HU231273B1 - Transz-4-{2-[4-(2,3-diklór-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére - Google Patents
Transz-4-{2-[4-(2,3-diklór-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére Download PDFInfo
- Publication number
- HU231273B1 HU231273B1 HU2000012A HUP2000012A HU231273B1 HU 231273 B1 HU231273 B1 HU 231273B1 HU 2000012 A HU2000012 A HU 2000012A HU P2000012 A HUP2000012 A HU P2000012A HU 231273 B1 HU231273 B1 HU 231273B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- symptoms
- negative symptoms
- negative
- schizophrenia
- panss
- Prior art date
Links
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 title claims description 85
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 title claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N cariprazine Chemical compound C1C[C@@H](NC(=O)N(C)C)CC[C@@H]1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N 0.000 description 18
- 229960005123 cariprazine Drugs 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- -1 camphorsulfonic acid salts salts Chemical class 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 5
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 4
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010014557 Emotional poverty Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000005588 carbonic acid salt group Chemical group 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical class CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
TRANSZ H244-(234)IK.tó
N^OIMETIL^ SKIZOFRÉNIA .NEGATÍV TÜNETEINEK KEZELÉSÉRE
A jelen találmány tárgya a transz 4-{2~(4-(2,3-dik!ór-tkml)^ dimetílkarbamail-ciklohextilam^ (cariprazin) és gyógyászatilag elfogadható sói és hidrátjaí alkalmazása skizofrénia predomináns negatív tüneteinek kezelésére.
A skizofrénia egy gyakori, élethosszig tartó, az életminőséget jelentős mértékben romboló pszichiátriai rendellenesség. A betegség tüneteit három fő csoportba szokták sorolni: a pozitív tünetek (pl. hallucináció), a negatív tünetek (pl. apátia, szociális visszahúzódás t és a kogni tív tünetek.
A negatív tünetek az olyan viselkedési zavarokra utalnak, mint pl. a motiváció hiánya vagy csökkenése, szociális visszahúzódás, érzelmi fogékonyság hiánya, csökkent beszéd- és mozgáskészség. Ezek a tünetek jelentősebb mértékben járulnak hozzá az életminőség romlásához, mint a pozitív tünetek.
A negatív tünetcsoporton belül megkülönböztetik az elsődleges és a másodlagos negatív tüneteket. Az elsődleges tünetek azok, amelyeket a skizofrénia valódi tüneteinek nevezhetünk, míg a másodlagos tünetek eredhetnek a gyógyszeres kezelés mellékhatásaiból (pl. extrapimmidális mellékhatás) vagy például a betegséget kísérő depresszióból. A másodlagos negatív tünetek lehetnek a pozitív tünetek következményei is: a szociális visszahúzódás lehet üldözési mánia vagy nyomasztó gondolatok következménye. Ebben az esetben a beteg el akarja kerülni, de legalábbis minél alacsonyabb szintre szeretné csökkenteni a kellemetlen pszichotikus élményeket és ezért visszahúzódévá válik. (Evidence-based)
SZTHH-100321614 guidelines for the pharmacological treatment of schizophrenia: recommendations from the British Association for Psychopharmacology, Journal of Psychophaimacology 0(0) 1-54)
Ha kezelik a kiváltó okokat, a másodlagos negatív tünetek várhatóan enyhülnek. Például, ha a másodlagos negatív tünetek a gyógyszeres kezelés mellékhatásaihoz köthetitek, akkor ezek a tünetek csökkenthetőek egy olyan antipszichotikumra való áttéréssel, melynek kevesebb az extrapiramidális mellékhatása vagy az addig használt antipszichotikum dózisának csökkentésével. Hasonlóképpen, ha a másodlagos negatív tünetek depresszióhoz köthetitek, a depresszió kezelését érdemes megfontolni. Ha a másodlagos negatív tüneteket, mint például a szociális visszahúzódást, a pozitív tünetek súlyosbodása okozza, akkor a használt antipszichotikum dózisának növelése vagy átváltás egy másik antipszichotikumra lehet indokolt. Jelenleg nagyon korlátozottak a további kezelési lehetőségek abban az esetben, ha a fent említettek közül egyik sem használ.
Jelenleg atipusos antipszichotikumokat javasolnak a skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére. A National Institute of Health and Clinical Excellence 2010-es útmutatója (Core Interventions ín the Treatment and Management of Scáizqp/trento in Adults in Primary and. Secondary Care, The National Institute for Health & Clinical Excellence, 2010) szerint a negatív tünetek erősen befolyásolják a skizofrén betegek pszichoszociális és közösségi viselkedését.
A cariprazlnt először a WÖ2W5/012266 számú PCT bejelentésben írták, le. A cariprazin alkalmazását skizofrénia kezelésében - külön kitérve a skizofrénia negatív tüneteire - a WO2008/142462 számú PCT bejelentésben már leírták. Azonban a kezelendő negatív tünet eredetéről itt nem tesznek említést. Mint azt fent említettük, a kezelés hatékonysága szempontjából kiemelten fontos az elsődleges és a másodlagos negatív tünetek megkülönböztetése. A másodlagos negatív tünetek megszüntethetitek a feltételezett okok kezelésével, az elsődleges negatív tünetek azonban nem.
A jelen találmány tárgya a transz 4~{2~(4-(2,3-diklór-íéml)-piperazin-l-irbetil}-N,Ndimetilkarbamoil-eiklohexilamin (cariprazin) és gyógyászatiig elfogadható sói és hidrátjai alkalmazása skizofrénia elsődleges negatív tüneteinek kezelésére.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a transz 4-{2-[4-(2,3-dÍklórdenil)-piperaziro^ il]-etil}-N,N“dimetilkarbamoílCÍklohexilamin (cariprazin) nagyon hatékonyan alkalmazható skizofrénia elsődleges negatív tüneteinek kezelésére.
Az elsődleges negatív tünetek önmagukban nem vizsgálhatóak. Ahhoz, hogy egy gyógyászati készítmény elsődleges negatív tünetekre gyakorolt hatékonyságát értékelni tudjuk, nagyon fontos, hogy amennyire lehetséges kizárjuk a másodlagos negatív tüneteket.
Mint az már fent említettük, a másodlagos negatív tünetek többnyire a pozitív tüneteknek, a gyógyszeres kezelés extrapiramidális mellékhatásainak illetve a depressziónak a következményeiként jelentkezhetnek. Minél inkább ki tudjuk zárni ezeket az okokat, annál nagyobb a valószínűsége annak, hogy az elsődleges negatív tünetekre gyakorolt hatást vizsgáljuk.
Például, ha a negatív tünetek dominánsak és a pozitív tünetek kevésbé jelentős mértékben vannak jelen (predomináas negatív tünetekkel rendelkező betegek esetében), feltételezhető, hogy a pozitív tünetekből eredő másodlagos negatív tünetek elhanyagolhatóak az elsődleges negatív tünetekhez képest.
A példában leírt klinikai vizsgálat során, meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a skizofrénia elsődleges negatív tünetei hatékonyan kezelhetőek caripraizinnaL
A klinikai vizsgálat során a teljes betegpopuláción belül megkülönböztettünk egy alcsoportot, amelybe a predomínáns negatív tünetekkel rendelkező betegek tartoztak. Ez az alcsoport azonos volt a Lenen (Schizophrenia Research 71 (2004) 155-165)) által definiált súlyos negatív tünetekkel rendelkező alcsoporttal.
A súlyos negatív tünetekkel rendelkező betegcsoportban Lenert két csoportot, különböztetett meg az úgynevezett 4-es állapotú (S4) és 6-os állapotú (Só) betegeket (a definíciókat a példában írtuk le). Klinikai vizsgálataink során ez a két csoport együtt reprezentálta a predommáns negatív tünetekkel rendelkező alpopulácíót
Mint azt már fentebb említettük, ha a negatív tünetek a pozitív tünetek velejárói, tehát másodlagosak, akkor a pozitív tünetek javulásával várható a javulásuk. Elsődleges negatív tünetek esetén a tünetek enyhülése a kezelés közvetlen hatásaként jelentkezik, és nem függ a pozitív tünetek javulásától. Ha a negatív tünetek javulása főként a pozitív tünetek javulásának következménye, akkor a PANSS negatív faktor skálán a negatív tünetek vagy nem mutatnak javulást vagy romlani fognak a predommáns negatív tünetekkel rendelkező betegcsoportban a teljes betegpoplulácíóhoz viszonyítva.
PANSS negatív faktor pontszámban való javulást összehasonlítva a teljes betegpopulációban és a predommáns negatív tünetekkel rendelkező alpopulációban, meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a risperidonnal kezelt betegek esetében nem volt különbség a negatív tünetek változásában az összes beteg és a predommáns negatív tünetekkel rendelkező alpopuláció között (I. ábra). A cariprazinnal kezeli betegek között azonban lényegesen, jobban javultak a negatív tünetek a predommáns negatív tünetekkel rendelkező alpopuláció esetében mint az összes beteg esetében (2-4, ábrák).
Mint azt fent említettük az extrapiramídális tünetek gyakori mellékhatásai az antipszichotikumokkal történő gyógyszeres kezelésnek. Az extrapiramídális tünetek szintén okozhatnak másodlagos negatív tüneteket és ezért befolyásolhatják a caríprazín negatívtüneteken, megfigyelt hatékonyságát. A kezelés során tapasztalt extrapiramídális mellékhatás alapján, a cariprazinnal kezelt predomináns negatív tünetekkel rendelkező betegek közt megkülönböztettünk egy olyan alcsoportot, akik nem tapasztaltak extrapiramídális tüneteket.
A cariprazin hatását a két csoportban összehasonlítva azt tapasztaltuk, hogy az extrapiramidális tünetek azt nem befolyásolták (5. ábra).
Mint ahogy azt fent említettük a depresszió szintén vezethet másodlagos negatív tünetek kialakulásához. A példában leírt klinikai vizsgálatok során mindegyik cariprazinnal kezelt karban a betegek alacsony vagy mérsékelt depresszív tünetekkel rendelkeztek. Ez azt jelentette, hogy a maximum pontszámúk a PANSS skála általános részének 6. elemére, amely 1-7-ig pontozza a depresszió súlyosságát, 4 volt.
A klinikai vizsgálatok eredményei egyértelműen azt mutatják, hogy a cariprazin közvetlenül hat a skizofrénia negatív tüneteire. Tehát a cariprazin hatékonyan alkalmazható a skizofrénia elsődleges negatív tüneteinek kezelésében.
A fentiek alapján arra az eredményre jutottunk, hogy a transz 4- i2-|4~(2,3-diklór~fenil)píperazin-1 -il] -éti 1} -Ν,Ν-dímetílkarbamoil-ciklohexilamm (cariprazin) és gyógyászati lag elfogadható sói és hidrátjai alkalmasak skizofrénia elsődleges negatív tüneteinek kezelésére.
A gyógyászatilag elfogadható sók tartalmazzák azokat, amelyeket úgy állíthatunk elő, hogy a találmány szerinti vegy öleteket, amelyek bázisként funkcionálnak, valamilyen szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk és ily módon sót képezünk belőlük, például sósavas sókat, kénsavas sókat, foszforsavas sókat, metánszulfonsavas sókat, kámforszulfonsavas sókat, oxálsavas sókat, maleínsavas sókat, borostyánkősavas sókat, citromsavas sókat, hangyasavas sókat, hidrogénbromiddal képezett sókat, benzoesavas sókat, borkősavas sókat, fumársavas sókat, szalicílsavas sókat, mandulasavas sókat, szénsavas sókat. A gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak azok a sók is, amelyek esetében a találmány szerimi vegyületek savként funkcionálnak és amelyeket egy megfelelő bázissal reagáltatva állítunk elő, ilyen bázisokkal képezett sók lehetnek például a nátriummal képezett sók, a káliummal képezett sók, a kalciummal képezett sók, a magnéziummal képezett sók, az. ammóniummal képezett sók és a kolinnal képezett sók. A találmány oltalmi körébe eső vegyületek savaddiciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületet a megfelelő szervetlen vagy szerves savval az ismeri módszerek bármelyikével reagáltatjuk. Ha pedig alkálifomsókat vagy alkáliföldfémsókat kívánunk előállítani, akkor a találmány szerinti vegyületeket reagáltatjuk a megfelelő bázissal bármely, ilyen reakciókra ismert módszer szerint.
Az alábbiakban olyan savaddieiós sókra sorolunk fel példákat, amelyek úgy állíthatók elő, hogy a találmány szerinti vegyületeket valamely szervetlen vagy szerves savval reagál tatunk, ilyen sók az acetátok, adipátok, alginátok, cifrátok, aszpartátok, benzoátok, benzolszulfonátok, biszulfátok, butirátok, kámforátok, diglükonátok, eiklopentán-propionátok, dodecilszulfatök, etánszulfonáíok, glükóheptanoátok, giicerofosztltok, hemiszultltok, heptanoátok, hexanoátok, fomarátok, hidrogénbromldok, hidrogénjodidok, 2~hidroxl~ etánszidfonátok, laktátok, maleátok, metánszulfonátok nikotinátok, 2maftalemszulfomitok oxalátok, pahnoátok, pektinátok, perszulfátok, 3-fenll-propionátok, pikrátok, pivalátok, propionátok, szukcinátok, tartarátok, tiocianátok, tozilátok, mezilátok és undekanoátok.
A találmány egy megvalósítási módja szerint a találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sója a hidrogénklorid só.
Néhány találmány szerinti hasznos vegyület különböző polimorf formában létezhet. Mint ahogyan az a szakirodalomban ismert a polimorfia egy vegyület azon képessége, hogy több, mint egy elkülönült kristályformában vagy „polimorf 5 fajtában kristályosodik. A polimorf egy molekula vegyület szilárd kristályos fázisa, amely az adott molekula vegyület szilárd állapotában legalább két különböző elrendezéssel vagy polimorf formával rendelkezik. Egy adott vegyület polimorf formáit ugyanazzal a kémiai képlettel vagy kompozícióval definiáljuk és kémiai szerkezetükben különböznek, mint két különböző kémiai vegyület kristály szerkezetei. A találmány szerinti vegyületek ilyen polimorfjainak alkalmazása szintén a jelen találmány oltalmi körébe tartozik.
A találmány szerinti vegyületek lehetnek a hidrátok, mint amilyenek a monohidrátok, díhidrátok, szeszkvihidrátok és a hemihidrátok. A találmány szerinti' vegyületek ezen hidrátjai alkalmazásai szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Továbbá, a jelen találmány tárgya főképpen a transz 4-{2-[4-(2,3-diklór-fenil)piperaziml-ir]-etil}-N.N-di.metilkarbamoil-clkfo^ gyógyászati lag elfogadható sóit, legfőképpen a transz 4-(2-(4-(2,3-dÍklór-fenii)-piperazin~l~il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoíleiklohexilamin-hidrogénk^ alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek skizofrénia elsődleges negatív tüneteinek kezelésére alkalmasak.
Definíciók
A „predomínáns negatív tünetek'5 kifejezés azt jelenti, hogy a súlyos negatív tünetek dominánsak és a PANSS negatív faktor pontszám értéke > 24.
A „változás: az alapvonalhoz viszonyítva” kifejezés azt jelenti, hogy a PANSS negatív faktor pontszám értékében történt változást a kezelés megkezdése előtt regisztrált értékhez viszonyítva adjuk meg. Az értékeket a legkisebb négyzetek módszerével számoltuk ANCOVA model alapján.
Pozitív és negatív tünet skála (PANSS)
Skizofrén betegek tünetei csökkenésének mérésére alkalmazottmódszen A skála egy 7 elemből álló pozitív, egy 7 elemből álló negatív és egy 16 elemből álló általános részből áll össze. Mindegyik elemet egy l~7~ig terjedő skálán osztályoznak. A skála objektivitását és standardizál ását egy szigorúan strukturált interjúval oldották meg. (Kay et al, Schizophr. Bull., 13,261-76, 1987)
PANSS faktor pontszám
A klinikai vizsgálatok során PANSS faktor pontszámút használtunk a skizofrénia negatív, pozitív és kognitív tüneteinek értékelésére. Mindegyik a PAN SS skála bizonyos elemeire kapott pontok összegéből tevődik össze, (Lenert et ah: Schizophrenia Research 71 (2004) 155-165)
PANSS negatív faktor pontszám: a negatív alskála 12., 34. és 6. elemére (eltompult érzelem, érzelmi visszahúzódás, szegényes kapcsolat a környezettel szociális visszahúzódás, spontaneitás hiánya) és a az általános alskála 7. és 16. elemére (retardáltság a mozgásban, társaság kerülése) adott pontok összege. A magasabb pontszámok az állapot romlására utalnak.
PANSS pozitív faktor pontszám: a pozitív alskála L, 3., 5. és 6. elemére (érzékcsalódás, hallucinációs viselkedés, túlzott Önértékelés, gyanakvás) és az általános alskála 9. elemére (szokatlan tudattartalom) adott pontok összege. A magasabb pontszámok az állapot romlására utalnak.
PANSS kognitív faktor pontszám: az általános alskála 5., 10., 11., 12,, 13. és 15. elemére (modorosság és szinészkedés, dezorientáltság, csökkent figyelem, ítélőképesség hiánya, akarat hiánya, feledékenység) adott pontok, a pozitív skála 2. elemére (fogalmi dezorganizáció) adott pontok és a negatív alskála 5. és 7, elemére (nehézségek az absztrakt gondolkodásban, sztereotipizált gondolkodás) adott pontok összege, A magasabb pontszámok az állapot romlására utalnak.
Ábrák leírása
I. ábra: PANSS negatív faktor pontszám változása az alapvonalhoz viszonyítva, a teljes betegpopuláció (ITT, N-138) és a predomináns negatív tünetekkel rendelkező alpopuláció (S4S6, N~39) esetében, a risperidonnal (4 mg/nap) kezelt betegcsoportban, 2. ábra: PANSS negatív faktor pontszám, változása az alapvonalhoz viszonyítva, a teljes betegpopuláció (ITT, N~140) és a predomináns negatív tünetekkel rendelkező alpopuláció (S4S6, N~39) esetében a cariprazinnal (1,5 mg/nap) kezelt betegcsoportban.
3. ábra: PANSS negatív faktor pontszám változása az alapvonalhoz viszonyítva, a teljes betegpopuláció (ITT, N=140) és a predomináns negatív tünetekkel rendelkező alpopuláció (S4S6, ΝΑΠ) esetében a cariprazinnal (3 mg/nap) kezelt betegcsoportban,
4. ábra: PANSS negatív faktor pontszám változása az- alapvonalhoz viszonyítva, a teljes betegpopuláció (ITT, N~145) és a predomináns negatív tünetekkel rendelkező alpopuláció (S4S6, N~35) esetében a cariprazinnal (4,5 mg/nap) kezelt betegcsoportban.
5, ábra: Az extrapíramidális mellékhatások hatása a PANSS negatív faktor pontszám változására az alapvonalhoz viszonyítva a 6. héten. A két összehasonlított csoport: a cariprazinnal (1,5 mg/nap, 3 mg/nap, 4,5 mg/nap) kezelt betegek (n~:88) és a cariprazinnal (1,5 mg/nap, 3 mg/nap, 4,5 mg/nap) kezelt betegek, akik nem tapasztaltak extrapíramidális mellékhatásokat (η=71).
Az alábbi példa csupán a jelen találmány szemléltetésére szolgál és semmiképpen nem ügy épül fel, hogy bármilyen módon korlátozná a jelen találmány oltalmi körét, mivel a jelen találmány sok variánst és ekvivalenst ölel fel, amelyek nyilvánvalóak a szakember számára, amikor elolvassa a fenti leírást.
PÉLDA
A klinikai vizsgálatot többközpontú, randomizáh, dupla-vak, placeboval és risperidonnal ellenőrzött, fix dózisban végeztük. A 732 kórházi beteget úgy válogattuk össze, hogy az alábbi kritériumoknak feleljenek meg:
(i) jelenleg vagy a múltban megfelelnek, illetve megfeleltek a Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DRM-W-TR^sa a skizofréniára leírt feltételeknek (295,30 paranoid típus, 295,1.0 dezorganizált típus, 295,20 katatóniás típus vagy 295,90 nem differenciált típus), amely a Diagnosztikai és Statisztikai Kézikönyv számára Rendszerezett Klinikai faterjukon alapul (Structured Clinical Interview for DSM-IV /SCID/), (ii) a Pozitív és Negatív Tünet Skálában (PANSS) az összes pontszámúk (score) > 80 és < 120 az első vizitnél és a második vizitnél, (iií) pontszámúk > 4 Clinical Global Impression-Severity skálán, (iv) pontszámúk > 4 legalább 2-ből a következő 4 PANSS pozitív tünetből: érzékcsalódás, hallucinációs viselkedés, fogalmi dezorganizáció és gyanakvás.
A vizsgálat 6 hetes időszakában a caríprazin 3 féle dózisának (1,5 mg/nap, 3 mg/nap, 4,5 mg/nap) hatékonyságát mértük össze placeboéval és risperidonéval (4 mg/nap).
Minden kezelési csoporton belül, a teljes betegpopuláción belül ( ITT) megkülönböztettünk egy alcsoportot, melybe a predomináns negatív tünetekkel rendelkező betegek tartoztak. Ezekbe az alcsoportokba azokat a betegeket soroltuk, akik a Lenert tele definíció szerint súlyos negatív tünetekkel rendelkeztek. Lenert S állapotra osztja a skizofréniát egy három tengelyű diagram segítségévei (PANSS pozitív, negatív, kogntítív faktor pontszámok). Azokat a betegeket akik súlyos negatív tünetekkel rendelkeznek, két csoportba sorolja: 4-es állapot (S4, súlyos állapot, negatív tünetek dominanciájával), 6-os állapot (S6, súlyos állapot, negatív és kognitív tünetekkel).
A 4~es állapot (S4) definíciója:
PANSS negatív faktor pontszám > 24
PANSS pozitív faktor pontszám < 19
PANSS kognitív faktor pontszám < 26
A 6-os állapot (S6) definíciója:
PANSS negatív faktor pontszám > 24
PANSS pozitív faktor pontszám < 19
PANSS kognitív faktor pontszám
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOKL Transz~4-{2“[4-(2!3-diklór-feniI)~piperazm-l-il]-etii}-N,N~dinietíIkarbamoilciklohexilamin és/vagy gyógyászatiig elfogadható sói és/vagy hidrátjai skizofrénia predomináns negatív tüneteit mutató betegek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítás, azzal jellemez v e, hogy transZ’4“{2-(4-(2,3-diklór-'feml)-piperazin-l>il]-etil}-N,N«dimetnkarbamoilciklohexilamin hidrokloridot és/vagy hidrátjait használjuk fel.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU2000012A HU231273B1 (hu) | 2012-11-29 | 2012-11-29 | Transz-4-{2-[4-(2,3-diklór-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU2000012A HU231273B1 (hu) | 2012-11-29 | 2012-11-29 | Transz-4-{2-[4-(2,3-diklór-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU231273B1 true HU231273B1 (hu) | 2022-07-28 |
Family
ID=89993051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU2000012A HU231273B1 (hu) | 2012-11-29 | 2012-11-29 | Transz-4-{2-[4-(2,3-diklór-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU231273B1 (hu) |
-
2012
- 2012-11-29 HU HU2000012A patent/HU231273B1/hu unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU231227B1 (hu) | Transz-4-{2-[4-(2,3-diklórfenil)-piperazin-1-il]-etil}N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére | |
| CA2687528C (en) | Trans-4-{2-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-n,n-dimethylcarbamoyl-cyclohexylamine for treating acute mania | |
| MX2011000622A (es) | Formulaciones farmaceuticas que contienen ligandos de receptor de dopamina. | |
| CA3002489C (en) | Indolin-2-one derivatives | |
| BR112019010127A2 (pt) | agentes psicotrópicos e usos dos mesmos | |
| US20120046302A1 (en) | Methods of treating cns disorders | |
| EP3400940B1 (en) | Compounds having melatonin receptor affinity as prophylactic or therapeutic agent for delirium | |
| JP2006522064A (ja) | 情動障害の処置のための、１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロカルバマゼピン誘導体の使用 | |
| Wang et al. | Efficacy, acceptability and side-effects of oral versus long-acting-injectables antipsychotics: Systematic review and network meta-analysis | |
| HU231273B1 (hu) | Transz-4-{2-[4-(2,3-diklór-fenil)-piperazin-1-il]-etil}-N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére | |
| WO2010126527A1 (en) | Methods of treating cns disorders | |
| Ananth et al. | Drug therapy in schizophrenia | |
| OA17306A (en) | Trans-4-{2-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin1-yl]-ethyl}-N,N-dimethylcarbamoylcyclohexylamine for treating negative symptoms of schizophrenia. | |
| US20100256152A1 (en) | Novel pharmaceutical composition for treatment of schizophrenia | |
| Meltzer | Multiple neurotransmitters involved in antipsychotic drug action | |
| JP2012521963A (ja) | 新規統合失調症治療用医薬組成物 | |
| JP2013023459A (ja) | 精神疾患治療剤 | |
| WO2022113008A1 (en) | Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder | |
| BUTYROPHENONE et al. | THERAPEUTIC OVERVIEW | |
| KR102280552B1 (ko) | 주의 결여·다동성 장애의 예방 및 치료제 | |
| AU2018360298A1 (en) | Treatment of schizophrenia | |
| JP2019059672A (ja) | 治療抵抗性うつ病等の治療薬 | |
| Shah et al. | Aripiprazole in Autism | |
| BRPI0901286A2 (pt) | nova composição farmacêutica para o tratamento da esquizofrenia |