor negative ale schizofreniei |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDA20200089A MD20200089A2 (ro) | 2012-11-29 | 2013-11-28 | Trans-4-{2-[4-(2,3- diclorofenil)-piperazin-1- il]-etil}-N,N- dimetilcarbamoil- ciclohexilamină pentru tratamentul simptomelor negative ale schizofreniei |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20150306094A1 (ro) |
| EP (2) | EP3653211A1 (ro) |
| JP (2) | JP2016501215A (ro) |
| KR (2) | KR102314248B1 (ro) |
| CN (1) | CN104812390A (ro) |
| AP (1) | AP2015008448A0 (ro) |
| AU (1) | AU2013350819B9 (ro) |
| BR (1) | BR112015012512A2 (ro) |
| CA (1) | CA2890952A1 (ro) |
| CL (1) | CL2015001468A1 (ro) |
| CR (1) | CR20150244A (ro) |
| CY (1) | CY1123766T1 (ro) |
| DK (1) | DK2925324T3 (ro) |
| EA (1) | EA039245B1 (ro) |
| ES (1) | ES2863052T3 (ro) |
| GE (2) | GEP20186849B (ro) |
| HR (1) | HRP20210486T1 (ro) |
| HU (2) | HU231227B1 (ro) |
| IL (1) | IL238723B (ro) |
| LT (1) | LT2925324T (ro) |
| MD (2) | MD4865C1 (ro) |
| MX (2) | MX380506B (ro) |
| MY (1) | MY174663A (ro) |
| NI (1) | NI201500074A (ro) |
| NZ (1) | NZ708295A (ro) |
| PE (1) | PE20151052A1 (ro) |
| PH (1) | PH12015501124A1 (ro) |
| PL (1) | PL2925324T3 (ro) |
| PT (1) | PT2925324T (ro) |
| RS (1) | RS61509B1 (ro) |
| SG (1) | SG11201503672SA (ro) |
| SI (1) | SI2925324T1 (ro) |
| SM (1) | SMT202100149T1 (ro) |
| UA (1) | UA123492C2 (ro) |
| WO (1) | WO2014083522A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA201503660B (ro) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP2975A (en) | 2008-07-16 | 2014-09-30 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical formulations containing dopamine receptor ligands |
| CN105218484B (zh) * | 2015-09-14 | 2018-02-23 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 酒石酸卡利拉嗪及其制备方法和医药用途 |
| US11274087B2 (en) | 2016-07-08 | 2022-03-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the preparation of cariprazine |
| HU231173B1 (hu) * | 2016-07-08 | 2021-06-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Ipari eljárás cariprazine előállítására |
| WO2019016828A1 (en) * | 2017-07-15 | 2019-01-24 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | NOVEL PROCESSES FOR THE PREPARATION OF TRANS-N- {4- [2- [4- (2,3-DICHLOROPHENYL) PIPERAZIN-1-YL] ETHYL] CYCLOHEXYL} -N ', N'-DIMETHYLUMED HYDROCHLORIDE AND POLYMORPHS THIS ONE |
| WO2019106490A1 (en) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Aurobindo Pharma Limited | A process for the preparation of cariprazine hydrochloride |
| WO2020056929A1 (zh) * | 2018-09-21 | 2020-03-26 | 上海诚妙医药科技有限公司 | 卡利拉嗪盐酸盐的新晶型及其制备方法及其用途 |
| US11547707B2 (en) | 2019-04-10 | 2023-01-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder |
| US11344503B2 (en) | 2019-12-13 | 2022-05-31 | Halo Science LLC | Cariprazine release formulations |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227534B1 (en) | 2003-08-04 | 2011-08-29 | Richter Gedeon Nyrt | (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
| HU230748B1 (hu) | 2007-05-11 | 2018-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Új piperazin só és előállítási eljárása |
| HUP0700369A2 (en) * | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment in the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia |
| KR20100022955A (ko) * | 2007-05-24 | 2010-03-03 | 리히터 게데온 닐트. | (티오) -카르바모일-시클로헥산 유도체 및 정신분열 치료 방법 |
| WO2010126527A1 (en) * | 2009-05-01 | 2010-11-04 | Forest Laboratories Holdings Limited | Methods of treating cns disorders |
-
2012
- 2012-11-29 HU HU1200691A patent/HU231227B1/hu unknown
-
2013
- 2013-11-28 MX MX2015006677A patent/MX380506B/es unknown
- 2013-11-28 MY MYPI2015001236A patent/MY174663A/en unknown
- 2013-11-28 CA CA2890952A patent/CA2890952A1/en not_active Abandoned
- 2013-11-28 NZ NZ708295A patent/NZ708295A/en active IP Right Revival
- 2013-11-28 RS RS20210242A patent/RS61509B1/sr unknown
- 2013-11-28 EA EA201500575A patent/EA039245B1/ru unknown
- 2013-11-28 WO PCT/IB2013/060465 patent/WO2014083522A1/en not_active Ceased
- 2013-11-28 JP JP2015544593A patent/JP2016501215A/ja active Pending
- 2013-11-28 SI SI201331846T patent/SI2925324T1/sl unknown
- 2013-11-28 PL PL13805597T patent/PL2925324T3/pl unknown
- 2013-11-28 GE GEAP201313870A patent/GEP20186849B/en unknown
- 2013-11-28 KR KR1020157015259A patent/KR102314248B1/ko active Active
- 2013-11-28 MD MDA20150058A patent/MD4865C1/ro active IP Right Grant
- 2013-11-28 MD MDA20200089A patent/MD20200089A2/ro unknown
- 2013-11-28 DK DK13805597.5T patent/DK2925324T3/da active
- 2013-11-28 BR BR112015012512A patent/BR112015012512A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-11-28 SM SM20210149T patent/SMT202100149T1/it unknown
- 2013-11-28 LT LTEP13805597.5T patent/LT2925324T/lt unknown
- 2013-11-28 ES ES13805597T patent/ES2863052T3/es active Active
- 2013-11-28 PE PE2015000702A patent/PE20151052A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-11-28 UA UAA201506218A patent/UA123492C2/uk unknown
- 2013-11-28 HR HRP20210486TT patent/HRP20210486T1/hr unknown
- 2013-11-28 EP EP19213168.8A patent/EP3653211A1/en active Pending
- 2013-11-28 US US14/646,226 patent/US20150306094A1/en not_active Abandoned
- 2013-11-28 GE GEAP201813870A patent/GEAP201813870A/en unknown
- 2013-11-28 HU HUE13805597A patent/HUE054054T2/hu unknown
- 2013-11-28 AU AU2013350819A patent/AU2013350819B9/en active Active
- 2013-11-28 SG SG11201503672SA patent/SG11201503672SA/en unknown
- 2013-11-28 CN CN201380062030.9A patent/CN104812390A/zh active Pending
- 2013-11-28 AP AP2015008448A patent/AP2015008448A0/xx unknown
- 2013-11-28 EP EP13805597.5A patent/EP2925324B1/en active Active
- 2013-11-28 KR KR1020217001911A patent/KR20210010955A/ko not_active Ceased
- 2013-11-28 PT PT138055975T patent/PT2925324T/pt unknown
-
2015
- 2015-05-10 IL IL238723A patent/IL238723B/en active IP Right Grant
- 2015-05-11 CR CR20150244A patent/CR20150244A/es unknown
- 2015-05-20 PH PH12015501124A patent/PH12015501124A1/en unknown
- 2015-05-22 ZA ZA2015/03660A patent/ZA201503660B/en unknown
- 2015-05-27 NI NI201500074A patent/NI201500074A/es unknown
- 2015-05-27 MX MX2021000342A patent/MX2021000342A/es unknown
- 2015-05-29 CL CL2015001468A patent/CL2015001468A1/es unknown
-
2019
- 2019-03-07 JP JP2019042062A patent/JP2019163240A/ja active Pending
-
2021
- 2021-02-03 CY CY20211100087T patent/CY1123766T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2925324B1 (en) | Trans-4-{2-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-n,n-dimethylcarbamoyl-cyclohexylamine for treating primary negative symptoms of schizophrenia | |
| PH12014500209A1 (en) | Substituted quinolines and their use as medicaments | |
| CN116710433B (zh) | 一种选择性parp1抑制剂及其应用 | |
| DOP2013000194A (es) | Imidazo[5,1-f][1,2,4] triazinas para el tratamiento de trastornos neurologicos | |
| CA2687521C (en) | Use of trans-4-{2-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-n,n-dimethylcarbamoyl-cyclohexylamine for treating schizophrenia | |
| EA201700077A1 (ru) | Соединения аминопиримидинила в качестве ингибиторов jak | |
| AR085219A1 (es) | 6-cicloalquil-pirazolopirimidinonas para el tratamiento de trastornos del snc | |
| DK2164572T4 (en) | Carbamoyl-cyclohexanes FOR THE TREATMENT OF ACUTE MANI | |
| WO2016020526A1 (en) | Indoles for use in influenza virus infection | |
| CN112384220A (zh) | sGC刺激剂治疗线粒体障碍的用途 | |
| MX2011000866A (es) | Inhibidores del canal de aniones de superficie plasmodial como antipaludicos. | |
| UA112327C2 (uk) | Біциклічна гетероциклічна сполука | |
| WO2010126527A1 (en) | Methods of treating cns disorders | |
| HK40024430A (en) | Trans-4-{2-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-n,n-dimethylcarbamoyl-cyclo-hexylamine for treating negative symptoms of schizophrenia | |
| HK1212608B (en) | Trans-4-{2-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-n,n-dimethylcarbamoyl-cyclohexylamine for treating primary negative symptoms of schizophrenia | |
| OA17306A (en) | Trans-4-{2-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin1-yl]-ethyl}-N,N-dimethylcarbamoylcyclohexylamine for treating negative symptoms of schizophrenia. | |
| EA201100826A1 (ru) | Холиновые соли янтарной кислоты для лечения депрессий, страхов, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии | |
| NO20074825L (no) | Piperidinylpiperazinderivater for anvendelse som inhibitorer av kjemokinreseptorer | |
| ECSP14030537A (es) | Derivados de benzamida para la inhibición de la actividad de abl1, abl2 y bcr-abl1 | |
| HU231273B1 (hu) | Transz-4-{2-[4-(2,3-diklór-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére | |
| JP2012521963A (ja) | 新規統合失調症治療用医薬組成物 | |
| JP2009269856A (ja) | 異常行動防止薬及びこれを含むインフルエンザ治療薬 | |
| TH107391A (th) | ไธอิโนพิริมิดีนส์สำหรับองค์ประกอบทางเภสัชศาสตร์ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG4A | Patent for invention issued |