MD3788043T2 - Modulatori alosterici spiropiperidinici ai receptorului nicotinic de acetilcolină - Google Patents

Modulatori alosterici spiropiperidinici ai receptorului nicotinic de acetilcolină Download PDF

Info

Publication number
MD3788043T2
MD3788043T2 MDE20210207T MDE20210207T MD3788043T2 MD 3788043 T2 MD3788043 T2 MD 3788043T2 MD E20210207 T MDE20210207 T MD E20210207T MD E20210207 T MDE20210207 T MD E20210207T MD 3788043 T2 MD3788043 T2 MD 3788043T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
azaspiro
octane
sulfonamide
oxadiazol
difluoro
Prior art date
Application number
MDE20210207T
Other languages
English (en)
Inventor
Brendan M Crowley
Brian T Campbell
Harry R Chobanian
James I Fells
Deodial G Guiadeen
Thomas J Greshock
Kenneth J Leavitt
Vanessa L Rada
Ian M Bell
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme Llc filed Critical Merck Sharp & Dohme Llc
Publication of MD3788043T2 publication Critical patent/MD3788043T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Prezenta dezvăluire se referă la compuşi care sunt utili ca modulatori ai 7 nAChR, compoziţii care cuprind aceşti compuşi, şi utilizarea unor astfel de compuşi pentru prevenţia, tratarea şi ameliorarea bolilor, în particular a tulburărilor sistemului nervos central, precum deprecierea cognitivă în boala Alzheimer, boala Parkinson şi schizofrenie.

Description

DOMENIUL INVENŢIEI
Prezenta dezvăluire se referă la compuşi care sunt utili ca modulatori ai α7 nAChR, la compoziţii care cuprind astfel de compuşi, şi la utilizarea unor astfel de compuşi pentru prevenirea, tratarea sau ameliorarea bolii, în special, tulburări ale sistemului nervos central, cum ar fi deteriorări cognitive în boala Alzheimer, boala Parkinson şi schizofrenie.
CONTEXTUL INVENŢIEI
α7 nAChR este un canal ionic dependent de ligand cu desensibilizare rapidă, care are permeabilitate ridicată la Ca2+. În creierul uman, α7 nAChR-urile sunt puternic exprimate în cortex şi hipocamp, regiuni asociate cu cogniţia, vezi, de exemplu, Breese şi colab. J. Comp. Neurol. (1997) 387:385-398. În neuroni, α7 nAChR-urile sunt situate, atât în structuri pre-sinaptice, cât şi post-sinaptice, unde activarea receptorului poate modula eliberarea de neurotransmiţător, excitabilitatea neuronală şi semnalizarea intracelulară, vezi, de exemplu, Frazier şi colab. J. Neurosci. (1998) 18:1187-1195.
Deteriorările cognitive sunt predominante în multe boli neurologice şi psihiatrice, incluzând boala Alzheimer (AD), schizofrenia şi boala Parkinson, iar disfuncţia semnalizării colinergice contribuie la deteriorările cognitive în aceste boli, vezi, de exemplu, Francis şi colab. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1999) 66:137-147. De exemplu, o caracteristică principală a patogenezei în AD este pierderea neuronilor colinergici din nucleii bazali ai prozencefalului, în timp ce creşterea transmiterii colinergice prin inhibarea acetilcolin esterazei este standardul de îngrijire pentru simptomele cognitive ale AD. Mai specific pentru α7 nAChR, a fost demonstrat recent că enceniclina, un agonist parţial al α7 nAChR, îmbunătăţeşte cogniţia în boala Alzheimer, vezi, de exemplu, Moebius H şi colab., a 67-a Întâlnire Anuală. Am. Acad. Neurol. (AAN) 2015, Abst P7.100. Dovezile care implică α7 nAChR în etiologia schizofreniei provin din studiile care demonstrează o expresie redusă a α7 nAChR neuronal în creierul pacienţilor schizofrenici şi din observaţia că schizofrenicii fumează frecvent, despre care se crede că este o formă de auto-medicaţie. În plus, variantele din regiunea promotoare a genei care codifică α7 nAChR, CHRNΑ7, care influenţează expresia proteinei α7 nAChR, sunt asociate cu simptome de schizofrenie, vezi, de exemplu, Sinkus şi colab. Neuropharmacology (2015) 96:274-288. Mai mult, acumularea de dovezi din studii clinice a indicat că activarea α7 nAChR cu agonişti poate avea efecte benefice asupra cogniţiei, vezi, de exemplu, Keefe şi colab. Neuropsychopharmacology (2015) 40:3053-3060 şi Bertrand şi colab. Pharmacology Reviews (2015) 67:1025-1073. Prin urmare, ţintirea α7 nAChR reprezintă o strategie terapeutică pentru tratamentul deteriorărilor cognitive asociate cu diverse tulburări cognitive. WO 2017/165256 dezvăluie alţi compuşi care ţintesc α7 nAChR.
Boala Parkinson (PD) este o boală neurodegenerativă caracterizată prin deficite progresive ale funcţiei motorii, cum ar fi tremor, bradikinezie, rigiditate şi deteriorarea reflexului postural. Principala constatare patologică asociată cu boala este degenerarea neuronilor dopaminergici din substanţa neagră, ceea ce are ca rezultat pierderea tonusului dopaminergic la nivelul striatului. L-DOPA este tratamentul standard actual pentru simptomele motorii în PD. Cu toate acestea, tratamentul cronic cu L-DOPA la pacienţi cu PD induce, de asemenea, dischinezie, un efect secundar al terapiei cu L-DOPA. Noi linii de dovezi indică faptul că activarea α7 nAChR atenuează în mod acut dischinezia la mai multe modele animale, vezi, de exemplu, Zhang şi colab. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2014) 351:25-32. În plus, dovezile acumulate arată că tratamentul prealabil cu agonişti de α7 nAChR poate proteja împotriva neurodegenerării neuronilor nigrostriatali, ceea ce sugerează că activarea α7 poate avea şi proprietăţi de modificare a bolii, vezi, de exemplu, Suzuki şi colab. J. Neurosci. Res. (2013) 91:462-471. În general, α7 nAChR este o ţintă atractivă, atât pentru ameliorarea progresiei bolii, cât şi pentru gestionarea dischineziei.
În plus faţă de exprimarea sa în sistemul nervos central, α7 nAChR este exprimat pe scară largă în celule imunitare periferice, incluzând macrofage, monocite, celule dendritice şi celule B şi T, vezi, de exemplu, Rosas-Ballina şi colab. Science (2011) 334:98-101. Activarea α7 nAChR-urilor periferice este critică pentru inhibarea eliberării de citokine proinflamatorii prin calea colinergică antiinflamatorie, vezi, de exemplu, Wang şi colab. Nature (2003) 421:384-388. Prin urmare, α7 nAChR este o posibilă ţintă pentru mai multe boli inflamatorii, cum ar fi artrită reumatoidă şi ateroscleroză, vezi, de exemplu, WJ de Jonge şi colab. British J. Pharmacol. (2007) 151:915-929.
În ultimii ani, modulatori alosterici pozitivi (PAM) selectivi de α7 au fost propuşi ca o abordare terapeutică pentru tratarea deteriorărilor cognitive în AD, PD şi schizofrenie, precum şi în discinezie şi inflamaţie induse de L-DOPA. Spre deosebire de agoniştii de α7 care activează canalul, indiferent de agonistul endogen, PAM-urile cresc potenţa agonistului endogen fără să perturbe integritatea temporală şi spaţială a neurotransmisiei. Există două clase de PAM-uri α7, tip I şi tip II, care diferă pe baza proprietăţilor funcţionale ale modulării. PAM-urile de tip I (de ex., NS1738, vezi, de exemplu, Timmermann şi colab. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2007) 323:294-307) afectează predominant curentul de vârf cu efect redus sau cu niciun efect asupra desensibilizării receptorului, în timp ce PAM-urile de tip II (de ex., PNU120596, vezi, de exemplu, Hurst şi colab. J. Neurosci. (2005) 25:4396-4405) întârzie semnificativ desensibilizarea receptorului. În plus, PAM-urile α7 nAChR pot avea o selectivitate îmbunătăţită faţă de ţintele canalului înrudit, probabil prin legarea la regiuni neconservate ale receptorului.
Prezenta invenţie este îndreptată către o nouă clasă de compuşi care prezintă modulare alosterică pozitivă a α7 nAChR.
EXPUNERE PE SCURT A INVENŢIEI
Referirile la metode de tratament din paragrafele ulterioare ale acestei descrieri trebuie interpretate ca referiri la compuşii, compoziţiile farmaceutice şi medicamentele din prezenta invenţie pentru utilizare într-o metodă de tratament al corpului uman (sau animal) prin terapie (sau pentru diagnosticare).
Prezenta dezvăluire se referă la compuşi cu formula II şi la săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, aşa cum este prezentat în revendicările anexate. Aceşti compuşi pot fi utili, fie ca compuşi, fie ca sărurile lor acceptabile farmaceutic (dacă este cazul), în modularea α7 nAChR, prevenirea, tratamentul sau ameliorarea bolii, în special, tulburări ale sistemului nervos central, cum ar fi deteriorări cognitive în boala Alzheimer, boala Parkinson şi schizofrenie, şi/sau ca ingrediente în compoziţie farmaceutică. Ca ingrediente în compoziţie farmaceutică, aceşti compuşi şi sărurile lor pot fi agentul terapeutic activ principal şi, atunci când este cazul, pot fi combinaţi cu alţi agenţi terapeutici incluzând, dar fără limitare la, inhibitori de acetilcolinesterază, antagonişti ai receptorului de NMDA, inhibitori de beta-secretază, agonişti de M4 mAChR sau PAM-uri, antagonişti de mGluR2 sau NAM-uri sau PAM-uri, antagonişti de 5-HT6, antagonişti ai receptorului histaminici H3, inhibitori de PDE4, inhibitori de PDE9, inhibitori de HDAC6, antipsihotice, inhibitori de MAO-B şi levodopa.
Prezenta invenţie include, de asemenea, compoziţii farmaceutice care conţin un compus din prezenta invenţie şi metode de preparare a unor astfel de compoziţii farmaceutice. Prezenta invenţie include în plus metode de prevenire, tratare sau ameliorare a deteriorărilor cognitive asociate cu boala Alzheimer, cu boala Parkinson şi cu schizofrenia.
Alte variante de realizare, aspecte şi caracteristici ale prezentei invenţii, fie sunt descrise în continuare, fie vor fi evidente din descrierea, exemplele şi revendicările anexate care urmează.
DESCRIERE DETALIATĂ A INVENŢIEI
Prezenta invenţie include compuşi cu formula II şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora. Compuşii cu formula II sunt modulatori alosterici pozitivi ai α7 nAChR.
Într-o variantă de realizare a invenţiei, compusul din invenţie are formula (II):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care;
m este 0, 1, 2 sau 3;
Z este selectat, în mod independent, dintre F, CI, Br, metil, metoxi, etil, etoxi, propil, --CH2OH, -CH2CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, şi ciclopropil;
Inelul A este oxadiazolil, oxazolil, izoxazolil, tiadiazolil, izotiazolil, tiazolil, pirazolil sau imidazolil;
Inelul B este ciclohexil, fenil, pirazolil, piridinil sau izoxazolil;
R3 este H, F sau (C1-C4)alchil, în care alchilul menţionat este opţional substituit cu unu sau mai mulţi halogeni; şi
R4 este H, F sau (C1-C4)alchil, în care alchilul menţionat este opţional substituit cu unu sau mai mulţi halogeni.
Într-o variantă de realizare a invenţiei, compusul din invenţie are formula (II) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care;
m este 0, 1 sau 2;
Z este selectat, în mod independent, dintre F, CI, Br, metil, metoxi, etil, etoxi, propil, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3 şi ciclopropil;
Inelul A este oxadiazolil, oxazolil, izoxazolil, sau tiazolil;
Inelul B este fenil, pirazolil, piridinil, sau izoxazolil; şi
Ambii R3 şi R4 sunt H, sau ambii R3 şi R4 sunt F.
Invenţia se referă, de asemenea, la un compus sau la o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, selectat dintre următorii compuşi exemplificaţi:
(1R)-1- f 5-[2-Metil-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-
6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; 4,4-Difluor-1- f 3-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-
6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă, diastereomer C;
1-{3-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă, diastereomer E;
(1R)-1- f 3-[4-Fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-
6-sulfonamidă;
(1R)-1- f 2-[3-(Trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-4-il}-6-azaspiro[2,5]octan-
6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[4-Metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-[5-(1,4-Dimetil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-{5-[2-(Difluorometoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-[3-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-1,1-Difluor-2-{3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-{5-[2-(Difluorometoxi)-5-metilpiridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-1,1-Difluor-2- f 5-[1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{1-[3-(Trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2S)-2-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-1,1-Difluor-2-{5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-1,1-Difluor-2-[5-(1,3,4-trimetil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[4-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-1,1-Difluor-2-{2-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(1-Etil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(3-Ciclopropil-5-metilizoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-{5-[1-Ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-[5-(2-Ciclopropil-5-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-[2-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(2-Metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-[5-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-{2-[2-(Difluorometoxi)piridin-4-il]-1,3-oxazol-4-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
1,1-Difluor-2-{1-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
1,1-Difluor-2-{5-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[3-(5-Clor-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-1,1-Difluor-2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-1,1-Difluor-2-{3-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{3-[5-Fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{3-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-1,1-Difluor-2-[3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-[3-(2,4-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
2-[3-(3,5-Dimetilizoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[3-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-[3-(3-Ciclopropil-5-metilizoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-(3-Ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-1,1-Difluor-2-[3-(2-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-1,1-Difluor-2-{3-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-{3-[2-(Difluorometoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-[3-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{3-[5-Ciclopropil-3-(trifluorometil)izoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
1-[3-(5-Clor-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-[3-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-{3-[3-Ciclopropil-5-(trifluorometil)izoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-{3-[5-Ciclopropil-3-(trifluorometil)izoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
1,1-Diclor-2-{3-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[3-(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(5-Clor-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[2-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[4-(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[5-Brom-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[4-Clor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-(5-Fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[2-(Difluorometoxi)-4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[4-Clor-2-(difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[2-Fluor-6-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(4-Metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2. 5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[4-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(2,4-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[4-Fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[2-(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(2,4-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[2-(Trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[5-Fluor-2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[5-Clor-2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[2-(Difluorometoxi)-4-fluorofenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(2,4,5-Trimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-[5-(2-Ciclopropilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(5-Fluor-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(2-Metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(3-Metilciclohexil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(3,6-Dimetilpiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[6-(Trifluorometil)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[3-Metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(1-Etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[1-(2,2,2-Trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[4-(Trifluorometil)-1,3-oxazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(4-Etil-1,3-oxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[1-(2,2,2-Trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(4,5-Dimetilizoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[3-(Trifluorometil)izoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[2-(1H-Imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[1-Metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-{5-[2-(Ciclopropiloxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-[5-(3-Ciclopropil-1-etil-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-1,1-Difluor-2-{5-[1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-1,1-Difluor-2-{5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-{5-[1-Ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-{5-[1-Ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(1,4-Dimetil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-1,1-Difluor-2-[5-(4H-pirazolo[1,5-c][1,3]tiazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-{5-[1-Ciclopropil-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-{5-[3-Ciclopropil-5-(trifluorometil)izoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-1,1-Difluor-2-[5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[4-(Trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[2-(Trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[5-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[2-Metil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[1-(Propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[6-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-1,1-Difluor-2-[5-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-1,1-Difluor-2-{5-[3-(trifluorometil)izoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-(5-{3-[5-(Trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[2-(Pirimidin-2-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[2-(1H-Pirazol-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[3-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[4-Fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[3-(Trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[3-(Trifluorometoxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(2,5-Difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(5-Fluor-2-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(2-Metilfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-{5-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(3-Ciclopropil-5-metilizoxazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[5-(3-Ciclopropil-5-metilizoxazol-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-1,1-Difluor-2-[5-(2-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-1,1-Difluor-2-[5-(2-metilfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-(4-Fenil-1,3-oxazol-2-il)-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[2-(3-ciclopropilizoxazol-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1R)-1-[1-(3,5-Dimetilizoxazol-4-il)-1H-pirazol-4-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-[2-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-{3-[2-(Difluorometoxi)piridin-4-il]izoxazol-5-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-[4-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-2-(3'-Ciclopropil-3,4'-biizoxazol-5-il)-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-1,1-Difluor-2- f 4-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-2-il}-
6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(1S)-1-[3-(5-Clor-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2S)-1,1-Difluor-2-{3-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2S)-2-(3-Ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2S)-1,1-Difluor-2-[3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2S)-1,1-Difluor-2-[5-(2-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
(2R)-1,1-Difluor-2-[5-(2-metilfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
4,4-Difluor-1-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
1,1-Difluor-2-{3-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
1-Fluor-2-{3-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
1-{3-[4-Fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metil-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă;
2-{3-[4-Fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-dimetil-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; and
1,1-Difluor-2-{5-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]izotiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă.
Alte variante de realizare a prezentei invenţii includ următoarele:
(a) O compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus cu formula II şi un purtător acceptabil farmaceutic.
(b) Compoziţia farmaceutică de la (a), care cuprinde în plus un al doilea agent terapeutic selectat din grupul constând din inhibitori de acetilcolinesterază, cum ar fi donepezil, rivastigmină şi galantamina; antagonişti ai receptorului de NMDA, cum ar fi memantină; inhibitori de beta-secretază, cum ar fi verubecestat, şi AZD3293; agonişti de M4 mAChR sau PAM-uri; antagonişti de mGluR2 sau NAM-uri sau PAM-uri; antagonişti de 5-HT6, cum ar fi idalopirdină, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 şi SYN-120; antagonişti ai receptorului histaminic H3, cum ar fi S38093; inhibitori de PDE4, cum ar fi HT0712; inhibitori de PDE9, cum ar fi BI40936; inhibitori de HDAC6; antipsihotice; inhibitori de LRRK2; inhibitori de MAO-B; şi levodopa.
(c) Compoziţia farmaceutică de la (b), în care cel de-al doilea agent terapeutic este un antipsihotic selectat din grupul constând din clozapină, olanzapină, risperidonă, aripiprazol, quetiapină, haloperidol, loxapină, tioridazină, molindonă, tiotixenă, flufenazină, mesoridazină, trifluoridazină, clorpromazină şi perfenazină.
(d) O combinaţie farmaceutică care este (i) un compus cu formula II şi (ii) un al doilea agent terapeutic selectat din grupul constând din inhibitori de acetilcolinesterază, cum ar fi donepezil, rivastigmină, şi galantamină; antagonişti ai receptorului de NMDA, cum ar fi memantină; inhibitori de beta-secretază, cum ar fi verubecestat, şi AZD3293; agonişti de M4 mAChR sau PAM; antagonişti de mGluR2 sau NAM-uri sau PAM-uri; antagonişti de 5-HT6, cum ar fi idalopirdină, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 şi SYN-120; antagonişti ai receptorului histaminic H3, cum ar fi S38093; inhibitori de PDE4, cum ar fi HT0712; inhibitori de PDE9, cum ar fi BI40936; inhibitori de HDAC6; antipsihotice; inhibitori de LRRK2; inhibitori de MAO-B; şi levodopa, în care compusul cu formula II şi cel de-al doilea agent terapeutic sunt folosiţi fiecare într-o cantitate care face combinaţia eficientă pentru tratarea deteriorărilor cognitive asociate cu boala Alzheimer, cu boala Parkinson, sau cu schizofrenia.
(e) Combinaţia de la (d), în care cel de-al doilea agent terapeutic este un antipsihotic selectat din grupul constând din clozapină, olanzapină, risperidonă, aripiprazol, quetiapină, haloperidol, loxapină, tioridazină, molindonă, tiotixenă, flufenazină, mesoridazină, trifluoperazină, clorpromazină, şi perfenazină.
(f) O utilizare a unui compus cu formula II pentru prepararea unui medicament pentru modularea activităţii α7 nAChR la un subiect care are nevoie de acesta.
(g) O utilizare a unui compus cu formula II pentru prepararea unui medicament pentru tratarea deteriorărilor cognitive asociate cu boala Alzheimer, cu boala Parkinson şi cu schizofrenia la un subiect care are nevoie de acesta.
(h) O metodă de tratare a deteriorărilor cognitive asociate cu boala Alzheimer, cu boala Parkinson şi cu schizofrenia, şi/sau de reducere a probabilităţii sau severităţii simptomelor deficienţelor cognitive asociate cu boala Alzheimer, cu boala Parkinson şi cu schizofrenia la un subiect care are nevoie de acestea, care cuprinde administrarea subiectului a unei cantităţi eficiente dintr-un compus cu formula II.
(i) Metoda de la (h), în care compusul cu formula II este administrat în combinaţie cu o cantitate eficientă de cel puţin un al doilea agent terapeutic selectat din grupul constând din inhibitori de acetilcolinesterază, cum ar fi donepezil, rivastigmină şi galantamină; antagonişti ai receptorului de NMDA, cum ar fi memantină; inhibitori de beta-secretază, cum ar fi verubecestat şi AZD3293; agonişti de M4 mAChR sau PAM; antagonişti de mGluR2 sau NAM-uri sau PAM-uri; antagonişti de 5-HT6, cum ar fi idalopirdină, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 şi SYN-120; antagonişti ai receptorului histaminic H3, cum ar fi S38093; inhibitori de PDE4, cum ar fi HT0712; inhibitori de PDE9, cum ar fi BI40936; inhibitori de HDAC6; antipsihotice; inhibitori de LRRK2; inhibitori de MAO-B; şi levodopa.
(j) Metoda de la (i), în care cel de-al doilea agent terapeutic este un antipsihotic selectat din grupul constând din clozapină, olanzapină, risperidonă, aripiprazol, quetiapină, haloperidol, loxapină, tioridazină, molindonă, tiotixenă, flufenazină, mesoridazină, trifluoperazină, clorpromazină, şi perfenazină.
(k) O metodă de modulare a activităţii α7 nAChR la un subiect care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea la subiect a compoziţiei farmaceutice de la (a), (b), sau (c) sau a combinaţiei de la (d) sau (e) .
(l) O metodă de tratare a deteriorărilor cognitive asociate cu boala Alzheimer, cu boala Parkinson şi cu schizofrenia, şi/sau de reducere a probabilităţii sau severităţii simptomelor deteriorărilor cognitive asociate cu boala Alzheimer, cu boala Parkinson şi cu schizofrenia la un subiect care are nevoie de aceasta, care cuprinde administrarea la subiect a compoziţiei farmaceutice de la (a), (b), sau (c) sau a combinaţiei de la (d) sau (e).
În variantele de realizare a compuşilor şi sărurilor furnizate mai sus, trebuie să se înţeleagă că fiecare variantă de realizare poate fi combinată cu una sau mai multe alte variante de realizare, în măsura în care o astfel de combinaţie furnizează un compus sau sare stabilă şi este în concordanţă cu descrierea din variantele de realizare. În plus, trebuie să se înţeleagă că variantele de realizare a compoziţiilor şi metodele furnizate de la (a) până la (l) de mai sus includ toate variantele de realizare a compuşilor şi/sau a sărurilor, incluzând astfel de variante de realizare care rezultă din combinaţii de variante de realizare.
Variante suplimentare de realizare a invenţiei includ compoziţiile farmaceutice, combinaţiile, utilizările şi metodele prezentate de la (a) până la (l) de mai sus, în care compusul din prezenta invenţie utilizat în aceasta este un compus din una dintre variantele de realizare, aspectele, clasele, sub-clasele, sau cu caracteristicile compuşilor descrişi mai sus. În toate aceste variante de realizare, compusul poate fi utilizat, în mod opţional, sub formă de sare sau hidrat acceptabil farmaceutic, după caz.
Prezenta invenţie include, de asemenea, un compus din prezenta invenţie pentru utilizarea (i) în, (ii) ca medicament pentru, sau (iii) pentru prepararea unui medicament pentru: (a) prevenirea sau tratarea deteriorărilor cognitive asociate cu boala Alzheimer, cu boala Parkinson, cu schizofrenia, şi a dischineziei indusă de L-DOPA, sau (b) tratarea deteriorărilor cognitive asociate cu boala Alzheimer, cu boala Parkinson, cu schizofrenia, şi a dischineziei indusă de L-DOPA, şi/sau reducerea probabilităţii sau severităţii simptomelor deteriorărilor cognitive asociate cu boala Alzheimer, cu boala Parkinson, cu schizofrenia, şi ale dischineziei indusă de L-DOPA sau (c) utilizarea în medicină. În aceste utilizări, compuşii din prezenta invenţie pot fi utilizaţi, în mod opţional, în combinaţie cu unu sau mai mulţi agenţi terapeutici secunzi selectaţi dintre inhibitori de acetilcolinesterază, cum ar fi donepezil, rivastigmină şi galantamină; antagonişti ai receptorului de NMDA, cum ar fi memantină; inhibitori de beta-secretază, cum ar fi verubecestat şi AZD3293; agonişti de M4 mAChR sau PAM; antagonişti de mGluR2 sau NAM-uri sau PAM-uri; antagonişti de 5-HT6, cum ar fi idalopirdină, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 şi SYN-120; antagonişti ai receptorului histaminic H3, cum ar fi S38093; inhibitori de PDE4, cum ar fi HT0712; inhibitori de PDE9, cum ar fi BI40936; inhibitori de HDAC6; antipsihotice; inhibitori de LRRK2; inhibitori de MAO-B; şi levodopa.
Denumiri chimice, denumiri comune, şi structuri chimice pot fi folosite în mod interschimbabil pentru a descrie aceeaşi structură. Dacă se face referire la un compus chimic folosind, atât o structură chimică, cât şi o denumire chimică, şi există o ambiguitate între structură şi denumire, se înţelege că structura prevalează.
Aşa cum este utilizat aici, termenul "inel heteroaril cu 5 membri" se referă la un inel cu 5 membri stabil nesaturat, care conţine de la 1 până la 4 heteroatomi selectaţi din grupul constând din O, N şi S. Un inel heteroaril cu 5 membri, în sfera de întindere dată de această definiţie, include, dar nu se limitează la: furanil, imidazolil, izotiazolil, izoxazolil, oxadiazolil, oxazolil, pirazolil, pirolil, tetrazolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil, şi triazolil.
Într-o altă variantă de realizare, "ciclul heteroaril cu 5 membri" este furanil, imidazolil, izotiazolil, izoxazolil, oxadiazolil, oxazolil, pirazolil, pirolil, tetrazolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil, şi triazolil.
Aşa cum este utilizat aici, termenul "administrare" şi variante ale acestuia (de ex., "administrarea" unui compus) cu referire la un compus din invenţie înseamnă furnizarea compusului la individul care are nevoie de tratament. Atunci când un compus din invenţie este furnizat în combinaţie cu unu sau mai mulţi alţi agenţi activi (de ex., inhibitori de colinesterază, cum ar fi donepezil, rivastigmină şi galantamină), „administrarea» şi variantele sale sunt înţelese că includ fiecare administrare concomitentă şi succesivă a compusului sau sării şi a altor agenţi.
Termenul "alchenil" se referă la un radical de hidrocarbură liniar sau ramificat care conţine de la 2 până la 12 atomi de carbon, şi cel puţin o legătură dublă carbon la carbon. Pot fi prezente până la patru legături duble carbon-carbon. Astfel, „C2-C6 alchenil" înseamnă un radical alchenil care are de la 2 până la 6 atomi de carbon. Astfel, "C2-C4 alchenil" înseamnă un radical alchenil care are de la 2 până la 4 atomi de carbon. Grupările alchenil includ etenil, propenil, butenil, 3-metilbutenil şi aşa mai departe. Într-o variantă de realizare, o grupare alchenil este liniară. Într-o altă variantă de realizare, o grupare alchenil este ramificată.
Termenul "alchil" se referă la o grupare de hidrocarbură alifatică care are unul dintre atomii săi de hidrogen înlocuit cu o legătură. O grupare alchil poate fi liniară sau ramificată. O grupare alchil conţine de la 1 până la 8 atomi de carbon [(C1-C8)alchil] sau de la 1 până la 6 atomi de carbon [(C1-C6)alchil] sau de la 1 până la 4 atomi de carbon [(C1-C4)alchil]. Exemple nelimitative de grupări alchil includ metil (Me), etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil şi terţ-butil. Într-o variantă de realizare, o grupare alchil este liniară. Într-o altă variantă de realizare, o grupare alchil este ramificată.
Atunci când „alchil» este substituit, „alchil» menţionat include alchil, O-alchil, S-alchil şi (C=O)-alchil.
Termenul "alchinil" se referă la un radical de hidrocarbură liniar sau ramificat care conţine de la 2 până la 12 atomi de carbon şi cel puţin o legătură triplă carbon la carbon. Pot fi prezente până la trei legături triple carbon-carbon. Astfel, „C2-C6 alchinil" înseamnă un radical alchinil care are de la 2 până la 6 atomi de carbon. Astfel, "C2-C4 alchinil" înseamnă un radical alchinil care are de la 2 până la 4 atomi de carbon. Grupările alchinil includ etinil, propinil, butinil, 3-metilbutinil şi aşa mai departe. Într-o variantă de realozare, o grupare alchinil este liniară. Într-o altă variantă de realizare, o grupare alchinil este ramificată.
Termenul "aril" se referă la orice sisteme inelare mono- şi poli-carbociclice, în care inelele carbociclice individuale din sistemele policiclice sunt condensate sau ataşate una cu alta printr-o legătură simplă, şi în care cel puţin un inel este aromatic. Grupările aril adecvate includ fenil, indanil, naftil, tetrahidronaftil, şi bifenil. Sistemele inelare aril pot include, acolo unde este cazul, o indicaţie a variabilei la care este ataşat un anumit atom din inel. Cu excepţia cazului în care se indică altfel, substituenţii la sistemele inelare aril pot fi ataşaţi la orice atom din inel, cu condiţia ca o astfel de ataşare să aibă ca rezultat formarea unui sistem inelar stabil.
Într-o variantă de realizare, "aril" este fenil.
Atunci când „aril» este substituit, „aril» menţionat include aril şi O-aril.
Se intenţionează ca termenul "compoziţie" să icludă un produs care cuprinde ingredientele specificate, precum şi orice produs care rezultă din combinarea ingredientelor specificate.
Se intenţionează ca termenul "compus" să includă agenţi chimici descrişi prin formula generică II în toate formele. Astfel de agenţi chimici pot fi prezenţi în diferite forme, cum ar fi hidraţi, solvaţi şi polimorfi.
Termenul "cicloalchil", aşa cum este utilizat aici, se referă la orice sisteme inelare mono- şi poli-carbociclice nearomatice care cuprind de la 3 până la 10 atomi de carbon în inel [(C3-C10)cicloalchil], sau de la 3 până la 6 atomi de carbon în inel [(C3-C6)cicloalchil], în care inelele carbociclice individuale din sistemele policiclice sunt condensate, incluzând condensări de inel spiro, sau sunt ataşate unul cu altul printr-o legătură simplă. Exemple nelimitative de cicloalchili monociclici includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, biciclo[4.1.0]heptil, spiro[2.4]heptil, spiro[3.3]heptil, spiro[2,5]octil şi cicloheptil. Un atom de carbon din inel al unei grupări cicloalchil poate fi funcţionalizat ca o grupare carbonil. Un exemplu ilustrativ de o astfel de grupare cicloalchil (denumită aici, de asemenea, grupare „cicloalcanoil») include, dar nu se limitează la, ciclobutanoil:
Atunci când "cicloalchil" este substituit, "cicloalchil" menţionat include cicloalchil, O-cicloalchil şi (C=O)-cicloalchil.
Într-o variantă de realizare, "cicloalchil" este ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil.
Termenul "cantitate eficientă", aşa cum este utilizat aici, înseamnă acea cantitate de compus activ sau de agent farmaceutic care determină răspunsul biologic sau medicinal într-un ţesut, sistem, animal sau om care este căutat de un cercetător, medic veterinar, medic sau alt clinician. Într-o variantă de realizare, cantitatea eficientă este o "cantitate eficientă terapeutic" pentru ameliorarea unuia sau mai multor simptome ale bolii sau afecţiunii care este tratată. Într-o altă variantă de realizare, cantitatea eficientă este o "cantitate eficientă profilactic" pentru reducerea severităţii sau probabilităţii unuia sau mai multor simptome ale bolii sau afecţiunii. Termenul include aici, de asemenea, cantitatea de compus activ suficientă pentru a modula activitatea α7 nAChR şi, prin urmare, pentru a determina răspunsul căutat (adică, o „cantitate eficientă terapeutic»). Atunci când compusul activ (adică, ingredientul activ) este administrat sub formă de sare, referirile la cantitatea de ingredient activ sunt la forma de acid liber sau de bază liberă a compusului.
Termenul „halogen» (sau „halo») se referă la atomi de fluor, clor, brom şi iod (denumit, ca alternativă, fluor (F), clor (CI), brom (Br) şi iod (I)).
Termenul "heteroaril", aşa cum este utilizat aici, se referă la orice sistem inelar monociclic sau multiciclic care cuprinde 5 până la 14 atomi în inel, în care de la 1 până la 4 dintre atomii din inel sunt, în mod independent, O, N sau S, iar restul de atomi din inel sunt atomi de carbon, şi în care cel puţin un inel este aromatic. Într-o variantă de realizare, o grupare heteroaril are 5 până la 10 atomi în inel. Într-o altă variantă de realizare, o grupare heteroaril este monociclică şi are 5 sau 6 atomi în inel. Într-o altă variantă de realizare, o grupare heteroaril este biciclică şi are 9 sau 10 atomi în inel. O grupare heteroaril este de obicei unită prin intermediul unui atom de carbon din inel, dar poate fi unită prin intermediul unui atom care nu este carbon, cu condiţia ca acest lucru să aibă ca rezultat un compus stabil, şi orice atom de azot al unui heteroaril poate fi, în mod opţional, oxidat până la oxidul de N corespondent. Termenul "heteroaril" include, de asemenea, o grupare heteroaril, aşa cum a fost definit mai sus, care este condensată la un inel benzenic. Termenul "heteroaril" include, de asemenea, orice sistem inelar condensat care conţine cel puţin un heteroatom în inel selectat dintre N, O şi S, în care cel puţin un inel al sistemului inelar condensat este aromatic. De exemplu, termenul "heteroaril biciclic cu 9 până la 10 atomi" cuprinde un inel heterociclic nearomatic cu 5 membri, care este condensat cu un inel benzen sau piridil. Exemplele nelimitative de heteroaril includ benzimidazolil, benzimidazolonil, benzofuranil, benzofurazanil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, benzoxazolil, carbazolil, carbolinil, cinolinil, furanil, imidazolil, indolinil, indolazinil, indazolil, izobenzofuranil, izoindolil, izochinolil, izotiazolil, izoxazolil, naftpiridinil, oxadiazolil, oxazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridopiridinil, piridazinil, piridil, pirimidil, pirolil, chinazolinil, chinolil, chinoxalinil, tetrazolil, tetrazolopiridil, tiadiazolil, tiazolil, tienil, triazolil, dihidrobenzoimidazolil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotiofenil, dihidrobenzoxazolil, dihidroindolil, dihidrochinolinil, metilenedioxibenzoil, şi altele asemenea, şi toate formele izomerice ale acestora. Termenul "heteroaril" se referă, de asemenea, la fragmente heteroaril parţial saturate, cum ar fi, de exemplu, tetrahidroizochinolil, tetrahidrochinolil şi altele asemenea, cu condiţia ca acestea să conţină cel puţin un inel aromatic. Într-o variantă de realizare, o grupare heteroaril este un heteroaril cu 5 membri. Într-o altă variantă de realizare, o grupare heteroaril este un heteroaril cu 6 membri. Într-o altă variantă de realizare, o grupare heteroaril cuprinde o grupare heteroaril cu 5 până la 6 membri condensată cu un inel benzen.
Într-o variantă de realizare, „heteroaril» este benzimidazolil, benzimidazolonil, benzimidazolonil, benzofuranil, benzofurazanil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, benzoxazolil, carbazolil, carbolinil, cinnolinil, furanil, imidazolil, indolinil, indolil, indolazinil, indazolil, izobenzofuranil, izoindolil, izochinolil, izotiazolil, izoxazolil, naftpiridinil, oxadiazolil, oxazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridopiridinil, piridazinil, piridil, pirimidil, pirolil, chinazolinil, chinolil, chinoxalinil, tetrazolil, tetrazolopiridil, tiadiazolil, tiazolil, tienil, sau triazolil.
Într-o altă variantă de realizare, „heteroaril» este carbazolil, carbolinil, cinnolinil, furanil, imidazolil, indolinil, indolil, indolazinil, indazolil, izobenzofuranil, izoindolil, izochinolil, izotiazolil, izoxazolil, naftpiridinil, oxadiazolil, oxazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridopiridinil, piridazinil, piridil, pirimidil, pirolil, chinazolinil, chinolil, chinoxalinil, tetrazolil, tetrazolopiridil, tiadiazolil, tiazolil, tienil, sau triazolil.
Într-o altă variantă de realizare, „heteroaril» este furanil, imidazolil, indolinil, indolil, indolazinil, indazolil, izoindolil, izochinolil, izotiazolil, izoxazolil, oxadiazolil, oxazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridazinil, piridil, pirimidil, pirolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil, sau triazolil.
Termenul "heterociclu" sau "heterociclil", aşa cum este utilizat aici, se intenţionează să însemne un heterociclu nearomatic cu 3 până la 10 membri care conţine de la 1 până la 4 heteroatomi selectaţi din grupul constând din O, N şi S, şi include grupări monociclice sau biciclice (condensate, cu punte sau spirociclice). Alte exemple de „heterociclil» includ, dar nu se limitează la următoarele: oxazolină, izoxazolină, oxetanil, tetrahidropiranil, azetidinil, 1,4-dioxanil, hexahidroazepinil, piperazinil, piperidinil, pirolidinil, morfolinil, tiomorfolinil, dihidrofuranil, dihidroimidazolil, dihidroizooxazolil, dihidroizotiazolil, dihidrooxadiazolil, dihidrooxazolil, dihidropirazinil, dihidropirazolil, dihidropiridinil, dihidropirimidinil, dihidropirolil, dihidrotetrazolil, dihidrotiadiazolil, dihidrotiazolil, dihidrotienil, dihidrotriazolil, tetrahidrofuranil, şi tetrahidrotienil, şi oxizi de N ai acestora. Ataşarea unui substituent heterociclil poate avea loc prin intermediul unui atom de carbon sau prin intermediul unui heteroatom.
Într-o variantă de realizare, "heterociclu" sau "heterociclil" este oxazolină, izoxazolină, oxetanil, tetrahidropiranil, azetidinil, 1,4-dioxanil, hexahidroazepinil, piperazinil, piperidinil, pirolidinil, morfolinil, sau tiomorfolinil.
Într-o variantă de realizare, „heterociclu» sau heterociclil» este dihidrofuranil, dihidroimidazolil, dihidroizooxazolil, dihidroizotiazolil, dihidrooxadiazolil, dihidrooxazolil, dihidropirazinil, dihidropirazolil, dihidropiridinil, dihidropirimidinil, dihidropirolil, dihidrotetrazolil, dihidrotiadiazolil, dihidrotiazolil, dihidrotienil, dihidrotriazolil, tetrahidrofuranil, sau tetrahidrotienil
Prin "acceptabil farmaceutic" se înţelege că ingredientele compoziţiei farmaceutice trebuie să fie compatibile una cu alta şi să nu fie dăunătoare pentru beneficiarul acestora.
Termenul "prevenire", aşa cum este utilizat aici, cu privire la boala Alzheimer sau la alte boli neurologice, se referă la reducerea probabilităţii de progresie a bolii.
Termenul "subiect" (ca alternativă, la care se face referire aici ca "pacient"), aşa cum este utilizat aici, se referă la un animal, de preferinţă, un mamifer, cel mai preferat, un om.
Termenul „substituit» înseamnă că unu sau mai mulţi hidrogeni de pe atomul desemnat sunt înlocuiţi cu o selecţie din grupul indicat, cu condiţia ca valenţa normală a atomului desemnat în circumstanţele existente să nu fie depăşită, şi ca substituţia să aibă ca rezultat compus stabil. Cu excepţia cazului în care se specifică în mod expres contrariul, substituţia cu un substituent numit este permisă pe orice atom cu condiţia ca o astfel de substituţie să fie permisă chimic şi să aibă ca rezultat compus stabil. Combinaţii de substituenţi şi/sau variabile sunt permise numai dacă astfel de combinaţii au ca rezultat compuşi stabili. Un compus „stabil» este un compus care poate fi preparat şi izolat şi ale cărui structură şi proprietăţi rămân sau pot fi determinate să rămână în principal neschimbate pentru o perioadă de timp suficientă pentru a permite utilizarea compusului în scopurile descrise aici (de ex., administrare terapeutică sau profilactică la un subiect).
Într-o altă variantă de realizare a formulei II, Inelul A este oxadiazolil, tiazolil, pirazolil, tiadiazolil, oxazolil, imidazolil, izotiazolil, izoxazolil, furanil, tienil, triazolil, sau pirolil.
Într-o altă variantă de realizare a formulei II, Inelul A este oxadiazolil, tiazolil, pirazolil, tiadiazolil, oxazolil, izoxazolil, sau imidazolil.
Într-o altă variantă de realizare a formulei II, Inelul A este oxadiazolil, tiazolil, oxazolil, pirazolil, izoxazolil sau tiadiazolil.
Într-o altă variantă de realizare a formulei II, Inelul A este oxadiazolil, oxazolil, izoxazolil, sau tiazolil.
Într-o altă variantă de realizare a formulei II, R3 este H, F sau metil.
Într-o altă variantă de realizare a formulei II, R4 este H, F sau metil.
Într-o altă variantă de realizare a formulei II, m este 0, 1, 2 sau 3.
Într-o altă variantă de realizare a formulei II, m este 0, 1 sau 2.
Într-o altă variantă de realizare a formulei II, m este 0 sau 1.
În compuşii cu formula II, atomii îşi pot prezenta abundenţa izotopică naturală sau unu sau mai mulţi dintre atomi pot fi îmbogăţiţi artificial cu un izotop particular care are acelaşi număr atomic, dar o masă atomică sau un număr de masă diferit de masa atomică sau numărul de masă găsit predominant în natură. Prezenta invenţie este menită să includă toate variaţiile izotopice adecvate ale compuşilor cu formula II. De exemplu, diferite forme izotopice de hidrogen (H) includ protium (1H) şi deuteriu (2H sau D). Protium este izotopul de hidrogen predominant găsit în natură. Îmbogăţirea cu deuteriu poate furniza anumite avantaje terapeutice, cum ar fi creşterea in vivo a timpului de înjumătăţire sau reducerea cerinţelor de dozare, sau poate furniza un compus util ca standard pentru caracterizarea probelor biologice. Compuşi îmbogăţiţi izotopic din cadrul formulei II pot fi preparaţi fără experimentare nejustificată, prin tehnici convenţionale bine cunoscute persoanelor de specialitate în domeniu sau prin procedee analoge celor descrise în Schemele şi Exemplele de aici utilizând reactivi îmbogăţiţi izotopic şi/sau intermediari adecvaţi.
Cu excepţia cazului în care se specifică în mod expres contrariul, toate intervalele citate aici sunt incluzive. De exemplu, un inel heteroaril descris că conţine de la "1 până la 3 heteroatomi" înseamnă că inelul poate conţine 1, 2 sau 3 heteroatomi. De asemenea, trebuie înţeles că orice interval citat aici include în sfera sa de întindere toate sub-domeniile din acel interval. Formele oxidate ale heteroatomilor N şi S sunt incluse, de asemenea, în sfera de întindere a prezentei invenţii.
Este înţeles de către o persoană de specialitate în domeniu că atomii de carbon din molecule organice pot fi adesea înlocuiţi cu atomi de siliciu pentru a se obţine compuşi analogi stabili. De exemplu, atomii de carbon din grupări alchil, cicloalchil, aril, heteroaril şi heterociclil pot fi adesea înlocuiţi cu atomi de siliciu pentru a furniza compuşi stabili. Toţi astfel de compuşi sunt în sfera de întindere a prezentei invenţii.
Atunci când orice variabilă (de ex., R) apare de mai multe ori în orice constituent sau în orice altă formulă care reprezintă şi descrie compuşi din invenţie, definiţia sa pentru fiecare apariţie este independentă de definiţia sa la fiecare altă apariţie. De asemenea, combinaţii de substituenţi şi/sau variabile sunt permise numai dacă astfel de combinaţii au ca rezultat compuşi stabili.
Unii dintre compuşii din prezenta invenţie pot avea centri asimetrici şi pot să apară sub formă de amestecuri de stereoizomeri, sau sub formă de diastereomeri individuali, sau enantiomeri. Toate formele izomerice ale acestor compuşi, fie izolate, fie în amestecuri, sunt în sfera de întindere a prezentei invenţii.
Unii dintre compuşii din prezenta invenţie pot exista sub formă de tautomeri. Pentru scopurile prezentei invenţii, o referire la un compus cu formula II este o referire la compus în sine, sau la oricare dintre tautomerii săi în sine sau la amestecuri de doi sau mai mulţi tautomeri.
Compuşii din prezenta invenţie pot avea utilitate în prevenirea, tratarea sau ameliorarea bolii Alzheimer. Compuşii pot fi utili, de asemenea, pentru prevenirea, tratarea sau ameliorarea altor boli mediate de α7 nAChR, cum ar fi schizofrenie, tulburări de somn, boala Parkinson, autism, sindrom de microdeleţie, boli inflamatorii, tulburări de durere (incluzând durerea acută, durerea inflamatorie şi durere neuropatică) şi tulburări cognitive (incluzând deteriorări cognitive uşoare). Alte afecţiuni care pot fi prevenite, tratate sau ameliorate cu compuşii din invenţie includ hipertensiune pulmonară, boală pulmonară obstructivă cronică (COPD), astm, incontinenţă urinară, glaucom, trizomia 21 (sindrom Down), angiopatie amiloidă cerebrală, demenţă degenerativă, Hemoragie cerebrală ereditară cu amiloidoză de tip olandez (HCHWA-D), boala Creutzfeld-Jakob, tulburări prionice, scleroză laterală amiotrofică, paralizie supranucleară progresivă, traumatism cranian, accident vascular cerebral, pancreatită, miozită cu corp de incluziune, alte amiloidoze periferice, diabet, boli renale, cancer, şi ateroscleroză.
În variante de realizare preferate, compuşii din invenţie pot fi utili în prevenirea, tratarea sau ameliorarea bolii Alzheimer, tulburărilor cognitive, schizofreniei, tulburărilor de durere şi tulburărilor de somn. De exemplu, compuşii pot fi utili pentru prevenirea demenţei de tip Alzheimer, precum şi pentru tratamentul demenţei în stadiu incipient, în stadiu intermediar sau în stadiu tardiv de tip Alzheimer.
Potenţialele afecţiuni sau tulburări de schizofrenie pentru care compuşii din invenţie pot fi utili includ una sau mai multe dintre următoarele afecţiuni sau boli: schizofrenie sau psihoză care include schizofrenie (paranoidă, dezorganizată, catatonică sau nediferenţiată), tulburare schizofreniformă, tulburare schizoafectivă, tulburare delirantă, tulburare psihotică scurtă, tulburare psihotică comună, tulburare psihotică cauzată de o afecţiune medicală generală şi indusă de substanţe sau indusă de droguri (fenciclidină, ketamina şi alte anestezice disociative, amfetamine şi alte psihostimulante, şi cocaină) tulburare de psihoză psihotică, psihoză asociată cu tulburări afective, psihoză reactivă scurtă, psihoză schizoafectivă, tulburări din „spectrul schizofreniei", cum ar fi tulburări de personalitate schizoide sau schizotipale, sau boli asociate cu psihoza (cum ar fi depresia majoră, tulburare maniaco-depresivă (bipolară), boala Alzheimer şi sindrom de stres post-traumatic), incluzând, atât simptome pozitive, cât şi negative ale schizofreniei şi ale altor psihoze; tulburări cognitive, incluzând demenţă (asociată cu boala Alzheimer, ischemie, demenţă multi-infarct, traumatism, probleme vasculare sau accident vascular cerebral, boala HIV, boala Parkinson, boala Huntington, boala Pick, boala Creutzfeldt-Jacob, hipoxie perinatală, alte afecţiuni medicale generale sau abuz de substanţe); delir, tulburări amnestice sau declin cognitiv legat de vârstă.
Astfel, într-o altă variantă de realizare specifică, prezenta invenţie furnizează o metodă pentru prevenirea, tratarea sau ameliorarea schizofreniei sau psihozei, care cuprinde administrarea la un pacient, care are nevoie de aceasta, a unei cantităţi eficiente de un compus din prezenta invenţie. În prezent, revizuirea textului celei de-a patra ediţii a Manualului de diagnosticare şi statistică a tulburărilor mintale (DSM-IV-TR) (2000, Asociaţia Americană de Psihiatrie, Washington DC) furnizează un instrument de diagnosticare care include schizofrenie paranoidă, dezorganizată, catatonică sau nediferenţiată şi tulburare psihotică indusă de substanţe. Aşa cum este utilizat aici, termenul "schizofrenie sau psihoză" include tratamentul acelor tulburări mentale, aşa cum este descris în DSM-IV-TR. Persoana de specialitate în domeniu va recunoaşte că există nomenclaturi alternative, nosologii şi sisteme de clasificare pentru tulburările mintale şi că aceste sisteme evoluează odată cu progresul medical şi ştiinţific. Astfel, se intenţionează ca termenul "schizofrenie sau psihoză" să includă tulburări similare care sunt descrise în alte surse de diagnosticare.
Afecţiunile sau tulburările de somn posibile pentru care pot fi utili compuşii din invenţie includ sporirea calităţii somnului; îmbunătăţirea calităţii somnului; creşterea menţinerii somnului; creşterea valorii care este calculată de la momentul de timp în care un subiect doarme împărţit la timpul în care subiectul încearcă să doarmă; scăderea latenţei sau apariţiei somnului (timpul necesar pentru a adormi); scăderea dificultăţilor de a adormi; creşterea continuităţii somnului; scăderea numărului de treziri în timpul somnului; scăderea excitaţiilor nocturne; scăderea timpului petrecut treaz după debutul iniţial al somnului; creşterea cantităţii totale de somn; reducerea fragmentării somnului; modificarea coordonării în timp, a frecvenţei sau a duratei episoadelor de somn REM; modificarea coordonării în timp, a frecvenţei sau a duratei episoadelor de somn cu unde lente (adică etapele 3 sau 4); creşterea cantităţii şi procentului de somn din etapa 2; promovarea somnului cu unde lente; creşterea activităţii EEG-delta în timpul somnului; creşterea vigilenţei în timpul zilei; reducerea somnolenţei în timpul zilei; tratarea sau reducerea somnolenţei excesive în timpul zilei; insomnie; hipersomnie; narcolepsie; somn întrerupt; apnee în somn; veghe; mioclonia nocturnă; întreruperi ale somnului REM; diferenţa de fus orar; tulburări de somn ale lucrătorilor în ture; disomnii; teroare nocturnă; insomnii asociate cu depresie; tulburări emoţionale / de dispoziţie; precum şi somnambulism şi enurezis; şi tulburări de somn care însoţesc îmbătrânirea; sindromul apusul soarelui în Alzheimer; afecţiunile asociate cu ritmicitatea circadiană, precum şi tulburări mentale şi fizice asociate cu călătorii peste fusuri orare şi cu programe rotative de lucru în ture; afecţiuni datorate medicamentelor care provoacă reduceri ale somnului REM ca efect secundar; sindroame care se manifestă prin somn nerestaurator, şi dureri musculare sau apnee în somn care se asociază cu tulburări respiratorii în timpul somnului; şi afecţiuni care rezultă dintr-o calitate scăzută a somnului.
Tulburări de durere pentru care pot fi utili compuşii din invenţie includ durere neuropatică (cum ar fi nevralgie postherpetică, leziune nervoasă, „dinii», de exemplu, vulvodinie, durere a membrului fantomă, avulsii radiculare, neuropatie diabetică dureroasă, mononeuropatie traumatică dureroasă, polineuropatie dureroasă); sindroame dureroase centrale (posibil să fie cauzate de aproape orice leziune la orice nivel al sistemului nervos); sindroame dureroase postoperatorii (de ex., sindrom postmastectomie, sindrom posttoracotomie, durere de ciot); dureri osoase si articulare (osteoartrită); durere de mişcare repetitivă; durere dentară; durere de cancer; dureri miofasciale (leziuni musculare, fibromialgie); dureri perioperatorii (intervenţie chirurgicală generală, ginecologică); durere cronică; dismenoree, precum şi durere asociată cu angina pectorală şi durere inflamatorie de origini variate (de ex., osteoartrită, artrită reumatoidă, boală reumatică, tenosinovită şi gută); durere de cap; migrenă şi cefalee de tip ciorchine; hiperalgezie primară; hiperalgezie secundară; alodinie primară; alodinie secundară; sau alte dureri cauzate de sensibilizarea centrală.
Afecţiuni sau tulburări posibile care au o componentă inflamatorie puternică pentru care pot fi utili compuşii din invenţie includ una sau mai multe dintre următoarele afecţiuni sau boli: diabet (inflamaţie sistemică în diabet marcată prin creşterea citokinelor din sânge, de ex., IL-6 şi TNFα, care poate conduce la rezistenţă la insulină); astm; artrită; fibroză chistică; sepsis; colită ulcerativă; boli inflamatorii intestinale; ateroscleroză; neuroinflamaţie asociată cu boli neurodegenerative (de ex., boala Alzheimer, boala Parkinson, boala Creutzfeldt-Jacob, demenţă frontotemporală, degenerare corticobazală, boala Pick, paralizie supranucleară progresivă, leziuni cerebrale traumatice, boala Huntington, scleroză laterală amiotrofică).
Compuşii din invenţie pot fi utilizaţi, de asemenea, pentru a trata sau preveni sau ameliora dischinezia şi pentru a proteja împotriva neurodegenerării neuronilor nigrostriatali în boala Parkinson. Mai mult, compuşii din invenţie pot fi utilizaţi pentru a scădea toleranţa şi/sau dependenţa faţă de tratamentul durerii cu opioide şi pentru tratamentul sindromului de renunţare, de exemplu, la alcool, opioide şi cocaină.
Compuşii din prezenta invenţie pot fi administraţi sub formă de săruri acceptabile farmaceutic. Termenul „sare acceptabilă farmaceutic» se referă la o sare care are eficacitatea compusului de bază şi care nu este nedorită din punct de vedere biologic sau în alt mod de ex., nu este nici toxică, nici dăunătoare în alt mod pentru beneficiarul acesteia). Săruri adecvate includ săruri de adiţie acidă care, de exemplu, pot fi formate prin amestecarea unei soluţii de compus din prezenta invenţie cu o soluţie de un acid acceptabil farmaceutic, cum ar fi acid clorhidric, acid sulfuric, acid acetic, acid trifluoracetic sau acid benzoic. Mulţi dintre compuşii din invenţie au un fragment acid, caz în care săruri adecvate acceptabile farmaceutic ale acestora pot include săruri de metale alcaline (de ex., săruri de sodiu sau de potasiu), săruri de metale alcalino-pământoase (de ex., săruri de calciu sau de magneziu), şi săruri formate cu liganzi organici adecvaţi, cum ar fi săruri de amoniu cuaternar. De asemenea, în cazul în care este prezentă o grupare acidă (-COOH) sau alcoolică, pot fi folosiţi esteri acceptabili farmaceutic pentru a modifica caracteristicile de solubilitate sau hidroliză ale compusului.
Săruri de adiţie acidă exemplificatoare includ acetaţi, ascorbaţi, benzoaţi, benzensulfonaţi, bisulfaţi, boraţi, butiraţi, citraţi, camforaţi, camforsulfonaţi, fumaraţi, clorhidrati, bromhidrati, iodhidraţi, lactaţi, maleaţi, metansulfonaţi ("mesilaţi"), metansulfonaţi, nitraţi, oxalaţi, fosfaţi, propionaţi, salicilaţi, succinaţi, sulfaţi, tartaţi, tiocianaţi, toluensulfonaţi (cunoscuţi, de asemenea, ca tosilati), şi alţii asemenea. În plus, acizii care sunt consideraţi în general adecvaţi pentru formarea de săruri utile farmaceutic din compuşi farmaceutici bazici sunt discutaţi, de exemplu, de către P. Stahl şi colab., Camille G. (eds.) Manual de săruri farmaceutice. Proprietăţi, selecţie şi utilizare. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge şi colab., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1): 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33:201-217; Anderson şi colab., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; şi în The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. pe pagina lor de internet).
Săruri bazice exemplificatoare includ săruri de amoniu, săruri de metale alcaline, cum ar fi săruri de sodiu, litiu şi potasiu, săruri de metale alcalino-pământoase, cum ar fi săruri de calciu şi magneziu, săruri cu baze organice (de ex., amine organice), cum ar fi diciclohexilamină, t-butil amină, colină, şi săruri cu aminoacizi, cum ar fi arginină, lizină şi altele asemenea. Grupările bazice care conţin azot pot fi cuaternizate cu agenţi, cum ar fi halogenuri de alchil inferior (de ex., cloruri, bromuri şi ioduri de metil, etil şi butil), sulfaţi de dialchil (de ex., sulfaţi de dimetil, dietil şi dibutil), halogenuri cu lanţ lung (de ex., cloruri, bromuri şi ioduri de decil, lauril şi stearil), halogenuri de aralchil (de ex., bromuri de benzil şi fenetil), şi altele.
În scopul prevenirii, tratării sau ameliorării deteriorărilor cognitive în boala Alzheimer, boala Parkinson, schizofrenie, dischinezie indusă de L-DOPA şi în inflamaţie, compuşii din prezenta invenţie, opţional, sub formă de sare, pot fi administraţi prin orice mijloc care produce contactul agentului activ cu situsul de acţiune a agentului. Aceştia pot fi administraţi prin unu sau mai multe mijloace convenţionale disponibile pentru utilizare în combinaţie cu produse farmaceutice, fie ca agenţi terapeutici individuali, fie într-o combinaţie de agenţi terapeutici. Aceştia pot fi administraţi singuri, dar în mod obişnuit sunt administraţi cu un purtător farmaceutic selectat pe baza căii de administrare alese şi a practicii farmaceutice standard. Compuşii din invenţie pot fi administraţi, de exemplu, prin una sau mai multe dintre următoarele: oral, parenteral (incluzând injecţii subcutanate, intravenoase, intramusculare, injecţie intrasternală sau tehnici de perfuzie), prin inhalare (cum ar fi sub formă de spray), sau rectal, sub forma unei unităţi de dozare a unei compoziţii farmaceutice care conţine o cantitate eficientă de compus şi purtători, adjuvanţi şi vehicule convenţionale netoxice acceptabile farmaceutic. Preparate lichide adecvate pentru administrare orală (de ex., suspensii, siropuri, elixiruri, şi altele asemenea) pot fi preparate conform tehnicilor cunoscute în domeniu şi pot folosi oricare dintre mediile uzuale, cum ar fi apă, glicoli, uleiuri, alcooli, şi altele asemenea. Preparate solide adecvate pentru administrare orală (de ex., pulberi, pilule, capsule şi tablete) pot fi preparate conform tehnicilor cunoscute în domeniu şi pot folosi excipienţi solizi, cum ar fi amidon, zaharuri, caolin, lubrifianţi, lianţi, agenţi de dezintegrare, şi altele asemenea. Compoziţii parenterale pot fi preparate conform tehnicilor cunoscute în domeniu şi folosesc de obicei apă sterilă ca purtător, şi opţional alte ingrediente, cum ar fi adjuvanţi de solubilitate. Soluţii injectabile pot fi preparate conform metodelor cunoscute în domeniu, în care purtătorul cuprinde o soluţie salină, o soluţie de glucoză sau o soluţie care conţine un amestec de soluţie salină şi glucoză. O descriere suplimentară a metodelor adecvate pentru utilizare pentru prepararea compoziţiilor farmaceutice din prezenta invenţie şi a ingredientelor adecvate pentru utilizare în compoziţiile menţionate este furnizată în Remington's Pharmaceutical Sciences, ediţia a 18-a (ed. A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990).
Compuşii din această invenţie pot fi administraţi oral într-un interval de dozare de la 0,001 pâă la 1000 mg/kg de greutate corporală de mamifer (de ex., om) pe zi într-o singură doză sau în doze divizate. Un interval de dozare este de la 0,01 până la 500 mg/kg de greutate corporală pe zi pe cale orală, într-o singură doză sau în doze divizate. Un alt interval de dozare este de la 0,1 până la 100 mg/kg de greutate corporală pe zi pe cale orală, în doză unică sau divizată. Pentru administrare orală, compoziţiile pot fi furnizate sub formă de tablete sau capsule care conţin 1,0 până la 500 mg de ingredient activ, în special, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, şi 500 mg de ingredient activ pentru ajustarea simptomatică a dozei la pacientul de tratat. Nivelul specific de doză şi frecvenţa dozării pentru orice pacient particular pot fi variate şi vor depinde de o varietate de factori, incluzând activitatea compusului specific utilizat, stabilitatea metabolică şi durata de acţiune a acelui compus, vârsta, greutatea corporală, starea generală de sănătate, sexul, alimentaţia, modul şi timpul de administrare, viteza de excreţie, combinaţia de medicamente şi severitatea afecţiunii particulare.
Aşa cum a fost menţionat mai sus, prezenta invenţie se referă, de asemenea, la o metodă de prevenire, tratare sau ameliorare a deteriorărilor cognitive în boala Alzheimer, boala Parkinson, schizofrenie, a dischineziei indusă de L-DOPA şi a inflamaţiei cu un compus din prezenta invenţie în combinaţie cu unu sau mai mulţi agenţi terapeutici, şi la o compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus din prezenta invenţie şi unu sau mai mulţi agenţi terapeutici selectaţi din grupul constând din agenţi împotriva bolii Alzheimer, de exemplu, inhibitori de beta-secretază; agonist de M1 mAChR sau PAM-uri; agonişti de M4 mAChR sau PAM; antagonişti de mGluR2 sau NAM-uri sau PAM-uri; liganzi sau activatori de ADAM 10; inhibitori de gamma-secretază, cum ar fi LY450139 şi TAK 070; modulatori de gamma secretază; inhibitori de fosforilare a tau; inhibitori de transport al glicinei; agonişti de LXR β; modulatori conformaţionali de ApoE4; antagonişti de NR2B; modulatori ai receptorului de androgen; blocante ale formării oligomerului Aβ; agonişti de 5-HT4, cum ar fi PRX-03140; antagonişti de 5-HT6, cum ar fi GSK 742467, SGS-518, FK-962, SL-65.0155, SRA-333 şi xaliproden; antagonişti de 5-HT1a, cum ar fi lecozotan; inhibitori de p25/CDK5; antagonişti ai receptorului de NK1/NK3; inhibitori de COX-2; inhibitori de LRRK2; inhibitori de HMG-CoA reductază; NSAID-uri, incluzând ibuprofen; vitamina E; anticorpi anti-amiloid (incluzând anticorpi monoclonali umanizaţi anti-amiloid), cum ar fi bapineuzumab, ACC001, CAD106, AZD3102, H12A11V1; compuşi antiinflamatori, cum ar fi (R)-flurbiprofen, nitroflurbiprofen, ND-1251, VP-025, HT-0712 şi EHT-202; agonişti de gamma PPAR, cum ar fi pioglitazonă şi rosiglitazonă; antagonişti ai receptorului de CB-1 sau agonişti inverşi ai receptorului de CB-1, cum ar fi AVE1625; antibiotice, cum ar fi doxiciclină şi rifampicină; antagonişti ai receptorului de N-metil-D-aspartat (NMDA), cum ar fi memantină, neramexan şi EVT101; inhibitori de colinesterază, cum ar fi galantamină, rivastigmină, donepezil, tacrină, fenserină, ladostigil şi ABT-089; secretagogi ai hormonului de creştere, cum ar fi ibutamoren, mesilat de ibutamoren, şi capromorelin; antagonişti ai receptorului de histamină H3, cum ar fi ABT-834, ABT 829, GSK 189254 şi CEP16795; agonişti de AMPA sau modulatori de AMPA, cum ar fi CX-717, LY 451395, LY404187 şi S-18986; inhibitori de PDE IV, incluzând MEM1414, HT0712 şi AVE8112; agonişti inverşi ai GABAA; inhibitori de GSK3p, incluzând AZD1080, SAR502250 şi CEP16805; agonişti nicotinici neuronali; agonişti selectivi ai M1; inhibitori de HDAC; şi liganzi de kinaze de reglare a afinităţii microtubulilor (MARK); sau alte medicamente care afectează receptorii sau enzimele care, fie cresc eficacitatea, siguranţa, confortul, fie reduc efectele secundare nedorite sau toxicitatea compuşilor din prezenta invenţie.
Exemplele de combinaţii ale compuşilor din prezenta invenţie includ combinaţii cu agenţi pentru tratamentul schizofreniei, de exemplu, în combinaţie cu sedative, hipnotice, anxiolitice, antipsihotice, agenţi împotriva anxietăţii, ciclopirolone, imidazopiridine, pirazolopirimidine, tranchilizante minore, agonişti şi antagonişti de melatonină, agenţi melatonergici, benzodiazepine, barbiturice, antagonişti de 5HT-2, şi altele asemenea, cum ar fi: adinazolam, alobarbital, alonimid, aiprazolam, amisulpridă, amitriptilină, amobarbital, amoxapină, aripiprazol, bentazepam, benzoctamină, brotizolam, bupropion, busprionă, butabarbital, butalbital, capuridă, carbocloral, cloral betaină, cloral hidrat, clomipramină, clonazepam, cloperidonă, clorazepat, clordiazepoxid, cloretat, clorpromazină, clozapină, ciprazepam, desipramină, dexclamol, diazepam, dicloralfenazonă, divalproex, difenhidramină, doxepină, estazolam, etclorvinol, etomidat, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazină, flurazepam, fluvoxamină, fluoxetină, fosazepam, glutetimidă, halazepam, haloperidol, hidroxizină, imipramină, litiu, lorazepam, lormetazepam, maprotilină, mecloqualonă, melatonină, mefobarbital, meprobamat, metaqualonă, midaflur, midazolam, nefazodonă, nizobamat, nitrazepam, nortriptilină, olanzapină, oxazepam, paraldehidă, paroxetină, pentobarbital, perlapină, perfenazină, fenelzină, fenobarbital, prazepam, prometazină, propofol, protriptilină, quazepam, quetiapină, reclazepam, risperidonă, roletamidă, secobarbital, sertralină, suproelonă, temazepam, tioridazină, tiotixen, tracazolat, tranilcipromaină, trazodonă, triazolam, trepipam, tricetamidă, triclofos, trifluoperazină, trimetozină, trimipramină, uldazepam, venlafaxină, zaleplon, ziprasidonă, zolazepam, zolpidem, şi săruri ale acestora, şi combinaţii ale acestora, şi altele asemenea, sau compusul aflat în discuţie poate fi administrat împreună cu utilizarea de metode fizice, cum ar fi terapie cu lumină sau stimulare electrică.
Într-o altă variantă de realizare, compuşii din prezenta invenţie pot fi utilizaţi în combinaţie cu levodopa (cu sau fără un inhibitor selectiv al decarboxilazei extracerebrale, cum ar fi carbidopa sau benserazidă), anticolinergici, cum ar fi biperiden (opţional sub formă de sărurile sale clorhidrat sau lactat) şi clorhidrat de trihexifenidil (benzhexol); inhibitori de COMT, cum ar fi entacaponă, inhibitori de MAO-B, antioxidanţi, antagonişti ai receptorului de adenozină A2a, agonişti colinergici, antagonişti ai receptorului de NMDA, antagonişti ai receptorului de serotonină şi agonişti ai receptorului de dopamină, cum ar fi alentemol, bromocriptină, fenoldopam, lisuridă, naxagolidă, pergolidă şi pramipexol. Se va aprecia că agonistul de dopamină poate fi sub formă de sare acceptabilă farmaceutic, de exemplu, bromhidrat de alentemol, mesilat de bromocriptină, mesilat de fenoldopam, clorhidrat de naxagolidă, şi mesilat de pergolidă.
Într-o altă variantă de realizare, compusul din prezenta invenţie poate fi folosit în combinaţie cu un compus din clasele de agent neuroleptic fenotiazină, tioxantenă, dibenzazepină heterociclică, butirofenonă, difenilbutilpiperidină şi indolonă. Exemple adecvate de fenotiazine includ clorpromazină, mesoridazină, tioridazină, acetofenazină, flufenazină, perfenazină şi trifluoperazină. Exemple adecvate de tioxantene includ clorprotixenă şi tiotixenă. Un exemplu de dibenzazepină este clozapină. Un exemplu de butirofenonă este haloperidol. Un exemplu de difenilbutilpiperidină este pimozidă. Un exemplu de indolonă este molindolonă. Alţi agenţi neuroleptici includ loxapină, sulpiridă şi risperidonă. Se va aprecia că agenţii neuroleptici, atunci când sunt utilizaţi în combinaţie cu compuşii din prezenta invenţie, pot fi sub forma unei sări acceptabile farmaceutic, de exemplu, clorhidrat de clorpromazină, besilat de mesoridazină, clorhidrat de tioridazină, maleat de acetofenazină, clorhidrat de flufenazină, enalat de flurfenazină, decanoat de flufenazină, clorhidrat de trifluoperazină, clorhidrat de tiotixen, decanoat de haloperidol, succinat de loxapină şi clorhidrat de molindonă. Perfenazină, clorprotixenă, clozapină, haloperidol, pimozidă şi risperidonă sunt utilizate în mod obişnuit fără a fi sub forma unei sări. Astfel, compuşii din prezenta invenţie pot fi folosiţi în combinaţie cu acetofenazină, alentemol, aripiprazol, amisuipridă, benzhexol, bromocriptină, biperiden, clorpromazină, clorprotixenă, clozapină, diazepam, fenoldopam, flufenazină, haloperidol, levodopa, levodopa cu benserazidă, levodopa cu carbidopa, lisuridă, loxapină, mesoridazină, molindolonă, naxagolidă, olanzapină, pergolidă, perfenazină, pimozidă, pramipexol, quetiapină, risperidonă, sulpiridă, tetrabenazină, frihexifenidil, tioridazină, tiotixenă, trifluoperazină sau ziprasidonă.
Exemple de combinaţii ale compuşilor din prezenta invenţie includ combinaţii cu agenţi pentru tratamentul durerii, de exemplu, agenţi antiinflamatori nesteroidieni, cum ar fi aspirină, diclofenac, duflunisal, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, ketorolac, naproxen, oxaprozin, piroxicam, sulindac şi tolmetină; inhibitori de COX-2, cum ar fi celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, 406381 şi 644784; agonişti de CB-2, cum ar fi 842166 şi SAB378; antagonişti de VR-1, cum ar fi AMG517, 705498, 782443, PAC20030, V114380 şi A425619; antagonişti ai receptorului de bradikinină Bl, cum ar fi SSR240612 şi NVPSAA164; blocante şi antagonişti ale canalelor de sodiu, cum ar fi VX409 şi SPI860; inhibitori de oxid nitric sintază (NOS) (incluzând inhibitori de iNOS şi nNOS), cum ar fi SD6010 şi 274150; antagonişti ai situsului de glicină, incluzând lacosamidă; agonişti nicotinici neuronali, cum ar fi ABT 894; antagonişti de NMDA, cum ar fi AZD4282; deschizători ai canalelor de potasiu; antagonişti ai receptorului de AMPA/kainat; blocante ale canalelor de calciu, cum ar fi ziconotidă şi NMED160; Modulatori IO ai receptorului GABA-A (de ex., un agonist al receptorului GABA-A); inhibitori de metaloprotează matriceală (MMP); agenţi trombolitici; analgezice opioide, cum ar fi codeină, fentanil, hidromorfonă, levorfanol, meperidină, metadonă, morfină, oxicodonă, oximorfonă, pentazocină, propoxifen; factor inhibitor al neutrofilelor (NIF); pramipexol, ropinirol; anticolinergice; amantadină; inhibitori de monoaminoxidază Bl5 ("MAO-B"); agonişti sau antagonişti ai receptorului de 5HT; antagonişti de mGlu5, cum ar fi AZD9272; agonişti de alfa, cum ar fi AGN XX/YY; agonişti nicotinici neuronali, cum ar fi ABT894; agonişti sau antagonişti ai receptorului de NMDA, cum ar fi AZD4282; antagonişti de NKI; inhibitori selectivi ai reabsorbţiei serotoninei ("SSRI") şi/sau inhibitori selectivi ai reabsorbţiei serotoninei şi norepinefrinei ("SSNRI"), cum ar fi duloxetină; medicamente antidepresive triciclice, modulatori de norepinefrină; litiu; valproat; gabapentin; pregabalin; rizatriptan; zolmitriptan; naratriptan şi sumatriptan.
Compuşii din prezenta invenţie pot fi administraţi în combinaţie cu compuşi utili pentru sporirea calităţii somnului şi prevenirea şi tratarea tulburărilor de somn şi a perturbărilor de somn, care includ, de ex., sedative, hipnotice, anxiolitice, antipsihotice, agenţi împotriva anxietăţii, antihistaminice, benzodiazepine, barbiturice, ciclopirolone, antagonişti de orexină, antagonişti de alfa-1, agonişti de GABA, antagonişti de 5HT-2, incluzând antagonişti de 5HT-2A şi antagonişti de 5HT-2A/2C, antagonişti histaminici, incluzând antagonişti de histamină H3, agonişti inverşi ai histaminei H3, imidazopiridine, tranchilizante minore, agonişti şi antagonişti de melatonină, agenţi melatonergici, alţi antagonişti de orexină, agonişti de orexină, agonişti şi antagonişti de prokineticină, pirazolopirimidine, antagonişti ai canalelor de calciu de tip T, triazolopiridine, şi altele asemenea, cum ar fi: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amitriptilină, amobarbital, amoxapină, armodafinil, APD-25, bentazepam, benzoctamină, brotizolam, bupropionă, busprionă, butabarbital, butalbital, capromorelină, capuridă, carbocloral, cloral betaină, cloral hidrat, clordiazepoxid, clomipramină, clonazepam, cloperidonă, clorazepat, cloretat, clozapină, conazepam, ciprazepam, despramidă, dexclamol, diazepam, dicloralfenazonă, divalproex, difenhidramină, doxepină, EMD-281014, eplivanserină, estazolam, eszopiclonă, etclorinol, etomidat, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamină, fluoxetină, fosazepam, gaboxadol, glutetimidă, halazepam, hidroxizină, ibutamoren, imipramină, indiplon, litiu, lorazepam, lormetazepam, LY-156735, maprotilină, MDL-100907, mecloqualonă, melatonină, mefobarbital, meprobamat, metaqualonă, metiprilon, midaflur, midazolam, modafinil, nefazodonă, NGD-2-73, nizobamat, nitrazepam, nortriptilină, oxazepam, paraldehidă, paroxetină, pentobarbital, perlapină, perfenazină, fenelzină, fenobarbital, prazepam, prometazină, propofol, protriptilină, quazepam, ramelteon, reclazepam, roletamidă, secobarbital, sertralină, suproclonă, TAK-375, temazepam, tioridazină, tiagabină, tracazolat, tranilcipromaină, trazodonă, triazolam, trepipam, tricetamidă, triclofos, trifluoperazină, trimetozină, trimipramină, uldazepam, venlafaxină, zaleplon, zolazepam, zopiclonă, zolpidem, şi săruri ale acestora, şi combinaţii ale acestora, şi altele asemenea, sau compusul din prezenta invenţie poate fi administrat împreună cu utilizarea de metode fizice, cum ar fi terapie cu lumină sau stimulare electrică.
Compuşii din prezenta invenţie sunt utili pentru tratamentul demenţei moderate până la severă de tip Alzheimer, singuri sau în combinaţie cu un antagonist al receptorului de NMDA, cum ar fi memantină, sau în combinaţie cu un inhibitor de acetilcolinesterază (AChEI), cum ar fi donepezil.
Compuşii din prezenta invenţie sunt utili pentru tratamentul demenţei uşoare până la moderată de tip Alzheimer, singuri sau în combinaţie, fie cu galantamină, rivastigmină, fie cu donepezil.
Compuşii din prezenta invenţie sunt utili pentru tratamentul demenţei asociate cu boala Parkinson, singuri sau în combinaţie cu rivastigmină.
Compuşii din prezenta invenţie sunt utili pentru tratamentul fluctuaţiilor motorii la pacienţi cu boala Parkinson avansată, singuri sau în combinaţie cu carbidopa şi levodopa.
Atunci când este administrată o terapie combinată din invenţie la un pacient, agenţii terapeutici în combinaţie, sau o compoziţie sau compoziţii farmaceutice care cuprind agenţi terapeutici pot fi administrate în orice ordine, cum ar fi, de exemplu, succesiv, concomitent, împreună, simultan, şi altele asemenea. Cantităţile de diverse substanţe active într-o astfel de terapie combinată pot fi cantităţi diferite (cantităţi de dozare diferite) sau aceleaşi cantităţi (aceleaşi cantităţi de dozare). Un compus din invenţie şi un agent terapeutic suplimentar pot fi prezenţi în cantităţi fixe (cantităţi de dozare) într-o singură unitate de dozare (de ex., o capsulă, o tabletă, şi altele asemenea).
Activitatea modulatorului alosteric pozitiv (PAM) α7 nAChR a prezenţilor compuşi poate fi testată utilizând teste cunoscute în domeniu. PAM-urile α7 nAChR descrise aici au activităţi într-un test funcţional automat de electrofiziologie patch-clamp, aşa cum este descris în exemple. Testul a fost efectuat utilizând IonFlux HT pentru patch-clamp în configuraţie de celule în întregime a populaţiei fragmentului izolat sub pipetă. Vezi Golden şi colab. Assay Drug Dev. Technol. (2011) 9:608-619. Compuşii au fost evaluaţi pentru capacitatea lor de a modula funcţia α7 nAChR uman exprimat stabil într-o linie de celule HEK, atât în prezenţa, cât şi în absenţa agonistului natural α7 de acetilcolină. Prin efectuarea unei serii de astfel de măsurători la diferite concentraţii, a fost determinată concentraţia eficientă a PAM-urilor α7 nAChR (EC50). Vezi Spencer şi colab. Assay Drug Dev. Technol. (2012) 10:313-324.
Prezenta invenţie include de asemenea procedee pentru obţinerea compuşilor cu formula II. Compuşii din prezenta invenţie pot fi preparaţi cu uşurinţă conform următoarelor scheme de reacţie şi exemple, sau modificări ale acestora, utilizând materii prime, reactivi şi proceduri convenţionale de sinteză disponibile cu uşurinţă. În aceste reacţii, este posibil, de asemenea, să se utilizeze variante care sunt în sine cunoscute de către peroanele de specialitate în domeniu, dar nu sunt menţionate mai detaliat. Mai mult, alte metode de preparare a compuşilor din invenţie vor fi evidente cu uşurinţă pentru o persoană de specialitate în domeniu, în lumina următoarelor scheme de reacţie şi exemple. Cu excepţia cazului în care se indică altfel, toate variabilele sunt aşa cum este definit mai sus. Următoarele scheme de reacţie şi exemple servesc doar pentru a ilustra invenţia şi a punerii ei în practică.
Mulţi compuşi din prezenta invenţie pot fi preparaţi conform Schemei 1, în care alchină 1.1 participă la o cicloadiţie [3+2] cu oxidul de nitril (format in situ prin tratarea oximei 1.2 cu PIFA) pentru a se obţine izoxazol 1.3. Alţi precursori de oxid de nitril, cum ar fi nitroalcani sau clorooxime, pot fi folosiţi pentru a efectua această transformare.
În plus, alţi compuşi din prezenta invenţie pot fi preparaţi conform Schemei 2, în care acid 2.1 reacţionează cu CDI în dioxan şi apoi este tratat cu amidă oximă 2.2 în dioxan la temperatură ridicată pentru a se obţine produs 2.3. Alţi reactivi de cuplare, cum ar fi EDC şi HOAt, şi solvenţi, cum ar fi toluen, dicloroetan, sau DMSO, pot fi folosiţi în această transformare. Dacă 2.3 este un amestec de enantiomeri sau diastereomeri, amestecul poate fi separat prin cromatografie chirală. Ca alternativă, 2.1 şi 2.2 pot fi folosiţi ca enantiomeri sau diastereomeri unici pentru a se obţine 2.3 îmbogăţit într-un singur enantiomer sau diastereomer. Alte metode de formare a oxadiazolului pot fi folosite, de asemenea, cum ar fi reacţia esterului corespunzător al acidului. 2.1 cu amidă oximă 2.2 în prezenţa carbonatului de potasiu (sau a altor baze) în etanol (sau alţi solvenţi) la temperatură ridicată sau prin reacţia acidului 2.1 cu amidă oximă 2.2 în prezenţa EDC şi HOAt urmată, fie de adăugare de T3P la amestecul de reacţie, fie de tratarea intermediarului izolat cu TBAF în THF.
Într-o manieră similară, unii compuşi din prezenta invenţie pot fi preparaţi conform Schemei 3, în care intermediarul ciclopropan 3.1 poartă acum oxima amidă. Acid 3.2 reacţionează cu CDI în dioxan şi apoi este tratat cu amidă oximă 3.1 şi este încălzit la temperatură ridicată pentru a se obţine produs 3.3.
În plus, compuşi din prezenta invenţie pot fi preparaţi conform Schemei 4, în care ester boronic (sau derivat al acidului boronat sau acidului boronic) 4.1 reacţionează cu bromură (sau clorură, iodură, triflat sau tosilat) de heteroaril 4.2 în condiţii catalizate cu paladiu pentru a se obţine produs 4.3. O varietate de catalizatori (incluzând alte metale, cum ar fi nichel), liganzi, baze, şi solvenţi diferiţi poate fi folosită în această reacţie. Alte halogenuri de heteroaril cu şase şi cinci membri (cum ar fi 5-clor-1,2,4-tiadiazol) pot fi utilizate în loc de 4.2. Carbamat 4.3 este apoi tratat cu HCI pentru a îndepărta gruparea protectoare Boc, şi piperidina rezultată a reacţionat cu sulfamidă pentru a se obţine produs 4.4. În această transformare pot fi utilizaţi, de asemenea, alţi reactivi de sulfamilare (de ex., (clorsulfonil)carbamat de terţ-butil). Dacă 4.4 este un amestec de enantiomeri sau diastereomeri, amestecul poate fi separat prin cromatografie chirală. Ca alternativă, 4.1 şi 4.2 pot fi utilizaţi ca enantiomeri sau diastereomeri unici pentru a se obţine 4.4 îmbogăţit într-un singur enantiomer sau diastereomer.
Alţi compuşi din prezenta invenţie pot fi preparaţi conform Schemei 5, în care halocetonă 5.1 reacţionează cu tioamidă 5.2 în etanol la temperatură ridicată pentru a se obţine tiazol 5.3. Acizii Lewis slabi şi alte halogenuri şi solvenţi pot fi folosite, de semenea, pentru a efectua această transformare. În plus, pot fi folosiţi reactivi de deshidratare pentru a finaliza formarea heterociclului după cuplarea 5.1 şi 5.2, şi o bază amină poate fi inclusă pentru a sechestra acidul format în timpul reacţiei. O variantă a 5.2, în care tioamida este înlocuită cu o amidină, ar putea fi folosită pentru a furniza imidazolul corespondent, care ar putea fi apoi N-alchilat prin tratare cu o halogenură de alchil în prezenţa unei baze. Gruparea protectoare dimetilformamidină poate fi apoi îndepărtată prin tratare cu hidrazină pentru a se obţine produs 5.4.
În plus, compuşi din prezenta invenţie pot fi preparaţi conform Schemei 6, în care sarea de iminiu 6.1 reacţionează cu hidrazină 6.2 în prezenţa HCI în metanol la temperatură ridicată, pentru a se obţine pirazol 6.3. Pirazol 6.3 este apoi tratat cu hidrogen în prezenţa hidroxidului de paladiu pe cărbune pentru a îndepărta gruparea protectoare carboxibenzil, urmată de reacţia piperidinei rezultate cu sulfamidă pentru a se obţine produs 6.4.
În plus, compuşi din prezenta invenţie pot fi preparaţi conform Schemei 7, în care acid 7.1 reacţionează cu CDI în 1,4-dioxan şi apoi este tratat cu acil hidrazidă 7.2 la temperatură ridicată, urmată de deshidratarea amidei rezultate prin tratare cu oxiclorură de fosfor(V) la temperatură ridicată pentru a se obţine produs 7.3. Alţi reactivi şi condiţii de cuplare pot fi folosite pentru a efectua această transformare. În plus, alţi reactivi de deshidratare, cum ar fi reactiv Burgess sau anhidridă triflică, pot fi utilizate pentru această transformare.
În plus, compuşi din prezenta invenţie pot fi preparaţi conform Schemei 8, în care acid 7.1 reacţionează cu acil hidrazidă 7.2 în prezenţa HATU şi NMM. Alţi reactivi şi condiţii de cuplare pot fi folosite pentru a efectua această transformare. Amida rezultată este apoi tratată cu reactiv Lawesson şi este încălzită la temperatură ridicată pentru a se obţine produs tiadiazol 8.1. Alţi reactivi de tionare, cum ar fi P4S10 şi hexametildisiloxan sau hexametildisilatian şi solvenţi, cum ar fi 1,4-dioxan, pot fi utilizate pentru această transformare. În plus, reactivi de deshidratare, cum ar fi PTSA, pot fi folosiţi pentru a finaliza formarea heterociclului după tionare.
În plus, compuşi din prezenta invenţie pot fi preparaţi conform Schemei 9, în care amidă 9.1 reacţionează cu halocetonă 9.2 în prezenţa trifluormetansulfonatului de argint la temperatură ridicată pentru a se obţine oxazol 9.3. Alţi acizi Lewis slabi, cum ar fi eterat de trifluorură de bor, şi halogenuri, cum ar fi clorură sau iodură, pot fi folosite pentru a efectua această transformare. În plus, pot fi folosiţi reactivi de deshidratare pentru a finaliza formarea oxazolului după cuplarea 9.1 şi 9.2. Ca şi în Schema 6, o secvenţă în două etape poate fi apoi folosită pentru a se obţine sulfamidă 9.4.
Alţi compuşi oxazol regioizomeri din prezenta invenţie pot fi preparaţi în mod similar conform Schemei 10, în care halocetonă 10.1 reacţionează cu amidă 10.2 în prezenţa trifluormetansulfonatului de argint la temperatură ridicată pentru a se obţine oxazol 10.3. Acizi Lewis slabi şi alte halogenuri şi solvenţi pot fi folosite, de asemenea, pentru a efectua această transformare. În plus, pot fi folosiţi reactivi de deshidratare pentru a finaliza formarea heterociclului după cuplarea 10.1 şi 10.2, şi o bază amină poate fi inclusă pentru a sechestra acidul format în timpul reacţiei. Gruparea protectoare dimetilformamidină poate fi apoi îndepărtată prin tratare cu hidrazină pentru a se obţine produsul 10.4.
Alţi compuşi din prezenta invenţie pot fi preparaţi conform Schemei 11, în care acid 7.1 reacţionează cu HATU în tetrahidrofuran şi apoi este tratat cu aminocetonă 11.1, urmată de ciclodeshidratarea amidei rezultate prin tratare cu oxiclorură de fosfor (V) pentru a se obţine produs 11.2. Alţi reactivi şi condiţii de cuplare şi deshidratare pot fi folosite pentru a efectua această transformare.
În plus, compuşi din prezenta invenţie pot fi preparaţi conform Schemei 12, în care izoxazol 1.3 este tratat cu nichel Raney pentru a se obţine amidă vinilogă 12.1. Amida vinilogă 12.1 poate reacţiona apoi cu P4S10 în prezenţa coranilului şi a bicarbonatului de sodiu pentru a se obţine izotiazol 12.1. Alţi reactivi de tionare, cum ar fi reactiv Lawesson, pot fi utilizaţi în această transformare.
În plus, compuşi din prezenta invenţie pot fi preparaţi conform Schemei 13, în care pirazol 13.1 reacţionează cu acid aril boronic 13.2 în condiţii catalizate cu cupru în prezenţa oxigenului pentru a se obţine produs 13.3. Ca alternativă, o halogenură de aril sau heteroaril poate fi utilizată în loc de 13.2 cu un catalizator, fie de paladiu, fie de cupru, în prezenţa unei baze şi a unui ligand adecvat, în atmosferă inertă, pentru a forma produse similare cu 13.3. Carbamat 13.3 este apoi tratat cu HCI pentru a îndepărta gruparea protectoare Boc, şi piperidina rezultată a reacţionat cu sulfamidă pentru a se obţine produs 13.4. În această transformare pot fi utilizaţi, de asemenea, alţi reactivi de sulfamilare (de ex., (clorsulfonil)carbamat de terţ-butil, urmat de îndepărtarea grupării Boc cu HCI).
Intermediari de tip 14.6 din prezenta invenţie pot fi preparaţi conform Schemei 14, care începe cu olefinare Wittig a cetonei 14.1 prin reacţie cu fosforan 14.2 la temperatură ridicată pentru a se obţine produs 14.3. Ester nesaturat α,β 14.3 reacţionează apoi cu ilura formată prin tratarea precursorului 14.4 cu hidrură de sodiu pentru a se obţine ciclopropan 14.5. Alte baze, cum ar fi terţ-butoxid de potasiu, pot fi folosite în această transformare. Ca alternativă, 14.1 poate fi transformat în olefina terminală corespondentă prin tratare cu metilentrifenilfosforan şi apoi reacţionează cu diazoacetat de etil în prezenţa unui catalizator de rodiu, cupru sau paladiu pentru a forma analogul ester etilic al compusului 14.5. Olefine tri- şi tetra-substituite pot fi folosite în această ultimă transformare pentru a se obţine ciclopropani cu un grad mai mare de substituţie. Liganzi chirali pot fi folosiţi în aceste reacţii de inserare a carbenelor (cum ar fi (R,R)-(-)-2,2'-izopropilidenbis(4-terţ-butil-2-oxazolină), utilizate în prezenţă de triflat de cupru (I) pentru a se obţine produse îmbogăţite enantiomeric sau diastereomeric. Ciclopropan 14.5 este apoi saponificat prin tratare cu hidroxid de sodiu pentru a se obţine acid 14.6.
Intermediari de tip 15.5 din prezenta invenţie pot fi preparaţi conform Schemei 15, care începe cu reducerea esterului nesaturat α,β 14.3 prin tratare cu DIBAL urmat de transformarea alcoolului alilic rezultat în acetatul 15.1 corespondent prin reacţie cu anhidridă acetică în prezenţa DMAP şi a trietilaminei. Alţi reactivi reducători, reactivi de acetilare, şi baze pot fi utilizate în această transformare. Acetat alilic 15.1 poate fi apoi difluorociclopropanat prin tratare cu (trimetilsilil)trifluormetan în prezenţă de iodură de sodiu pentru a se obţine difluorociclopropan 15.2. Alte surse de difluorocarbenă (cum ar fi (bromodifluormetil)trimetilsilan sau clorodifluoracetat de sodiu) şi iniţiatori (cum ar fi săruri de tetralchilamoniu) pot fi folosite în această transformare. Îndepărtarea grupării acetat de 15.2 poate fi realizată prin tratare cu carbonat de potasiu, şi alcoolul rezultat este oxidat până la acidul corespondent prin reacţie cu TEMPO. Acest acid poate fi apoi transformat în ester benzilic 15.3 prin tratare cu bromură de benzil. Ester 15.3 poate fi apoi tratat cu HCI pentru a îndepărta gruparea Boc, şi piperidina rezultată reacţionează cu sulfamidă pentru a se obţine produs 15.4. Îndepărtarea esterului benzilic poate fi realizată prin tratare cu paladiu pe cărbune în prezenţa hidrogenului pentru a se obţine acid 15.5.
Intermediari de tip 3.1 din prezenta invenţie pot fi preparaţi conform Schemei 16. Această secvenţă începe cu acid 2.1, care se transformă în amidă 16.1 prin cuplare cu clorură de amoniu în prezenţa HATU şi NMM (pot fi utilizaţi, de asemenea, alţi reactivi şi baze de cuplare pentru această reacţie). Amidă 16.1 este apoi deshidratată cu POCl3 (pot fi folosiţi, de asemenea, alţi reactivi de deshidratare) urmată de tratare a nitrilului rezultat cu hidroxilamină pentru a se obţine oximă amidă 3.1.
Intermediari de tip 17.6 din prezenta invenţie pot fi preparaţi conform Schemei 17, care începe cu olefinarea Wittig a cetonei 17.1 prin reacţie cu fosforan 17.2 la temperatură ridicată pentru a se obţine olefină terminală 17.3. Alchenă 17.3 reacţionează apoi cu boronat de vinil 17.4 în prezenţa catalizatorului Grubbs™, a 2-a generaţie, pentru a se obţine boronat de vinil 17.5. Alţi catalizatori de metateză încrucişată (cum ar fi catalizator Zhan sau catalizator Hoveyda-Grubbs) pot fi folosiţi în această transformare. Boronat de vinil 17.5 poate fi apoi difluorociclopropanat prin tratare cu (trimetilsilil)trifluormetan în prezenţă de iodură de sodiu pentru a se obţine difluorociclopropan 17.6. Alte surse de difluorocarbenă (cum ar fi (bromodifluormetil)trimetilsilan sau clorodifluoracetat de sodiu) şi iniţiatori (cum ar fi săruri de tetraalchilamoniu) pot fi folosite în această transformare.
Intermediari de tip 5.1 din prezenta invenţie pot fi preparaţi conform Schemei 18, în care o soluţie de acid 7.1 în diclormetan şi N,N-dimetilformamidă este tratată cu clorură de oxalil pentru a forma clorura de acil corespondentă. Această clorură de acil reacţionează apoi cu (trimetilsilil)diazometan, urmată de HCI pentru a se obţine clorocetonă. 5.1. Această clorocetonă poate fi transformată în iodură corespondentă prin tratare cu iodură de sodiu în acetonă.
Intermediari de tip 6.1 din prezenta invenţie pot fi preparaţi conform Schemei 19. Secvenţa începe cu tratarea clorurii de (metoximetil)trifenilfosfoniu cu LiHMDS şi apoi reacţia ilidei rezultate cu aldehidă 19.1 pentru a se obţine enol eter 19.2. Enol eter 19.2 poate fi apoi adăugat la reactiv Vilsmeier-Haack preformat (format prin tratarea DMF cu POCl3) pentru a se obţine sare de iminiu 6.1.
Intermediari de tip 20.4 din prezenta invenţie pot fi preparaţi conform Schemei 20, care începe cu reducerea esterului nesaturat α,β 14.3 prin tratare cu DIBAL urmată de transformarea alcoolului alilic rezultat în eter silil 20.1 corespondent prin reacţie cu TBSCl în prezenţa imidazolului. În această transformare pot fi utilizaţi alţi reactivi reducători, reactivi de silatare şi baze. Eter silil alilic 20.1 poate fi apoi bromofluorociclopropanat prin tratare cu dibrom(fluor)metan în prezenţa TBAI şi a hidroxidului de sodiu pentru a se obţine bromofluorociclopropan 20.2. Reducerea bromofluorociclopropanului 20.2 prin tratare cu Zn în prezenţă de clorură de amoniu poate fi apoi urmată de deprotejarea eterului silil prin reacţie cu TBAF pentru a se obţine alcoolul fluorociclopropan 20.3. Oxidarea în două etape a alcoolului 20.3 poate fi realizată prin tratarea mai întâi cu DMP, urmată de reacţia aldehidei rezultate cu clorit de sodiu pentru a se obţine acid 20.4.
Intermediari de tip 13.1 din prezenta invenţie pot fi preparaţi conform Schemei 21. Secvenţa începe cu tratarea acidului 21.1 cu CDI şi reacţia acil imidazolului rezultat cu clorhidrat de N,O-dimetilhidroxilamină pentru a se obţine amida Weinreb corespondentă. Amida Weinreb poate fi apoi tratată cu bromură de etinilmagneziu pentru a se obţine alchinil cetonă 21.2. Alchinil cetonă 21.2 poate fi apoi tratată cu hidrazină pentru a se obţine pirazol 13.1.
Intermediari de tip 22.4 din prezenta invenţie pot fi preparaţi conform Schemei 22, care începe cu tratare a bromurii de trifenilfosfoniu 22.1 cu n-butillitiu şi reacţia ilidei rezultate cu piperidinonă 14.1 pentru a se obţine alchenă 22.2. Alchenă 22.2 poate reacţiona apoi cu diazoacetat de etil în prezenţă de acetat de rodiu pentru a se obţine ciclopropan 22.3. Alte metale, cum ar fi cupru sau paladiu, pot fi utilizate în această transformare. Liganzi chirali pot fi folosiţi în aceste reacţii de inserare a carbenelor (cum ar fi (R,R)-(-)-2,2'-izopropilidenbis(4-terţ-butil-2-oxazolină), utilizată în prezenţă de triflat de cupru (I) pentru a se obţine produse îmbogăţite enantiomeric sau diastereomeric. Ciclopropan 22.3 este apoi saponificat prin tratare cu hidroxid de sodiu pentru a se obţine acid 22.4.
Intermediari de tip alchină 1.1 pot fi preparaţi conform Schemei 23. Alcool 23.1 poate fi oxidat prin tratare cu periodinan Dess-Martin pentru a se obţine aldehidă 23.2. Alţi reactivi oxidanţi (cum ar fi reactiv Collin, PCC sau PDC) pot fi utilizaţi în aceste transformări. Aldehidă 23.2 poate reacţiona apoi cu (1-diazo-2-oxopropil)fosfonat de dimetil în prezenţă de carbonat de potasiu pentru a se obţine alchină 9.1. Alte baze pot fi folosite în această transformare.
Se înţelege că compuşii şi intermediarii din schemele de reacţie de mai sus pot fi folosiţi ca intermediari de sinteză în alte scheme care implică intermediari similari pentru a se obţine compuşi alternativi din prezenta invenţie.
În unele cazuri, ordinea de efectuare a schemelor de reacţie de mai sus poate fi variată pentru a facilita reacţia sau pentru a evita produşii de reacţie nedoriţi. În plus, pot fi utilizate diverse strategii cu grupare protectoare familiare pentru o persoan[ de specialitate în domeniul sintezei organice, pentru a facilita reacţia sau pentru a evita produşii de reacţie nedoriţi.
În unele cazuri, produsul final poate fi modificat suplimentar, de exemplu, prin manipularea substituenţilor. Aceste manipulări pot include, dar nu se limitează la, reacţii de reducere, oxidare, alchilare, acilare şi hidroliză care sunt cunoscute în mod obişnuit persoanelor de specialitate în domeniu.
Următoarele exemple sunt furnizate astfel încât invenţia să poată fi înţeleasă mai pe deplin. Aceste exemple sunt doar ilustrative şi nu ar trebui interpretate ca limitând invenţia în niciun fel. În cazul în care se produce un amestec racemic, enantiomerii pot fi separaţi utilizând condiţii de rezoluţie chirală în fază inversă sau normală SFC, fie după izolarea produsului final, fie la un intermediar adecvat, urmată de prelucrarea ]n mod individual a izomerilor individuali. Se înţelege că metodologiile alternative pot fi, de asemenea, folosite în sinteza acestor intermediari şi exemple cheie. Metodologii asimetrice (de ex., cataliză chirală, auxiliare) pot fi utilizate acolo unde este posibil şi adecvat. Alegerea exactă a reactanţilor, solvenţilor, temperaturilor şi a altor condiţii de reacţie depinde de natura produsului dorit. Următoarele abrevieri sunt folosite pe tot parcursul textului:
Ac acetil AIBN 2,2'-azobisizobutironitril Aq apos Ar aril B2(Pin)2 bis(pinacolato)diboron BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftalenă Bn benzil Boc terţ-butoxicarbonil BOP hexafluorofosfat de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfoniu Br Brom BSA albumină serică bovină Bu butil Ca calciu CAN azotat de amoniu ceriu (IV). Cbz carboxibenzil CDI 1,1'-carbonildiimidazol D dublet DABCO diazabiciclo[2.2.2]octan DAST trifluorură de (dietilamino)sulf Dba dibenzilidenacetonă DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-enă DCE 1,2-dicloretan DCM diclormetan Dd dublet de dublete DIBAL hidrură de diizobutilaluminiu DIEA N,N-diizopropiletilamină DMA N,N-dimetilacetamidă DMAP 4-(dimetilamino)piridină DMEM mediu Eagle modificat de Dulbecco (glucoză crescută) DMF N,N-dimetilformamidă DMF-DMA N,N-dimetilformamidă dimetilacetal DMP periodinan Dess-Martin DMPU N,N'-dimetilpropilenuree DMSO dimetilsulfoxid DPBF 1,3-difenilizobenzofuran Dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen EDC clorhidrat de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimidă EDTA acid etilendiaminotetraacetic Eq echivalent ESI ionizare prin electropulverizare Et etil FBS ser fetal bovin H ore HATU hexafluorofosfat de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluroniu HEPES N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(acid 2-etansulfonic) HMDS hexametildisilazan HMTA hexametilentetramină HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografie de lichid de înaltă performanţă Hz Hertz Imid imidazol i-Pr izopropil J constantă de cuplare LAH hidrură de litiu aluminiu LCMS cromatografie de lichid - spectrometrie de masă LDA diizopropilamidă de litiu m/z raport masă/sarcină M multiplet mCPBA acid 3-cloroperbenzoic Me metil Min minute MP polistiren macroporos Ms metansulfonil MTBE metil terţ-butil eter MW greutate moleculară NBS N-bromosuccinimidă NHS N-hidroxisuccinimidă n-BuLi n-butillitiu n-HexLi n-hexillitiu NMM N-metil morfolină NMP 1-metil-2-pirolidinonă RMN rezonanţa magnetică nucleară Oac acetat P pentet PBPB perbromură de bromură de piridiniu PBS soluţie salină tamponată cu fosfat PCC clorocromat de piridiniu PDC dicromat de piridiniu Pd/C paladiu pe cărbune Ph fenil PIFA [bis(trifluoracetoxi)iodo]benzen PMBCl clorură de 4-metoxibenzil Psi livre pe inch pătrat p-Ts 4-toluensulfonil PTSA acid para-toluensulfonic Py piridil Q cvartet Rt temperatura camerei S singlet SEM 2-trimetilsililetoximetil SEMCl clorură de 2-trimetilsililetoximetil SFC cromatografie de fluid supercritic SM materie primă T triplet T3P trioxid de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinan-2,4,6 TBAF fluorură de n-tetrabutilamoniu TBAI iodură de n-tetrabutilamoniu TBS terţ-butildimetilsilil TBSCl clorură de terţ-butildimetilsilil TBDPS terţ-butildifenilsilil TBDPSCl clorură de terţ-butildifenilsilil t-Bu terţ-butil TCCA acid tricloroizocianuric TEA trimetilamină TFA acid trifluoracetic Tf trifluormetansulfonil TCFH hexafluorofosfat de tetrametilcloroformamidiniu THF tetrahidrofuran TMG tetrametilguanidină TMSD trimetilsilildiazometan Tri syl 2,4,6-triizopropilbenzensulfonil V/V volum per volum X-Phos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil
Acid (1R)-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic
Etapa A: (1R)-6-Azaspiro[2,5]octan-1-carboxilat de etil
La o soluţie de (1R)-6-azaspiro[2,5]octan-1,6-dicarboxilat de 6-benzil 1-etil (44,6 g, 141 mmoli) (Brown şi colab. J. Med. Chem. (2014) 57:733-758) în metanol (400 mL) a fost adăugat hidroxid de paladiu (20% g/g, pe cărbune activat, 4,94 g, 7,03 mmoli). Vasul de reacţie a fost evacuat şi umplut cu hidrogen (circa 1 atm), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite la temperatură ambiantă timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un strat de Celite®, a fost spălat cu metanol, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 184,3 [M+H].
Etapa B: (1R)-6-Sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilat de etil
La o soluţie de (1R)-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilat de etil (25,6 g, 140 mmoli) în 1,4-dioxan (400 mL) a fost adăugată sulfamidă (40,7 g, 423 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 95 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 18 ore. A fost adăugată sulfamidă (9,00 g, 93,7 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 6 ore. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se răcească la temperatură ambiantă, a fost turnat într-o soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu şi a fost extras cu acetat de etil (2 x). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu, au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul brut a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de metanol: diclormetan - 0:100 până la 5:95 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 263,1 [M+H].
Etapa C: Acid (1R)-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic
La o soluţie de (1R)-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilat de etil (50,0 g, 191 mmoli) în tetrahidrofuran (270 mL) şi metanol (135 mL) a fost adăugată o soluţie apoasă de hidroxid de sodiu (2 M, 286 mL, 572 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 2 zile la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă cu gheaţă (200 ml), şi amestecul rezultat a fost ajustat lent la pH = 5 cu o soluţie apoasă de acid clorhidric (12 M) şi a fost extras cu acetat de etil (3 x). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu, au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 235,1 [M+H].
(1R)-N'-Hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboximidamidă
Etapa A: (1R)-6-Sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid (1R)-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (Intermediar 1) (1,20 g, 2,93 mmoli) în diclormetan (14 mL) au fost adăugate HATU (1,15 g, 3,02 mmoli), clorură de amoniu (0,392 g, 7,32 mmoli) şi N-metilmorfolină (1,13 mL, 10,3 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 18 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost filtrat, a fost spălat cu diclormetan şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 234,0 [M+H].
Etapa B: (1R)-1-Ciano-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de (1R)-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxamidă (1,84 g, 7,89 mmoli) în acetonitril (39 mL) a fost adăugată oxiclorură de fosfor (1,47 mL, 15,8 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 80°C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă, a fost adăugată apă, şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (2 x). Extractele organice combinate au fost concentrate la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 216,1 [M+H].
Etapa C: (1R)-N'-Hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboximidamidă
La o soluţie de (1R)-1-ciano-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă (1,30 g, 6,04 mmoli) în metanol (14 mL) a fost adăugată o soluţie apoasă de hidroxilamină (50% g/g, 3,50 mL, 57,1 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 60°C şi a fost lăsat să se agite timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost diluat cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu, şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x). Extractele organice combinate au fost concentrate la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 249,1 [M+H].
Acid 6-(terţ-butoxicarbonil)-2,2-difluor-1-metil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic
Etapa A: 2,2-Difluor-6-azaspiro[2,5]octan-1,6-dicarboxilat de 6-terţ-butil 1-metil
La o soluţie de acid 6-(terţ-butoxicarbonil)-2,2-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (descris în intermediarul 10) (1,0 g, 3,43 mmoli) în metanol (4 mL) şi diclormetan (20 mL) a fost adăugată o soluţie de (trimetilsilil)diazometan în hexan (2 M, 9,44 mL, 18,9 mmoli), şi amestecul de reacţiea fost lăsat să se agite timp de 15 min. A fost adăugat metanol (15 mL), şi amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu eter de petrol:acetat de etil - 95:5, pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 250,0 [M-tBu+H].
Etapa B: 2,2-Difluor-1-metil-6-azaspiro[2,5]octan-1,6-dicarboxilat de 6-terţ-butil 1-metil
La o soluţie de 2,2-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-1,6-dicarboxilat de 6-terţ-butil 1-metil (200 mg, 0,66 mmoli) şi iodometan (0,85 mL, 13,6 mmoli) în tetrahidrofuran (5 mL) la -78 ° C a fost adăugată o soluţie de diizopropilamidă de litiu în tetrahidrofuran şi hexani (2 M 0,98 mL, 1,97 mmoli), şi amestecul a fost lăsat să se agite la -78 °C timp de 15 minute, apoi a fost încălzit la temperatură ambiantă şi a fost lăsat să se agite timp de 30 de minute. A fost adăugată o soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu (3 mL) şi apă (5 mL), şi stratul apos a fost extras cu acetat de etil (3 x 5 mL). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi au fost filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu eter de petrol:acetat de etil - 95:5, pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 264,0 [M-tBu+H].
Etapa C: Acid 6-(terţ-butoxicarbonil)-2,2-difluor-1-metil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic
La o soluţie de 2,2-difluor-1-metil-6-azaspiro[2,5]octan-1,6-dicarboxilat de 6-terţ-butil 1-metil (130 mg, 0,41 mmoli) în metanol (3 mL), tetrahidrofuran (3 mL) şi apă (1,5 mL) a fost adăugat hidroxid de sodiu (163 mg, 4,07 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă şi a fost adăugată apă (5 ml), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (5 ml). Faza apoasă a fost ajustată la pH = 3 cu o soluţie apoasă de acid clorhidric (2 M) şi a fost extrasă cu acetat de etil (3 x 10 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (10 ml), au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare.
Clorhidrat de 1-[3-(2,5-dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2,2-difluor-1-metil-6-azaspiro[2,5]octan
Urmând în principal procedurile descrise la Intermediar 17, dar utilizând acid 6-(terţ-butoxicarbonil)-2,2-difluor-1-metil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (Intermediar 3) în loc de 2-{3-[2-(difluormetoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil, şi N-hidroxi-2,5-dimetilbenzimidamidă în loc de 2-(difluorometoxi)-N'-hidroxipiridin-4-carboximidamidă, a fost obţinut compusul din titlu. MS: m/z = 334,0 [M+H].
Acid 4,4-difluor-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic
Etapa A: 4-[2-(Benziloxi)-2-oxoetiliden]-3,3-difluorpiperidin-1-carboxilat de 6-terţ-butil 1-metil
La o soluţie de 3,3-difluor-4-oxopiperidin-1-carboxilat de terţ-butil (1,0 g, 4,3 mmoli) în toluen (20 mL) a fost adăugat 2-(trifenilfosforaniliden)acetat de benzil (2,62 g, 6,38 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 110 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost diluat cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu apă şi o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu, a fost uscat (sulfat de magneziu) şi filtrat, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 75:25 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 312,1 [M-tBu+H].
Etapa B: 4,4-Difluor-6-azaspiro[2,5]octan-1,6-dicarboxilat de 6-terţ-butil 1-benzil
La un amestec de hidrură de sodiu (dispersie 60% în ulei mineral, 0,196 g, 4,90 mmoli) şi dimetilsulfoxid (15 mL) la 10 °C a fost adăugată o soluţie de iodură de trimetilsulfoxoniu în dimetilsulfoxid (5,2 M, 10 mL), şi amestecul de reacţie. a fost lăsat să se agite la 10 °C timp de 2 ore. A fost adăugată o soluţie de 4-[2-(benziloxi)-2-oxoetiliden]-3,3-difluorpiperidin-1-carboxilat de terţ-butil în dimetilsulfoxid (6,6 M, 5 mL), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatură ambiantă şi a fost lăsat să se agite timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (2 x). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu, au fost uscate (sulfat de magneziu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 80:20 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 326,2 [M-tBu+H].
Etapa C: Clorhidrat de 4,4-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilat de benzil
La o soluţie de 4,4-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-1,6-dicarboxilat de 6-terţ-butil 1-benzil (312 mg, 0,818 mmoli) în acetat de etil (2 mL) a fost adăugată o soluţie de HCI în 1,4-dioxan (4 M, 1,0 mL, 4,0 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 18 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 282,2 [M+H].
Etapa D: 4,4-Difluor-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilat de benzil
La o soluţie de clorhidrat de 4,4-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilat de benzil (255 mg, 0,802 mmoli) în 1,4-dioxan (4 mL) au fost adăugate sulfamidă (231 mg, 2,41 mmoli) şi trietilamină (0,168 mL, 1,20 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 90 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 95:4:1 până la 50:38:12 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 361,2 [M+H].
Etapa E: Acid 4,4-difluor-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic
Într-un vas care conţine 4,4-difluor-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilat de benzil (250 mg, 0,694 mmoli) într-o atmosferă inertă au fost adăugate succesiv paladiu pe cărbune activat (10% g/g, 74 mg, 0,069 mmoli) şi metanol (3,5 mL). Amestecul de reacţie a fost plasat într-o atmosferă de hidrogen (circa 1 atm) şi a fost lăsat să se agite timp de 3 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost filtrat pe un strat de Celite®, a fost spălat cu metanol, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. MS: m/z = 271,1 [M+H].
Acid 6-(terţ-butoxicarbonil)-4-fluor-6-azaspiror[2,5]octan-1-carboxilic
Etapa A: 3-Fluor-4-(2-metoxi-2-oxoetiliden)piperidin-1-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 3-fluor-4-oxopiperidin-1-carboxilat de terţ-butil (10,0 g, 46,0 mmoli) în toluen (115 mL), într-un vas sigilabil, a fost adăugat 2-(trifenilfosforaniliden)acetat de metil (26,2 g, 78 mmoli), şi vasul a fost sigilat. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 140 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 5 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă şi au fost adăugaţi hexani la reziduu. Amestecul rezultat a fost filtrat, a fost spălat cu hexani, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 75:25 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 218,1 [M-tBu+H].
Etapa B: 4-Fluor-6-azaspiro[2,5]octan-1,6-dicarboxilat de 6-terţ-butil 1-metil
Într-un vas care conţine hidrură de sodiu (60% dispersie în ulei mineral, 2,51 g, 62,7 mmoli) şi dimetilsulfoxid (200 mL) la 0°C a fost adăugată în porţii iodură de trimetilsulfoxoniu (14,26 g, 64,8 mmoli) pe parcursul a 1,5 ore. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatură ambiantă şi a fost agitat timp de 3 ore. O solutie de 3-fluor-4-(2-metoxi-2-oxoetiliden)piperidin-1-carboxilat de terţ-butil (6,03 g, 22,1 mmoli) în dimetilsulfoxid (50 ml) a fost adăugată prin picurare şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost adăugat lent la un amestec de gheaţă şi soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu (225 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x 200 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu (2 x 100 ml) şi o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (1 x 100 ml), au fost uscate (sulfat de magneziu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 60:40 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 232,1 [M-tBu+H].
Etapa C: Acid 6-(terţ-butoxicarbonil)-4-fluor-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic
La o soluţie de 4-fluor-6-azaspiro[2,5]octan-1,6-dicarboxilat de 6-terţ-butil 1-metil (4,86 g, 16,9 mmoli) în tetrahidrofuran (64 mL) şi metanol (20 mL) a fost adăugată o soluţie apoasă de hidroxid de sodiu (1 M, 34 mL, 34 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 55 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 15 min. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost adăugată o soluţie apoasă de HCI (12,1 M, 2,79 mL, 34,0 mmoli). Amestecul a fost concentrat la presiune redusă şi reziduul a fost co-evaporat cu acetonitril (2 x). Reziduul a fost dizolvat în acetat de etil (100 mL), a fost spălat cu apă (15 mL), a fost uscat (sulfat de magneziu) şi filtrat, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 218,1 [M-tBu+H].
4-Fluor-N'-hidroxi-2-(trifluormetil)benzencarboximidamidă
La o soluţie de 4-fluor-2-(trifluormetil)benzonitril (15,0 g, 79,3 mmoli) în metanol (190 mL) a fost adăugată o soluţie apoasă de hidroxilamină (50% g/g, 48 mL, 783 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 60 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 21 de ore. Amestecul de reacţie a fost răcit şi concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 70:30 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 223,3 [M+H].
Acid 4-metil-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic
Etapa A: 3-Metil-4-metilidenepiperidin-1-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 3-metil-4-oxopiperidin-1-carboxilat de terţ-butil (2,95 g, 13,9 mmoli) în dimetilsulfoxid (45 mL) au fost adăugate succesiv bromură de metiltrifenilfosfoniu (7,42 g, 20,8 mmoli) şi terţ-butoxid de potasiu (2,33 g, 20,8 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 16 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă (200 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (2 x 300 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (150 ml), au fost uscate (sulfat de sodiu) şi concentrate la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 70:30 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 212,2 [M+H].
Etapa B: 4-Metil-6-azaspiro[2,5]octan-1,6-dicarboxilat de 6-terţ-butil 1-etil
La o soluţie de 3-metil-4-metilidenpiperidin-1-carboxilat de terţ-butil (2,78 g, 13,2 mmoli) în diclormetan (42 mL) a fost adăugat dimer de acetat de rodiu (II) (0,582 g, 1,32 mmoli). O soluţie de diazoacetat de etil în diclormetan (2,19 M, 18,0 mL, 39,4 mmoli) a fost adăugată prin picurare pe parcursul a 75 min la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă (100 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu diclormetan (2 x 100 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (60 ml), au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 60:40 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 298,2 [M+H].
Etapa C: 4-Metil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilat de etil
La o soluţie de 4-metil-6-azaspiro[2,5]octan-1,6-dicarboxilat de 6-terţ-butil 1-etil în 1,4-dioxan (63 mL) a fost adăugată o soluţie de HCI în 1,4-dioxan (4 M, 31,5 mL, 126 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 3 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare.
Etapa D: 4-Metil-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilat de etil
La o soluţie de 4-metil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilat de etil (3,07 g, 13,1 mmoli) în 1,4-dioxan (50 mL) au fost adăugate sulfamidă (3,78 g, 39,3 mmoli) şi trietilamină ( 2,74 mL, 19,7 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 110°C şi a fost lăsat să se agite timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost turnat în apă (100 ml), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x 150 ml). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (100 ml), au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de diclormetan:metanol - 100:0 până la 95:5 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 277,2 [M+H].
Etapa E: Acid 4-metil-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic
La o soluţie de 4-metil-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilat de etil (5,63 g, 21,5 mmoli) în tetrahidrofuran (36 mL) şi metanol (18 mL) a fost adăugată o soluţie apoasă de hidroxid de sodiu (2 M, 37,0 mL, 74,0 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat se amestece timp de 12 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă (70 mL), şi amestecul rezultat a fost spălat cu dietil eter (50 mL). Stratul apos a fost ajustat la pH = 5 cu o soluţie apoasă de acid clorhidric (12 M) şi a fost extras cu acetat de etil (2 x 200 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (50 mL), au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 249,1 [M+H].
(1R)-1-(Cloracetil)-N-[(dimetilamino)metiliden]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de acid (1R)-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (Intermediar 1) (500 mg, 2,13 mmoli) în diclormetan (5 mL) şi N,N-dimetilformamidină (0,1 mL) la 0°C a fost adăugată clorură de oxalil (0,558 mL, 6,51 mmoli). Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatură ambiantă şi a fost agitat timp de 10 minute. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în acetonitril (6 mL), a fost răcit la 0°C şi a fost adăugată o soluţie de (trimetilsilil)diazometan (2 M, 3,90 mL, 7,80 mmoli). Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatură ambiantă şi a fost agitat timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C şi a fost adăugată o soluţie de acid clorhidric în 1,4-dioxan (4 M, 2,92 mL, 11,7 mmoli). Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatură ambiantă şi a fost agitat timp de 1 oră. A fost adăugată o soluţie de bicarbonat de sodiu apos saturat şi stratul apos a fost extras cu acetat de etil (3 x 10 mL). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 322,0 [M+H].
Acid (1R)-2,2-difluor-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic
Etapa A: 4-(2-Metoxi-2-oxoetiliden)piperidin-1-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 4-oxopiperidin-1-carboxilat de terţ-butil (8,40 g, 42,2 mmoli) în toluen (100 ml) a fost adăugat 2-(trifenilfosforaniliden)acetat de metil (17,6 g, 52,7 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 110 °C şi a fost lăsat se agite timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost concentrat la presiune redusă. Au fost adăugaţi hexani la reziduu şi amestecul rezultat a fost filtrat, a fost spălat cu hexani, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 50:50 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 200,1 [M-tBu+H].
Etapa B: 4-(2-Hidroxietiliden)piperidin-1-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 4-(2-metoxi-2-oxoetiliden)piperidin-1-carboxilat de terţ-butil (7,54 g, 29,5 mmoli) în tetrahidrofuran (60 ml) la -78 °C a fost adăugată prin picurare o soluţie de hidrură de diizobutilamoniu în tetrahidrofuran (1 M, 60,0 mL, 60,0 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost se lasă să se agite timp de 1 oră la -78 °C. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la 0°C şi a fost agitat timp de 1 oră. A fost adăugată prin picurare o soluţie de hidrură de diizobutilamoniu în tetrahidrofuran (1 M, 40,0 mL, 40,0 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să stea la 0°C timp de 18 ore. O soluţie apoasă de sare Rochelle (0,5 M) a fost adăugată lent, şi amestecul rezultat a fost diluat cu apă şi a fost extras cu acetat de etil (2 x). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu, au fost uscate (sulfat de magneziu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 195,2 [M+Na-tBu].
Etapa C: 4-(2-Acetoxietiliden)piperidin-1-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 4-(2-hidroxietiliden)piperidin-1-carboxilat de terţ-butil (5,80 g, 25,5 mmoli) în diclormetan (100 mL) au fost adăugate succesiv piridină (4,13 mL, 51,0 mmoli), 4-dimetilaminopiridină (0,312 g, 2 mmoli) şi anhidridă acetică (4,82 mL, 51,0 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 2 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 25:75 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 292,2 [M+Na].
Etapa D: 2-(Acetoximetil)-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 4-(2-acetoxietiliden)piperidin-1-carboxilat de terţ-butil (3,23 g, 12,0 mmoli) în tetrahidrofuran (30 mL), într-un vas sigilabil, într-o atmosferă de azot, au fost adăugate succesiv iodură de sodiu (0,899 g, 6,00 mmoli) şi trimetil(trifluormetil)silan (4,43 mL, 30,0 mmoli). Vasul a fost sigilat şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 90 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă, au fost adăugate iodură de sodiu (0,899 g, 6,00 mmoli) şi trimetil(trifluormetil)silan (4,43 ml, 30,0 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 90 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se răcească la temperatură ambiantă, a fost diluat cu apă, şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost concentrat la presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 50:50 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 264,1 [M-tBu+H].
Etapa E: 1,1-Difluor-2-(hidroximetil)-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 2-(acetoximetil)-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (5,68 g, 17,8 mmoli) în metanol (50 mL) a fost adăugat carbonat de potasiu (7,37 g, 53,4 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 2 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost filtrat, a fost spălat cu metanol, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Au fost adăugate acetat de etil şi apă, straturile au fost separate, şi stratul apos a fost ajustat la pH = 5 şi a fost extras cu acetat de etil. Extractul organic a fost uscat (sulfat de magneziu) şi filtrat, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 222,1 [M-tBu+H].
Etapa F: Acid 6-(terţ-butoxicarbonil)-22-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic
La o soluţie de 1,1-difluor-2-(hidroximetil)-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (4,93 g, 17,9 mmoli) în acetonitril (100 mL) au fost adăugate succesiv hidrat de 4-metilmorfolin-4-oxid (24,0 g, 178 mmoli) şi perrutenat de tetrapropilamoniu (0,625 g, 1,78 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 2 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost diluat cu o soluţie apoasă de acid clorhidric (1 M) şi a fost extras cu acetat de etil. Stratul apos a fost diluat cu apă şi o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu, a fost extras cu acetat de etil şi extractele organice combinate au fost filtrate pe un strat de Celite® şi au fost concentrate la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 236,1 [M-tBu+H].
Etapa G: 2,2-Difluor-6-azaspiro[2,5]octan-1,6-dicarboxilat de 6-terţ-butil 1-benzil
La o soluţie de acid 6-(terţ-butoxicarbonil)-2,2-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (5,18 g, 17,9 mmoli) în N,N-dimetilformamidă (100 mL) au fost adăugate succesiv HATU (10,1 g, 26,7 mmoli), alcool benzilic (2,77 mL, 26,7 mmoli) şi diizopropiletilamină (9,32 mL, 53,3 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite la temperatură ambiantă timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi a fost extras cu acetat de etil (2 x). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de magneziu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 50:50 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 326,2 [M-tBu+H].
Etapa H: Clorhidrat de 2,2-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilat de benzil
La o soluţie de 2,2-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-1,6-dicarboxilat de 6-terţ-butil 1-benzil (4,70 g, 12,3 mmoli) în acetat de etil (25 ml) a fost adăugată o soluţie de acid clorhidric în 1,4-dioxan (4 M, 12,3 mL, 49,3 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 18 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 282,2 [M+H].
Etapa I: 22-Difluor-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilat de (1R)-benzil
La o soluţie de clorhidrat de 2,2-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilat de benzil (3,92 g, 12,3 mmoli) în 1,4-dioxan (60 mL) au fost adăugate trietilamină (2,58 mL, 18,5 mmoli) şi sulfamidă (3,56 g, 37,0 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 90 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost adăugată sulfamidă (3,56 g, 37,0 mmoli). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 90°C şi a fost lăsat să se agite timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă şi la reziduu au fost adăugate acetat de etil şi apă. Stratul apos a fost extras cu acetat de etil, şi extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de magneziu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 100:0:0 până la 52:36:12 pentru a se obţine compusul racemic din titlu. Racematul a fost dizolvat prin SFC, utilizând o coloană ChiralPak AD-H şi prin eluare cu metanol: dioxid de carbon - 40:60. Primul vârf major de eluat a fost 2,2-difluor-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilat de (1R)-benzil, compusul din titlu, şi al doilea vârf major de eluat a fost 2,2-difluor-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilat de (1S)-benzil. MS: m/z = 361,2 [M+H].
Etapa J: Acid (1R)-2,2-difluor-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic
Într-un vas care conţine 2,2-difluor-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilat de (1R)-benzil (1,20 g, 3,33 mmoli) a fost adăugat paladiu pe cărbune activat (10% g/g, 0,354 g, 0,333 mmoli) într-o atmosferă inertă. A fost adăugat metanol (17 ml), şi amestecul de reacţie a fost plasat într-o atmosferă de hidrogen (circa 1 atm) şi a fost lăsat să se agite timp de 3 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost filtrat pe un strat de Celite®, a fost spălat cu metanol, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 271,1 [M+H].
(1R)-2,2-Difluor-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboximidamidă
Etapa A: (1R)-2,2-Difluor-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid (1R)-2,2-difluor-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (Intermediar 10) (10,8 g, 40,0 mmoli) în diclormetan (200 mL) şi dimetilsulfoxid (11 ml) au fost adăugate succesiv clorură de amoniu (6,5 g, 122 mmoli), HATU (18,3 g, 48,0 mmoli) şi N-metilmorfolină (20 mL, 182 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 18 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi a fost filtrat, şi precipitatul a fost uscat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 270,1 [M+H].
Etapa B: (2R)-2-Ciano-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de (1R)-2,2-difluor-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxamidă (6,16 g, 22,9 mmoli) în acetonitril (100 mL) a fost adăugată prin picurare oxiclorură de fosfor (4,26 mL, 45,8 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 80°C şi a fost lăsat să se agite timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost adăugată lent o soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (2 x). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 293,1 [M+CH3CN+H].
Etapa C: (1R)-22-Difluor-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-
1-caboximidamidă
La o soluţie de (2R)-2-ciano-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă (320 mg, 1,27 mmoli) în metanol (4 mL) a fost adăugată o soluţie apoasă de hidroxilamină (50% g/g, 1,00 mL, 16,3 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 2 zile la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 285,2 [M+H].
3-ciclopropil-N'-hidroxiizoxazol-4-carboximidamidă
Etapa A: 3-Ciclopropilizoxazol-4-carboxamidă
La o soluţie de acid 3-ciclopropilizoxazol-4-carboxilic (0,758 g, 4,95 mmoli) în diclormetan (22 mL) şi dimetilsulfoxid (2,2 mL) au fost adăugate HATU (2,06 g, 5,42 mmoli), clorură de amoniu (0,545 g, 10,2 mmoli) şi N-metilmorfolină (1,60 mL, 14,6 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 18 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost spălat cu o soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu (4 x 20 ml) şi o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (1 x 20 ml), a fost uscat (sulfat de magneziu) şi filtrat, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 100:0:0 până la 60:30:10 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 153,2 [M+H].
Etapa B: 3-Ciclopropilizoxazol-4-carbonitril
La o soluţie de 3-ciclopropilizoxazol-4-carboxamidă (330 mg, 2,17 mmoli) în acetonitril (11 mL) a fost adăugată oxiclorură de fosfor (0,404 mL, 4,34 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 80 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 1,3 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost adăugat lent la o soluţie apoasă saturată rece de bicarbonat de sodiu (30 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x 30 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (1 x 15 ml), au fost uscate (sulfat de magneziu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în următoarele etape. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,75 (s, 1 H), 2,13 - 2,06 (m, 1 H), 1,18 - 1,10 (m, 2 H), 1,03 - 0,97 (m, 2 H).
Etapa C: 3-Ciclopropil-N'-hidroxiizoxazol-4-carboximidamidă
La o soluţie de 3-ciclopropilizoxazol-4-carbonitril (230 mg, 1,72 mmoli) în etanol (5,80 mL) a fost adăugată hidroxilamină (0,841 mL, 13,7 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 80 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost co-evaporat cu etanol (3 x) şi acetonitril (2 x) pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 168,1 [M+H].
N'-Hidroxi-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-5-carboximidamidă
Etapa A: 1-(2,2,2-Trifluoretil)-1H-pirazol-5-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-5-carboxilic (388 mg, 2,00 mmoli) în diclormetan (9,5 mL) şi dimetilsulfoxid (0,50 mL) au fost adăugate succesiv clorură de amoniu (267 mg, 5,00 mmoli), HATU (837 mg, 2,20 mmoli) şi N-metilmorfolină (0,660 mL, 6,00 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 16 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi straturile au fost separate. Stratul apos a fost extras cu diclormetan şi extractele organice combinate au fost concentrate la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 96:3:1 până la 52:36:12 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 194,1 [M+H].
Etapa B: 5-Ciano-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol
La o soluţie de 1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-5-carboxamidă (365 mg, 1,89 mmoli) în acetonitril (10 ml) a fost adăugată prin picurare oxiclorură de fosfor (0,352 ml, 3,78 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 80°C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă, a fost adăugată prin picurare oxiclorură de fosfor (0,352 mL, 3,78 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 85 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se răcească la temperatură ambiantă şi a fost adăugată lent o soluţie de bicarbonat de sodiu apos saturat. Amestecul a fost diluat cu apă şi a fost extras cu acetat de etil (3 x). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu şi au fost concentrate la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare.
Etapa C: (R)-N'-Hidroxi-1-(222-trifluoretil)-1H-pirazol-5-carboximidamidă
La o soluţie de 5-ciano-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol (135 mg, 0,771 mmoli) în metanol (1,6 mL) a fost adăugată o soluţie apoasă de hidroxilamină (50% g/g, 0,400 mL, 6,53 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 65 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 209,1 [M+H].
Acid 2-(difluorometoxi)-5-metilizonicotinic
Etapa A: 5-Brom-2-(difluormetoxi)izonicotinat de metil
La o soluţie de 5-brom-2-hidroxiizonicotinat de metil (2,00 g, 8,62 mmoli) în acetonitril (100 ml) a fost adăugat clordifluoracetat de sodiu (4,00 g, 26,2 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 90 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă, filtrat, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de acetat de etil:hexani - 0:100 până la 50:50 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 284,0 [M+H].
Etapa B: 2-(Difluormetoxi)-5-metilizonicotinat de metil
La o soluţie de 5-brom-2-(difluorometoxi)izonicotinat (282 mg, 1,00 mmoli) şi fosfat de potasiu (424 mg, 2,00 mmoli) în 1,4-dioxan (4,50 mL) şi apă (0,50 mL) au fost adăugate diclorură de 1,1'-bis(di-terţ-butilfosfino)ferocen paladiu (65,2 mg, 0,100 mmoli) şi 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinan (251 mg, 2,00 mmoli). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă, a fost filtrat printr-un strat de Celite®, a fost spălat cu 1,4-dioxan, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de acetat de etil:hexani - 0:100 până la 50:50 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 218,1 [M+H].
Etapa C: Acid 2-(difluorometoxi)-5-metilizonicotinic
La o soluţie de 2-(difluormetoxi)-5-metilizonicotinat de metil (110 mg, 0,507 mmoli) în tetrahidrofuran (1,5 mL) a fost adăugată o soluţie apoasă de hidroxid de sodiu (1 M, 1,52 mL, 1,52 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 40 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost ajustat la pH = 1 cu o soluţie apoasă de acid clorhidric (1 M), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil. Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 204,1 [M+H].
(1R)-1-{1-[3-(Trifluormetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-6-azaspiro[2,5]octan
Etapa A: Acid (1R)-6-r(benziloxi)carbonil]-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic
La o soluţie agitată de (1R)-6-azaspiro[2,5]octan-1,6-dicarboxilat de 6-benzil 1-etil (Brown şi colab. J. Med. Chem. (2014) 57:733-758) (2,0 g, 6,3 mmoli) în etanol (30 mL) a fost adăugată o soluţie apoasă de hidroxid de sodiu (1 M, 19 mL, 19 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 50 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit şi concentrat la presiune redusă. A fost adăugată apă (20 mL), şi amestecul rezultat a fost ajustat la pH = 4 prin adăugarea unei soluţii apoase de acid clorhidric (2 M). Stratul apos a fost extras cu acetat de etil (2 x 20 mL). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 290,0 [M+H].
Etapa B: (1R)-1-(Hidroximetil)-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de benzil
La o soluţie de acid (1R)-6-((benziloxi)carbonil)-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (100 mg, 0,35 mmoli) în tetrahidrofuran (2 mL) la 0 °C a fost adăugat complex de boran sulfură de dimetil în tetrahidrofuran (10 M, 0,07 mL, 0,7 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 0,5 ore la 0 °C. Amestecul de reacţie a fost încălzit la temperatură ambiantă şi a fost lăsat să se agite timp de 1 oră. A fost adăugat lent metanol până când a încetat degajarea de gaz, şi amestecul rezultat a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu eter de petrol:acetat de etil - 50:50 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 276,1 [M+H].
Etapa C: (1R)-1-Formil-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de benzil
La o soluţie de (1R)-1-(hidroximetil)-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de benzil (70 mg, 0,25 mmoli) în diclormetan (3 mL) a fost adăugat periodinan Dess-Martin (162 mg, 0,382 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost se lasă să se agite timp de 1 oră la temperatură ambiantă. A fost adăugată apă (5 mL), şi stratul apos a fost extras cu diclormetan (2 x 5 mL). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu eter de petrol:acetat de etil - 75:25 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 274,1 [M+H].
Etapa D: (1S)-1-(2-Metoxivinil)-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de benzil
La o soluţie de clorură de (metoximetil)trifenilfosfoniu (188 mg, 0,55 mmoli) în tetrahidrofuran (5 mL) la -78 °C a fost adăugată o soluţie de bis(trimetilsilil)amidă de litiu în tetrahidrofuran (1 M, 0,531 mL, 0,531 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 0,5 ore at -78 °C. A fost adăugat (1R)-1-formil-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de benzil (50 mg, 0,18 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 15 min. Amestecul de reacţie a fost încălzit la temperatură ambiantă şi a fost lăsat să se agite timp de 1 oră. A fost adăugată apă (5 ml), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (2 x 5 ml). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu), filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu eter de petrol:acetat de etil - 75:25 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 302,1 [M+H].
Etapa E: Carbonat de N-[2-{(1R)-6-[(benziloxi)carbonil]-6-azaspiro[2,5]oct-1-il}-3-metoxiprop-2-en-1-iliden]-N-metilmetanaminiu
La o soluţie de N,N-dimetilformamidă (0,032 mL, 0,42 mmoli) în cloroform (1 mL) la 0 °C a fost adăugată oxiclorură de fosfor (0,039 mL, 0,42 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 40 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 0,5 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la 0 °C şi a fost adăugat 1-(2-metoxivinil)-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de (1S)-benzil (25 mg, 0,08 mmoli). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 70°C şi a fost lăsat să se agite timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C şi a fost adăugată o soluţie apoasă de carbonat de potasiu (0,83 M, 1 mL, 0,83 mmoli). Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (3 mL) şi stratul apos a fost extras cu diclormetan (2 x 5 mL). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 357,1 [M+H].
Etapa F: (1R)-1-{1-[3-(Trifluormetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de benzil
La o soluţie de carbonat de (R)-N-(2-(6-((benziloxi)carbonil)-6-azaspiro[2,5]octan-1-il)-3-metoxialiliden)-N-metilmetanaminiu (150 mg, 0,42 mmoli) în metanol (4 ml) au fost adăugate (3-(trifluormetoxi)fenil)hidrazină (806 mg, 4,20 mmoli) şi o soluţie apoasă de acid clorhidric (2 M, 2,10 mL, 4,20 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 60 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost ajustat la pH = 10 cu o soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, şi stratul apos a fost extras cu acetat de etil (2 x 5 mL). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu eter de petrol:acetat de etil - 75:25 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 472,1 [M+H].
Etapa G: (1R)-1-{1-[3-(Trifluormetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-6-azaspiro[2,5]octan
La o soluţie de (1R)-1-{1-[3-(trifluormetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de benzil (150 mg, 0,32 mmoli) în metanol (5 mL) şi acetat de etil (5 mL) a fost adăugat hidroxid de paladiu pe cărbune activat (10% g/g, 22,3 mg, 0,032 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite într-o atmosferă de hidrogen (25 psi) timp de 1 oră la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin Celite® şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 338,1 [M+H].
1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-carbohidrazidă
La o soluţie de acid 1-ciclopropil-1H-pirazol-5-carboxilic (300 mg, 1,97 mmoli) în diclormetan (4,0 mL) a fost adăugată o soluţie de clorură de oxalil în diclormetan (2 M, 2,96 mL, 5,92 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 0,5 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă. Au fost adăugate succesiv diclormetan (4,0 mL) şi metanol (0,16 mL, 3,94 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 2 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în etanol (2,0 mL) şi a fost adăugată hidrazină (0,60 mL, 19 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 18 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de diclormetan:metanol - 100:0 până la 95:5 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 167,0 [M+H].
Clorhidrat de 2-{3-[2-(difluormetoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan
Etapa A: Acid 6-(terţ-butoxicarbonil)-22-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic
La o soluţie de 2,2-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-1,6-dicarboxilat de terţ-butil 1-benzil (descrisă în Intermediarul 10) (500 mg, 1,31 mmoli) în metanol (26 mL) a fost adăugat paladiu pe cărbune (10% g/g, 42 mg, 0,039 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite într-o atmosferă de hidrogen timp de 1,5 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin Celite®, a fost spălat cu metanol, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 236,1 [M-tBu+H].
Etapa B: 2-{3-[2-(Difluormetoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de acid 6-(terţ-butoxicarbonil)-2,2-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (386 mg, 1,325 mmoli) în 1,2-dicloretan (12 mL) şi dimetilsulfoxid (1,2 mL) au fost adăugate clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (330 mg, 1,72 mmoli), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (126 mg, 0,928 mmoli) şi 2-(difluorometoxi)-N-hidroxipiridin-4-carboximidamidă (Intermediar Α7) (350 mg, 1,72 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 0,5 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 4,5 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost turnat într-o soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu (20 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu diclormetan (3 x 25 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu (2 x 20 ml) şi o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (1 x 20 ml), au fost uscate (sulfat de magneziu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 61:39 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 403,2 [M-tBu+H].
Etapa C: Clorhidrat de 2-{3-[2-(difluormetoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan
La o soluţie de 2-{3-[2-(difluormetoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (393 mg, 0,858 mmoli) în 1,4-dioxan (4,3 mL) a fost adăugată o soluţie de HCI în 1,4-dioxan (4 M, 4,30 mL, 17,2 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 2 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub un curent de azot pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 359,2 [M+H].
(1R)-1-[4-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan
Etapa A: (1R)-1-Carbamoil-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de benzil
La o soluţie de acid (1R)-6-[(benziloxi)carbonil]-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (descris în intermediarul 15) (1,95 g, 6,74 mmoli) în diclormetan (60 mL) şi dimetilsulfoxid (3,0 mL) au fost adăugate succesiv HATU (2,69 g, 7,07 mmoli), N-metilmorfolină (2,97 mL, 27,0 mmoli) şi clorură de amoniu (1,44 g, 26,9 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 18 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost turnat într-o soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu (70 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu diclormetan (3 x 75 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu (3 x 75 ml) şi o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (1 x 75 ml), au fost uscate (sulfat de magneziu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 100:0:0 până la 40:45:15 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 289,2 [M+H].
Etapa B: (1R)-1-[4-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-
6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de benzil
La o soluţie de (1R)-1-carbamoil-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de benzil (106 mg, 0,369 mmoli) în acetat de etil (2,0 mL) au fost adăugate succesiv 2-brom-1-(3-ciclopropilizoxazol-4-il)etanonă (Intermediar E1) (76,2 mg, 0,330 mmoli) şi trifluormetansulfonat de argint (100 mg, 0,390 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 75 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 3,5 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 70:30 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 389,3 [M+H].
Etapa C: (1R)-1-[4-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-
6-azaspiro[2,5]octan
La o soluţie de (1R)-1-[4-(3-ciclopropilizoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de benzil (22 mg, 0,057 mmoli) în acetat de etil (1,5 ml) şi metanol (2 ml) a fost adăugat hidroxid de paladiu pe cărbune (20% g/g, 4,0 mg, 5,7 µmoli). Amestecul de reacţie a fost plasat într-o atmosferă de hidrogen şi a fost lăsat să se agite timp de 5 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost filtrat, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 255,1 [M+H].
Acid 2-ciclopropoxiizonicotinic
La un amestec de hidrură de sodiu (60% dispersie în ulei mineral, 64,5 mg, 1,61 mmoli) în tetrahidrofuran (8 mL) la temperatură ambiantă a fost adăugat prin picurare ciclopropanol (94,0 mg, 1,61 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 15 min după încetarea degajării de gaz. A fost adăugat prin picurare 2-fluoroizonicotinat de metil (250 mg, 1,61 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 16 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil şi apă, şi straturile au fost separate şi stratul apos a fost ajustat la pH = 1 cu o soluţie apoasă de acid clorhidric (1 M). Straturile au fost separate şi stratul organic a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă, prin eluare cu acetonitril:apă - 0:100 până la 95:5 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 180,0 [M+H].
Acid 1-Ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilic
Etapa A: 1-Ciclopropil-4-metil-1 etilH-pirazol-5-carboxilat
La o soluţie de 4-metil-1H-pirazol-5-carboxilat de etil (1,00 g, 6,49 mmoli) în 1,2-dicloretan (50 ml) într-o atmosferă de aer au fost adăugate acid ciclopropilboronic (1,11 g, 13,0 mmoli) şi carbonat de sodiu (1,38 g, 13,0 mmoli). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 70°C şi au fost adăugate 2,2'-bipiridină (1,01 g, 6,49 mmoli) şi acetat de cupru (II) (1,18 g, 6,49 mmoli). Amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost diluat cu o soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (2 x). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu, au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 50:50 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 195,0 [M+H].
Etapa B: Acid 1-ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-carboxilic
La o soluţie de 1-ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-carboxilat de etil (425 mg, 2,19 mmoli) în tetrahidrofuran (12 mL) a fost adăugată o soluţie apoasă de hidroxid de sodiu (1 M, 9,00 mL, 9,00 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 1,5 zile la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost ajustat la pH = 1 cu o soluţie apoasă de acid clorhidric (1 M), şi amestecul a fost extras cu acetat de etil (2 x). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 189,1 [M+Na].
N'-Hidroxi-6-metilsulfonil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboximidamidă
Etapa A: 1-Carbamoil-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de acid 6-(terţ-butoxicarbonil)-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (1,50 g, 5,88 mmoli) în diclormetan (28 mL) şi dimetilsulfoxid (1,4 mL) au fost adăugate succesiv HATU (2,30 g, 6,05 mmoli), clorură de amoniu (1,35 g, 25,2 mmoli) şi N-metilmorfolină (2,60 mL, 23,7 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 18 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi precipitatul a fost spălat cu diclormetan şi apă, şi a fost uscat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 255,2 [M+H].
Etapa B: 6-Azaspiro[2,5]octan-1-carboxamidă
La o soluţie de 1-carbamoil-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (703 mg, 2,76 mmoli) în 1,4-dioxan (6,0 mL) şi metanol (3,0 mL) a fost adăugat HCI în dioxan (6,91 mL, 27,6 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 0,5 ore la temperatură ambiantă temperatura. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 155,1 [M+H].
Etapa C: 6-(Metilsulfonil)-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxamidă
La o soluţie de clorhidrat de 6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxamidă (625 mg, 2,76 mmoli) în diclormetan (20 mL) au fost adăugate succesiv trietilamină (2,30 mL, 16,5 mmoli) şi clorură de metansulfonil (0,344 mmol, 4,4 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 2,5 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă şi la reziduul rezultat a fost adăugat acetat de etil (75 mL). Amestecul a fost filtrat, a fost spălat cu acetat de etil, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 233,2 [M+H].
Etapa D: 6-(Metilsulfonil)-6-azaspiro[2,5]octan-1-carbonitril
La o soluţie de 6-(metilsulfonil)-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxamidă (702 mg, 2,75 mmoli) în acetonitril (25 mL) a fost adăugată oxiclorură de fosfor (0,940 mL, 10,1 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 60 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost turnat lent într-un amestec de gheaţă şi o soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu (25 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x 35 mL). Fazele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (1 x 15 mL), au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 100:0:0 până la 35:49:16 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 215,3 [M+H].
Etapa E: N'-Hidroxi-6-metilsulfonil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboximidamidă
La o soluţie de 6-(metilsulfonil)-6-azaspiro[2,5]octan-1-carbonitril (370 mg, 1,73 mmoli) în etanol (8,60 mL) a fost adăugată o soluţie apoasă de hidroxilamină (50% g/g, 0,969 mL, 17,2 mmoli). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 80°C şi a fost lăsat să se agite timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost concentrat sub un curent de azot pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 248,2 [M+H].
2-Azido-1-(3-ciclopropil-5-metilizoxazol-4-il)etanonă
Etapa A: 3-Ciclopropil-N-metoxi-N,5-dimetilizoxazol-4-carboxamidă
La o soluţie de acid 3-ciclopropil-5-metilizoxazol-4-carboxilic (995 mg, 5,95 mmoli) în diclormetan (20 mL) şi dimetilsulfoxid (2,0 mL) au fost adăugate HATU (2,49 g, 6,55 mmoli), 4-metilmorfolină (1,96 mL, 17,8 mmoli) şi clorhidrat de N'O- dimetilhidroxilamină (639 mg, 6,55 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 18 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă (40 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu diclormetan (150 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (50 mL), au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de diclormetan:metanol - 100:0 până la 95:5 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 211,1 [M+H].
Etapa B: 1-(3-Ciclopropil-5-metilizoxazol-4-il)etanonă
La o soluţie de 3-ciclopropil-N-metoxi-N,5-dimetilizoxazol-4-carboxamidă (1,04 g, 4,95 mmoli) în tetrahidrofuran (15 mL) la 0 °C a fost adăugată o soluţie de bromură de metilmagneziu în toluen şi tetrahidrofuran (1,4 M, 7,70 mL, 9,89 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 1,5 ore la 0°C. Amestecul de reacţie a fost încălzit la temperatură ambiantă şi a fost turnat într-o soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu (30 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (2 x 50 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (50 mL), au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 60:40 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 166,0 [M+H].
Etapa C: 2-Brom-1-(3-ciclopropil-5-metilizoxazol-4-il)etanonă
La o soluţie de 1-(3-ciclopropil-5-metilizoxazol-4-il)etanonă (682 mg, 4,13 mmoli) în metanol (14 mL) la 0 °C a fost adăugat prin picurare brom (0,25 mL, 4,85 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatură ambiantă şi a fost agitat timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă (40 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (2 x 100 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu, au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 50:50 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 244,0 [M+H].
Etapa D: 2-Azido-1-(3-ciclopropil-5-metilizoxazol-4-il)etanonă
La o soluţie de 2-brom-1-(3-ciclopropil-5-metilizoxazol-4-il)etanonă (856 mg, 3,51 mmoli) în acetonitril (11 mL) a fost adăugată azidă de sodiu (342 mg, 5,26 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 18 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă (40 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (2 x 100 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (30 mL), au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 207,1 [M+H].
Acid 1-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-carboxilic
Etapa A: 1-Ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-carboxilat de etil
La o soluţie de 3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-carboxilat de etil (1,00 g, 4,80 mmoli) în 1,2-dicloretan (40 mL) au fost adăugate acid ciclopropilboronic (0,825 g, 9,61 mmoli) şi carbonat de sodiu (1,02 g, 9,61 mmoli). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 70 °C şi au fost adăugate 2,2'-bipiridină (0,750 g, 4,80 mmoli) şi acetat de cupru (II) (0,873 g, 4,80 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 18 ore la 70 °C. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost diluat cu o soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu şi a fost extras cu acetat de etil (2 x). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu şi concentrate la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 95:5 până la 50:50 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 249,1 [M+H].
Etapa B: Acid 1-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-carboxilic
La o soluţie de 1-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-carboxilat de etil (368 mg, 1,48 mmoli) în tetrahidrofuran (9 mL) a fost adăugat hidroxid de sodiu apos (1 M, 4,5 mL, 4,50 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 18 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost acidificat la pH = 1 prin adăugarea unei soluţii apoase de acid clorhidric (1 M), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (2 x). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 221,0 [M+H].
(2R)-N-[(Dimetilamino)metiliden]-1,1-difluor-2-(iodoacetil)-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
Etapa A: (1R)-6-{[(Dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-2,2-difluor-N-metoxi-N-
metil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid (1R)-2,2-difluor-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (Intermediar 10) (700 mg, 2,59 mmoli) în N,N-dimetilformamidă (13 mL) au fost adăugate succesiv HATU (1083 mg, 2,85 mmoli), 4-metilmorfolină (0,997 mL, 9,07 mmoli) şi clorhidrat de N,O-dimetilhidroxilamină (303 mg, 3,11 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 1 oră la temperatură ambiantă. A fost adăugată clorură de oxalil (3,11 mL, 6,22 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 18 ore la temperatură ambiantă. A fost adăugată apă, şi amestecul rezultat a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost diluat cu acetat de etil şi a fost spălat cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (3 x). Stratul organic a fost uscat (sulfat de magneziu) şi a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 100:0:0 până la 40:45:15 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 369,2 [M+H].
Etapa B: (2R)-2-(Cloracetil)-N-[(dimetilamino)metilidenel-1,1-difluor-
6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de (1R)-6-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}-2,2-difluor-N-metoxi-N-metil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxamidă (200 mg, 0,543 mmoli) în tetrahidrofuran (5,4 mL) la -78 °C au fost adăugate prin picurare şi succesiv cloroiodometan (0,162 mL, 2,17 mmoli) şi o soluţie de complex de bromură de metil litiu în tetrahidrofuran (1,5 M, 1,09 mL, 1,63 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 2 ore la -78 °C. A fost adăugată o soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu şi amestecul rezultat a fost încălzit la temperatură ambiantă şi a fost lăsat să se agite timp de 20 min. Amestecul a fost diluat cu acetat de etil şi stratul organic a fost spălat cu o soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu (2 x) şi o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu, a fost uscat (sulfat de magneziu), şi filtrat, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 100:0:0 până la 40:45:15 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 358,1 [M+H].
Etapa C: (2R)-N-[(dimetilamino)metiliden]-1,1-difluor-2-(iodoacetil)-
6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de (2R)-2-(cloracetil)-N-[(dimetilamino)metiliden]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă (65 mg, 0,18 mmoli) în acetonă (0,60 mL) a fost adăugată iodură de sodiu (27,2 mg, 0,182 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 0,5 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost filtrat, a fost spălat cu acetonă, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în diclormetan şi stratul organic a fost spălat cu o soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, a fost uscat (sulfat de magneziu) şi filtrat, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 450,1 [M+H].
5-Clor-3-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-tiadiazol
Etapa A: 3-[4-Fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-onă
La o soluţie de 4-fluor-N'-hidroxi-2-(trifluormetil)benzencarboximidamidă (500 mg, 2,25 mmoli) în tetrahidrofuran (50 mL) la temperatură ambiantă a fost adăugat 1,1'-tiocarbonildiimidazol (501 mg, 2,81 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 30°C. min. A fost adăugată apă (50 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x 50 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (100 ml), au fost uscate (sulfat de sodiu) şi au fost concentrate la presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în tetrahidrofuran (15 mL), a fost răcit la 0°C, şi a fost adăugată trifluorură de bor dietil eterat (1,43 mL, 11,3 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 10 min. A fost adăugată apă (30 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x 30 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (100 ml), au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de eter de petrol:acetat de etil - 100:0 până la 72:28, pentru a se obţine compusul din titlu. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 10,83 (m, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 7,41 (m, 1 H).
Etapa B: 5-Clor-3-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-tiadiazol
Într-un balon care conţine 3-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-5(4H)-onă (180 mg, 0,68 mmoli) a fost adăugată oxiclorură de fosfor (3,0 mL, 32 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 120 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă şi reziduul a fost dizolvat din nou în diclormetan (50 mL). A fost adăugată apă (rece, 50 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu diclormetan (2 x 50 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (50 mL), au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de eter de petrol:acetat de etil - 100:0 până la 90:10, pentru a se obţine compusul din titlu. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,90 (m, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 7,36 (m, 1 H).
1,1-Difluor-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
Etapa A: 4-[(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metiliden]piperidin-
1-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolan (7,03 g, 45,6 mmoli) în toluen (60 mL) au fost adăugate 4-metilenpiperidin-1-carboxilat de terţ-butil (3,0 g, 15,2 mmoli) şi dicloro[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden][[5-[(dimetilamino)sulfonil]-2-(1-metiletoxi-O)fenil]metilen-C]ruteniu(II) (0,56 g, 0,76 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 90 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost adăugată apă (20 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x 30 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (20 mL), au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de eter de petrol: acetat de etil - 95:5 până la 90:10 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 224,1 [M-100+H].
Etapa B: 1,1-Difluor-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-
6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metilen)piperidin-1-carboxilat de terţ-butil (1,00 g, 3,09 mmoli) în tetrahidrofuran (10 ml) au fost adăugate trimetil(trifluormetil)silan (4,40 g, 30,9 mmoli) şi iodură de sodiu (0,23 g, 1,6 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 120 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 12 ore. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se răcească la temperatură ambiantă, a fost adăugată apă (15 ml), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x 15 ml). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (20 mL), au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de eter de petrol:acetat de etil - 100:0 până la 80:20 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 359,2 [M-tBu+CH3CN+H].
1,1-Difluor-2-{3-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan
Urmând, în principal, procedurile descrise în intermediarul 35, dar utilizând 5-clor-3-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-tiadiazol (Intermediar 25) în loc de 3-brom-5- [4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-tiadiazol, a fost obţinut compusul din titlu. MS: m/z = 394,1 [M+H].
Acid 2,2-difluor-6-(metilsulfonil)-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic
Etapa A: 2,2-Difluor-6-(metilsulfonil)-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilat de benzil
La o soluţie de 2,2-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilat de benzil (descris în intermediarul 10) (2,58 g, 9,17 mmoli) în diclormetan (30 mL) au fost adăugate succesiv trietilamină (3,84 mL, 27,5 mmoli) şi clorură de metansulfonil (1,07 ml, 13,8 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 1 oră la temperatură ambiantă. A fost adăugată apă (30 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu diclormetan (3 x 30 mL). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de diclormetan:acetat de etil - 100:0 până la 90:10 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 382,1 [M+Na].
Etapa B: Acid 2,2-difluor-6-(metilsulfonil)-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic
La o soluţie de 2,2-difluor-6-(metilsulfonil)-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilat de benzil (2,9 g, 8,1 mmoli) în metanol (50 mL) şi diclormetan (20 mL) a fost adăugat paladiu pe cărbune activ (umed, 10% g/g, 0,86 g, 0,81 mmoli). Amestecul de reacţie a fost plasat într-o atmosferă de hidrogen (30 psi) şi a fost lăsat să se agite timp de 3 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost filtrat, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 270,0 [M+H].
2-(Difluorometoxi)piridin-4-carboxamidă
La o soluţie de acid 2-(difluormetoxi)izonicotinic (5,0 g, 26 mmoli) în diclormetan (48 mL) şi dimetilsulfoxid (4,80 mL) au fost adăugate HATU (10,1 g, 50,4 mmoli), clorură de amoniu (5,66 g, 1056 mmoli), şi N-metilmorfolină (12,2 mL, 58,2 mmoli). Amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 18 ore. A fost adăugată o soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu (75 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu diclormetan (3 x 100 mL). Fazele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu (2 x 30 ml) şi o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (1 x 30 ml), au fost uscate (sulfat de magneziu), filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 80:20 până la 15:85 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 189,1 [M+H].
1,1-Difluor-2-(1H)-pirazol-3-il)-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
Etapa A: 1,1-Difluor-2-[metoxi(metil)carbamoil]-6-azaspiro[2,5]octan-
6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de acid 6-(terţ-butoxicarbonil)-2,2-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (descris în intermediarul 10) (4,0 g, 13,7 mmoli) în diclormetan (50 mL) au fost adăugate trietilamină (5,74 mL, 41,2 mmoli), 1,1'-carbonildiimidazol (4,45 g, 27,5 mmoli) şi clorhidrat de N,O-dimetilhidroxilamină (2,01 g, 20,6 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 1 oră la temperatură ambiantă. A fost adăugată apă (50 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (2 x 50 mL). Straturile organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de eter de petrol:acetat de etil - 90:10 până la 75:25 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 335,1 [M+H].
Etapa B: 1,1-Difluor-2-propioloil-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 1,1-difluor-2-[metoxi(metil)carbamoil]-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (2,0 g, 5,98 mmoli) în tetrahidrofuran (5 mL) la 0°C a fost adăugată o soluţie de bromură de etinilmagneziu în tetrahidrofuran (0,5 M, 120 mL, 59,8 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 1 oră la 0 °C. A fost adăugată apă (150 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (2 x 100 mL). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de eter de petrol:acetat de etil - 95:5 până la 75:25 pentru a se obţine compusul din titlu. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,48 - 3,58 (m, 4 H), 3,37 (s, 1 H), 2,55 - 2,65 (m, 1 H), 1,51 - 1,89 (m, 4 H), 1,44 (s, 9 H).
Etapa C: 1,1-Difluor-2-(1H-pirazol-3-il)-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 1,1-difluor-2-propioloil-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (700 mg, 2,34 mmoli) în etanol (10 mL) a fost adăugată hidrazină (85% g/g, 353 mg, 9,35 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 6 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de eter de petrol:acetat de etil - 90:10 până la 75:25 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 314,0 [M+H].
Clorhidrat de 1,1-difluor-2-{1-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan
Etapa A: 1,1-Difluor-2-{1-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}-
6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 1,1-difluor-2-(1H-pirazol-3-il)-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (Intermediar 30) (200 mg, 0,64 mmoli) în 1,4-dioxan (1 mL) au fost adăugate acid [4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]boronic (265 mg, 1,28 mmoli), carbonat de cesiu (416 mg, 1,28 mmoli), 4-(dimetilamino)piridină (312 mg, 2,55 mmoli) şi acetat de cupru (II) (116 mg, 0,64 mmoli), şi amestecul rezultat a fost plasat într-o atmosferă de oxigen (15 psi). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 50 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 15 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit şi filtrat, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu eter de petrol:acetat de etil - 75:25 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 476,0 [M+H].
Etapa B: Clorhidrat de 1,1-difluor-2-{1-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan
Într-un balon care conţine 1,1-difluor-2-{1-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (30 mg, 0,06 mmoli) a fost adăugat acid clorhidric în 1,4-dioxan (4 M, 2,0 mL, 8,0 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 30 min la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 376,0 [M+H].
Acid 6-(terţ-butoxicarbonil)-2-fluor-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic
Etapa A: 4-{2-[(terţ-Butildimetilsilil)oxi]etiliden}piperidin-1-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 4-(2-hidroxietiliden)piperidin-1-carboxilat de terţ-butil (750 mg, 3,30 mmoli) în diclormetan (10 mL) la temperatură ambiantă au fost adăugate imidazol (337 mg, 4,95 mmoli) şi terţ-butilclordimetilsilan (547 mg, 3,63 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (10 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu diclormetan (3 x 10 mL). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de eter de petrol:acetat de etil - 95:5 până la 90:10, pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 342,1 [M+H].
Etapa B: 1-Brom-2-{[(terţ-butildimetilsilil)oxi]metil}-1-fluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 4-{2-[(tertbutildimetilsilil)oxi]etiliden}piperidin-1-carboxilat de terţ-butil (100 mg, 0,29 mmoli) în diclormetan (1 mL) la temperatură ambiantă au fost adăugate bromodifluormetan (192 mg, 1,46 mmoli), iodură de tetrabutilamoniu (10,8 mg, 0,0292 mmoli), şi o soluţie apoasă de hidroxid de sodiu (50%, 1,0 mL, 0,29 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 40 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 12 ore. A fost adăugată apă (5 ml), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x 5 ml). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu eter de petrol:acetat de etil - 95:5, pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 351,9 [M-100+H].
Etapa C: 1-{[(terţ-Butildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluor-6-azaspiro[2,5]octan-
6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 1-brom-2-{[(terţ-butildimetilsilil)oxi]metil}-1-fluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (50 mg, 0,11 mmoli) în etanol (1 mL) au fost adăugate zinc (29 mg, 0,44 mmoli) şi clorură de amoniu ( 36 mg, 0,66 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 70 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 5 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi solventul a fost evaporat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu eter de petrol:acetat de etil - 95:5, pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 318,0 [M-tBu+H].
Etapa D: 1-Fluor-2-(hidroximetil)-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 1-{[(terţ-butildimetilsilil)oxi]metil}-2-fluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (400 mg, 1,07 mmoli) în tetrahidrofuran (5 mL) a fost adăugată o soluţie de fluorură de tetrabutilamoniu în tetrahidrofuran (1 M, 5,35 mL, 5,35 mmoli) la temperatură ambiantă, şi amestecul de reacţie este lăsat să se agite timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (10 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x 10 mL). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de eter de petrol:acetat de etil - 90:10 până la 80:20, pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 204,0 [M-tBu+H].
Etapa E: 1-Fluor-2-formil-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 1-fluor-2-(hidroximetil)-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (50 mg, 0,19 mmoli) în diclormetan (2 mL) la temperatură ambiantă a fost adăugat periodinan Dess-Martin (164 mg, 0,39 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. A fost adăugată apă (5 ml), şi amestecul rezultat a fost extras cu diclometan (3 x 5 ml). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu eter de petrol:acetat de etil - 75:25, pentru a se obţine compusul din titlu. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,75 - 9,81 (m, 1 H); 3,37 - 3,58 (m, 3 H); 3,22 - 3,34 (m, 1 H); 2,31 (brd, J = 18,0 Hz, 1 H); 1,64 - 1,84 (m, 3 H); 1,53 - 1,59 (m, 1 H); 1,45 (s, 9 H); 1,20 - 1,33 (m, 1 H).
Etapa F: Acid 6-(terţ-butoxicarbonil)-2-fluor-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic
La o soluţie de 1-fluor-2-formil-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (15 mg, 0,06 mmoli) în t-BuOH (0,5 mL) la temperatură ambiantă au fost adăugate 2-metilbut-2-enă (20 mg, 0,29 mmoli) şi o soluţie de clorit de sodiu (16 mg, 0,17 mmoli) şi dihidrogenfosfat de sodiu (28 mg, 0,23 mmoli) în apă (0,5 mL), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 12 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (5 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x 5 mL). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 3,39 - 3,57 (m, 3 H); 1,96 (dd, J1 =18,4 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1 H); 1,55 - 1,80 (m, 5 H); 1,46 (s, 10 H).
Clorhidrat de 3-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-5-(2-fluor-6-azaspiro[2,5]octan-1-il)-1,2,4-oxadiazol
Urmând, în principal, procedurile descrise la Intermediarul 17, dar utilizând acid 6-(terţ-butoxicarbonil)-2-fluor-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (Intermediar 32) în loc de 2-{3-[2-(difluormetoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-difluor-
6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil şi 4-fluor-N-hidroxi-2-(trifluormetil)
benzencarboximidamidă, în loc de 2-(difluormetoxi)-N'-hidroxipiridin-4-
carboximidamidă, a fost obţinut compusul din titlu. MS: m/z = 360,0 [M+H].
3-Brom-5-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-tiadiazol
La o soluţie de 3-brom-5-cloro-1,2,4-tiadiazol (60 mg, 0,30 mmoli) în 1,4-dioxan (2 mL) şi apă (0,2 mL) au fost adăugate acid [4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]boronic (62,5 mg, 0,30 mmoli), carbonat de potasiu (125 mg, 0,90 mmoli) şi diclorură de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladiu(II) (22,01 mg, 0,03 mmoli). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 30 de minute. Amestecul a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost diluat cu apă (5 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x 5 ml), a fost uscat (sulfat de sodiu) şi filtrat, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu eter de petrol, pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 326,7, 328,7 [M+H].
Clorhidrat de 1,1-difluor-2-{5-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan
Etapa A: 1,1-Difluor-2-{5-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 3-brom-5-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-tiadiazol (Intermediar 34) (65 mg, 0,20 mmoli) în alcool terţ-amilic (2 mL) au fost adăugate succesiv carbonat de cesiu (0,40 mL, 0,60 mmoli), 1,1-difluor-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (Intermediar 26) (89 mg, 0,24 mmoli) şi cloro{[di(1-adamantil)-n-butilfosfină]-2-(2-aminobifenil)}paladiu(II) (13,3 mg, 0,0199 mmoli). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 12 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost diluat cu apă (5 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x 5 ml). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu eter de petrol:acetat de etil - 90:10, pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 438,1 [M-tBu+H].
Etapa B: Clorhidrat de 1,1-difluor-2-{5-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan
Într-un balon care conţine 1,1-difluor-2-{5-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (70 mg, 0,14 mmoli) a fost adăugată o soluţie de HCI în 1,4-dioxan (4 M, 10 mL, 40 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 1 oră la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 394,1 [M+H].
1-Etinil-4-fluor-2-(trifluormetil)benzen
La o soluţie de 4-fluor-2-(trifluormetil)benzaldehidă (1,0 g, 5,2 mmoli) în metanol (15 mL) au fost adăugate (1-diazo-2-oxopropil)fosfonat de dimetil (1,20 g, 6,25 mmoli) şi carbonat de potasiu (2,16 g, 15,6 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 50°C °C şi a fost lăsat să se agite timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă, a fost adăugată apă (15 ml), şi amestecul rezultat a fost extras cu diclormetan (3 x 15 ml). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,63 - 7,65 (m, 1 H); 7,47 - 7,40 (m, 1 H); 7,22 - 7,27 (m, 1 H); 3,35 (s, 1 H).
Trifluoracetat de 1,1-difluor-2-{5-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]izoxazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan
Etapa A: 1,1-Difluor-2-formil-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 1,1-difluor-2-(hidroximetil)-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (descris în intermediarul 10) (760 mg, 2,74 mmoli) în diclormetan (10 mL) la temperatură ambiantă a fost adăugat periodinan Dess -Martin (2,33 g, 5,48 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se amestecă timp de 2 ore. O soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu (20 ml) a fost adăugată lent, şi amestecul rezultat a fost extras cu diclormetan (3 x 10 ml). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de eter de petrol:acetat de etil - 95:5 până la 90:10, pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 220,1 [M-tBu+H].
Etapa B: 1,1-Difluor-2-[(hidroxiimino)metil]-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 1,1-difluor-2-formil-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (1,0 g, 3,6 mmoli) şi carbonat de sodiu (0,78 g, 7,3 mmoli) în etanol (20 mL) la temperatură ambiantă a fost adăugat clorhidrat de hidroxilamină (0,51 g, 7,3 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost filtrat, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de eter de petrol:acetat de etil - 100:0 până la 90:10, pentru a se obţine compusul din titlu.
Etapa C: 1,1-Difluor-2-{5-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]izoxazol-3-il}-
6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 1,1-difluor-2-[(hidroxiimino)metil]-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (772 mg, 2,66 mmoli) şi 1-etinil-4-fluor-2-(trifluormetil)benzen (Intermediar 36) (500 mg, 1,33 mmoli) în metanol (10 ml) a fost adăugat [bis(trifluoracetoxi)iodo]benzen (1,71 g, 3,98 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 50°C şi a fost lăsat să se agite timp de 7 ore. A fost adăugată apă (15 ml), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x 10 ml). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (15 ml), au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de eter de petrol:acetat de etil - 100:0 până la 92:8, pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 421,1 [M-tBu+H].
Trifluoracetat de 1,1-difluor-2-{5-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]izoxazol-3-il}-
6-azaspiro[2,5]octan
La o soluţie de 1,1-difluor-2-{5-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]izoxazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (50 mg, 0,11 mmoli) în diclormetan (5 mL) la temperatură ambiantă a fost adăugat acid trifluoracetic (2,0 mL, 26 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 377,1 [M+H].
Trifluoracetat de 1,1-difluor-2-{3-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]izotiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan
Etapa A: 2-Etinil-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 1,1-difluor-2-formil-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (descris în intermediarul 37) (210 mg, 0,76 mmoli) în metanol (10 mL) au fost adăugate carbonat de potasiu (210 mg, 1,53 mmoli) şi (1-diazo-2-oxopropil)fosfonat de dimetil (293 mg, 1,53 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 16 ore. A fost adăugată apă (20 ml), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (2 x 30 ml). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (50 mL), au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de eter de petrol:acetat de etil - 100:0 până la 85:15, pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 257,1 [M-tBu+CH3CN+H].
Etapa B: 1,1-Difluor-2-{3-[3-fluor-5-(trifluormetil)fenil]izoxazol-5-il}-6
-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 2-etinil-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (500 mg, 1,84 mmoli) şi 3-fluor-5-(trifluormetil)benzaldehidă oximă (916 mg, 4,42 mmoli) în metanol (12 ml) la temperatură ambiantă a fost adăugat [bis(trifluoracetoxi)iodo]benzen (2,38 g, 5,52 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 60°C şi a fost lăsat să se agite timp de 7 ore. A fost adăugată apă (15 ml), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x 15 ml). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de eter de petrol: acetat de etil - 100:0 până la 95:5, pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 421,2 [M-tBu+H].
Etapa C: 2-{3-Amino-3-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]acriloil}-1,1-difluor-6
-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 1,1-difluor-2-{3-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]izoxazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (400 mg, 0,84 mmoli) în etanol (25 mL) în atmosferă de Ar la temperatură ambiantă a fost adăugat nichel Raney (4,93 mg, 0,08 mmoli). Amestecul de reacţie a fost plasat într-o atmosferă de hidrogen (circa 40 psi), a fost încălzit la 40 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 8 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit, a fost purjat cu gaz inert şi a fost filtrat printr-un strat de Celite®, a fost spălat cu etanol (100 ml). Filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 479,1 [M+H].
Etapa D: 1,1-Difluor-2-{3-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]izotiazol-5-il}-6-
azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 2-{3-amino-3-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]acriloil}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (380 mg, 0,79 mmoli) în toluen (10 ml) la temperatură ambiantă au fost adăugate succesiv pentasulfură de fosfor (530 mg, 2,38 mmoli) şi cloranil (586 mg, 2,38 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 115 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi au fost adăugate apă (5 ml), acetat de etil (5 ml), carbonat de sodiu (421 mg, 3,97 mmoli) şi dicarbonat de di-tert-butil (1,84 mL, 7,94 mmoli). Amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite la temperatură ambiantă timp de 1 oră. A fost adăugată apă (15 ml), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x 10 ml). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (15 ml), au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de eter de petrol:acetat de etil - 100:0 până la 90:10, pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 493,1 [M+H].
Etapa E: Trifluoracetat de 1,1-difluor-2-{3-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]izotiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan
La o soluţie de 1,1-difluor-2-{3-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]izotiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (880 mg, 0,50 mmoli) în diclormetan (10 mL) a fost adăugat acid trifluoracetic (3 mL), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 393,1 [M+H].
Trifluoracetat de 1,1-difluor-2-{5-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]izotiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan
Etapa A: 1,1-Difluor-2-{5-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]izoxazol-3-il}-6-
azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 1,1-difluor-2-[(hidroxiimino)metil]-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (descris în intermediarul 37) (772 mg, 2,66 mmoli) şi 1-etinil-4-fluor-2-(trifluormetil)benzen (Intermediar 36) (500 mg, 1,33 mmoli) în metanol (10 mL) a fost adăugat [bis(trifluoracetoxi)iodo]benzen (1,71 g, 3,98 mmoli), şi amestecul a fost agitat la 50°C timp de 7 ore. A fost adăugată apă (15 ml), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x 10 ml). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (15 ml), au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de eter de petrol:acetat de etil - 100:0 până la 92:8, pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 421,1 [M-tBu+H].
Etapa B: 2-{1-Amino-3-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-3-oxoprop-1-en-1-il}-1,1-difluor-6-azaspiror2. 51 octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 1,1-difluor-2-{5-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]izoxazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (100 mg, 0,21 mmoli) în etanol (10 mL) în atmosferă de Ar a fost adăugat nichel Raney (1,2 mg, 0,021 mmoli). Amestecul de reacţie a fost plasat într-o atmosferă de hidrogen (circa 40 psi), a fost încălzit la 35 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit, a fost purjat cu gaz inert şi a fost filtrat printr-un strat de Celite®, a fost spălat cu etanol (100 ml). Filtratul a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 479,3 [M+H].
Etapa C: 1,1-Difluor-2-{5-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]izotiazol-3-il}-6-
azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 2-{1-amino-3-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-3-oxoprop-1-en-1-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan -6-carboxilat de terţ-butil (160 mg, 0,33 mmoli) în toluen (8 mL) la temperatură ambiantă au fost adăugate succesiv pentasulfură de fosfor (223 mg, 1,00 mmoli) şi cloranil (247 mg, 1,00 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 115 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi au fost adăugate apă (5 mL), acetat de etil (5 mL), carbonat de sodiu (177 mg, 1,67 mmoli) şi dicarbonat de di-tert-butil (0,39 mL, 1,67 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite la temperatură ambiantă timp de 1 oră. A fost adăugată apă (15 ml), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x 10 ml). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (15 ml), au fost uscate (sulfat de sodiu) şi filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de eter de petrol:acetat de etil - 100:0 până la 92:8, pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 437,2 [M-tBu+H].
Etapa D: Trifluoracetat de 1,1-difluor-2-{5-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]izotiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan
La o soluţie de 1,1-difluor-2-{5-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]izotiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (70 mg, 0,11 mmoli) în diclormetan (10 mL) la temperatură ambiantă a fost adăugat acid trifluoracetic (3 mL, 38,9 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 393,1 [M+H].
Intermediarii care apar în tabelele următoare au fost preparaţi prin analogie cu intermediarii de mai sus, aşa cum sunt descrişi sau preparaţi, ca rezultat al transformărilor similare cu modificări cunoscute persoanelor de specialitate în domeniu. Materiile prime necesare au fost descrise aici, sunt disponibile comercial, sunt cunoscute în literatură, sau sunt sintetizate cu uşurinţă de către o persoană de specialitate în domeniu. Pe unele căi au fost aplicate strategii directe cu grupare protectoare.
TABELUL INT-A
Intermediar R MS [M + H] A1 223,0 A2 203,1 A3 195,1 A4 182,1 A5 386,2 A6 206,1 Α7 204,1 A8 218,1 A9 177,0 A10 236,1 A11 236,1 A12 236,3
TABELUL INT-B
Intermediar X1 X2 R W MS [M + H] B1 H H H 320,2 B2 F F H 359,2 B3 H H -SO2NH2 249,1 B4 Cl Cl H 409,8 B5 Me H -SO2NH2 249,0 B6 Me Me -SO2NH2 263,1
TABELUL INT-C
Intermediar R MS [M + H] C1 222,1 C2 167,0 C3 221,1 C4 207,1 C5 235,1 C6 222,1 C7 236,1 C8 204,1 C9 236,1 C10 204,1 C11 222,1
TABEL INT-D
Intermediar Z R MS [M + H] D1 332,2 D2 264,1 [M-tBu+H] D3 346,2 D4 334,2
TABELUL INT-E
Intermediar X R MS [M + H] E1 Br 230,0, 232,0 E2 eu 278,03
EXEMPLUL 1
(1R)-1-{5-[2-Metil-5-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de acid 2-metil-5-(trifluormetil)benzoic (40,4 mg, 0,198 mmoli) în 1,4-dioxan (1 mL) a fost adăugat 1,1'-carbonildiimidazol (32,1 mg, 0,198 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 50 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. A fost adăugat (1R)-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboximidamidă (Intermediar 2) (44,7 mg, 0,18 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 110°C şi a fost lăsat să se agite timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 96:3:1 până la 24:57:19 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 417,1 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,26 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,71 (s, 2 H), 3,17 - 3,09 (m, 1 H), 3,08 - 2,95 (m, 2 H), 2,85 - 2,75 (m, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 2,28 - 2,17 (m, 1 H), 1,81 - 1,59 (m, 4 H), 1,28 - 1,17 (m, 2 H).
EXEMPLUL 2
(1R)-1-[5-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de acid 2,5-dimetilbenzoic (30,0 mg, 0,200 mmoli) în 1,4-dioxan (1 ml) a fost adăugat 1,1'-carbonildiimidazol (32,4 mg, 0,200 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 50°C. °C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. A fost adăugat (1R)-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboximidamidă (Intermediar 2) (49,7 mg, 0,200 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 100°C şi a fost lăsat să se agite timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 96:3:1 până la 52:36:12 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 363,2 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,82 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,72 (s, 2 H), 3,12 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,02 (dt, J = 15,1, 7,5 Hz, 2 H), 2,78 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,18 (dd, J = 7,8, 6,2 Hz, 1 H), 1,83 - 1,56 (m, 4 H), 1,19 (dd, J = 7,5, 5,2 Hz, 2 H).
EXEMPLUL 3
4,4-Difluor-1-{3-[3-(2,2,2-trifluoretoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă , diastereomer C
La o soluţie de acid 4,4-difluor-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (Intermediar 5) (93,0 mg, 0,344 mmoli) în 1,4-dioxan (2 mL) a fost adăugat 1,1'-carbonildiimidazol (61,4 mg, 0,379 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 50 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. A fost adăugată N'-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoretoxi)benzimidamidă (81,0 mg, 0,344 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 90°C şi a fost lăsat să se agite timp de 18 ore. A fost adăugată sulfamidă (50,0 mg, 0,52 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite la 90 °C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 96:3:1 până la 52:36:12 pentru a se obţine un amestec de diastereomeri. Amestecul a fost supus rezoluţiei prin SFC, utilizând o coloană ChiralPak AD-H, prin eluare cu etanol:dioxid de carbon - 20:80. Primul vârf major de eluat a fost 4,4-difluor-1-{3-[3-(2,2,2-trifluoretoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă, diastereomer A, al doilea vârf major de eluat a fost 4,4-difluor-1-{3-[3-(2,2,2-trifluoretoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă, diastereomer B, al treilea vârf major de eluat a fost 4,4-difluor-1-{3-[3-(2,2,2-trifluoretoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă, diastereomer C, compusul din titlu, şi al patrulea vârf major de eluat a fost 4,4-difluor-1-{3-[3-(2,2,2-trifluoretoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-
azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă, diastereomer D. Diastereomer C: MS: m/z = 469,2 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1 H), 7,08 (s, 2 H), 4,89 (q, J = 8,7 Hz, 2 H), 3,53 - 3,41 (m, 1 H), 3,38 - 3,23 (m, 1 H), 3,14 - 2,98 (m, 2 H), 2,92 (dd, J = 9,1, 6,2 Hz, 1 H), 1,99 - 1,83 (m, 2 H), 1,75 (dd, J = 8,9, 5,5 Hz, 1 H), 1,63 - 1,54 (m, 1 H).
EXEMPLUL 4
1-{3-[3-(Difluormetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă, diastereomer E
Etapa A: 1-{3-[3-(difluormetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluor-6-
azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de acid 6-(terţ-butoxicarbonil)-4-fluor-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (Intermediar 6) (955,6 mg, 3,50 mmoli) în 1,4-dioxan (18 mL) într-un vas sigilabil a fost adăugat 1,1-carbonildiimidazol (854 mg, 5,27 mmoli) şi vasul a fost sigilat. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 80 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost adăugată o soluţie de 3-(difluorometoxi)-N'-hidroxibenzencarboximidamidă (843 mg, 4,17 mmoli) în 1,4-dioxan (6 mL). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 120 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 1,5 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 70:30 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 384,2 [M-tBu+H].
Etapa B: clorhidrat de 1-{3-[3-(difluormetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluor-6-azaspiro[2,5]octan
Într-un vas care conţine 1-{3-[3-(difluormetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-carboxilat de terţ-butil (1,04 g, 2,32 mmoli) a fost adăugată o soluţie de HCI în 1,4-dioxan (4 M, 12 mL, 48,0 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 18 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 340,2 [M+H].
Etapa C: 1-{3-[3-(Difluormetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluor-6-
azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă, diastereomer E
La o soluţie de clorhidrat de 1-{3-[3-(difluormetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluor-6-azaspiro[2,5]octan (913 mg, 2,31 mmoli) în 1,4-dioxan (12 mL) au fost adăugate sulfamidă (571 mg, 5,94 mmoli) şi trietilamină (0,644 mL, 4,62 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 75:25 până la 0:100 pentru a se obţine un amestec de diastereomeri. Amestecul a fost supus rezoluţiei prin SFC, utilizând o coloană ChiralPak AD-H, prin eluare cu etanol:dioxid de carbon:hidroxid de amoniu - 30:70:0,2. Primul vârf major de eluat a fost 1-{3-[3-(difluormetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă, diastereomer A, al doilea vârf major de eluat a fost 1-{3-[3-(difluormetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă, diastereomer B, al treilea vârf major de eluat a fost 1-f3-[3-(difluormetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă, diastereomer C, al patrulea vârf major de eluat a fost 1-{3-[3-(difluormetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă, diastereomer D, al cincilea vârf major de eluat a fost 1-{3-[3-(difluormetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă, diastereomer E, compusul din titlu, şi al şaselea vârf major de eluat a fost 1-{3-[3-(difluormetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă, diastereomer F. Diastereomer E: MS : m/z = 419,2 [M+H]. 1H RMN (CD3OD) δ 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,91 (t, J = 73,6 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 47,3 Hz, 1 H), 3,64 - 3,55 (m, 1 H), 3,30 - 3,24 (m, 1 H), 2,75 - 2,66 (m, 1 H), 2,63 - 2,56 (m, 1 H), 2,32 - 2,24 (m, 1 H), 1,78 - 1,71 (m, 1 H), 1,71 - 1,65 (m, 1 H), 1,55 (t, J = 5,5 Hz, 1 H).
EXEMPLUL 5
(1R)-1-{3-[4-Fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de acid (1R)-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (Intermediar 1) (5,00 g, 21,3 mmoli) în 1,4-dioxan (80 mL) a fost adăugat 1,1'-carbonildiimidazol (5,19 g, 32,0 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 50 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 3,5 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost adăugată 4-fluor-N'-hidroxi-2-(trifluormetil)benzencarboximidamidă (Intermediar 7) (4,98 g, 22,4 mmoli). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100°C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 zile. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost adăugată sulfamidă (1,03 g, 10,7 mmoli). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă, a fost adăugată o soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu (300 ml), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (2 x 700 ml). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (300 ml), au fost uscate (sulfat de sodiu) şi au fost concentrate la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de diclormetan:metanol - 100:0 până la 96:4. Solidul rezultat a fost cristalizat din hexani:diclormetan pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 421,1 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,97 - 7,86 (m, 2 H), 7,75 (td, J = 8,3, 2,3 Hz, 1 H), 6,77 (s, 2 H), 3,22 - 3,12 (m, 1 H), 3,10 - 3,01 (m, 1 H), 3,02 - 2,92 (m, 1 H), 2,69 - 2,58 (m, 1 H), 2,53 - 2,45 (m, 1 H), 1,84 - 1,78 (m, 1 H), 1,78 - 1,72 (m, 1 H), 1,72 - 1,66 (m, 1 H), 1,65 - 1,59 (m, 1 H), 1,43 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1 H), 1,34 (t, J = 5,0 Hz, 1 H).
EXEMPLUL 6
1-{3-[4-Fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-metil-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă, diastereomer D
La o soluţie de acid 4-metil-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (Intermediar 8) (300 mg, 1,21 mmoli) în 1,4-dioxan (5,0 mL) a fost adăugat 1,1'-carbonildiimidazol (206 mg, 1,27 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 50 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 0,5 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost adăugată 4-fluor-N-hidroxi-2-(trifluormetil)benzencarboximidamidă (Intermediar 7) (341 mg, 1,27 mmoli). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100°C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 zile. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost adăugată sulfamidă (116 mg, 1,21 mmoli). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 60:40 pentru a se obţine trei vârfuri majore de eluare, fiecare un amestec de diastereomeri ai compusului din titlu. Primul vârf major conţinea patru izomeri, al doilea vârf major conţinea 2 izomeri şi al treilea vârf major conţinea doi izomeri. Primul vârf major de eluat din cromatografia pe silicagel a fost supus rezoluţiei prin SFC, utilizând o coloană ChiralPak AD-H, prin eluare cu metanol:dioxid de carbon - 12:88. Primul vârf major de eluat a fost 1-{3-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-metil-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă, diastereomer A, al doilea vârf major de eluat a fost 1-{3-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-metil-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă, diastereomer B, al treilea vârf major de eluat a fost 1-{3-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-metil-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă, diastereomer C, şi al patrulea vârf major de eluat a fost 1-{3-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-metil-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă, diastereomer D, compusul din titlu. Diastereomer D: MS: m/z = 435,2 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,96 - 7,87 (m, 2 H), 7,75 (dt, J = 8,4, 4,2 Hz, 1 H), 6,72 (s, 2 H), 3,21 - 3,13 (m, 1 H), 3,13 - 3,05 (m, 1 H), 2,92 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 2,55 (dd, J = 8,3, 5,7 Hz, 1 H), 2,35 (t, J = 10,6 Hz, 1 H), 1,97 (t, J = 10,7 Hz, 1 H), 1,64 - 1,58 (m, 1 H), 1,55 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 1,43 (dd, J = 8,3, 5,0 Hz, 1 H), 1,26 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3 H).
EXEMPLUL 7
(1R)-1-{2-[3-(Trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-4-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
Etapa A: (1R)-N,N-Dimetil-N'-{[1-(2-(3-(trifluormetoxi)fenil]tiazol-4-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-il)sulfonil)formimidamidă
La o soluţie de (1R)-N'-{[1-(2-cloracetil)-6-azaspiro[2,5]octan-6-il]sulfonil}-N,N-dimetilformimidamidă (Intermediar 9) (100 mg, 0,31 mmoli) în etanol (1 mL) a fost adăugată 3-(trifluormetoxi)benzotioamidă (68,7 mg, 0,31 mmoli). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 70°C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit şi a fost concentrat la presiune redusă pentru a se obţine compusul din titlu cu o puritate suficientă pentru utilizare în etapa următoare. MS: m/z = 489,1 [M+H].
Etapa B: (1R)-1-{2-[3-(Trifluormetoxi)fenil]-1,3-tiazol-4-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de (1R)-N,N-dimetil-N'-{[1-(2-(3-(trifluormetoxi)fenil]tiazol-4-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-il)sulfonil)formimidamidă (152 mg, 0,31 mmoli) în etanol (2 mL) a fost adăugată hidrazină (0,5 mL, 0,31 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost răcit la 10 °C şi a fost lăsat se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă şi a fost purificat prin HPLC preparativă, prin eluare cu un gradient de acetonitril:apă:hidroxid de amoniu - 48:52:0,05 până la 78:22:0,05 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 433,9 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,57 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 3,25 - 3,27 (m, 1 H), 3,02 - 3,08 (m, 1 H), 2,95 (dd, J1 = 7,9 Hz, J2 = 3,5 Hz, 1 H), 2,17 (dd, J1 = 8,3 Hz, J2 = 5,7 Hz, 1H), 1,66 - 1,75 (m, 2 H), 1,52 - 1,66 (m, 3 H), 1,21 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 1,03 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 5,0 Hz, 1 H).
EXEMPLUL 8
(1R)-1-{5-[4-Metil-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de acid 4-metil-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-5-carboxilic (30 mg, 0,14 mmoli) în 1,4-dioxan (2,4 mL) a fost adăugat 1,1'-carbonildiimidazol (30,4 mg, 0,19 mmoli). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 80 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost răcit la 10 °C şi a fost adăugată (R)-N-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboximidamidă (Intermediar 2) (53,7 mg, 0,22 mmoli). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 12 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă, prin eluare cu un gradient de acetonitril: apă: hidroxid de amoniu - 27:73:0,05 până la 57:43:0,05 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 421,0 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,62 (s, 1 H), 5,48 - 5,65 (m, 1 H), 5,29 - 5,44 (m, 1 H), 3,24 - 3,30 (m, 1 H), 3,08 - 3,23 (m, 2 H), 2,87 - 2,95 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,15 - 2,22 (m, 1 H), 1,62 - 1,89 (m, 4 H), 1,33 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 1,20 - 1,27 (m, 1 H).
EXEMPLUL 9
(2R)-2-[5-(1,4-Dimetil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de acid 1,4-dimetil-1H-pirazol-5-carboxilic (28,1 mg, 0,201 mmoli) în 1,4-dioxan (1 mL) a fost adăugat 1,1'-carbonildiimidazol (35,8 mg, 0,221 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 50 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă, a fost adăugată (1R)-2,2-difluor-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboximidamidă (Intermediar 11) (57,0 mg, 0,201 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 85 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 96:3:1 până la 24:57:19 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 389,3 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,54 (s, 1 H), 6,79 (s, 2 H), 4,15 (s, 3 H), 3,41 - 3,25 (m, 1 H), 3,24 - 3,13 m, 1 H), 3,13 - 2,98 (m, 2 H), 2,94 - 2,81 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H), 2,02 - 1,83 (m, 4 H).
EXEMPLUL 10
(2R)-2-{5-[2-(Difluormetoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de acid 2-difluormetoxiizonicotinic (37,9 mg, 0,201 mmoli) în 1,4-dioxan (1 mL) a fost adăugat 1,1'-carbonildiimidazol (35,8 mg, 0,221 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 50 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă, a fost adăugată (1R)-2,2-difluor-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboximidamidă (Intermediar 11) (57,0 mg, 0,201 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 85°C şi a fost lăsat să se agite timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 96:3:1 până la 24:57:19 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 438,2 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,80 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 6,81 (s, 2 H), 3,39 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,22 - 3,12 (m, 1 H), 3,12 - 3,00 (m, 2 H), 2,98 - 2,88 (m, 1 H), 2,03 - 1,83 (m, 4 H).
EXEMPLUL 11
(2R)-2-[3-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de acid (2R)-2,2-difluor-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (Intermediar 10) (54,1 mg, 0,200 mmoli) în 1,2-dicloretan (0,90 mL) şi dimetil sulfoxid (0,10 mL) la temperatură ambiantă au fost adăugate succesiv 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (13,6 mg, 0,100 mmoli) şi clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (57,5 mg, 0,300 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 15 min. A fost adăugată 3-ciclopropil-N'-hidroxiizoxazol-4-carboximidamidă (Intermediar 12) (36,8 mg, 0,220 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 90°C şi a fost lăsat să se agite timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă, a fost diluat cu apă, straturile au fost separate, şi stratul organic a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 96:3:1 până la 24:57:19 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 402,2 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,59 (s, 1 H), 6,80 (s, 2 H), 3,72 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 3,22 - 2,95 (m, 3 H), 2,90 - 2,73 (m, 1 H), 2,37 (ddd, J = 13,3, 8,4, 5,1 Hz, 1 H), 2,09 - 1,85 (m, 4 H), 1,15 - 1,04 (m, 2 H), 1,01 - 0,89 (m, 2 H).
EXEMPLUL 12
(2R)-1,1-Difluor-2-{3-[1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de acid (2R)-2,2-difluor-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (Intermediar 10) (54,1 mg, 0,200 mmoli) în 1,2-dicloretan (0,90 mL) şi dimetil sulfoxid (0,10 mL) la temperatură ambiantă au fost adăugate succesiv 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (13,6 mg, 0,100 mmoli) şi clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (57,5 mg, 0,300 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 15 min. A fost adăugată N'-Hidroxi-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-5-carboximidamidă (Intermediar 13) (45,8 mg, 0,220 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 1 oră la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 90°C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă, a fost diluat cu apă, straturile au fost separate, şi stratul organic a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 96:3:1 până la 24:57:19 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 443,2 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,81 (s, 2 H), 5,57 - 5,39 (m, 2 H), 3,79 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,22 - 3,12 (m, 1 H), 3,12 - 2,99 (m, 2 H), 2,86 - 2,72 (m, 1 H), 2,12 - 1,88 (m, 4 H).
EXEMPLUL 13
(2R)-2-{5-[2-(Difluormetoxi)-5-metilpiridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan- 6-sulfonamidă
La o soluţie de acid 2-(difluormetoxi)-5-metilizonicotinic (Intermediar 14) (50,0 mg, 0,246 mmoli) în 1,2-dicloretan (1,10 mL) şi dimetil sulfoxid (0,12 mL) la temperatură ambiantă au fost adăugate 1-hidroxi -7-azabenzotriazol (33,5 mg, 0,246 mmoli) şi clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (70,8 mg, 0,369 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 15 min. A fost adăugată (1R)-2,2-Difluor-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboximidamidă (Intermediar 11) (98,0 mg, 0,345 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 1 oră la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 90°C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă, a fost diluat cu apă, straturile au fost separate, şi stratul organic a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 96:3:1 până la 24:57:19 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 452,1 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,44 (s, 1 H), 7,81 (t, J = 72,7 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 6,80 (s, 2 H), 3,40 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,22 - 3,13 (m, 1 H), 3,11 - 3,00 (m, 2 H), 2,96 - 2,85 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 2,04 - 1,84 (m, 4 H).
EXEMPLUL 14
(2R)-1,1-Difluor-2-{5-[1-metil-4-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de acid 1-metil-4-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-carboxilic (39,0 mg, 0,201 mmoli) în 1,2-dicloretan (0,90 mL) şi dimetil sulfoxid (0,10 mL) la temperatură ambiantă au fost adăugate 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (27,3 mg, 0,201 mmoli) şi clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (57,8 mg, 0,301 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 15 min. A fost adăugată (1R)-2,2-Difluor-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboximidamidă (Intermediar 11) (80,0 mg, 0,281 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 1 oră la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 90°C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă, a fost diluat cu apă, straturile au fost separate, şi stratul organic a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 95:5 până la 25:75 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 443,2 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1 H), 6,80 (s, 2 H), 4,24 (s, 3 H), 3,44 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,25 - 3,12 (m, 1 H), 3,12 - 2,99 (m, 2 H), 2,96 - 2,83 (m, 1 H), 2,04 - 1,86 (m, 4 H).
EXEMPLUL 15
(1R)-1-{1-[3-(Trifluormetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de (1R)-1-{1-[3-(trifluormetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-6-azaspiro[2,5]octan (Intermediar 15) (100 mg, 0,30 mmoli) în 1,4-dioxan (3 mL) au fost adăugate trietilamină (0,062 mL, 0,45 mmoli) şi sulfamidă (85 mg, 0,89 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 90 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 10 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă, prin eluare cu un gradient de acetonitril: apă: hidroxid de amoniu - 43:57:0,05 până la 73:27:0,05, pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 417,1 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,67 (s, 1 H), 7,52 - 7,60 (m, 2 H), 7,44 - 7,47 (m, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,15 - 7,18 (s, 1 H), 4,29 - 4,30 (m, 2 H), 3,34 - 3,26 (m, 2 H), 3,10 - 3,15 (m, 2 H), 1,79 - 1,81 (m, 1 H), 1,60 - 1,70 (m, 2 H), 1,40 - 1,52 (m, 2 H), 0,94 - 0,96 (m, 1 H), 0,72 - 0,75 (m, 1 H).
EXEMPLUL 16
(2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
Etapa A: (2R)-2-({2-[(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)carbonil]hidrazinil}carbonil)-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de acid (1R)-2,2-difluor-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (Intermediar 10) (80 mg, 0,30 mmoli) în diclormetan (1,5 mL) şi dimetilsulfoxid (0,20 mL) la temperatură ambiantă au fost adăugate 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (24 mg, 0,18 mmoli) şi clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (91 mg, 0,48 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 10 min. A fost adăugată 1-ciclopropil-1H-pirazol-5-carbohidrazidă (Intermediar 16) (54 mg, 0,325 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 18 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă (30 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (2 x 80 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (30 mL), au fost uscate (sulfat de sodiu), filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de diclormetan:metanol - 100:0 până la 95:5 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 419,2 [M+H].
Etapa B: (2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de (2R)-2-({2-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)carbonil] hidrazinil}carbonil)-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă (50 mg, 0,12 mmoli) în acetonitril (1,5 mL) a fost adăugată oxiclorură de fosfor (0,022) mL, 0,23 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 85°C °C şi a fost lăsat să se agite timp de 10 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost turnat lent într-o soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu (30 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (2 x 70 mL). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu), filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 50:50 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 401,4 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,82 (s, 2 H), 4,25 (tt, J = 7,4, 3,9 Hz, 1 H), 3,58 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 3,20 - 3,12 (m, 1 H), 3,12 - 3,03 (m, 2 H), 2,98 - 2,86 (m, 1 H), 2,03 - 1,87 (m, 4 H), 1,22 - 1,04 (m, 4 H).
EXEMPLUL 17
(2S)-2-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de (2R)-2-({2-[(1-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)carbonil] hidrazinil}carbonil)-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă (descrisă în Exemplul 16) (50 mg, 0,115 mmoli) în tetrahidrofuran (1,50 mL) a fost adăugat reactiv Lawesson (97 mg, 0,24 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 65 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 3,5 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 50:50 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 417,4 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,81 (s, 2 H), 4,18 (tt, J = 7,4, 3,9 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,20 - 3,07 (m, 2 H), 3,07 - 2,96 (m, 1 H), 2,96 - 2,85 (m, 1 H), 2,03 - 1,80 (m, 4 H), 1,22 - 1,06 (m, 4H).
EXEMPLUL DE REFERINŢĂ 18
(2R)-2-[5-(6,7-Dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]tiazin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6- sulfonamidă
La o soluţie de acid 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]tiazin-3-carboxilic (36,8 mg, 0,200 mmoli) în 1,2-dicloretan (0,90 mL) şi dimetil sulfoxid (0,10 mL) la temperatură ambiantă au fost adăugate succesiv 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (27,2 mg, 0,200 mmoli) şi clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (57,5 mg, 0,300 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 15 min. A fost adăugată (1R)-2,2-Difluor-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-
carboximidamidă (Intermediar 11) (59,7 mg, 0,210 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 90°C şi a fost lăsat să se agite timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă, a fost diluat cu apă, straturile au fost separate, şi stratul organic a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 96:3:1 până la 24:57: 19 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 433,2 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1 H), 6,78 (s, 2 H), 4,43 - 4,32 (m, 2 H), 4,23 (s, 2 H), 3,28 - 3,10 (m, 4 H), 3,10 - 2,97 (m, 2 H), 2,93 - 2,82 (m, 1 H), 2,00 - 1,82 (m, 4 H).
EXEMPLUL 19
(2R)-1,1-Difluor-2-{5-[1-metil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de acid 1-metil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-carboxilic (38,8 mg, 0,200 mmoli) în 1,2-dicloretan (0,90 mL) şi dimetil sulfoxid (0,10 mL) la temperatură ambiantă au fost adăugate succesiv 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (27,2 mg, 0,20 mmoli) şi clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (57,5 mg, 0,300 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 15 min. A fost adăugată (1R)-2,2-Difluor-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboximidamidă (Intermediar 11) (59,7 mg, 0,210 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 2 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 90°C şi a fost lăsat să se agite timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă, a fost diluat cu apă, straturile au fost separate, şi stratul organic a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 95:5 până la 25:75 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 443,2 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1 H), 6,78 (s, 2 H), 4,03 (s, 3 H), 3,37 - 3,24 (m, 1 H), 3,22 - 3,09 (m, 1 H), 3,10 - 2,97 (m, 2 H), 2,95 - 2,79 (m, 1 H), 2,04 - 1,83 (m, 4 H).
EXEMPLUL DE REFERINŢĂ 20
(2R)-1,1-Difluor-2-[5-(2-metil-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de acid 2-metil-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-carboxilic (33,2 mg, 0,200 mmoli) în 1,2-dicloretan (0,90 mL) şi dimetil sulfoxid (0,10 mL) la temperatură ambiantă au fost adăugate succesiv 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (27,2 mg, 0,200 mmoli) şi clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (57,5 mg, 0,300 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 15 min. A fost adăugată (1R)-2,2-Difluor-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-
carboximidamidă (Intermediar 11) (68,2 mg, 0,240 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 1 oră la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 95°C şi a fost lăsat să se agite timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă, a fost diluat cu apă, straturile au fost separate, şi stratul organic a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 90:10 până la 0:100 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 415,2 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 6,79 (s, 2 H), 4,13 (s, 3 H), 3,39 - 3,26 (m, 1 H), 3,24 - 3,12 (m, 1 H), 3,11 - 2,97 (m, 2 H), 2,91 - 2,81 (m, 3 H), 2,69 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,43 (p, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,02 - 1,82 (m, 4 H).
EXEMPLUL 21
1,1-Difluor-2-{3-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-(metilsulfonil)-6-azaspiro[2,5]octan
La o soluţie de acid 2,2-difluor-6-(metilsulfonil)-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (Intermediar 28) (135 mg, 0,501 mmoli) în 1,2-dicloretan (2,25 mL) şi dimetilsulfoxid (0,25 ml) la temperatură ambiantă a fost adăugat 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (77 mg, 0,50 mmoli) urmat de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (115 mg, 0,600 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 20 min. A fost adăugată 4-fluor-N'-hidroxi-2-(trifluormetil)benzimidamidă (122 mg, 0,550 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 18 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 95°C şi a fost lăsat să se agite timp de 6 ore. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 105 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost diluat cu apă. Straturile au fost separate şi stratul organic a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 95:4:1 până la 50:38:12. Fracţiunile de produs au fost combinate şi concentrate la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă, prin eluare cu un gradient de acetonitril:apă:acid trifluoracetic - 10:90:0,1 până la 95:5:0,1 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 456,2 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,00 - 7,91 (m, 2 H), 7,77 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,37 - 3,29 (m, 1 H), 3,28 - 3,18 (m, 2 H), 3,03 - 2,94 (m, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 2,06 (s, 2 H), 2,02 - 1,90 (m, 2 H).
EXEMPLUL 22
(2R)-1,1-Difluor-2-[5-(1,3,4-trimetil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de acid 1,3,4-trimetil-1H-pirazol-5-carboxilic (46,2 mg, 0,300 mmoli) în 1,2-dicloretan (1,4 mL) şi dimetil sulfoxid (0,15 mL) la temperatură ambiantă au fost adăugate 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (40,8 mg, 0,30 mmoli) şi clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (86,0 mg, 0,450 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 15 min. A fost adăugată (1R)-2,2-Difluor-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboximidamidă (Intermediar 11) (102 mg, 0,360 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost agitat timp de 1 oră la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 90°C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă, a fost diluat cu apă, straturile au fost separate, şi stratul organic a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 96:3:1 până la 52:36:12 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 403,2 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 6,79 (s, 2 H), 4,07 (s, 3 H), 3,34 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 3,23 - 3,13 (m, 1 H), 3,12 - 2,98 (m, 2 H), 2,95 - 2,81 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,02 - 1,85 (m, 4 H).
EXEMPLUL 23
(1R)-1-[4-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de (1R)-1-[4-(3-ciclopropilizoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan (Intermediar 18) (13,7 mg, 0,047 mmoli) în 1,4 -dioxan (0,50 mL) a fost adăugată sulfamidă (24 mg, 0,25 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 70:30 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 365,1 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,07 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 6,72 (s, 2 H), 3,16 - 3,06 (m, 1 H), 3,06 - 2,91 (m, 2 H), 2,80 - 2,67 (m, 1 H), 2,18 (dd, J = 8,5, 5,7 Hz, 1 H), 2,10 (ddd, J = 13,4, 8,3, 5,0 Hz, 1 H), 1,73 - 1,50 (m, 5 H), 1,21 - 1,13 (m, 2 H), 1,07 - 0,98 (m, 2 H), 0,90 - 0,81 (m, 2 H).
EXEMPLUL 24
(2R)-1,1-Difluor-2-{2-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
Etapa A: (2R)-N-[(Dimetilamino)metiliden]-1,1-difluor-2-{2-[4-fluor-2-
(trifluormetil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}-6-azaspiro[2,5]octan -6-sulfonamidă
La o soluţie de (2R)-N-[(dimetilamino)metiliden]-1,1-difluor-2-(iodoacetil)-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă (Intermediar 24) (133 mg, 0,296 mmoli) în acetat de etil (1,48 mL) au fost adăugate 4-fluor-2-(trifluormetil)benzamidă (77 mg, 0,37 mmoli) şi trifluormetansulfonat de argint (95 mg, 0,37 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 60 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost diluat cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (10 ml) şi acetat de etil (10 ml), şi amestecul rezultat a fost lăsat să se agite timp de 3,5 ore. Amestecul a fost filtrat prin Celite®, a fost spălat cu acetat de etil. Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu acetat de etil (2 x). Extractele organice combinate au fost spălate succesiv cu o soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, o soluţie apoasă de HCI (1 M) şi o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu, au fost uscate (sulfat de sodiu), filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 100:0:0 până la 40:45:15 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 511,2 [M+H].
Etapa B: (2R)-1,1-Difluor-2-{2-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}-6-
azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de (2R)-N-[(dimetilamino)metiliden]-1,1-difluor-2-{2-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}-6-azaspiro[2,5]octan -6-sulfonamidă (72 mg, 0,14 mmoli) în metanol (1,41 mL) a fost adăugată hidrazină (0,0443 mL, 1,41 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 60 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 100:0:0 până la 40:45:15 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 456,2 [M+H]. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,95 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1 H), 7,46 - 7,32 (m, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 3,49 - 3,28 (m, 2 H), 3,19 (m, 2 H), 2,49 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 1,89 (m, 1 H), 1,78 (m, 1 H), 1,65 (m, 1H).
EXEMPLUL 25
(2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de acid 1-ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilic (Intermediar 20) (33,2 mg, 0,200 mmoli) în 1,2-dicloretan (0,90 mL) şi dimetil sulfoxid (0,10 mL) la temperatură ambiantă au fost adăugate 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (308 mg, 0,200 mmoli) şi clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (49,8 mg, 0,260 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 15 min. A fost adăugată (1R)-2,2-Difluor-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboximidamidă (Intermediar 11) (62,5 mg, 0,220 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 16 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 90°C şi a fost lăsat să se agite timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă, a fost diluat cu apă, straturile au fost separate, şi stratul organic a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 96:3:1 până la 52:36 :12 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 415,3 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,91 (s, 1 H), 6,80 (s, 2 H), 3,91 - 3,81 (m, 1 H), 3,39 - 3,25 (m, 1 H), 3,21 - 3,10 (m, 1 H), 3,10 - 2,99 (m, 2 H), 2,91 - 2,80 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,02 - 1,84 (m, 4 H), 1,15 - 0,98 (m, 4 H).
EXEMPLUL 26
1-[5-(5-Clor-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-(metilsulfonil)-6-azaspiro[2,5]octan, enantiomer A
La o soluţie de acid 5-clor-5-metoxibenzoic (93,0 mg, 0,501 mmoli) în 1,4-dioxan (2 mL) a fost adăugat 1,1'-carbonildiimidazol (89,0 mg, 0,550 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 50 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. A fost adăugată N-hidroxi-6-metilsulfonil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboximidamidă (Intermediar 21) (124 mg, 0,498 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 120°C şi a fost lăsat să se agite timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 96:3:1 până la 52:36:12 pentru a se obţine compusul racemic din titlu. Amestecul a fost supus rezoluţiei prin SFC, utilizând o coloană ChiralPak AS-H şi prin eluare cu metanol:dioxid de carbon - 25:75. Primul vârf major de eluat a fost 1-[5-(5-clor-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-(metilsulfonil)-6-azaspiro[2,5]octan, enantiomer A, compusul din titlu, şi al doilea vârf major de eluat a fost 1-[5-(5-clor-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-(metilsulfonil)-6-azaspiro[2,5]octan, enantiomer B. MS: m/z = 398,2 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,36 - 3,27 (m, 1 H), 3,21 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,11 (ddd, J = 11,1, 7,3, 3,5 Hz, 1 H), 2,98 (ddd, J = 11,1, 7,0, 3,3 Hz, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 2,19 (dd, J= 7,9, 6,2 Hz, 1 H), 1,77 - 1,56 (m, 3 H), 1,26 - 1,13 (m, 2 H).
EXEMPLUL 27
(1R)-1-[5-(1-Etil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de acid 1-etil-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilic (31,0 mg, 0,201 mmoli) în 1,4-dioxan (1 mL) a fost adăugat 1,1'-carbonildiimidazol (32,7 mg, 0,201 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 50 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. A fost adăugat[ (1R)-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboximidamidă (Intermediar 2) (50,0 mg, 0,201 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 90°C şi a fost lăsat să se agite timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin HPLC, prin eluare cu un gradient de acetonitril:apă:acid trifluoracetic - 5:95:0,1 până la 95:5:0,1, pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 367,3 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 6,74 (s, 1 H), 6,72 (s, 2 H), 4,18 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,13 - 3,07 (m, 1 H), 3,06 - 2,93 (m, 2 H), 2,79 - 2,72 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,17 - 2,10 (m, 1 H), 1,73 - 1,55 (m, 4 H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,21 - 1,12 (m, 2 H).
EXEMPLUL 28
(1R)-1-[5-(3-Ciclopropil-5-metilizoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
Etapa A: (1R)-N-[2-(3-ciclopropil-5-metilizoxazol-4-il)-2-oxoetil]-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxamidă
La o soluţie de 2-azido-1-(3-ciclopropil-5-metilizoxazol-4-il)etanonă (Intermediar 22) (157 mg, 0,761 mmoli) în tetrahidrofuran (3,0 mL) a fost adăugată trifenilfosfină (200 mg, 0,761 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 2 ore la temperatură ambiantă. A fost adăugată apă (0,05 mL), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 1 oră la temperatură ambiantă. Au fost adăugate site moleculare de 4 Å şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 15 min la temperatură ambiantă. Au fost adăugate succesiv acid (1R)-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxilic (Intermediar 1) (0,196 g, 0,837 mmoli), HATU (0,347 mg, 0,913 mmoli) şi 4-metilmorfolină (0,25 mL, 2,274 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 18 ore la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă (50 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (2 x 80 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (50 mL), au fost uscate (sulfat de sodiu), filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de diclormetan:metanol - 100:0 până la 95:5 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 397,2 [M+H].
Etapa B: (1R)-1-[5-(3-Ciclopropil-5-metilizoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6-
azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de (1R)-N-[2-(3-ciclopropil-5-metilizoxazol-4-il)-2-oxoetil]-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboxamidă (45 mg, 0,11 mmoli) în acetonitril (1 mL) a fost adăugată oxiclorură de fosfor (0,013 mL, 0,136 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 85 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost turnat într-o soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu (20 ml), şi amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (2 x 40 ml). Extractele organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (20 ml), au fost uscate (sulfat de sodiu), filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil - 100:0 până la 50:50 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 379,1 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,33 (s, 1 H), 6,73 (s, 2 H), 3,19 - 3,08 (m, 1 H), 3,07 - 2,91 (m, 2 H), 2,76 - 2,67 (m, 1 H), 2,53 (s, 3 H), 2,19 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 1 H), 1,99 (ddd, J = 13,3, 8,2, 5,0 Hz, 1 H), 1,74 - 1,62 (m, 2 H), 1,61 - 1,47 (m, 2 H), 1,22 - 1,12 (m, 2 H), 1,01 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 2 H), 0,88 - 0,79 (m, 2 H).
EXEMPLUL 29
(2R)-2-{5-[1-Ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de acid 1-ciclopropil-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-carboxilic (Intermediar 23) (66,0 mg, 0,300 mmoli) în 1,2-dicloretan (1,4 mL) şi dimetil sulfoxid (0,15 mL) la temperatură ambiantă au fost adăugate 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (40,8 mg, 0,300 mmoli) şi clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (86,0 mg, 0,450 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 15 min. A fost adăugată (1R)-2,2-Difluor-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-
carboximidamidă (Intermediar 11) (102 mg, 0,360 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 1 oră la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 95°C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă, a fost diluat cu apă, straturile au fost separate, şi stratul organic a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 96:3:1 până la 52:36:12 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 469,2 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,74 (s, 1 H), 6,80 (s, 2 H), 4,31 (dt, J = 7,1, 3,6 Hz, 1 H), 3,39 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 3,23 - 3,13 (m, 1 H), 3,11 - 3,00 (m, 2 H), 2,95 - 2,85 (m, 1 H), 2,02 - 1,87 (m, 4 H), 1,30 - 1,22 (m, 2 H), 1,22 - 1,13 (m, 2 H).
EXEMPLUL 30
(2R)-2-[5-(2-Ciclopropil-5-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5l octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de acid 2-ciclopropil-5-metilbenzoic (37,2 mg, 0,211 mmoli) în 1,2-dicloretan (1,6 mL) şi dimetilsulfoxid (0,16 mL) au fost adăugate succesiv clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (43,8 mg, 0,229 mmoli), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (19,2 mg, 0,141 mmoli) şi (1R)-2,2-difluor-N'-hidroxi-6-sulfamoil-6-azaspiro[2,5]octan-1-carboximidamidă (Intermediar 11) (50 mg, 0,18 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite timp de 1 oră la temperatură ambiantă. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 110 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 2,5 ore. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se răcească la temperatură ambiantă şi a fost filtrat, şi filtratul a fost concentrat sub un curent de azot. Reziduul a fost purificat prin HPLC, prin eluare cu un gradient de acetonitril:apă - 20:80 până la 95:5 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 425,2 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,76 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,81 (s, 2 H), 3,33 (s, 1 H), 3,16 (s, 1 H), 3,11 - 3,01 (m, 2 H), 2,89 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 2,61 - 2,53 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 1,97 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,95 - 1,88 (m, 1 H), 0,97 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 0,70 (q, J = 5,8 Hz, 2 H).
EXEMPLUL 31
(2R)-2-[2-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
Etapa A: (2R)-2-[2-(3-ciclopropilizoxazol-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-N-
[(dimetilamino)metiliden]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de (2R)-N-[(dimetilamino)metiliden]-1,1-difluor-2-(iodoacetil)-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă (Intermediar 24) (74,5 mg, 0,166 mmoli) în acetat de etil (0,83 mL) au fost adăugate 3-ciclopropilizoxazol-4-carboxamidă (31,5 mg, 0,207 mmoli) şi trifluormetansulfonat de argint (53,3 mg, 0,207 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 60 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul a fost diluat cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (10 ml) şi acetat de etil (10 ml), şi amestecul a fost lăsat să se agite timp de 4 ore. Amestecul rezultat a fost filtrat, a fost spălat cu acetat de etil, straturile de filtrat au fost separate, şi stratul apos a fost extras cu acetat de etil (2 x). Straturile organice combinate au fost spălate cu o soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu (2 x), o soluţie apoasă de HCI (1 M) şi o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu, au fost uscate (sulfat de magneziu), filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 100:0:0 până la 60:30:10 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 456,3 [M+H].
Etapa B: (2R)-2-[2-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-1,1-difluor-6-
azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de (2R)-2-[2-(3-ciclopropilizoxazol-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-N-[(dimetilamino)metiliden]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă (42 mg, 0,092 mmoli) în metanol (0,92 mL) a fost adăugată hidrazină (0,0289 mL, 0,922 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 50 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu un gradient de hexani:acetat de etil:etanol - 100:0:0 până la 70:23:7 pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 401,2 [M+H]. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,82 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 3,45 (m, 1 H), 3,33 - 3,24 (m, 2 H), 3,11 (m, 1 H), 2,55 - 2,52 (m, 1 H), 2,49 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 1,97 (m, 2 H), 1,79 - 1,70 (m, 1 H), 1,71 - 1,63 (m, 1 H), 1,17 - 1,07 (m, 4 H).
EXEMPLUL 32
2-[3-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluor-6-(metilsulfonil)-6-azaspiro[2,5]octan
Urmând, în principal, procedurile descrise în Exemplul 21, dar utilizând N'-hidroxi-2,5-dimetilbenzencarboximidamidă în loc de 4-fluor-N'-hidroxi-2-(trifluormetil)benzimidamidă, a fost obţinut compusul din titlu. MS: m/z = 398,3 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,70 (s, 1 H), 7,29 (s, 2 H), 3,69 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,31 - 3,20 (m, 3 H), 3,10 - 3,03 (m, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,14 - 2,03 (m, 2 H), 2,02 - 1,91 (m, 2 H).
EXEMPLUL 33
(1R)-1-[5-(2-Metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
Urmând, în principal, procedurile descrise în Exemplul 1, dar utilizând acid 2-metilbenzoic în loc de acid 2-metil-5-(trifluormetil)benzoic, sa fost obţinut compusul din titlu. MS: m/z = 349,1 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,71 (s, 2 H), 3,17 - 3,10 (m, 1 H), 3,07 - 2,98 (m, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 2,19 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 1,80 - 1,73 (m, 1 H), 1,72 - 1,59 (m, 3 H), 1,20 (d, J = 7,0 Hz, 2 H).
EXEMPLUL 34
(2R)-2-[5-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
Urmând, în principal, procedurile descrise în Exemplul 30, dar utilizând acid 2,5-dimetilbenzoic în loc de acid 2-ciclopropil-5-metilbenzoic, a fost obţinut compusul din titlu. MS: m/z = 399,2 [M+H]. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,85 (s, 1 H), 7,42 - 7,35 (m, 2 H), 6,79 (s, 2 H), 3,32 (s, 1 H), 3,20 - 3,14 (m, 1 H), 3,10 - 3,01 (m, 2 H), 2,92 - 2,85 (m, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 2,03 - 1,88 (m, 4 H).
EXEMPLUL 35
(2R)-2-{2-[2-(Difluormetoxi)piridin-4-il]-1,3-oxazol-4-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
Urmând, în principal, procedurile descrise în Exemplul 24, dar utilizând 2-(difluormetoxi)piridin-4-carboxamidă (Intermediar 29) în loc de 4-fluor-2-(trifluormetil)benzamidă, a fost obţinut compusul din titlu. MS: m/z = 437,2 [M+H]. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,64 - 7,36 (t, J = 74,5 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 3,48 - 3,44 (m, 1 H), 3,41 - 3,18 (m, 2 H), 3,14 - 3,09 (m, 1H), 2,50 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 2,04 - 1,92 (m, 2 H), 1,78 - 1,73 (m, 1 H) 1,67 - 1,60 (m, 1 H).
EXEMPLUL 36
1,1-Difluor-2-{1-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de clorhidrat de 1,1-difluor-2-{1-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1H-pirazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan (Intermediar 31) (23,7 mg, 0,0576 mmoli) în 1,4-dioxan (2 mL) au fost adăugate sulfamidă (24,3 mg, 0,253 mmoli) şi trietilamină (0,04 mL, 0,25 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 12 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost adăugată apă (5 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (2 x 5 ml), a fost uscat (sulfat de sodiu), filtrat, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă, prin eluare cu un gradient de acetonitril:apă:hidroxid de amoniu - 36:64:0,1 până la 66:34:0,1, pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 454,9 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,80 (s, 1 H), 7,67 - 7,70 (m, 1 H), 7,59 - 7,60 (m, 2 H), 6,43 (s, 1 H), 3,34 - 3,35 (m, 1 H), 3,00 - 3,31 (m, 3 H), 2,63 - 2,66 (m, 1 H), 1,93 - 1,96 (m, 2 H), 1,75 - 1,79 (m, 2 H).
EXEMPLUL 37
1,1-Difluor-2-{5-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă
La o soluţie de clorhidrat de 1,1-difluor-2-f 5-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan (Intermediar 35) (61 mg, 0,14 mmoli) în 1,4-dioxan (2 mL) au fost adăugate trietilamină (43,1 mg, 0,43 mmoli) şi sulfamidă (68,2 mg, 0,71 mmoli), şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 95 °C şi a fost lăsat să se agite timp de 12 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatură ambiantă şi a fost diluat cu apă (5 ml). Amestecul rezultat a fost extras cu acetat de etil (3 x 5 ml). Extractele organice combinate au fost uscate (sulfat de sodiu), filtrate, şi filtratul a fost concentrat la presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, prin eluare cu eter de petrol:acetat de etil - 50:50, pentru a se obţine compusul din titlu. MS: m/z = 472,8 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,71 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1 H), 7,40 - 7,57 (m, 1 H), 4,43 (br, 2 H), 3,39 - 3,42 (m, 1 H), 3,29 - 3,31 (m, 1 H), 3,15 - 3,18 (m, 2 H), 2,99 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,13 - 2,19 (m, 2 H), 1,99 - 2,01 (m, 2 H).
Exemplele care apar în tabelele următoare au fost preparate prin analogie cu exemplele de mai sus, aşa cum sunt descrise sau preparate ca rezultat al transformărilor similare cu modificări cunoscute persoanelor de specialitate în domeniu. Materiile prime necesare au fost descrise aici, sunt disponibile comercial, sunt cunoscute în literatură sau sunt sintetizate cu uşurinţă de către o persoană de specialitate în domeniu. Pe unele căi au fost aplicate strategii directe cu grupare protectoare..
TABEL EX-A
Exemplu X R1 R2 R3 R4 R5 MS [M + H] A1 H OMe H H Cl H 399,1 A2 F H H H H H 371,1 A3 F CF3 H F H H 457,1 A4 H CF3 H H F H 421,1 A5 H H OCHF2 H H H 401,2 A6 H H F H H H 389,2 Α7 H F H F H H 407,2 A8 H H H CMe2OH H H 429,2
TABEL EX-B
Exemplu de referinţă R Comentariu privind stereochimia MS [M + H] B1 Racemic 475,2 B2 Racemic 466,2 B3 Amestec de izomeri 482,3 B4 Racemic 464,2 B5 Racemic 488,3 B6 Racemic 502,2 B7 Racemic 517,2 B8 Racemic 482,2 [M] B9 Racemic 419,2 B10 Racemic 445,3 B11 Racemic 490,2 B12 Racemic 460,2 B13 Racemic 453,3 B14 Racemic 398,2
TABEL EX-C
Exemplu X Z R Comentariu privind stereochimia MS [M + H] C1* H H Racemic 365,2 C2* H H Racemic 405,3 C3 F H Racemic 390,2 C4 H H R 366,1 C5 F H R 416,2 C6* F H R 377,2 C7 F H R 386,2 C8 F H R 440,2 C9 F H R 438,1 C10 F H R 415,2 C11* F H R 411,2 C12 H H R 434,19 C13 H H Racemic 399,1 C14 F H R 401,3 C15 F H R 470,2 C16 F H R 470,2 C17 Cl H Racemic 488,8 C18 F eu Racemic 413,0
* = exemplu de referinţă
TABEL EX-D
Exemplu X R1 R2 R3 R4 R5 MS [M + H] D1 H H CF3 H H H 403,1 D2 H OMe H H Cl H 399,1 D3 H CN H H H H 360,1 D4 H OCHF2 H H H H 401,1 D5 H H H CF3 H H 403,1 D6 H CF3 H H Br H 483,0 D7 H CF3 H Cl H 437,1 D8 H H H H H H 335,2 D9 H OCHF2 H CF3 H H 469,1 D10 H OCHF2 H Cl H H 435,1 D11 H H OCHF2 H H H 401,1 D12 H F H H H CF3 421,1 D13 H H H OMe H H 365,2 D14 H H H OCHF2 H H 401,2 D15 H F H F H H 371,3 D16 H CF3 H F H H 421,2 D17 H CF3 H H H H 403,1 D18 H OCH2CF3 H H H H 433,1 D19 H eu H eu H H 363,2 D20 H OCF3 H H H H 419,1 D21 H OCF3 H H F H 437,1 D22 H OCF3 H H Cl H 453,1 D23 H H H CMe2OH H H 393,3 D24 H OCHF2 H F H H 419,1 D25 H eu H eu eu H 377,2 D26 F cPr H H H H 411,3 D27 H OMe H Cl H H 383,2
TABEL EX-E
Exemplu X R Comentariu privind stereochimia MS [M + H] E1* H R 428,2 E2 H R 350,2 E3* H Amestec de izomeri 355,2 E4* H R 435,1 E5* H R 435,2 E6* H R 377,2 E7 H Amestec de izomeri 355,2 E8* H Amestec de izomeri 397,1 E9* H R 435,2 E10* H R 425,2 E11 H Amestec de izomeri 367,2 E12* H R 435,1 E13* H Amestec de izomeri 393,1 E14* H R 443,2 E15* H Amestec de izomeri 389,2 E16 H R 364,2 E17 H R 404,1 E18 H R 434,2 E19 H R 418,2 E20 H R 353,2 E21 H R 367,3 E22 H R 407,2 E23 H R 394,1 E24 H R 354,2 E25 H R 407,2 E26 H R 366,2 E27 H R 354,2 E28 H R 368,2 E29 H R 394,1 E30 H R 365,2 E31* H R 470,2 E32 H R 407,2 E33* F R 428,3 E34 F R 401,3 E35* F R 417,2 E36* F R 425,2 E37 F R 429,2 E38 F R 443,2 E39 F R 485,2 E40* F R 415,2 E41 F R 415,2 E42* F R 401,3 E43 F R 375,2 E44 F R 415,3 E45 F R 443,2 E46 F R 469,2 E47* F R 455,2 E48 F R 469,2 E49 F R 413,2 E50 H R 377,2 E51* F R 430,2 E52 H R 353,0 E53* F R 419,1 E54 F R 483,2 E55 F R 470,2 E56 F R 372,2 E57 H R 404,1 E58 H R 404,1 E59 H R 434,2 E60 H R 434,2 E61 H R 418,2 E62 H R 367,3 E63 H R 434,2 E64 H R 379,0 E65* H R 393,3 E66* F R 429,2 E67 F R 372,3 E68 F R 430,2 E69* H R 375,2 E70* H R 469,1 E71 * H R 427,1 E72* H R 389,2 E73* H R 400,1 E74* H R 429,2 E75* H R 400,1 E76* H R 413,1 E77* H R 401,2 E78 H R 434,2 * = exemplu de referinţă
TABEL EX-F
Exemplu X O R MS [M + H] F1 H O 421,1 F2 H O 403,1 F3 H O 419,1 F4 H S 387,1 F5 H O 367,1 F6 H O 433,2 F7 H S 449,1 F8 H S 365,2 F9 H S 437,2 F10 H S 417,2 F11 H O 380,2 F12 H S 396,2 F13 F O 385,1 F14 F S 401,1
TABEL EX-G
Exemplu X R MS [M + H] G1 H 334,2 G2 H 381,0 G3 H 352 G4 F 417,2 G5 F 456,1 G6 F 436,9 G7 F 414,0 G8 F 401,0 G9 F 456,0 G10 F 456,1 G11 F 472,0
TABEL EX-H
Exemplu X R MS [M + H] H1 H 399,1 H2 F 457,1 H3 F 377,2 H4 F 389,2 H5 F 385,1 H6 F 401,1
TABEL EX-I
Exemplu X1 X2 Y1 Y2 R Comentariu privind stereochimia MS [M + H] I1* H H F H Un singur izomer 419,2 I2* H H F H Un singur izomer 419,2 I3* H H F F Un singur izomer 371,2 I4* H H F F Un singur izomer 399,3 I5* H H eu H Un singur izomer 448,3 I6* H H F H Un singur izomer 384,2 I7* H H F H Un singur izomer 384,1 I8* H H F H Un singur izomer 384,1 I9* H H F H Un singur izomer 384,2 I10* H H F H Un singur izomer 384,2 I11* F F F H Amestec de izomeri 420,2 I12* F F F H Amestec de izomeri 420,2 I13* F F F H Un singur izomer 420,2 I14* F F F H Un singur izomer 420,1 I15* F F F H Amestec de izomeri 475,3 I16* F F F H Amestec de izomeri 475,2 I17* F F F H Amestec de izomeri 475,2 I18* F F F H Amestec de izomeri 475,2 I19 F H H H Racemic 473,0 I20 eu H H H Amestec de izomeri 439,0 I21 eu eu H H Un singur izomer 435,0 I22 F F H H Racemic 449,2 * = exemplu de referinţă
TABEL EX-J
Exemplu de referinţă X1 X2 W R Comentariu privind stereochimia MS [M + H] J1 H H Racemic 398,1 J2 F F Racemic 394,0
TABEL EX-K
Exemplu de referinţă R Comentariu privind stereochimia MS [M + H] K1 Un singur izomer 425,2 K2 Amestec de izomeri 413,0
Utilitatea compuşilor conform prezentei invenţii ca modulatori alosterici pozitivi ai activităţii receptorului nicotinic de acetilcolină α7 poate fi demonstrată prin metodologia cunoscută în domeniu. Activarea directă a α7 (agonism) şi potenţarea curenţilor α7 evocaţi de acetilcolină au fost determinate după cum urmează:
TEST FUNCŢIONAL AUTOMAT DE ELECTROFIZIOLOGIE PATCH-CLAMP
(TEST A)
Electrofiziologia automată patch-clamp a fost efectuată utilizând IonFlux HT (Fluxion Biosciences Inc., San Francisco, CA) în configuraţie de celule în întregime a populaţiei fragmentului izolat sub pipetă. Compuşii de testat au fost evaluaţi pentru capacitatea lor de a modula funcţia receptorului nicotinic de acetilcolină α7, atât în prezenţa, cât şi în absenţa agonistului natural α7 de acetilcolină. O linie celulară HEK care exprimă stabil, atât RIC-3 uman, cât şi α7 uman (Precision hα7 nAChR/RIC-3, Eurofins Pharma, St. Charles, MO) a fost cultivată în flacoane cu suprafaţă de 175 cm2 de cultură tisulară în trei straturi, la o confluenţă de cel mult 90% în mediu de creştere DMEM/F-12 suplimentat cu 10% ser fetal bovin inactivat termic, 1% aminoacizi neesenţiali, 0,625 µg/mL de puromicină şi 400 µg/ml de geneticină. Imediat înainte de test, celulele au fost detaşate mai întâi prin aspirarea mediului de creştere, clătirea cu soluţie salină tamponată cu fosfat Dulbecco, şi apoi adăugarea în flacon a 10 mL de Accutase (Innovative Cell Technologies, San Diego, CA), şi apoi incubarea la 37 °C timp de 5 minute. Celulele detaşate au fost apoi recuperate prin adăugarea a 40 mL de mediu fără ser CHO suplimentat cu 25 mM HEPES, şi au fost balansate uşor într-un tub conic de 50 mL timp de 20 de minute înainte de testul patch-clamp. După recuperare, celulele au fost peletizate prin centrifugare la 1,000 RPM timp de 1 minut într-o centrifugă compactă de laborator; mediul de recuperare a fost aspirat şi celulele au fost resuspendate în soluţie de înregistrare externă (150 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCI2, 10 mM HEPES, 12 mM dextroză) la o densitate de 5,0 × 106 celule/ml. Suspensia celulară a fost adăugată la godeurile de intrare a celulelor pe o placă IonFlux HT cu populaţia fragmentului izolat sub pipetă, care a fost clătită anterior şi amorsată cu H2O deionizată. Compuşii de testat au fost diluaţi în serie în DMSO şi apoi au fost resuspendaţi la concentraţia finală de testat în soluţie de înregistrare externă, cu sau fără adăugare de 40 µM acetilcolină la soluţia de înregistrare externă; compuşii de testat au fost apoi transferaţi pe placa IonFlux HT cu populaţia fragmentului izolat sub pipetă. Soluţie de înregistrare internă (110 mM TrisPO4, 28 mM TrisBase, 0,1 mM CaCI2, 2 mM MgCI2, 11 mM EGTA, 4 mM MgATP) a fost adăugată la godeurile de intrare a soluţiei de înregistrare internă pe placa IonFlux HT cu populaţia fragmentului izolat sub pipetă încărcată anterior cu celule şi compuşi de testat, şi placa a fost încărcată în instrumentul IonFlux HT. A fost executat un protocol pe IonFlux HT pentru a capta celulele, a pătrunde în celule şi a stabili configuraţia de tip celule în întregime pentru înregistrare; celulele au fost supuse tehnicii potenţialului impus, la un potenţial de menţinere de -60 mV pe durata experimentului, toate experimentele au fost efectuate la temperatura camerei şi presiunea de injecţie IonFlux HT a fost de 8 psi pentru aplicaţii cu soluţie. După stabilirea configuraţiei de celulu în întregime, soluţia de înregistrare externă a fost perfuzată în camerele de înregistrare timp de 120 de secunde şi apoi a fost aplicată 40 µM acetilcolină timp de 1 secundă şi imediat au fost spălate cu soluţie de înregistrare externă timp de 60 de secunde. Curentul α7 evocat de 40 µM acetilcolină a servit drept răspuns de curent la care ar fi cuantificate efectele ulterioare ale compusului de testat, în raport cu prezenţa sau absenţa a 40 µM acetilcolinei. Apoi, compuşii de testat au fost evaluaţi la concentraţii multiple pentru capacitatea lor de a induce sau de a modula răspunsuri de curent α7; au fost evaluate trei concentraţii de compus de testat în doză crescătoare la fiecare înregistrare. Pentru a evalua activitatea agonistului compusului de testat, compusul de testat diluat în soluţie de înregistrare externă a fost aplicat pornind de la cea mai mică concentraţie de compus de testat care este testat din seria de concentraţii, timp de 58 de secunde; primele 20 de secunde ale perioadei de aplicare a compusului timp de 58 de secunde au coincis cu o colectare de date care a avut o durată de 20 de secunde şi au fost colectate la o viteză de 5,000 de probe/secundă. Pentru a evalua activitatea modulatorului alosteric pozitiv al compusului de testat, imediat după perioada de aplicare de 58 de secunde numai a compusului de testat, aceeaşi concentraţie de compus de testat, diluat în soluţie de înregistrare externă care conţine 40 µM acetilcolină, a fost aplicată timp de 1 secundă; în acest fel, compusul de testat şi agonistul natural al receptorului de acetilcolină au fost aplicate împreună şi s-au observat efecte de potenţare a compuşilor de testat. Aplicarea de 1 secundă a compusului de testat diluat în soluţie externă care conţine 40 µM acetilcolină a coincis cu o analiză de colectare a datelor care a durat 20 de secunde şi a fost colectată la o viteză de 5,000 de probe/secundă, după care soluţia de înregistrare externă a fost aplicată doar timp de 42 de secunde. După această spălare de 42 de secunde numai cu soluţie de înregistrare externă, următoarea cea mai mare concentraţie de compus de testat din seria de concentraţii a fost aplicată în absenţa şi apoi în prezenţa acetilcolinei, aşa cum a fost descris anterior, şi datele au fost colectate aşa cum a fost descris anterior. După ce agonistul compusului de testat şi activitatea modulatorului alosteric pozitiv au fost evaluate la trei concentraţii crescătoare, experimentul a fost încheiat şi scăderea scurgerilor a fost efectuată folosind software-ul de analiză a datelor IonFlux HT. Amplitudinile de vârf ale curentului şi aria de sub curbă (AUC) au fost ambele cuantificate pentru fiecare baleiaj de curent folosind software-ul, proprietate intelectuală protejată, şi efectele compusului de testat au fost cuantificate după cum urmează.
Activitatea agonistă a compusului de testat a fost calculată ca:
Activitatea potenţatorului compusului de testat a fost calculată ca:
X = Amplitudinea curentului de vârf (sau AUC) evocată de 40 µM acetilcolină
Y = Amplitudinea curentului de vârf (sau AUC) evocată de compusul de testat diluat în soluţie de înregistrare externă
Z = Amplitudinea curentului de vârf (sau AUC) evocată de compusul de testat diluat în soluţie de înregistrare externă care conţine 40 µM acetilcolină
Ca atare, compuşii de testat, care au evocat aceeaşi amplitudine a curentului ca 40 µM acetilcolină singură, ar prezenta un % Agonism calculat de 100%. Compuşii de testat aplicaţi concomitent cu 40 µM acetilcolină care au evocat o amplitudine a curentului de 2× curentul evocat de la 40 µM acetilcolină singură, ar prezenta o potenţare calculată de 100%, în timp ce compuşii de testat aplicaţi concomitent cu 40 µM acetilcolină care au evocat aceeaşi amplitudine a curentului, aşa cum ar face 40 µM de acetilcolină singură, ar fi caracterizaţi prin faptul că nu prezintă potenţare.
Datele de agonist şi potenţare, derivate din amplitudinea curentului de vârf sau din aria de sub curbă (AUC) au fost reprezentate grafic şi potrivite folosind o potrivire logistică cu 4 parametri bazată pe algoritmul Levenberg-Marquardt, în care y = A + ((B-A)/(1+() (C/x)^D))), unde:
A = minimum
B = maximum
C = EC50
D = Pantă
x = concentraţia compusului de testat
y = %Agonism sau %Potenţare
Datele de potenţă pentru compuşii din prezenta invenţie selectaţi în testul funcţional automat de electrofiziologie patch-clamp (Testul A) sunt reprezentate în tabelul de mai jos:
Exemplu Potenţa α7 nAChR 1 A 2 A 3 C 4 B 5 C 6 B 7 C 8 B 9 A 10 B 11 A 12 B 13 A 14 A 15 B 16 B 17 C 18* C 19 B 20* A 21 C 22 A 23 C 24 A 25 B 26 B 27 C 28 B 29 B 30 A 31 B 32 C 33 B 34 A 35 B 36 C 37 C A1 B A2 B A3 B A4 C A5 C A6 B A7 B A8 C B1* C B2* C B3* C B4* C B5* C B6* C B7* C B8* C B9* D B10* C B11* C B12* C B13* D B14* C C1* C C2* C C3 B C4 C C5 A C6* B C7 C C8 C C9 B C10 A C11* C C12 B C13 C C14 B C15 A C16 A C17 C C18 C D1 C D2 A D3 D D4 B D5 C D6 B D7 C D8 C D9 C D10 A D11 C D12 C D13 C D14 C D15 C D16 B D17 C D18 B D19 B D20 B D21 B D22 B D23 C D24 B D25 B D26 A D27 C E1* B E2 C E3* C E4* D E5* C E6* C E7 C E8* C E9* C E10* C E11 C E12* C E13* C E14* C E15* C E16 C E17 C E18 C E19 B E20 C E21 B E22 C E23 C E24 C E25 C E26 C E27 C E28 C E29 C E30 C E31* C E32 B E33* B E34 B E35* B E36* C E37 A E38 B E39 B E40* C E41 A E42* C E43 B E44 B E45 C E46 C E47* B E48 A E49 B E50 C E51* C E52 C E53* C E54 B E55 A E56 C E57 C E58 C E59 B E60 C E61 C E62 C E63 C E64 C E65* B E66* B E67 C E68 C E69* A E70* C E71* B E72* B E73* C E74* B E75* D E76* C E77* C E78 C F1 C F2 C F3 C F4 C F5 B F6 C F7 B F8 C F9 C F10 B F11 B F12 C F13 B F14 B G1 C G2 C G3 C G4 B G5 A G6 A G7 C G8 A G9 A G10 A G11 B H1 D H2 C H3 C H4 C H5 C H6 C I1* C I2* C I3* C I4* C I5* C I6* C I7* C I8* D I9* C I10* C I11* C I12* B I13* C I14* B I15* C I16* C I17* C I18* B I19 C I20 C I21 C I22 C J1* C J2* C K1* A K2* B * = exemplu de referinţă * Potenţa definită ca A (EC50 ≤ 0,1 µM); B (0,1 µM < EC50 ≤ 0,5 µM); C (0,5 µM < EC50 ≤ 5 µM); D (5 µM < EC50 ≤ 50 µM)
Valorile EC50 de electrofiziologie pentru compuşii din prezenta invenţie selectaţi în testul funcţional automat de electrofiziologie patch-clamp (Testul A) sunt furnizate în tabelul de mai jos:
Exemplu EC50 α7 nAChR (nM) 1 98 2 82 3 1300 4 350 5 1200 6 280 7 1100 8 230 9 75 10 220 11 58 12 220 13 73 14 49 15 330 16 450 17 550 18* 800 19 240 20* 98 21 670 22 99 23 1400 24 90 25 210 26 480 27 4000 28 120 29 170 30 2,4 31 130 32 910 33 390 34 4,5 35 150 36 890 37 1200 A1 490 A2 320 A3 190 A4 850 A5 760 A6 140 Α7 170 A8 1200 B1* 2300 B3* 1300 B4* 3200 B5* 3000 B7* 3300 B9* 5400 B11* 3500 B12* 3400 B13* 5100 B14* 1100 C1* 3600 C3 400 C4 1100 C5 11 C6* 420 C7 1100 C8 1300 C9 310 C10 82 C11* 2500 C12 170 C14 150 C16 37 C17 2700 C18 1600 D1 520 D2 59 D3 5300 D4 190 D5 960 D7 590 D8 1300 D9 820 D10 88 D11 510 D12 1200 D13 700 D15 1200 D16 160 D17 630 D18 160 D20 200 D21 240 D22 410 D23 1400 D24 240 D25 130 D26 13 E1* 310 E2 1100 E3* 1900 E4* 7200 E6* 930 E7 3400 E8* 3900 E10* 3400 E11 4300 E12* 3700 E13* 1300 E14* 2000 E15* 1500 E16 1300 E17 1400 E18 1100 E19 290 E20 2700 E21 400 E22 3000 E23 4500 E24 3600 E25 2200 E26 570 E27 1300 E29 1600 E30 780 E31* 4300 E32 330 E33* 470 E34 130 E35 250 E36* 1100 E37 78 E38 270 E39 150 E40* 840 E41 15 E42* 1100 E43 500 E45 550 E46 510 E48 60 E49 270 E50 1400 E51* 530 E52 1700 E53* 1200 E54 500 E55 30 E56 2600 E58 3400 E59 220 E60 2300 E61 1500 E62 1500 E64 520 E65* 420 E66* 120 E67 2100 E68 680 E70* 2300 E71* 360 E72* 110 E73* 640 E75* 6300 E76* 3200 E77* 850 E78 1200 F1 1500 F3 700 F4 1100 F5 420 F6 590 F7 480 F8 750 F9 750 F10 450 F11 410 F12 850 F13 400 F14 290 G1 4000 G2 910 G4 110 G5 91 G6 86 G7 1600 G8 16 G9 78 G10 28 G11 120 H2 2900 H3 4500 H4 1200 H6 3400 I1* 750 I2* 1000 I3* 2300 I4* 1500 I5* 1200 I6* 840 I7* 1500 I9* 3300 I10* 3400 I11* 820 I12* 160 I13 * 600 I14* 330 I15* 1400 I16* 2100 I18* 320 I19 1100 I20 720 I21 1600 I22 860 J1* 760 J2* 1000 K1* 87 K2* 430 * = exemplu de referinţă

Claims (46)

1. Un compus care are formula (II):
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care; m este 0, 1, 2 sau 3; Z este selectat, în mod independent, dintre F, CI, Br, metil, metoxi, etil, etoxi, propil, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3 şi ciclopropil; Inelul A este oxadiazolil, oxazolil, izoxazolil, tiadiazolil, izotiazolil, tiazolil, pirazolil sau imidazolil; Inelul B este ciclohexil, fenil, pirazolil, piridinil sau izoxazolil; R3 este H, F sau (C1-C4)alchil, în care alchilul menţionat este opţional substituit cu unu sau mai mulţi halogeni; şi R4 este H, F sau (C1-C4)alchil, în care alchilul menţionat este opţional substituit cu unu sau mai mulţi halogeni.
2. Compusul din revendicarea 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, care are formula (II) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care; m este 0, 1 sau 2; Z este selectat, în mod independent, dintre F, CI, Br, metil, metoxi, etil, etoxi, propil, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, şi ciclopropil; Inelul A este oxadiazolil, oxazolil, izoxazolil, sau tiazolil; Inelul B este fenil, pirazolil, piridinil sau izoxazolil; şi Ambii R3 şi R4 sunt H, sau ambii R3 şi R4 sunt F.
3. Compusul din revendicarea 1 care este selectat din grupul constând din (1R)-1-{5-[2-Metil-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6- sulfonamidă; (1R)-1-[5-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; 4,4-Difluor-1-{3-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă, diastereomer C; 1-{3-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4-fluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă, diastereomer E; (1R)-1-{3-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{2-[3-(Trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-4-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[4-Metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-[5-(1,4-Dimetil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-{5-[2-(Difluorometoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-[3-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-1,1-Difluor-2-{3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-{5-[2-(Difluorometoxi)-5-metilpiridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-1,1-Difluor-2-{5-[1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{1-[3-(Trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2S)-2-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-1,1-Difluor-2-{5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-1,1-Difluor-2-[5-(1,3,4-trimetil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[4-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-1,1-Difluor-2-{2-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(1-Etil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(3-Ciclopropil-5-metilizoxazol-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-{5-[1-Ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-[5-(2-Ciclopropil-5-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-[2-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(2-Metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-[5-(2,5-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-{2-[2-(Difluorometoxi)piridin-4-il]-1,3-oxazol-4-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; 1,1-Difluor-2-{1-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; 1,1-Difluor-2-{5-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[3-(5-Clor-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-1,1-Difluor-2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-1,1-Difluor-2-{3-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{3-[5-Fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{3-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-1,1-Difluor-2-[3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-[3-(2,4-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; 2-[3-(3,5-Dimetilizoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[3-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-[3-(3-Ciclopropil-5-metilizoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-(3-Ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-1,1-Difluor-2-[3-(2-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-1,1-Difluor-2-{3-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-{3-[2-(Difluorometoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-[3-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{3-[5-Ciclopropil-3-(trifluorometil)izoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; 1-[3-(5-Clor-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-[3-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-{3-[3-Ciclopropil-5 -(trifluorometil)izoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-{3-[5-Ciclopropil-3-(trifluorometil)izoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; 1,1-Diclor-2-{3-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[3-(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(5-Clor-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[2-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[4-(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[5-Brom-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[4-Clor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-(5-Fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[2-(Difluorometoxi)-4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[4-Clor-2-(difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[2-Fluor-6-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il} -6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(4-Metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[4-(Difluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(2,4-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[4-Fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[2-(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(2,4-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[2-(Trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[5-Fluor-2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[5-Clor-2-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[2-(Difluorometoxi)-4-fluorofenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(2,4,5-Trimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-[5-(2-Ciclopropilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(5-Fluor-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(2-Metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(3-Metilciclohexil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(3,6-Dimetilpiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1- {5-[6-(Trifluorometil)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro [2,5] octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[3-Metil-6-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(1-Etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[1-(2,2,2-Trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[4-(Trifluorometil)-1,3-oxazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(4-Etil-1,3-oxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[1-(2,2,2-Trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(4,5-Dimetilizoxazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[3-(Trifluorometil)izoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[2-(1H-Imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[1-Metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-{5-[2-(Ciclopropiloxi)piridin-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-[5-(3-Ciclopropil-1-etil-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-1,1-Difluor-2-{5-[1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-[5-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-1,1-Difluor-2-[5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-1,1-Difluor-2-{5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-{5-[1-Ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-{5-[1-Ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(1,4-Dimetil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-{5-[1-Ciclopropil-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-{5-[3-Ciclopropil-5-(trifluorometil)izoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-1,1-Difluor-2-[5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[4-(Trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[2-(Trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[5-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[2-Metil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[1-(Propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[6-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-1,1-Difluor-2-[5-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-1,1-Difluor-2-{5-[3-(trifluorometil)izoxazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-(5-{3-[5-(Trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[2-(Pirimidin-2-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[2-(1H-Pirazol-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[3-(2,2,2-Trifluoroetoxi)piridin-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[4-Fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[3-(Trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[3-(Trifluorometoxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(2,5-Difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(5-Fluor-2-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(2-Metilfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-{5-[3-(Difluorometoxi)fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(3-Ciclopropil-5-metilizoxazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[5-(3-Ciclopropil-5-metilizoxazol-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-1,1-Difluor-2-[5-(2-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-1,1-Difluor-2-[5-(2-metilfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-(4-Fenil-1,3-oxazol-2-il)-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[2-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1R)-1-[1-(3,5-Dimetilizoxazol-4-il)-1H-pirazol-4-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-[2-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-{3-[2-(Difluorometoxi)piridin-4-il]izoxazol-5-il}-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-[4-(3-Ciclopropilizoxazol-4-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-2-(3'-Ciclopropil-3,4'-biizoxazol-5-il)-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-1,1-Difluor-2-{4-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-2-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (1S)-1-[3-(5-Clor-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-y1]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2S)-1,1-Difluor-2-{3-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2S)-2-(3-Ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,1-difluor-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2S)-1,1-Difluor-2-[3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2S)-1,1-Difluor-2-[5-(2-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; (2R)-1,1-Difluor-2-[5-(2-metilfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; 4,4-Difluor-1-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; 1,1-Difluor-2-{3-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; 1-Fluor-2-{3-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; 1-{3-[4-Fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metil-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; 2-{3-[4-Fluor-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1,1-dimetil-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; şi 1,1-Difluor-2-{5-[4-fluor-2-(trifluorometil)fenil]izotiazol-3-il}-6-azaspiro[2,5]octan-6-sulfonamidă; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
4. O compoziţie farmaceutică care cuprinde (i) un purtător acceptabil farmaceutic şi (ii) un compus din oricare dintre revendicările de la 1 la 3, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
5. Compoziţia farmaceutică din revendicarea 4, care cuprinde în plus un al doilea agent terapeutic selectat din grupul constând din inhibitori de acetilcolinesterază; antagonişti ai receptorului de NMDA; antipsihotice; inhibitori de MAO-B; şi levodopa.
6. Un compus din oricare dintre revendicările de la 1 la 3, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în terapie.
7. Un compus din oricare dintre revendicările de la 1 la 3, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în modularea activităţii α7 nAChR sau în tratarea deteriorărilor cognitive asociate cu boala Alzheimer, cu boala Parkinson şi cu schizofrenia la un pacient.
8. Un compus din revendicarea 1, care este
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
9. Un compus din revendicarea 8 care este
10. O sare acceptabilă farmaceutic a compusului din revendicarea 9.
11. O compoziţie farmaceutică care cuprinde (i) un purtător acceptabil farmaceutic şi (ii) compusul din revendicarea 9.
12. O compoziţie farmaceutică care cuprinde (i) un purtător acceptabil farmaceutic şi (ii) sarea acceptabilă farmaceutic din revendicarea 10.
13. Compusul din revendicarea 9 sau sare farmaceutică din revendicarea 10 pentru utilizare în tratarea demenţei de tip Alzheimer la un pacient.
14. Un compus conform revendicării 1, care este
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
15. Un compus din revendicarea 14, care este
16. O sare acceptabilă farmaceutic a compusului din revendicarea 15.
17. O compoziţie farmaceutică care cuprinde (i) un purtător acceptabil farmaceutic şi (ii) compusul din revendicarea 15.
18. O compoziţie farmaceutică care cuprinde (i) un purtător acceptabil farmaceutic şi (ii) sarea acceptabilă farmaceutic din revendicarea 16.
19. Compusul din revendicarea 15 sau sarea acceptabilă farmaceutic din revendicarea 16 pentru utilizare în tratarea demenţei de tip Alzheimer la un pacient.
20. Un compus din revendicarea 1, care este
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
21. Un compus din revendicarea 20, care este
22. O sare acceptabilă farmaceutic a compusului din revendicarea 21.
23. O compoziţie farmaceutică care cuprinde (i) un purtător acceptabil farmaceutic şi (ii) compusul din revendicarea 21.
24. O compoziţie farmaceutică care cuprinde (i) un purtător acceptabil farmaceutic şi (ii) sarea acceptabilă farmaceutic din revendicarea 22.
25. Compusul din revendicarea 21 sau sare farmaceutică din revendicarea 22 pentru utilizare în tratarea demenţei de tip Alzheimer la un pacient.
26. Un compus din revendicarea 1, care este
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
27. Un compus din revendicarea 26, care este
28. O sare acceptabilă farmaceutic a compusului din revendicarea 27.
29. O compoziţie farmaceutică care cuprinde (i) un purtător acceptabil farmaceutic şi (ii) compusul din revendicarea 27.
30. O compoziţie farmaceutică care cuprinde (i) un purtător acceptabil farmaceutic şi (ii) sarea acceptabilă farmaceutic din revendicarea 28.
31. Compusul din revendicarea 27 sau sare acceptabilă farmaceutic din revendicarea 28 pentru utilizare în tratarea demenţei de tip Alzheimer la un pacient.
32. Un compus din revendicarea 1, care este
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
33. Un compus conform revendicării 32, care este
34. O sare acceptabilă farmaceutic a compusului din revendicarea 33.
35. O compoziţie farmaceutică care cuprinde (i) un purtător acceptabil farmaceutic şi (ii) compusul din revendicarea 33.
36. O compoziţie farmaceutică care cuprinde (i) un purtător acceptabil farmaceutic şi (ii) sarea acceptabilă farmaceutic din revendicarea 34.
37. Compusul din revendicarea 33 sau sare acceptabilă farmaceutic din revendicarea 34 pentru utilizare în tratarea demenţei de tip Alzheimer la un pacient.
38. Un compus din revendicarea 1, care este
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
39. Un compus din revendicarea 38, care este
40. O sare acceptabilă farmaceutic a compusului din revendicarea 39.
41. O compoziţie farmaceutică care cuprinde (i) un purtător acceptabil farmaceutic şi (ii) compusul din revendicarea 39.
42. O compoziţie farmaceutică care cuprinde (i) un purtător acceptabil farmaceutic şi (ii) sarea acceptabilă farmaceutic din revendicarea 40.
43. Compusul din revendicarea 39 sau sare acceptabilă farmaceutic din revendicarea 42 pentru utilizare în tratarea demenţei de tip Alzheimer la un pacient.
44. O combinaţie farmaceutică care cuprinde: (i) un compus din oricare dintre revendicările de la 1 la 3, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi (ii) un al doilea agent terapeutic selectat din grupul constând din inhibitori de acetilcolinesterază; antagonişti ai receptorului de NMDA; agonişti de M4 mAChR sau modulatori alosterici pozitivi; antagonişti de mGluR2 sau modulatori alosterici negativi, sau modulatori alosterici pozitivi; antagonişti de 5-HT6; antagonişti ai receptorului histaminic H3; inhibitori de PDE4; inhibitori de PDE9; inhibitori de HDAC6; antipsihotice; inhibitori de LRRK2; inhibitori de MAO-B; şi levodopa; pentru utilizare în tratarea deteriorărilor cognitive asociate cu boala Alzheimer, cu boala Parkinson, sau cu schizofrenia.
45. Combinaţia farmaceutică pentru utilizare conform revendicării 44, în care cel de-al doilea agent terapeutic este un inhibitor de acetilcolinesterază selectat dintre donepezil, rivastigmină şi galantamină.
46. Combinaţia farmaceutică pentru utilizare conform revendicării 44, în care cel de-al doilea agent terapeutic este memantină.
MDE20210207T 2018-05-01 2019-04-29 Modulatori alosterici spiropiperidinici ai receptorului nicotinic de acetilcolină MD3788043T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862665091P 2018-05-01 2018-05-01
PCT/US2019/029561 WO2019212927A1 (en) 2018-05-01 2019-04-29 Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3788043T2 true MD3788043T2 (ro) 2025-03-31

Family

ID=66429709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20210207T MD3788043T2 (ro) 2018-05-01 2019-04-29 Modulatori alosterici spiropiperidinici ai receptorului nicotinic de acetilcolină

Country Status (39)

Country Link
US (1) US11332463B2 (ro)
EP (1) EP3788043B1 (ro)
JP (1) JP7073533B2 (ro)
KR (1) KR102587811B1 (ro)
CN (1) CN112119076B (ro)
AR (1) AR115065A1 (ro)
AU (1) AU2019262917B2 (ro)
BR (1) BR112020022088A8 (ro)
CA (1) CA3098583C (ro)
CL (2) CL2020002820A1 (ro)
CO (1) CO2020013462A2 (ro)
CR (1) CR20200509A (ro)
DK (1) DK3788043T3 (ro)
EA (1) EA202092608A1 (ro)
EC (1) ECSP20067907A (ro)
ES (1) ES2995040T3 (ro)
FI (1) FI3788043T3 (ro)
GE (1) GEP20227409B (ro)
HR (1) HRP20241704T1 (ro)
HU (1) HUE070339T2 (ro)
IL (1) IL278154B2 (ro)
JO (1) JOP20200272A1 (ro)
LT (1) LT3788043T (ro)
MA (1) MA52482B1 (ro)
MD (1) MD3788043T2 (ro)
MX (1) MX2020011489A (ro)
MY (1) MY205690A (ro)
NI (1) NI202000074A (ro)
PE (1) PE20210052A1 (ro)
PH (1) PH12020551779A1 (ro)
PL (1) PL3788043T3 (ro)
PT (1) PT3788043T (ro)
RS (1) RS66290B1 (ro)
SG (1) SG11202010459XA (ro)
SI (1) SI3788043T1 (ro)
TW (1) TWI839355B (ro)
UA (1) UA126834C2 (ro)
WO (1) WO2019212927A1 (ro)
ZA (1) ZA202006507B (ro)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2020223136A1 (en) * 2019-05-02 2020-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
WO2021091751A1 (en) * 2019-11-05 2021-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
US20230139156A1 (en) * 2019-12-19 2023-05-04 Curia Spain, S.A.U. Process and intermediates for the preparation of upadacitinib

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2004000754A1 (es) 2003-04-11 2005-02-25 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de compuestos derivados de 4-fenil-4-(1h-imidazol-2-il)piperidina, como agonistas delta-opioides no peptidicos, para preparar un medicamento util en prevenir o tratar trastornos del sistema nervioso central.
WO2009043784A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclopropyl aryl amide derivatives and uses thereof
KR101925971B1 (ko) 2011-01-28 2018-12-06 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP2670731B1 (en) 2011-02-02 2016-05-25 Bionomics Limited Positive allosteric modulators of the alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor and uses thereof.
UA111746C2 (uk) 2011-07-08 2016-06-10 Х. Луннбек А/С Позитивні алостеричні модулятори нікотинового рецептора ацетилхоліну
HRP20180913T1 (hr) 2011-07-08 2018-07-27 H. Lundbeck A/S Pozitivni alosterni modulatori receptora nikotinskog acetilkolina
WO2014006120A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 H. Lundbeck A/S New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
RU2015106915A (ru) 2012-08-01 2016-09-20 Мерк Шарп И Доум Корп. МОДУЛЯТОРЫ α7 НИКОТИНОВОГО АЦЕТИЛХОЛИНОВОГО РЕЦЕПТОРА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
HK1209115A1 (en) * 2012-10-02 2016-03-24 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Imidazole derivative
US20150315130A1 (en) 2012-12-10 2015-11-05 H. Lundbeck A/S New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
US10208081B2 (en) 2014-11-26 2019-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof
EP3394068B1 (en) 2015-12-24 2024-09-11 Genentech, Inc. Tdo2 inhibitors
LT3433234T (lt) 2016-03-22 2021-12-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Nikotino acetilcholino receptorių alosteriniai moduliatoriai

Also Published As

Publication number Publication date
MA52482B1 (fr) 2024-12-31
US20210070745A1 (en) 2021-03-11
KR20210005697A (ko) 2021-01-14
SG11202010459XA (en) 2020-11-27
FI3788043T3 (fi) 2025-01-15
DK3788043T3 (da) 2024-12-16
PE20210052A1 (es) 2021-01-08
CA3098583A1 (en) 2019-11-07
MX2020011489A (es) 2020-12-07
LT3788043T (lt) 2024-12-27
AU2019262917A1 (en) 2020-11-05
HRP20241704T1 (hr) 2025-02-14
RS66290B1 (sr) 2025-01-31
TWI839355B (zh) 2024-04-21
SI3788043T1 (sl) 2025-01-31
PL3788043T3 (pl) 2025-03-10
CL2021001795A1 (es) 2021-12-24
AR115065A1 (es) 2020-11-25
NZ768954A (en) 2025-06-27
NI202000074A (es) 2021-03-05
AU2019262917B2 (en) 2021-12-23
TW202014419A (zh) 2020-04-16
EA202092608A1 (ru) 2021-03-02
JOP20200272A1 (ar) 2020-11-01
CN112119076B (zh) 2025-01-10
JP2021523102A (ja) 2021-09-02
CA3098583C (en) 2023-05-16
IL278154B2 (en) 2025-06-01
MA52482A (fr) 2021-03-10
ES2995040T3 (en) 2025-02-05
CR20200509A (es) 2020-12-23
GEP20227409B (en) 2022-09-12
IL278154B1 (en) 2025-02-01
PT3788043T (pt) 2024-12-03
PH12020551779A1 (en) 2021-06-07
WO2019212927A1 (en) 2019-11-07
BR112020022088A8 (pt) 2023-02-07
US11332463B2 (en) 2022-05-17
UA126834C2 (uk) 2023-02-08
IL278154A (en) 2020-11-30
CN112119076A (zh) 2020-12-22
BR112020022088A2 (pt) 2021-02-02
ZA202006507B (en) 2025-06-25
HUE070339T2 (hu) 2025-05-28
EP3788043B1 (en) 2024-11-06
KR102587811B1 (ko) 2023-10-11
CO2020013462A2 (es) 2020-11-10
ECSP20067907A (es) 2021-02-26
JP7073533B2 (ja) 2022-05-23
CL2020002820A1 (es) 2021-02-19
EP3788043A1 (en) 2021-03-10
MY205690A (en) 2024-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3018185C (en) Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
EP3788043B1 (en) Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
EP3684357B1 (en) Heteroaryl allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
HK40045594B (en) Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
HK40045594A (en) Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
EA042108B1 (ru) Спиропиперидиновые аллостерические модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
HK40070885A (en) Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
HK1259808B (en) Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
EA035585B1 (ru) Аллостерические модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов