MD3758708T2 - Compoziție farmaceutică care cuprinde (2S)-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă - Google Patents

Compoziție farmaceutică care cuprinde (2S)-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă Download PDF

Info

Publication number
MD3758708T2
MD3758708T2 MDE20210035T MDE20210035T MD3758708T2 MD 3758708 T2 MD3758708 T2 MD 3758708T2 MD E20210035 T MDE20210035 T MD E20210035T MD E20210035 T MDE20210035 T MD E20210035T MD 3758708 T2 MD3758708 T2 MD 3758708T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
weight
compound
pharmaceutical composition
pharmaceutical
patient
Prior art date
Application number
MDE20210035T
Other languages
English (en)
Inventor
Hakan Wikstrom
Jufang Wu Ludvigsson
Thomas Andersson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MD3758708T2 publication Critical patent/MD3758708T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Prezenta dezvăluire se referă la compoziţii farmaceutice adecvate pentru administrare orală şi, în special, la compoziţii farmaceutice, inclusiv compoziţii farmaceutice pentru tablete, care conţin (2S)-N-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-). 2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă (Compusul A) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Description

REFERINŢE LA CERERI DE BREVET DE INVENŢIE ASOCIATE
Această cerere de brevet de invenţie revendică prioritate cererii de brevet de invenţie provizorii U.S. nr. 62/636.944, înregistrată la 1 martie 2018.
STADIUL TEHNICII
Prezenta dezvăluire se referă la compoziţii farmaceutice care conţin compusul (2S)-N-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă (sau "Compusul A"), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. Compusul A are următoarea formulă structurală:
Compusul A şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestuia sunt dezvăluite în Publicaţia brevetului U.S. nr. 2015/0210655 ca un inhibitor al dipeptidil peptidazei (DPP1; EC 3.4.14.1). Publicaţia brevetului U.S. nr. 2018/0028541 descrie utilizarea Compusului A în tratamentul bolilor pulmonare. Publicaţia brevetului U.S. nr. 2015/0210655 descrie, de asemenea, utilizarea Compusului A în tratamentul şi/sau prevenirea afecţiunilor clinice, inclusiv a bolilor respiratorii (cum ar fi, astmul, bronşiectazia şi boala pulmonară obstructivă cronică (COPD)), utilizarea terapeutică a Compusului A, compoziţiile farmaceutice care conţin Compusul A şi procesele de preparare ale Compusului A. Doyle K ş.a., (J Med Chem. 2016; 59(20):9457-9472) raportează identificarea Compusului A (denumit compus 30, sau AZD7986) ca un candidat clinic foarte puternic, reversibil şi selectiv pentru COPD.
Orice referire în descriere la metode de tratament se referă la compuşii, compoziţiile farmaceutice şi medicamentele din prezenta invenţie pentru utilizare într-o metodă de tratare a corpului uman (sau animal) prin terapie.
REZUMATUL INVENŢIEI
Într-un aspect, este furnizată o compoziţie farmaceutică care cuprinde de la 1,0 până la 30% în greutate dintr-un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia:
în care,
R1 este
R2 este hidrogen, F, Cl, Br, OSO2C1-3alchil, sau C1-3alchil;
R3 este hidrogen, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1-3alchil, CONH2 sau SO2NR4R5, în care R4 şi R5 împreună cu atomul de azot la care aceştia sunt ataşaţi formează un ciclu azetidin, prirolidin, sau piperidin; sau
R6 este C1-3alchil, opţional substituit cu 1, 2 sau 3 F şi/sau opţional cu OH, OC1-3alchil, N(C1-3alchil)2, ciclopropil, sau tetrahidropiran;
R7 este hidrogen, F, Cl sau CH3;
X este O, S sau CF2;
Y este O sau S;
Q este CH sau N.
Compoziţia mai cuprinde de la 55 până la 75% în greutate dintr-un diluant farmaceutic, de la 15% până la 25% dintr-un auxiliar de compresie, de la 3,0% până la 5,0% în greutate dintr-un dezintegrant farmaceutic, de la 0,00 până la 1,0% în greutate dintr-un agent de alunecare farmaceutic; şi de la 2 până la 6% în greutate dintr-un lubrifiant farmaceutic; în care greutăţile componentelor se adaugă până la 100.
Compoziţia farmaceutică cuprinde behenat de glicerol ca lubrifiant farmaceutic.
Compoziţia farmaceutică cuprinde celuloză microcristalină ca diluant.
Compoziţia farmaceutică furnizată aici cuprinde fosfat dibazic de calciu dihidrat ca auxiliar de compresie.
Compoziţia farmaceutică cuprinde amidon glicolat de sodiu ca dezintegrant farmaceutic.
Compoziţia farmaceutică cuprinde dioxid de siliciu ca agent de alunecare.
Un alt aspect al invenţiei se referă la compoziţia farmaceutică de mai sus pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei boli obstructive a căilor respiratorii la un pacient care are nevoie de aceasta. Metoda cuprinde administrarea unui pacient care are nevoie de tratament a uneia dintre compoziţiile furnizate aici. Într-un exemplu de realizare, compoziţia cuprinde Compusul A, ca compus cu Formula (I). Într-un alt exemplu de realizare, boala obstructivă a căilor respiratorii este bronşiectazia, sau fibroza chistică. Într-un alt exemplu de realizare, boala obstructivă a căilor respiratorii este bronşiectazia.
Un alt aspect al invenţiei se referă la compoziţia farmaceutică de mai sus pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei vasculite asociate cu autoanticorpi citoplasmatici antineutrofili (ANCA) la un pacient care are nevoie de aceasta. Metoda cuprinde administrarea unui pacient care are nevoie de tratament a uneia dintre compoziţiile furnizate aici. Într-un exemplu de realizare, compoziţia cuprinde Compusul A, ca compus cu Formula (I). Într-un exemplu de realizare, vasculita asociată ANCA este granulomatoza cu poliangeită (GPA). Într-un alt exemplu de realizare, vasculita asociată ANCA este poliangeita microscopică (MPA). Într-un exemplu de realizare, pacientul are o vasculită activă asociată ANCA (de ex., GPA, sau MPA activă). Într-un alt exemplu de realizare, pacientul este în remisie a unei vasculite asociate ANCA (de ex., în remisie a GPA, sau MPA).
Alte exemple de realizare ale invenţiei sunt prezentate în revendicările dependente.
SCURTĂ DESCRIERE A FIGURILOR
Figura 1 este o diagramă de flux pentru un exemplu de realizare a unei metode de fabricare a uneia dintre compoziţiile invenţiei.
Figura 2 sunt cromatograme suprapuse a trei dintre compoziţiile testate cu lubrifianţi diferiţi în comparaţie cu API (Compus A) şi standard. Cromatogramele sunt uşor decalate pentru claritate.
Figura 3 prezintă valoarea coeficientului scalată şi centrată obţinută din modelele de regresie liniară multiplă (MLR) pentru cei cinci produşi de degradare ai Compusului A în funcţie de excipient, temperatură, sau umiditate relativă (RH).
Figura 4 prezintă valoarea coeficientului scalată şi centrată din analiza MLR a datelor de predicţie a duratei de valabilitate pentru diferiţi excipienţi testaţi..
Figura 5 prezintă etapele procesului de fabricaţie care au fost capturate cu ajutorul imaginilor SEM.
Figura 6 sunt scanări ale imaginilor de microscopie electronică (SEM) ale fiecărei etape a procesului de fabricaţie.
Figura 7 sunt grafice ale distribuţiei mărimii particulelor pentru amestecurile finale pentru formulările N1-N11
Figura 8 este un grafic al coeficientului de degradare după 1 lună la 40/75.
Figura 9 este un grafic al rezistenţei la tracţiune (MPa) a tabletelor dintr-o încercare de lubrifiere în funcţie de presiunea de compactare (MPa), pentru diferite formulări.
Figura 10 este un profil de dizolvare a unei formulări de 5 mg de la prima încercare de lubrifiere în starea iniţială şi după depozitare în 40/75 timp de o lună.
Figura 11 este un profil de dizolvare al unei formulări de 65 mg de la primul test de lubrifiere la starea iniţială.
Figura 12 este un grafic al nivelurilor de excipient (procent din greutatea miezului) în funcţie de doza de API.
DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENŢIEI
Aşa cum este utilizat aici, "C1-3" înseamnă o grupare de carbon care are 1, 2 sau 3 atomi de carbon.
Termenul "alchil", dacă nu este menţionat altfel, include grupări alchil atât cu catenă liniară, cât şi ramificată şi poate fi, substituit sau nesubstituit. Grupările "alchil" includ, dar nu sunt limitate la, metil, etil, n-propil, i-propil, butil, pentil.
Termenul "acceptabil farmaceutic", dacă nu este menţionat altfel, este utilizat pentru a caracteriza un fragment (de ex., o sare, o formă de dozare, sau un excipient) ca fiind adecvat pentru utilizare în conformitate cu o raţiune medicală solidă. în general, un fragment acceptabil farmaceutic are unul, sau mai multe beneficii care depăşesc orice efect dăunător pe care îl poate avea fragmentul. Efectele dăunătoare pot include, de exemplu, toxicitate excesivă, iritaţie, răspuns alergic şi alte probleme şi complicaţii.
"Cantitate eficientă", sau "cantitate eficientă terapeutic" înseamnă o cantitate de Compus A care modifică boala, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, utilizată în prezenta invenţie, suficientă pentru a rezulta răspunsul terapeutic dorit.
Persoana de specialitate va aprecia că anumiţi excipienţi farmaceutici pot fi utilizaţi sub formă anhidră, sau într-una, sau mai multe forme hidratat. De exemplu, lactoza poate fi utilizată ca formă anhidră, sau ca monohidrat. În mod similar, fosfatul dibazic de calciu poate fi utilizat ca formă anhidră, sau ca formă dihidrat. În prezenta dezvăluire, în care nivelul de hidratare al oricăror excipienţi farmaceutici nu este menţionat în mod explicit, trebuie interpretat că oricare şi toate nivelurile convenţionale de hidratare sunt cuprinse în termen. Prin urmare, "lactoză" (fără o altă clarificare) include lactoză monohidrat, lactoză sub formă anhidră şi amestecuri ale acestora.
În mod similar, o persoană de specialitate va aprecia că fosfatul de calciu poate fi utilizat într-o formă dibazică, sau o formă tribazică. în prezenta dezvăluire, "fosfat de calciu" (fără alte clarificări) include forma dibazică, forma tribazică şi amestecurile acestora.
În prezenta dezvăluire, '% în greutate' se referă la 'procente în greutate' şi are sensul său obişnuit, aşa cum este obişnuit în domeniul tehnic. În consecinţă, '% în greutate' se referă la o proporţie de Componentă X în Compoziţia Y, în fiecare caz calculată pe baza greutăţilor Componentei X şi Compoziţiei Y (spre deosebire de alţi parametri fizici, cum ar fi, volumul, sau numărul de moli prezenţi). De exemplu, dacă există 2 g de Componentă X în 20 g de Compoziţia Y, atunci Componenta X reprezintă 10% în greutate din Compoziţia Y.
Aşa cum s-a descris aici, componentele compoziţiei farmaceutice sunt descrise în termeni de `părţi`, unde `toate părţile sunt în greutate`. Trebuie înţeles că un astfel de limbaj defineşte pur şi simplu un raport relativ al componentelor, unde raportul este definit în termeni de greutăţi relative (spre deosebire de alţi parametri fizici, cum ar fi, volumul, sau numărul de moli prezenţi). De exemplu, dacă există 1 g de Componentă X şi 4 g de Componentă Z într-un amestec în care suma părţilor Componentei X şi Componentei Z este definită ca fiind egală cu 100, atunci în acest exemplu există 20 de părţi de Componentă X şi 80 de părţi de Componentă Z în amestec.
Compoziţii
Într-un aspect, prezenta invenţie se referă la o compoziţie care cuprinde unul sau mai mulţi compuşi cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora:
în care,
R1 este
sau
R2 este hidrogen, F, Cl, Br, OSO2C1-3alchil, sau C1-3alchil;
R3 este hidrogen, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1-3alchil, CONH2 sau SO2NR4R5, în care R4 şi R5 împreună cu atomul de azot la care aceştia sunt ataşaţi formează un ciclu azetidin, prirolidin, sau piperidin; sau
R6 este C1-3alchil, opţional substituit cu 1, 2 sau 3 F şi/sau opţional cu OH, OC1-3alchil, N(C1-3alchil)2, ciclopropil, sau tetrahidropiran;
R7 este hidrogen, F, Cl sau CH3;
X este O, S sau CF2;
Y este O sau S; şi
Q este CH sau N.
Într-un exemplu de realizare R1 este
R2 este hidrogen, F, Cl, Br, OSO2C1-3alchil, sau C1-3alchil; R3 este hidrogen, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1-3alchil, CONH2 sau SO2NR4R5, în care R4 şi R5 împreună cu atomul de azot la care aceştia sunt ataşaţi formează un ciclu azetidin, prirolidin, sau piperidin.
Într-un alt exemplu de realizare, R1 este
R2 este hidrogen, F, Cl sau C1-3alchil; şi R3 este hidrogen, F, Cl, CN sau SO2C1-3alchil.
Într-un încă alt exemplu de realizare, R1 este
R2 este hidrogen, F sau C1-3alchil; şi R3 este hidrogen, F sau CN.
Într-un alt exemplu de realizare, R1 este
sau
X este O, S sau CF2; Y este O sau S; Q este CH sau N; R6 este C1-3alchil, în care C1-3alchilul este opţional substituit cu 1, 2 sau 3 F şi/sau opţional substituit cu OH, OC1-3alchil, N(C1-3alchil)2, ciclopropil, sau tetrahidropiran; şi R7 este hidrogen, F, Cl sau CH3.
Într-un încă alt exemplu de realizare, R1 este
X este O, S sau CF2; Y este O sau S; R6 este C1-3alchil, opţional substituit cu 1, 2 sau 3 F şi opţional substituit cu OH, OC1-3alchil, N(C1-3alchil)2, ciclopropil, sau tetrahidropiran; şi R7 este hidrogen, F, Cl sau CH3.
Într-un încă alt exemplu de realizare, R1 este
X este O, S sau CF2; R6 este C1-3alchil, în care C1-3alchilul este opţional substituit cu 1, 2 sau 3 F; şi R7 este hidrogen, F, Cl sau CH3.
Într-un încă alt exemplu de realizare, R1 este
X este O; R6 este C1-3alchil, în care C1-3alchilul este opţional substituit cu 1, 2 sau 3 F; şi R7 este hidrogen.
Într-un exemplu de realizare, R2 este hidrogen, F, Cl, Br, OSO2C1-3alchil sau C1-3alchil.
Într-un alt exemplu de realizare, R2 este hidrogen, F, Cl sau C1-3alchil.
Într-un încă alt exemplu de realizare, R2 este hidrogen, F sau C1-3alchil.
Într-un exemplu de realizare, R3 este hidrogen, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1-3alchil CONH2 sau SO2NR4R5, în care R4 şi R5 împreună cu atomul de azot la care aceştia sunt ataşaţi formează un ciclu azetidin, prirolidin, sau piperidin.
Într-un alt exemplu de realizare, R3 este selectat dintre hidrogen, F, Cl, CN sau SO2C1-3alchil.
Într-un încă alt exemplu de realizare, R3 este selectat dintre hidrogen, For CN.
Într-un exemplu de realizare, R6 este C1-3alchil, în care C1-3alchilul menţionat este opţional substituit cu 1, 2 sau 3 F şi, opţional, cu un substituent selectat dintre OH, OC1-3alchil, N(C1-3alchil)2, ciclopropil, sau tetrahidropiran.
Într-un alt exemplu de realizare, R6 este C1-3alchil, în care C1-3alchilul menţionat este opţional substituit cu 1, 2 sau 3 F. Într-un încă alt exemplu de realizare, R6 este metil sau etil. Într-un încă alt exemplu de realizare, R6 este metil.
Într-un exemplu de realizare, R7 este hidrogen, F, Cl sau CH3. Într-un alt exemplu de realizare, R7 este hidrogen.
Într-un exemplu de realizare, compusul cu Formula (I) este (2S)-N-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-un exemplu de realizare, compusul cu Formula (I) este unul sau mai mulţi dintre următorii, sau o sare acceptabilă farmaceutic a unuia sau mai multora dintre următorii:
(2S)-N-[(1S)-1-Ciano-2-(4'-cianobifenil-4-il)etil]-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(3,7-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil] etil }-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
4'-[(2S)-2-Ciano-2-{[(2S)-1,4-oxazepan-2-ilcarbonil]amino}etil]bifenil-3-il metansulfonat,
(2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(3-metil-1,2-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-[(1S)-1-Ciano-2-(3',4'-difluorobifenil-4-il)etil]-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(6-cianopiridin-3-il)fenil]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-il)fenil]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(3-etil-7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-[(1S)-1-Ciano-2-{4-[3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-[(1S)-1-Ciano-2-{4-[3-(2,2-difluoroetil)-7-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-[(1S)-1-Ciano-2-(4-{3-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il}fenil)etil]-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(3,3-difluoro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)fenil]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(3-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-[(1S)-1-Ciano-2-{4-[3-(ciclopropilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-[(1S)-1-Ciano-2-{4-[3-(2-metoxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-[(1S)-1-Ciano-2-{4-[2-oxo-3-(propan-2-il)-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)fenil]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-[(1S)-1-Ciano-2-{4-[3-(2-metoxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(5-cianotiofen-2-il)fenil]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-[(1S)-2-(4'-Carbamoil-3'-fluorobifenil-4-il)-1-cianoetil]-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidrochinolin-7-il)fenil]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-[(1S)-1-Ciano-2-{4-[2-oxo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(7-Chloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]-1-cianoetil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-[(1S)-1-Ciano-2-{4-[3-(2,2-difluoroetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-[(1S)-1-Ciano-2-{4-[2-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il]fenil}etil]-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)fenil]etil}-\1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-{(1S)-1-Ciano-2-[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-{(1S)-2-[4'-(Azetidin-1-ilsulfonil)bifenil-4-il]-1-cianoetil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-[(1S)-1-Ciano-2-(4'-fluorobifenil-4-il)etil]-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
(2S)-N-{(1S)-2-[4-(1,3-Benzotiazol-5-il)fenil]-1-cianoetil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă, sau
(2S)-N-[(1S)-1-Ciano-2-(4'-cianobifenil-4-il)etil]-1,4-oxazepan-2-carboxamidă,
Metodele de sinteză a compuşilor cu Formula (I) sunt dezvăluite în publicarea PCT nr. 2015/110826.
Într-un exemplu de realizare, compusul cu Formula (I) este "Compusul A". Compusul A, aşa cum este utilizat aici, este (2S)-N-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamida. Compusul A, cunoscut şi ca INS1007 sau AZD7986, are următoarea formulă structurală:
Metode de sinteză a Compusului A sunt dezvăluite în publicarea brevetului U.S. nr. 2015/0210655.
Compusul A poate fi utilizat sub formă de bază liberă, sau ca sare acceptabilă farmaceutic, sau ca orice amestec al acestora. În anumite exemple de realizare, Compusul A este sub formă de bază liberă. Se înţelege că "forma de bază liberă" se referă la cazul în care Compusul A nu este sub formă de sare.
În unele exemple de realizare ale prezentei dezvăluiri, Compusul A este sub formă de sare acceptabilă farmaceutic.
O sare acceptabilă farmaceutic a Compusului A poate fi formată folosind un acid anorganic, sau organic. O sare acceptabilă farmaceutic poate fi formată, de exemplu, utilizând un acid anorganic, de exemplu, selectat dintre acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric şi acid fosforic. O sare acceptabilă farmaceutic poate fi, de asemenea, formată folosind un acid organic, de exemplu, selectat dintre acid trifluoroacetic, acid citric, acid maleic, acid oxalic, acid acetic, acid formic, acid benzoic, acid fumaric, acid succinic, acid tartric, acid lactic, acid piruvic, acid metansulfonic, acid benzensulfonic şi acid para-toluensulfonic.
În unele exemple de realizare, Compusul A este Forma A polimorfă a formei de bază liberă a Compusului A. Forma A polimorfă a formei de bază liberă a Compusului A este dezvăluită în publicarea brevetului U.S. nr. 2015/0210655.
În unele exemple de realizare, Compusul A este sub forma de bază liberă a Compusului A şi este caracterizat printr-un model de difracţie în pulbere cu raze X care are un pic la aproximativ 12,2 ± 0,2 (° 2-teta), măsurat utilizând radiaţia CuKα.
În unele exemple de realizare, Compusul A este sub forma de bază liberă a Compusului A şi este caracterizat printr-un model de difracţie în pulbere cu raze X care are un pic la aproximativ 20,6 ± 0,2 (° 2-teta), măsurat utilizând radiaţia CuKα.
În unele exemple de realizare, Compusul A este sub forma de bază liberă a Compusului A şi este caracterizat printr-un model de difracţie în pulbere cu raze X care are picuri la aproximativ 12,2± 0,2° şi aproximativ 20,6± 0,2 ((° 2-teta), măsurate utilizând radiaţia CuKα.
În unele exemple de realizare, Compusul A este sub forma de bază liberă a Compusului A şi este caracterizat printr-un model de difracţie în pulbere cu raze X care are picuri la aproximativ 12,2±0,2, aproximativ 14,3±0,2, aproximativ 16,2±0,2, aproximativ 19,1±0,2 şi aproximativ 20,6± 0,2 (° 2-teta), măsurate utilizând radiaţia CuKoc.
Dacă nu se prevede altfel aici, procentele de greutate API furnizate aici sunt pentru forma de bază liberă respectivă.
În unele exemple de realizare, compoziţia descrisă aici cuprinde un compus cu Formula (I), de ex., Compusul A, într-o cantitate de la aproximativ 1,0 până la aproximativ 30 % în greutate; de la aproximativ 1,0 până la aproximativ 25 % în greutate; de la aproximativ 1,0 până la aproximativ 20 % în greutate; de la aproximativ 1,0 până la aproximativ 15 % în greutate; de la aproximativ 1,0 până la aproximativ 10 % în greutate; de la aproximativ 1,0 până la aproximativ 5 % în greutate, sau de la aproximativ 1,0 până la aproximativ 3 % în greutate.
În unele exemple de realizare, compoziţia descrisă aici cuprinde un compus cu Formula (I), de ex., Compusul A, într-o cantitate de la aproximativ 1,5 până la aproximativ 30 % în greutate; de la aproximativ 1,5 până la aproximativ 25 % în greutate; de la aproximativ 1,5 până la aproximativ 20 % în greutate; de la aproximativ 1,5 până la aproximativ 15 % în greutate; de la aproximativ 1,5 până la aproximativ 10 % în greutate; sau de la aproximativ 1,5 până la aproximativ 5 % în greutate.
În unele exemple de realizare, compoziţia descrisă aici cuprinde un compus cu Formula (I), de ex., Compusul A, într-o cantitate de la aproximativ 3 până la aproximativ 30 % în greutate; de la aproximativ 3 până la aproximativ 25 % în greutate; de la aproximativ 3 până la aproximativ 20 % în greutate; de la aproximativ 3 până la aproximativ 15 % în greutate; de la aproximativ 3 până la aproximativ 10 % în greutate; sau de la aproximativ 3 până la aproximativ 5 % în greutate.
Într-un exemplu de realizare, compoziţia descrisă aici cuprinde un compus cu Formula (I), de ex., Compusul A, aproximativ 1 % în greutate, aproximativ 2 % în greutate, aproximativ 3 % în greutate, aproximativ 4 % în greutate, aproximativ 5 % în greutate, aproximativ 6 % în greutate, aproximativ 7 % în greutate, aproximativ 8 % în greutate, aproximativ 9 % în greutate, aproximativ 10 % în greutate, aproximativ 11 % în greutate, aproximativ 12 % în greutate, aproximativ 13 % în greutate, aproximativ 14 % în greutate, aproximativ 15 % în greutate, aproximativ 16 % în greutate, aproximativ 17 % în greutate, aproximativ 18 % în greutate, aproximativ 19 % în greutate, aproximativ 20 % în greutate, aproximativ 21 % în greutate, aproximativ 22 % în greutate, aproximativ 23 % în greutate, aproximativ 24 % în greutate, aproximativ 25 % în greutate, aproximativ 26 % în greutate, aproximativ 27 % în greutate, aproximativ 28 % în greutate, aproximativ 29 % în greutate, sau aproximativ 30 % în greutate.
Într-un exemplu de realizare, compoziţia descrisă aici cuprinde un compus cu Formula (I), de ex., Compusul A, într-o cantitate de 10 mg până la 50 mg, de exemplu, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, sau a 50 mg. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia descrisă aici cuprinde un compus cu Formula (I) într-o cantitate de 10 mg, 25 mg, sau 40 mg. În încă un alt exemplu de realizare, compusul este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Prezenta dezvăluire furnizează o compoziţie farmaceutică care cuprinde:
• de la aproximativ 1 până la aproximativ 30 % în greutate a unui compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; • de la aproximativ 55 până la aproximativ 75 % în greutate a unui diluant farmaceutic; • de la aproximativ 15 până la aproximativ 25 % în greutate a unui auxiliar de compresie; • de la aproximativ 3 până la aproximativ 5 % în greutate a unui dezintegrant farmaceutic; • de la aproximativ 0,00 până la aproximativ 1 % în greutate a unui agent de alunecare farmaceutic; şi • de la aproximativ 2 până la aproximativ 6 % în greutate a unui lubrifiant farmaceutic;
în care componentele se adaugă până la 100 % în greutate.
În anumite exemple de realizare, compusul cu Formula (I) este forma de bază liberă a Compusului A.
Compoziţia farmaceutică din prezenta dezvăluire poate fi în orice formă de dozare solidă adecvată pentru administrare orală unei fiinţe umană.
În anumite exemple de realizare, compoziţia farmaceutică din prezenta dezvăluire este o tabletă farmaceutică. Tabletele farmaceutice pot fi preparate folosind metode cunoscute persoanelor de specialitate în domeniu, incluzând, de exemplu, amestecarea uscată/procedeul de comprimare directă aşa cum este descris aici (vezi secţiunea Exemple).
În unele exemple de realizare, tableta farmaceutică cuprinde un miez al tabletei în care miezul tabletei cuprinde compoziţia farmaceutică aşa cum este definită aici şi în care miezul tabletei are o acoperire. În unele exemple de realizare, acoperirea este o acoperire sub formă de film. Acoperirile sub de film adecvate sunt discutate aici.
Compoziţiile farmaceutice din prezenta dezvăluire cuprind unul, sau mai mulţi diluanţi farmaceutici. Termenul "diluant" este utilizat aici interschimbabil cu "umplutură".
Diluanţii adecvaţi farmaceutic sunt cunoscuţi persoanelor de specialitate în domeniul ştiinţei formulărilor farmaceutice. Diluanţii adecvaţi farmaceutic includ, de exemplu, celuloză microcristalină, carbonat de calciu, fosfat de calciu, sulfat de calciu, acetat de celuloză, eritritol, etilceluloză, fructoză, inulină, izomalt, lactitol, lactoză, carbonat de magneziu, oxid de magneziu, maltitol, maltodextrină, maltoză, manitol, polidextroză, polietilen glicol, pululan, simeticonă, bicarbonat de sodiu, carbonat de sodiu, clorură de sodiu, sorbitol, amidon, zaharoză, trehaloză şi xilitol.
În exemplele de realizare ale invenţiei, unul sau mai mulţi diluanţi farmaceutici este celuloza microcristalină. Celuloza microcristalină este un liant/diluant în comprimate orale şi capsule şi poate fi utilizată în procesele de granulare uscată, granulare umedă şi comprimare directă. Concentraţiile tipice atunci când este utilizată ca diluant pentru tablete sunt 20-90%.
În unele exemple de realizare, compoziţiile farmaceutice din prezenta dezvăluire cuprind doi, sau mai mulţi diluanţi farmaceutici.
Într-un exemplu, compoziţiile descrise aici cuprind unul, sau mai mulţi diluanţi farmaceutici într-o cantitate de la aproximativ 45 până la aproximativ 85 % în greutate, de la aproximativ 45 până la aproximativ 80 % în greutate, de la aproximativ 45 până la aproximativ 75 % în greutate, de la aproximativ 45 până la aproximativ 70 % în greutate, de la aproximativ 45 până la aproximativ 65 % în greutate, de la aproximativ 45 până la aproximativ 60 % în greutate, sau de la aproximativ 45 până la aproximativ 55 % în greutate. În exemplele de realizare ale invenţiei, unul sau mai mulţi diluanţi farmaceutici cuprind celuloză microcristalină. În încă un alt exemplu de realizare, API din formulare este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-un alt exemplu, compoziţiile descrise aici cuprind unul, sau mai mulţi diluanţi farmaceutici într-o cantitate de la aproximativ 45 până la aproximativ 85 % în greutate, de la aproximativ 50 până la aproximativ 85 % în greutate, de la aproximativ 50 până la aproximativ 75 % în greutate, de la aproximativ 55 până la aproximativ 85 % în greutate, de la aproximativ 55 până la aproximativ 70 % în greutate, de la aproximativ 60 până la aproximativ 85 % în greutate, de la aproximativ 65 până la aproximativ 85 % în greutate, de la aproximativ 70 până la aproximativ 85 % în greutate, sau de la aproximativ 75 până la aproximativ 85 % în greutate. Într-un alt exemplu de realizare, unul sau mai mulţi diluanţi farmaceutici cuprind celuloză microcristalină. În încă un alt exemplu de realizare, API din formulare este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-un exemplu, compoziţiile descrise aici cuprind unul, sau mai mulţi diluanţi farmaceutici într-o cantitate de aproximativ 45 % în greutate, aproximativ 50 % în greutate, aproximativ 55 % în greutate, aproximativ 60 % în greutate, aproximativ 65 % în greutate, aproximativ 70 % în greutate, aproximativ 75 % în greutate, aproximativ 80 % în greutate, sau aproximativ 85 % în greutate.
În exemplele de realizare ale invenţiei, unul sau mai mulţi diluanţi farmaceutici este celuloza microcristalină. În exemplele dezvăluirii, unul sau mai mulţi diluanţi farmaceutici cuprind carbonat de calciu, fosfat de calciu, sulfat de calciu, acetat de celuloză, eritritol, etilceluloză, fructoză, inulină, izomalt, lactitol, carbonat de magneziu, oxid de magneziu, maltitol, maltodextrină, maltodextrină, maltoză, manitol, polidextroză, polietilen glicol, pululan, simeticonă, bicarbonat de sodiu, carbonat de sodiu, clorură de sodiu, sorbitol, amidon, zaharoză, trehaloză şi xilitol.
În această specificaţie, termenii "dezintegrant" şi "dezintegranţi" sunt intenţionaţi a fi interpretaţi în contextul ştiinţei formulărilor farmaceutice. În consecinţă, un dezintegrant poate fi, de exemplu: acid alginic, alginat de calciu, carboximetilceluloză de calciu, chitosan, croscarmeloză de sodiu, crospovidonă, glicină, gumă de guar, hidroxipropil celuloză, hidroxipropil celuloză slab substituită, silicat de magneziu şi aluminiu, metilceluloză, povidonă, alginat de sodiu, carboximetilceluloză de sodiu, amidon glicolat de sodiu, amidon, sau o combinaţie a acestora.
În exemplele de realizare ale invenţiei, unul sau mai mulţi agenţi de dezintegrare este amidon glicolatul de sodiu. Concentraţia (% în greutate) utilizată într-o formulare dintr-un exemplu este între 2% şi 8%. Într-un alt exemplu, concentraţia este aproximativ 2 % în greutate, aproximativ 2,5 % în greutate, aproximativ 3 % în greutate, aproximativ 3,5 % în greutate, aproximativ 4 % în greutate, sau aproximativ 4,5 % în greutate. Proprietăţile fizice ale amidon glicolatului de sodiu şi, prin urmare, eficacitatea acestuia ca dezintegrant, sunt afectate de gradul de reticulare, gradul de carboximetilare şi puritate.
Într-un exemplu, unul sau mai mulţi dezintegranţi farmaceutici cuprind croscarmeloza de sodiu.
În anumite exemple, compoziţiile descrise aici cuprind unul sau mai mulţi dezintegranţi farmaceutici într-o cantitate de la aproximativ 1 până la aproximativ 15 % în greutate, de la aproximativ 2 până la aproximativ 14 % în greutate, de la aproximativ 2 până la aproximativ 13 % în greutate, de la aproximativ 2 până la aproximativ 12 % în greutate, de la aproximativ 2 până la aproximativ 11 % în greutate, de la aproximativ 2 până la aproximativ 10 % în greutate, de la aproximativ 2 până la aproximativ 9 % în greutate, de la aproximativ 2 până la aproximativ 8 % în greutate, de la aproximativ 2 până la aproximativ 7 % în greutate, de la aproximativ 2 până la aproximativ 6 % în greutate, de la aproximativ 2 până la aproximativ 5 % în greutate. Într-un alt exemplu de realizare, unul sau mai mulţi dezintegranţi farmaceutici este amidon glicolatul de sodiu. Într-un alt exemplu de realizare, unul sau mai mulţi diluanţi farmaceutici cuprinde celuloză microcristalină. În încă un alt exemplu de realizare, API din formulare este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Termenii "glidanţi" şi "agenţi de alunecare" sunt intenţionaţi a fi interpretaţi în contextul ştiinţei formulărilor farmaceutice. În consecinţă, un agent de alunecare poate fi, de exemplu: dioxid de siliciu, dioxid de siliciu coloidal, celuloză sub formă de pulbere, siliciu coloidal hidrofob, oxid de magneziu, silicat de magneziu, trisilicat de magneziu, stearat de sodiu şi talc.
În consecinţă, în exemple particulare, unul sau mai mulţi agenţi de alunecare farmaceutici (d) cuprind unul sau mai mulţi agenţi de alunecare farmaceutici selectaţi dintre dioxid de siliciu, dioxid de siliciu coloidal, celuloză sub formă de pulbere, silice coloidală hidrofobă, oxid de magneziu, silicat de magneziu, trisilicat de magneziu, stearat de sodiu şi talc.
În exemplele de realizare ale invenţiei, agentul de alunecare este dioxid de siliciu. Dimensiunea mică a particulelor şi suprafaţa specifică mare îi conferă caracteristicile de curgere dorite, care sunt exploatate pentru a îmbunătăţi proprietăţile de curgere ale pulberilor uscate într-un număr de procese, cum ar fi, tabletarea şi umplerea capsulelor. Concentraţiile tipice de dioxid de siliciu pentru utilizare aici variază de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 1,0% în greutate. Particulele poroase de silicagel pot fi, de asemenea, utilizate ca agent de alunecare, ceea ce poate fi un avantaj pentru unele formulări, cu concentraţii tipice de 0,25-1%.
Într-un exemplu, compoziţiile descrise aici cuprind unul sau mai mulţi agenţi de alunecare farmaceutici într-o cantitate de la aproximativ 0,00 până la aproximativ 2 % în greutate; de la aproximativ 0,00 până la aproximativ 1,75 % în greutate; de la aproximativ 0,00 până la aproximativ 1,50 % în greutate; de la aproximativ 0,00 până la aproximativ 1,25 % în greutate; de la aproximativ 0,00 până la aproximativ 1,00 % în greutate; de la aproximativ 0,00 până la aproximativ 0,75 % în greutate; de la aproximativ 0,00 până la aproximativ 0,50 % în greutate; de la aproximativ 0,00 până la aproximativ 0,25 % în greutate; sau de la aproximativ 0,00 până la aproximativ 0,20 % în greutate. Într-un alt exemplu de realizare, unul sau mai mulţi agenţi de alunecare farmaceutic cuprind dioxid de siliciu. Într-un alt exemplu de realizare, unul sau mai mulţi dezintegranţi farmaceutici este amidon glicolat de sodiu. Într-un alt exemplu de realizare, unul sau mai mulţi diluanţi farmaceutici cuprinde celuloză microcristalină. În încă un alt exemplu de realizare, API din compoziţie este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-un exemplu, compoziţiile descrise aici cuprind unul sau mai mulţi agenţi de alunecare farmaceutici într-o cantitate de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 2 % în greutate; de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 1,75 % în greutate; de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 1,50 % în greutate; de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 1,25 % în greutate; de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 1,00 % în greutate; de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 0,75 % în greutate; de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 0,50 % în greutate; de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 0,25 % în greutate; sau de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 0,20 % în greutate. Într-un alt exemplu de realizare, unul sau mai mulţi agenţi de alunecare farmaceutici cuprind dioxid de siliciu. Într-un alt exemplu de realizare, unul sau mai mulţi dezintegranţi farmaceutici este amidon glicolatul de sodiu. Într-un alt exemplu de realizare, unul sau mai mulţi diluanţi farmaceutici cuprind celuloză microcristalină. În încă un alt exemplu de realizare, API din compoziţie este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-un exemplu, compoziţiile descrise aici cuprind unul sau mai mulţi agenţi de alunecare farmaceutici într-o cantitate de la aproximativ 0,00 până la aproximativ 2 % în greutate; 0,05 până la aproximativ 2 % în greutate; 0,10 până la aproximativ 2 % în greutate; 0,2 până la aproximativ 2 % în greutate; 0,3 până la aproximativ 2 % în greutate; sau de la aproximativ 0,40 până la aproximativ 2 % în greutate. Într-un alt exemplu de realizare, unul sau mai mulţi agenţi de alunecare farmaceutici cuprind dioxid de siliciu. Într-un alt exemplu de realizare, unul sau mai mulţi dezintegranţi farmaceutici este amidon glicolatul de sodiu. Într-un alt exemplu de realizare, unul sau mai mulţi diluanţi farmaceutici cuprind celuloză microcristalină. În încă un alt exemplu de realizare, API din compoziţie este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Termenii "lubrifiant" şi "lubrifianţi", aşa cum sunt utilizaţi aici, sunt intenţionaţi a fi interpretaţi în contextul ştiinţei formulărilor farmaceutice. În consecinţă, un lubrifiant poate fi, de exemplu, stearat de calciu, behenat de gliceril, monostearat de gliceril, palmitostearat de gliceril, un amestec de esteri behenat ai glicerinei (de ex., un amestec de bihenehat de gliceril, tribehenină şi behenat de gliceril), leucină, stearat de magneziu, acid miristic, acid palmitic, poloxamer, polietilen glicol, benzoat de potasiu, benzoat de sodiu, lauril sulfat de sodiu, stearat de sodiu, stearil fumarat de sodiu, acid stearic, talc, tribehenină şi stearat de zinc.
În consecinţă, în exemplele particulare, unul sau mai mulţi lubrifianţi farmaceutici (e) cuprind unul sau mai mulţi lubrifianţi farmaceutici selectaţi dintre stearat de calciu, behenat de gliceril, monostearat de gliceril, palmitostearat de gliceril, un amestec de esteri behenat ai glicerinei (de ex., un amestec de gliceril bihenehat, tribehenină şi behenat de gliceril), leucină, stearat de magneziu, acid miristic, acid palmitic, poloxamer, polietilen glicol, benzoat de potasiu, benzoat de sodiu, lauril sulfat de sodiu, stearat de sodiu, stearil fumarat de sodiu, acid stearic, talc, tribehenină şi stearat de zinc.
În alte exemple particulare, unul sau mai mulţi lubrifianţi farmaceutici (e) cuprind unul sau mai mulţi lubrifianţi farmaceutici selectaţi dintre stearat de calciu, behenat de gliceril, monostearat de gliceril, palmitostearat de gliceril, un amestec de esteri behenat ai glicerinei (de ex., un amestec de gliceril bihenehat, tribehenină şi behenat de gliceril), leucină, stearat de magneziu, acid miristic, acid palmitic, poloxamer, polietilen glicol, benzoat de potasiu, benzoat de sodiu, lauril sulfat de sodiu, stearat de sodiu, acid stearic, talc, tribehenină şi stearat de zinc.
Compoziţiile farmaceutice care cuprind Compusul A prezintă un degradant specific atunci când stearil fumaratul de sodiu este lubrifiantul. Datele din Tabelul 8 (de mai jos) ilustrează faptul că impuritatea la timpul relativ de retenţie 1,03 (adică, Compusul A- aduct fumarat Michael Addition) este prezentă numai atunci când stearil fumaratul de sodiu este lubrifiantul. În unele exemple, compoziţiile farmaceutice cuprind unul sau mai mulţi lubrifianţi farmaceutici (e) şi lubrifiantul nu este stearil fumaratul de sodiu.
În exemplele de realizare ale invenţiei, formularea furnizată aici include behenat de glicerol ca lubrifiant.
Conform unui exemplu de dezvăluire, unul sau mai mulţi lubrifianţi farmaceutici (e) cuprind behenat de gliceril, stearat de magneziu, acid stearic, sau o combinaţie a acestora.
Într-un exemplu, lubrifiantul este behenat de gliceril, stearat de magneziu, sau o combinaţie a acestora.
Într-un exemplu, unul sau mai mulţi lubrifianţi farmaceutici cuprind stearil fumarat de sodiu şi/sau unul sau mai mulţi esteri behenat ai glicerinei.
Conform unui exemplu, compoziţia farmaceutică cuprinde unul sau mai mulţi lubrifianţi farmaceutici într-o cantitate de la aproximativ 1 % în greutate până la aproximativ 10 % în greutate, 1 % în greutate până la aproximativ 9 % în greutate, 1 % în greutate până la aproximativ 8 % în greutate, 1 % în greutate până la aproximativ 7 % în greutate, 1 % în greutate până la aproximativ 6 % în greutate, 1 % în greutate până la aproximativ 5 % în greutate, de la aproximativ 2 % în greutate până la aproximativ 10 % în greutate, de la aproximativ 2,5 % în greutate până la aproximativ 10 % în greutate, de la aproximativ 2 % în greutate până la aproximativ 8 % în greutate, de la aproximativ 2 % în greutate până la aproximativ 7 % în greutate, de la aproximativ 2 % în greutate până la aproximativ 6 % în greutate, de la aproximativ 2 % în greutate până la aproximativ 5 % în greutate, de la aproximativ 2 % în greutate până la aproximativ 4,5 % în greutate, sau de la aproximativ 2,5 % în greutate până la aproximativ 4,5 % în greutate. Într-un alt exemplu de realizare, unul sau mai mulţi lubrifianţi farmaceutici din compoziţie este behenat de glicerină. Într-un alt exemplu de realizare, unul sau mai mulţi agenţi de alunecare farmaceutici din compoziţie cuprind dioxidul de siliciu. Într-un alt exemplu de realizare, unul sau mai mulţi dezintegranţi farmaceutici din compoziţie este amidon glicolatul de sodiu. Într-un alt exemplu de realizare, unul sau mai mulţi diluanţi farmaceutici cuprind celuloză microcristalină. În încă un alt exemplu de realizare, API din compoziţie este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-un alt exemplu unul sau mai mulţi lubrifianţi farmaceutici (e) constă din stearil fumarat de sodiu şi/sau unul sau mai mulţi esteri behenat ai glicerinei, sau un amestec al acestora.
Într-un alt exemplu unul sau mai mulţi lubrifianţi farmaceutici (e) constă din stearil fumarat de sodiu, dibehenat de gliceril, behenat de gliceril, tribehenină, sau orice amestec al acestora.
Într-un exemplu unul sau mai mulţi lubrifianţi farmaceutici cuprinde stearil fumarat de sodiu. Într-un alt exemplu de realizare, unul sau mai mulţi lubrifianţi farmaceutici constă din stearil fumarat de sodiu.
Într-un exemplu unul sau mai mulţi lubrifianţi farmaceutici cuprinde unul sau mai mulţi esteri behenat ai glicerinei. (adică, unul sau mai mulţi dintre dibehenat de gliceril, tribehenină şi behenat de gliceril).
Într-un exemplu de realizare, formularea furnizată aici include un agent auxiliar de compresie. În exemplele de realizare ale invenţiei, agentul auxiliar de compresie este fosfat dicalcic dihidrat dibazic fosfat de calciu dihidrat (DCPD). DCPD este utilizat în formulările de tablete atât ca excipient, cât şi ca sursă de calciu şi fosfor în suplimentele nutritive.
Într-un exemplu de realizare, compoziţiile descrise aici cuprind agentul auxiliar de compresie, de ex., DCPD, într-o cantitate de la aproximativ 10 până la aproximativ 30 % în greutate, inclusiv aproximativ 16 % în greutate, aproximativ 17 % în greutate, aproximativ 18 % în greutate, aproximativ 19 % în greutate, aproximativ 20 % în greutate, aproximativ 21 % în greutate, aproximativ 22 % în greutate, aproximativ 23 % în greutate, sau aproximativ 24 % în greutate. Într-un alt exemplu de realizare, agentul auxiliar de compresie de compresie este prezent la aproximativ 20% (% în greutate).
Într-un exemplu de realizare, compoziţiile descrise aici cuprind agentul auxiliar de compresie, de ex., DCPD, într-o cantitate de la aproximativ 10 până la aproximativ 25 % în greutate, de la aproximativ 10 până la aproximativ 20 % în greutate, de la aproximativ 10 până la aproximativ 15 % în greutate, de la aproximativ 15 până la aproximativ 25 % în greutate, sau de la aproximativ 20 până la aproximativ 25 % în greutate. Într-un alt exemplu de realizare, unul sau mai mulţi lubrifianţi farmaceutici din compoziţie este behenatul de glicerină. Într-un alt exemplu de realizare, unul sau mai mulţi agenţi de alunecare farmaceutici din compoziţie cuprind dioxid de siliciu. Într-un alt exemplu de realizare, unul sau mai mulţi dezintegranţi farmaceutici din compoziţie este amidon glicolatul de sodiu. Într-un alt exemplu de realizare, unul sau mai mulţi diluanţi farmaceutici cuprind celuloză microcristalină. În încă un alt exemplu de realizare, API din compoziţie este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-un exemplu de realizare, compoziţia furnizată aici este o tabletă şi are o acoperire cu film. Acoperirea filmată poate fi aplicată utilizând metode convenţionale cunoscute persoanelor de specialitate în domeniu. O acoperire funcţională poate fi utilizată pentru a oferi protecţie împotriva, de exemplu, pătrunderii umezelii sau degradării de către lumină, pentru a colora formularea. În plus, o acoperire funcţională poate fi utilizată pentru a modifica, sau controla eliberarea API din compoziţie.
Acoperirile cu eliberare modificată şi controlată sunt cunoscute de persoanele de specialitate în domeniu şi includ, de exemplu, acoperirea enterică (de ex., ftalat acetat de celuloză, ftalat hidroxipropil metilceluloză, succinat acetat hidroxipropil metilceluloză, ftalat polivinil acetat, copolimeri 30 deacid metacrilic/metilmetacrilat sensibili la pH, şelac şi amestecuri ale acestora), acoperire enterică inversă (de ex., maltrină, copolimeri aminoalchil metacrilat disponibili sub denumirea comercială Eudragit® (tip El 00, sau EPO), dietilaminoacetat polivinilacetal, de ex., AEA ® disponibil de la Sankyo Company Limited, Tokyo (Japonia) şi altele asemenea; şi amestecuri ale acestora) şi acoperire polimerică insolubilă în apă (de ex., etilceluloză, acetat de celuloză, triacetat de celuloză, butirat acetat de celuloză, polivinil acetat, copolimeri neutri acid metacrilic-metilmetacrilat (de ex., Eudragit RL, RS şi NE30D, etc.) şi amestecuri ale acestuia).
Acoperirile adecvate, cum ar fi, acoperirile filmate, care pot fi aplicate pe compoziţia conform dezvăluirii cuprind un agent filmogen, de exemplu, un zahar, sau mai particular un polimer filmogen. Acoperirile de zahar adecvate sunt bine cunoscute persoanelor de specialitate în domeniu şi pot cuprinde, de exemplu, zaharoză sau lactoză.
Într-un exemplu de realizare, acoperirea filmată cuprinde un amestec de hipromeloză, polietilen glicol, dioxid de titan şi oxid de fier roşu, oxid de fier galben şi oxid de fier negru, de exemplu, amestecul vândut sub denumirea comercială Aquarius Prime Brown BAP 312542 (Ashland).
Alte acoperiri filmate adecvate sunt disponibile comercial sub formă de concentrate care pot fi diluate cu apă şi, opţional, un eter de celuloză, cum ar fi, HPMC şi un plastifiant, cum ar fi, polietilenglicolul înainte de aplicarea pe compoziţie. Astfel de concentrate includ acoperiri Opaspray™ de la Colorcon, de exemplu, Opaspray™ Brown M-1-25092 şi Opaspray Yellow M-1-22842.
Agenţii filmogeni adecvaţi includ, de exemplu, polimeri filmogeni, cum ar fi, eteri, esteri ai celulozei, şi eteri şi esteri amestecaţi, incluzând esterii şi eteri ai celulozei solubili în apă, de exemplu, hidroxipropil metilceluloză, hidroxipropil etilceluloză, hidroxipropilceluloză, metilceluloză, hidroxipropilmetilceluloză acetat succinat, sau hidroxipropil metilceluloză ftalat; polimeri acrilici filmogeni, de exemplu, copolimeri metacrilat-metilmetacrilat; şi polimeri vinilici filmogeni, de exemplu, alcooli polivinilici, sau polivinil acetat ftalat. În unele exemple de realizare, polimerul filmogen este un polimer filmogen solubil în apă, în special un eter de celuloză solubil în apă, de exemplu, hidroxipropil metilceluloză (în special hidroxipropil metilceluloză cu o viscozitate dinamică de la 2 până la 18 cP (măsurată în soluţie 2% gr./v la 20°C) şi selectată dintre, de exemplu, gradele 1828, 2208, 2906 şi în special 2910, aşa cum a fost definit mai sus). Cantitatea de agent filmogen utilizată va depinde de proprietăţile dorite ale acoperirii filmate şi cantitatea particulară necesară pentru a atinge o proprietate dorită poate fi selectată de persoanele de specialitate în domeniu. În general, agentul de formare a peliculei va fi prezent într-o cantitate de la 40 până la 90% în greutate din stratul de acoperire filmată, de exemplu, de la 50 până la 80% din stratul de acoperire. În anumite exemple de realizare, agentul filmogen este prezent în mod obişnuit de la aproximativ 0,5 până la 5% în greutate din formulare. În alte exemple de realizare, respectivul agent filmogen este prezent la aproximativ 2,5 până la 5% în greutate din formulare.
Opţional, filmul de acoperire conţine componente suplimentare, cum ar fi, plastifianţi, coloranţi, adjuvanţi de dispersie şi opacifianţi. Plastifianţii pot fi utilizaţi pentru a îmbunătăţi flexibilitatea filmului şi durabilitatea şi proprietăţile de aderenţă ale acoperirii filmate. Plastifianţii adecvaţi includ, de exemplu, glicerină, monogliceride acetilate, esteri citrat (de exemplu, trietil citrat), propilen glicoli, polietilen glicoli (de exemplu, polietilen glicoli cu o greutate moleculară de la 200 până la 500, în special 300), triacetină (tri-acetat de glicerol), trigliceride (de exemplu, ulei de ricin), sau esteri ftalaţi (de exemplu, dietilftalat). În general, plastifiantul, atunci când este utilizat, este prezent într-o cantitate de la 1 până la 20%, de exemplu 5 până la 15% în greutate din filmul de acoperire.
Opacifianţii şi coloranţii adecvaţi sunt bine cunoscuţi şi includ, de exemplu, dioxid de titan, oxizi ferici (de exemplu, oxid de fier).
Ajutoarele de dispersie adecvate includ, de exemplu, talcul.
În unele exemple de realizare, acoperirea filmată cuprinde
(i) de la 50 până la 100 (de ex., de la 50 până la 80 părţi eteri ai celulozei solubili în apă (de ex., hidroxipropil metilceluloză, în particular hidroxipropil metilceluloză cu o viscozitate dinamică de la 2 până la 18 cP (măsurată într-o soluţie de 2% g/v la 20°C), de exemplu, gradele 2910, 1828, 2208, sau 2906 aşa cum s-a definit mai sus, cu o viscozitate dinamică de la 5 până la 7cP);
(ii) de la 0 până la 25 (în special de la 5 până la 20 părţi) părţi de plastifiant (de ex., polietilen glicol, de ex., polietilen glicol cu o greutate moleculară de la 200 până la 500); şi
(iii) de la 0 până la 50 (în special de la 0 până la 30) părţi în total de opacifianţi (de ex., dioxid de titan), coloranţi (de ex., oxid de fier) şi adjuvanţi de dispersie;
în care toate părţile sunt în greutate şi suma părţilor (i)+(ii)+(iii) = 100.
Acoperirea poate cuprinde, de exemplu, 0,5 până la 10% în greutate din compoziţie, de exemplu, de la aproximativ 1 până la 6%, sau de la aproximativ 2 până la 5%.
Una sau mai multe dintre compoziţiile furnizate aici sunt utilizate, într-o exemplu de realizare, pentru a trata o boală obstructivă a căilor respiratorii la un pacient care are nevoie de aceasta. Referinţele la metode pentru tratarea sau prevenirea unei boli sau afecţiuni din această descriere trebuie interpretate ca referiri la compuşii sau compoziţiile farmaceutice ale prezentei invenţii pentru utilizare în acele metode. Boala obstructivă a căilor respiratorii, într-un exemplu de realizare, este astmul bronşic, incluzând astmul bronşic, alergic, intrinsec, extrinsec, indus de efort, indus de medicamente (inclusiv aspirina şi indus de NSAID) şi astmul indus de praf, atât intermitent, cât şi persistent şi de toate severităţile şi alte cauze ale hipersensibilităţii căilor respiratorii; boala pulmonară obstructivă cronică (COPD); bronşită, inclusiv bronşită infecţioasă şi eozinofilă; emfizem; bronşiectazie; fibroza chistica; sarcoidoza; deficit de alfa-1 antitripsină; plămânul fermierului şi bolile asociate; pneumonită de hipersensibilitate; fibroza pulmonară, incluzând alveolita criptogenică fibrozantă, pneumoniile interstiţiale idiopatice, fibroza care complică terapia anti-neoplazică şi infecţia cronică, inclusiv tuberculoza şi aspergiloza şi alte infecţii fungice; complicaţii ale transplantului pulmonar; tulburări vasculare şi trombotice ale sistemului vascular pulmonar şi hipertensiune pulmonară; activitate antitusivă incluzând tratamentul tusei cronice asociate cu stări inflamatorii şi secretoare ale căilor respiratorii şi tusea iatrogenă; rinita acută şi cronică incluzând rinita medicamentoasă şi rinita vasomotorie; rinită alergică perenă şi sezonieră, inclusiv rinită nervoasă (febra fânului); polipoză nazală; infecţie virală acută, inclusiv răceala obişnuită şi infecţie cauzată de virusul sinciţial respirator, gripa, coronavirus (inclusiv SARS) şi adenovirus, leziuni pulmonare acute, sindromul de detresă respiratorie a adultului (ARDS), precum şi exacerbări ale fiecărei boli a tractului respirator menţionată mai sus. Într-o exemplu de realizare, compoziţia include o cantitate eficientă de Compus A.
Într-un exemplu de realizare, tratamentul este tratamentul astmului bronşic (cum ar fi, astmul bronşic, alergic, intrinsec, extrinsec, sau de praf, în special astmul cronic sau inveterat (de exemplu, astmul bronşic tardiv, sau hipersensibilitatea căilor respiratorii)), boala pulmonară obstructivă cronică (COPD), sau rinita alergică.
Compoziţiile furnizate aici pot fi administrate oral, într-un exemplu de realizare, unui pacient cu bronşiectazie care are nevoie de tratament. Bronşiectazia poate fi la un pacient cu fibroză chistică, sau la un pacient care nu are fibroză chistică (uneori denumită "bronşiectazie fără legătură cu fibroza chistică", sau "bronşiectazie non-CF"). Programele de administrare pot fi determinate de utilizatorul metodei, de ex., un medic care prescrie. Într-un exemplu de realizare, administrarea este o dată pe zi. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este de două ori pe zi. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea are loc la două zile, 3x pe săptămână, sau 4x pe săptămână.
S-a raportat că bronşiectazia non-CF este cauzată, sau asociată cu numeroase etiologii, de la boli genetice la corp străin reţinut în căile respiratorii şi s-a raportat că este prezentă la pacienţii cu boli sistemice, boli respiratorii comune, cum ar fi, boala pulmonară obstructivă cronică (COPD), precum şi boli mai puţin frecvente, cum ar fi, sarcoidoza (Chang şi Bilton (2008). Thorax 63, p. 269-276).
Bronşiectazia este considerată un efect patologic care rezultă din multe procese ale bolii şi este o afecţiune persistentă, sau progresivă caracterizată prin bronhii dilatate cu pereţi groşi. Simptomele variază de la episoade intermitente de expectoraţie şi infecţie localizată în regiunea plămânului care este afectată până la expectoraţia zilnică persistentă adesea a unor volume mari de spută purulentă. Bronşiectazia poate fi asociată cu alte simptome respiratorii nespecifice. Procesul patologic de bază al bronşiectaziei, fără a dori să fie legat de teorie, a fost raportat ca afectare a căilor respiratorii care rezultă dintr-un eveniment, sau o serie de evenimente în care inflamaţia este esenţială pentru proces (Guideline for non-CF Bronchiectasis, Thorax, July 2010, V. 65(Suppl 1)). Metode de tratare a bronşiectaziei folosind un compus cu Formula (I) sunt descrise în publicaţia U.S. nr. 2018/0028541.
Termenul "tratare" într-un exemplu de realizare include: (1) prevenirea sau întârzierea apariţiei simptomelor clinice ale stării, tulburării sau afecţiunii care se dezvoltă la pacient care poate fi afectat, sau predispus la starea, tulburarea sau afecţiunea, dar totuşi nu experimentează, sau nu prezintă simptome clinice sau subclinice ale stării, tulburării sau afecţiunii; (2) inhibarea stării, tulburării sau afecţiunii (adică oprirea, reducerea sau întârzierea dezvoltării bolii, sau o recidivă a acesteia în cazul tratamentului de întreţinere, a cel puţin unui simptom clinic sau subclinic al acesteia); (3) ameliorarea stării (adică, cauzarea regresiei stării, tulburării sau afecţiunii, sau a cel puţin unuia dintre simptomele clinice, sau subclinice ale acesteia). Într-un exemplu de realizare, simptomul clinic este o exacerbare pulmonară şi/sau (4) profilaxia bronşiectaziei, de ex., bronşiectazie non-CF.
Se aşteaptă ca profilaxia să fie deosebit de relevantă pentru tratamentul persoanelor care au suferit un episod anterior de bronşiectazie, sau care, în alt mod, sunt considerate a avea un risc crescut de bronşiectazie. Ca atare, într-un exemplu de realizare a invenţiei, este furnizată o metodă pentru asigurarea profilaxiei bronşiectaziei la un pacient care are nevoie de aceasta. Pacientul care are nevoie de aceasta, într-un exemplu de realizare, a suferit un episod anterior de, sau prezintă un risc crescut de a fi diagnosticat cu bronşiectazie. Metoda cuprinde administrarea uneia dintre compoziţiile furnizate aici pacientului. Într-un alt exemplu de realizare, compusul cu Formula (I) este (2S)-N-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
O "exacerbare pulmonară" aşa cum s-a utilizat aici, reprezintă trei sau mai multe dintre următoarele simptome prezentate timp de cel puţin 48 ore de către un pacient: (1) tuse crescută; (2) creşterea volumului sputei, sau modificarea consistenţei sputei; (3) creşterea purulenţei sputei; (4) creşterea dificultăţii respiratorii şi/sau scăderea toleranţei la efort; (5) oboseală şi/sau stare de rău; (6) hemoptizie. Într-un exemplu de realizare, cele trei, sau mai multe simptome au ca rezultat decizia unui medic de a prescrie un antibiotic (antibiotice) pacientului care prezintă simptomele.
Într-un exemplu de realizare, tratarea prin administrarea unei compoziţii furnizată aici cuprinde creşterea duratei de timp până la exacerbarea pulmonară, în comparaţie cu durata de timp până la exacerbarea pulmonară la un pacient cu bronşiectazie netratat. De exemplu, în unele exemple de realizare, durata de timp până la exacerbarea pulmonară este crescută cu cel puţin aproximativ 20 de zile, în comparaţie cu durata de timp până la exacerbarea pulmonară la un pacient cu bronşiectazie netratat. În alte exemple de realizare, durata de timp până la exacerbarea pulmonară este crescută de la aproximativ 20 până la aproximativ 100 de zile, în comparaţie cu durata de timp până la exacerbarea pulmonară la un pacient cu bronşiectazie netratat. Într-un alt exemplu de realizare, durata de timp până la exacerbarea pulmonară este crescută de la aproximativ 25 până la aproximativ 100 de zile, de la aproximativ 30 până la aproximativ 100 de zile, de la aproximativ 35 până la aproximativ 100 de zile, sau de la aproximativ 40 până la aproximativ 100 de zile, în comparaţie cu durata. de timp până la exacerbarea pulmonară la un pacient cu bronşiectazie netratat.. În alte exemple de realizare, creşterea este de la aproximativ 25 până la aproximativ 75 de zile, de la aproximativ 30 până la aproximativ 75 de zile, de la aproximativ 35 până la aproximativ 75 de zile, sau de la aproximativ 40 până la aproximativ 75 de zile, în comparaţie cu durata de timp până la exacerbarea pulmonară în un pacient cu bronşiectazie netratat. În alte exemple de realizare, creşterea timpului până la exacerbarea pulmonară este de aproximativ 30 până la aproximativ 60 de zile, în comparaţie cu durata de timp până la exacerbarea pulmonară la un pacient cu bronşiectazie netratat. Într-un alt exemplu de realizare, compusul din compoziţie este o cantitate eficientă de Compus A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-un exemplu de realizare, creşterea timpului dintre exacerbarea pulmonară cuprinde creşterea cu aproximativ 1 zi, aproximativ 3 zile, aproximativ 1 săptămână, aproximativ 2 săptămâni, aproximativ 3 săptămâni, aproximativ 4 săptămâni, aproximativ 5 săptămâni, sau aproximativ 6 săptămâni, sau creşterea cu cel puţin aproximativ 1 zi, cel puţin aproximativ 3 zile, cel puţin aproximativ 1 săptămână, cel puţin aproximativ 2 săptămâni, cel puţin aproximativ 3 săptămâni, cel puţin aproximativ 4 săptămâni, cel puţin aproximativ 5 săptămâni, sau cel puţin aproximativ 6 săptămâni. Într-un alt exemplu de realizare, creşterea care cuprinde creşterea de la aproximativ 20 de zile până la aproximativ 100 de zile, sau de la aproximativ 30 de zile până la aproximativ 100 de zile, sau de la aproximativ 20 de zile până la aproximativ 75 de zile, sau de la aproximativ 20 de zile până la aproximativ 50 de zile, sau de la aproximativ 20 de zile până la aproximativ 50 de zile, sau de la aproximativ 20 de zile până la aproximativ 40 de zile. Într-un alt exemplu de realizare, compusul din compoziţie este o cantitate eficientă de Compus A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-un alt exemplu de realizare, este furnizată o metodă pentru tratarea bronşiectaziei, de ex., bronşiectazie non-CF, care cuprinde administrarea uneia dintre compoziţiile furnizate aici unui pacient care are nevoie de aceasta. Într-un exemplu de realizare, compusul este administrat o dată pe zi. Tratamentul cuprinde reducerea ratei de exacerbare pulmonară, în comparaţie cu rata exacerbării pulmonare experimentată de pacient înainte de tratament, sau în comparaţie cu un pacient cu bronşiectazie netratat. Rata exacerbărilor pulmonare poate fi calculată prin împărţirea numărului de exacerbări la o anumită perioadă de timp, de ex., 1 zi, 1 săptămână, aproximativ 1 lună, aproximativ 2 luni, aproximativ 3 luni, aproximativ 4 luni, aproximativ 5 luni, aproximativ 6 luni, aproximativ 9 luni, aproximativ 12 luni, aproximativ 15 luni, aproximativ 18 luni, aproximativ 21 luni, sau aproximativ 24 de luni. Reducerea ratei exacerbărilor, într-o formă de realizare, este o reducere cu aproximativ 15%, cu aproximativ 20%, cu aproximativ 25%, cu aproximativ 30%, cu aproximativ 35%, cu aproximativ 40%, sau cu aproximativ 50%, cu aproximativ 55%, cu aproximativ 60%, cu aproximativ 65%, cu aproximativ 70%, cu cel puţin aproximativ 5%, cu cel puţin aproximativ 10%, cu cel puţin aproximativ 15%, cu cel puţin aproximativ 20%, cel puţin aproximativ 25%, cel puţin aproximativ 30%, cel puţin aproximativ 35%, cel puţin aproximativ 40% sau cel puţin aproximativ 50%, cel puţin aproximativ 70% comparativ cu rata de exacerbare pulmonară experimentată de pacient înainte de tratament, sau în comparaţie cu un pacient cu bronşiectazie netratat.
Într-un alt exemplu de realizare, reducerea ratei exacerbărilor, într-un exemplu de realizare, este o reducere cu cel puţin aproximativ 5%, cu cel puţin aproximativ 10%, cu cel puţin aproximativ 15%, cu cel puţin aproximativ 20%, cel puţin aproximativ 25%, cel puţin aproximativ 30%, cel puţin aproximativ 35%, cel puţin aproximativ 40%, sau cel puţin aproximativ 50%. Într-un exemplu de realizare, compusul din compoziţie este o cantitate eficientă de Compus A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În chiar un alt exemplu de realizare, este furnizată o metodă pentru tratarea bronşiectaziei, de ex., bronşiectazie non-CF, care cuprinde administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta, a uneia dintre compoziţiile furnizate aici. Într-un exemplu de realizare, compusul este administrat o dată pe zi. Metoda cuprinde scăderea duratei exacerbării pulmonare, în comparaţie cu durata unei exacerbări pulmonare experimentată de pacient înainte de tratament, sau în comparaţie cu un pacient cu bronşiectazie netratat. Durata redusă a unei exacerbări pulmonare este o durată redusă de aproximativ 12 ore, aproximativ 24 de ore, aproximativ 48 de ore sau aproximativ 72 de ore, cel puţin aproximativ 6 ore, cel puţin aproximativ 12 ore, cel puţin aproximativ 24 de ore, cel puţin aproximativ 48 de ore, cel puţin aproximativ 72 de ore, cel puţin aproximativ 96 de ore, cel puţin aproximativ 120 de ore, cel puţin aproximativ 144 de ore, sau cel puţin aproximativ 168 de ore. Într-un alt exemplu de realizare, durata redusă a unei exacerbări pulmonare este o durată redusă de la aproximativ 6 ore până la aproximativ 96 ore, aproximativ 12 ore până la aproximativ 96 ore, aproximativ 24 ore până la aproximativ 96 ore, aproximativ 48 ore până la aproximativ 96 ore, sau aproximativ 48 ore ore până la aproximativ 168 de ore. Într-un alt exemplu de realizare, durata redusă a unei exacerbări pulmonare este o durată redusă de la aproximativ 1 zi până la aproximativ 1 săptămână, aproximativ 2 zile până la aproximativ 1 săptămână, aproximativ 3 zile până la aproximativ 1 săptămână, aproximativ 4 zile până la aproximativ 1 săptămână, aproximativ 5 zile până la aproximativ 1 săptămână, sau aproximativ 6 zile până la aproximativ 1 săptămână. Într-un alt exemplu de realizare, durata redusă a unei exacerbări pulmonare este o durată redusă de la aproximativ 1 zi la aproximativ 2 săptămâni, aproximativ 2 zile până la aproximativ 2 săptămâni, aproximativ 4 zile până la aproximativ 2 săptămâni, aproximativ 6 zile până la aproximativ 2 săptămâni, aproximativ 8 zile până la aproximativ 2 săptămâni, sau aproximativ 10 zile până la aproximativ 2 săptămâni.
Durata redusă, într-un alt exemplu de realizare, este o reducere cu aproximativ 6 ore până la aproximativ 96 ore, aproximativ 12 ore până la aproximativ 96 ore, aproximativ 24 ore până la aproximativ 96 ore, aproximativ 48 ore până la aproximativ 96 ore, sau aproximativ 48 ore până la aproximativ 168 ore.
Durata redusă într-o formă de realizare este reducerea medie a exacerbărilor experimentate în timpul tratamentului. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia cuprinde o cantitate eficientă de Compus A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-un alt exemplu de realizare, este furnizată o metodă pentru tratarea bronşiectaziei, de ex., bronşiectazie non-CF, care cuprinde administrarea uneia dintre compoziţiile furnizate aici unui pacient care are nevoie de aceasta. Într-un exemplu de realizare, compusul este administrat oral, o dată pe zi. În această exemplu de realizare, tratarea cuprinde reducerea numărului de spitalizări legate de exacerbarea pulmonară ale pacientului în comparaţie cu numărul de spitalizări legate de exacerbarea pulmonară ale pacientului înainte de tratament, sau în comparaţie cu un pacient cu bronşiectazie netratat. Numărul de spitalizări într-un exemplu de realizare este măsurat pe perioada de tratament şi comparat cu aceeaşi perioadă de timp înainte de tratament, sau pentru un pacient cu bronşiectazie netratat. Într-un alt exemplu de realizare, compusul din compoziţie este o cantitate eficientă de Compus A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-un exemplu de realizare a metodelor furnizate aici, este furnizată o metodă pentru tratarea bronşiectaziei, de ex., bronşiectazie non-CF, care cuprinde administrarea uneia dintre compoziţiile furnizate aici unui pacient care are nevoie de aceasta, în care metoda cuprinde creşterea funcţiei pulmonare la pacient, în comparaţie cu funcţia pulmonară la pacient înainte de tratament, sau în comparaţie cu un pacient cu bronşiectazie netratat. Într-un exemplu de realizare, compusul din compoziţie este o cantitate eficientă de Compus A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Creşterea funcţiei pulmonare într-un exemplu de realizare este măsurată prin spirometrie.
Creşterea funcţiei pulmonare, într-un exemplu de realizare, cuprinde creşterea volumului expirator forţat post-bronhodilatator în 1 secundă (FEV1), creşterea capacităţii vitale forţate (FVC), creşterea debitului expirator de vârf (PEFR), sau creşterea debitului expirator forţat al FVC între 25% şi 75% (FEF25-75), în comparaţie cu valoarea respectivă înainte de tratament, sau în comparaţie cu un pacient cu bronşiecstazie netratat. Creşterea, într-un exemplu de realizare, este cu aproximativ 5%, aproximativ 10%, aproximativ 15%, cu aproximativ 20%, cu aproximativ 25%, cu aproximativ 30%, cu aproximativ 35%, cu aproximativ 40%, cu aproximativ 45%, sau cu aproximativ 50% a valorii respective. Creşterea, într-un exemplu de realizare, este cu cel puţin aproximativ 5%, cel puţin aproximativ 10%, cel puţin aproximativ 15%, cu cel puţin aproximativ 20%, cu cel puţin aproximativ 25%, cu cel puţin aproximativ 30%, cu cel puţin aproximativ 35%, cu cel puţin aproximativ 40%, cu cel puţin aproximativ 45% sau cu cel puţin aproximativ 50%. În încă un alt exemplu de realizare, creşterea este cu aproximativ 5% până la aproximativ 50%, cu aproximativ 5% până la aproximativ 40%, cu aproximativ 5% până la aproximativ 30%, sau cu aproximativ 5% până la aproximativ 20%. În chiar un alt exemplu de realizare, creşterea este cu aproximativ 10% până la aproximativ 50%, cu aproximativ 15% până la aproximativ 50%, cu aproximativ 20% până la aproximativ 50% sau cu aproximativ 25% până la aproximativ 50%.
Evaluarea funcţiei pulmonare, de ex., prin măsurarea FEV1, PEFR sau FEF25-75, într-un exemplu de realizare, cuprinde compararea funcţiei pulmonare la pacient înainte de tratament, de ex., imediat înainte de tratament, cu un punct de timp în timpul tratamentului, cu o medie a măsurătorilor efectuate în timpul tratamentului, sau după terminarea tratamentului.
Aşa cum se prevede aici, tratamentul printr-o metodă conform invenţiei, într-un exemplu de realizare, cuprinde îmbunătăţirea funcţiei pulmonare la pacient, în care funcţia pulmonară este măsurată prin spirometrie. Spirometria este un test fiziologic care măsoară modul în care o persoană inspiră, sau expiră volume de aer. Semnalul primar măsurat în spirometrie poate fi volumul sau debitul. Pentru metodele descrise aici, testul funcţiei pulmonare (PFT) prin spirometrie (de ex., FEV1, FVC, PEFR, şi FEF25-75) este realizat conform criteriilor American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS), de ex., aşa cum este stabilit de Miller ş.a., (Miller ş.a., (2005). Standardization of Spirometry. Eur. Respir. J. 26, pp. 319-38).
Într-un exemplu de realizare, spirometrul este capabil să acumuleze volum mai mare, sau egal cu 15 secunde, de ex., ≥ 20 secunde, ≥ 25 secunde, ≥ 30 secunde, ≥ 35 secunde. Spirometrul dintr-un exemplu de realizare poate măsura volume de ≥ 8 l (BTPS) cu o precizie de cel puţin ± 3% din citire, sau ± 0,050 l, oricare dintre acestea este mai mare, cu debite între 0 şi 14 l•s-1. Într-un exemplu de realizare, rezistenţa totală la fluxul de aer a spirometrului la 14 l•s-1 este < 1,5 cmH2O•l-1•s-1 (0,5 kPa• l-1•s-1). Într-un exemplu de realizare, rezistenţa totală a spirometrului este măsurată cu orice tub, supape, prefiltru, etc. incluse, care pot fi introduse între pacient şi spirometru. În ceea ce priveşte dispozitivele care prezintă modificări ale rezistenţei datorate condensării vaporilor de apă, într-un exemplu de realizare, cerinţele de precizie ale spirometrului sunt îndeplinite în condiţii BTPS (temperatura corpului, presiunea mediului ambiant, saturat cu vapori de apă) pentru până la opt manevre succesive FVC efectuate într-un interval de 10-min perioadă fără inspiraţie din instrument.
În ceea ce priveşte manevrele expiratorii forţate descrise aici, într-un exemplu de realizare, sunt îndeplinite recomandările privind intervalul şi precizia, aşa cum sunt prezentate în Tabelul 6 al lui Miller ş.a., are met (Miller ş.a., (2005). Standardization of Spirometry. Eur. Respir. J. 26, pp. 319-38).
Într-un exemplu de realizare, îmbunătăţirea funcţiei pulmonare este o îmbunătăţire a capacităţii vitale forţate (FVC), adică volumul maxim de aer expirat cu efort forţat maxim de la o inspiraţie maximă. Această măsurătoare este exprimată în litri la temperatura corpului şi presiunea mediului ambiant saturat cu vapori de apă (BTPS).
"Capacitatea vitală forţată" (FVC) semnifică volumul de gaz care este expirat în timpul unei expiraţii forţate pornind de la o poziţie de inspiraţie completă şi se termină la expirarea completă şi este o măsură a eficacităţii tratamentului. Într-un exemplu de realizare a unei metode furnizate aici, îmbunătăţirea funcţiei pulmonare a pacientului cuprinde îmbunătăţirea FVC a pacientului, în comparaţie cu FVC a pacientului înainte de tratament, sau în comparaţie cu un pacient cu bronşiectazie netratat. Într-un exemplu de realizare, FVC al unui pacient tratat este mai mare cu aproximativ 1%, mai mare cu aproximativ 2%, mai mare cu aproximativ 3%, mai mare cu aproximativ 4%, mai mare cu aproximativ 5%, mai mare cu aproximativ 6%, mai mare cu aproximativ 7%, mai mare cu aproximativ 8%, mai mare cu aproximativ 9%, mai mare cu aproximativ 10%, mai mare cu aproximativ 11%, mai mare cu aproximativ 12%, mai mare cu aproximativ 13%, mai mare cu aproximativ 14%, mai mare cu aproximativ 15%, mai mare cu aproximativ 16%, mai mare cu aproximativ 17%, mai mare cu aproximativ 18%, mai mare cu aproximativ 19%, mai mare cu aproximativ 20%, mai mare cu aproximativ 25%, mai mare cu aproximativ 30%, mai mare cu aproximativ 35%, mai mare cu aproximativ 40%, mai mare cu aproximativ 45%, mai mare cu aproximativ 50%, mai mare cu aproximativ 55%, mai mare cu aproximativ 60%, mai mare cu aproximativ 65%, mai mare cu aproximativ 70%, mai mare cu aproximativ 75%, mai mare cu aproximativ 80%, mai mare cu aproximativ 85% sau mai mare cu aproximativ 90%, în comparaţie cu FVC a pacientului înainte de tratament, sau în comparaţie cu un pacient cu bronşiectazie netratat.
Manevrele FVC pot fi efectuate conform procedurilor cunoscute de persoanele de specialitate în domeniu. Pe scurt, cele trei faze distincte ale manevrei FVC sunt (1) inspiraţia maximă; (2) o "explozie" a expiraţiei şi (3) expiraţie completă continuă până la sfârşitul testului (EOT). Manevra poate fi efectuată prin metoda circuitului închis, sau metoda circuitului deschis. În oricare dintre cazuri, subiectul inhalează rapid şi complet, cu o pauză de mai puţin de 1 secundă la capacitatea pulmonară totală (TLC). Subiectul expiră apoi maxim până când aerul nu mai poate fi expulzat, menţinând o postură verticală. Expiraţia începe cu o "explozie" de aer din plămâni şi apoi este încurajat să expire complet. Antrenamentul entuziast al subiectului continuă pentru minim trei manevre.
Îmbunătăţirea funcţiei pulmonare, într-un exemplu de realizare, este o îmbunătăţire în comparaţie cu funcţia pulmonară imediat înainte de tratament, sau în comparaţie cu un pacient cu bronşiectazie netratat. Într-un alt exemplu de realizare, îmbunătăţirea funcţiei pulmonare cuprinde creşterea volumului expirator forţat într-o secundă (FEV1) a pacientului comparativ cu FEV1 al pacientului înainte de tratament, sau în comparaţie cu FEV1 al unui pacient cu bronşiectazie netratat. FEV este volumul de gaz expirat într-un timp specificat (de obicei 1 secundă, adică FEV1) de la începerea manevrei capacităţii vitale forţate (Quanjer ş.a., (1993). Eur. Respir. J. 6, Suppl. 16, pp. 5-40).
Creşterea FEV1, într-un exemplu de realizare, este o creştere cu cel puţin aproximativ 5%, de exemplu, de la aproximativ 5% până la aproximativ 50%, sau aproximativ 10% până la aproximativ 50%, sau aproximativ 15% până la aproximativ 50%. Într-un alt exemplu de realizare, FEV1 la pacientul tratat este mai mare cu aproximativ 1%, mai mare cu aproximativ 2%, mai mare cu aproximativ 3%, mai mare cu aproximativ 4%, mai mare cu aproximativ 5%, mai mare cu aproximativ 6%, mai mare cu aproximativ 7%, mai mare cu aproximativ 8%, mai mare cu aproximativ 9%, mai mare cu aproximativ 10%, mai mare cu aproximativ 11%, mai mare cu aproximativ 12%, mai mare cu aproximativ 13%, mai mare cu aproximativ 14%, mai mare cu aproximativ 15%, mai mare cu aproximativ 16%, mai mare cu aproximativ 17%, mai mare cu aproximativ 18%, mai mare cu aproximativ 19%, mai mare cu aproximativ 20%, mai mare cu aproximativ 25%, mai mare cu aproximativ 30%, mai mare cu aproximativ 35%, mai mare cu aproximativ 40%, mai mare cu aproximativ 45%, mai mare cu aproximativ 50%, mai mare cu aproximativ 55%, mai mare cu aproximativ 60%, mai mare cu aproximativ 65%, mai mare cu aproximativ 70%, mai mare cu aproximativ 75%, mai mare cu aproximativ 80%, mai mare cu aproximativ 85%, sau mai mare cu aproximativ 90%, comparativ cu FEV1 al pacientului înainte de tratament, sau în comparaţie cu un pacient cu bronşiectazie netratat.
Într-un alt exemplu de realizare, îmbunătăţirea funcţiei pulmonare cuprinde creşterea FEV1 al pacientului cu aproximativ 25 ml până la aproximativ 500 ml, sau aproximativ 25 ml până la aproximativ 250 ml, sau aproximativ 50 ml până la aproximativ 200 ml, comparativ cu FEV1 al pacientului înainte de tratament, sau în comparaţie cu un pacient cu bronşiectazie netratat.
Într-un exemplu de realizare, îmbunătăţirea funcţiei pulmonare cuprinde îmbunătăţirea fluxului expirator forţat mediu între 25% şi 75% a FVC (FEF25-75) (denumit, de asemenea şi debitul maxim al expiraţiei medii) al pacientului, în comparaţie cu FEF25-75 al pacientului înainte de tratament, sau în comparaţie cu un pacient cu bronşiecstazie netratat. Măsurarea depinde de validitatea măsurării FVC şi de nivelul efortului expirator. Indicele FEF25-75 x este luat de la expiraţia cu cea mai mare sumă a FEV1 şi FVC.
Într-un exemplu de realizare, îmbunătăţirea funcţiei pulmonare cuprinde îmbunătăţirea debitului expirator de vârf (PEFR) al pacientului. Îmbunătăţirea este o îmbunătăţire în comparaţie cu PEFR imediat înainte de tratament, sau în comparaţie cu un pacient cu bronşiectazie netratat. PEFR măsoară cea mai rapidă rată de aer care poate fi expirată de un subiect. Într-un exemplu de realizare, PEFR al unui pacient tratat este mai mare cu aproximativ 1%, mai mare cu aproximativ 2%, mai mare cu aproximativ 3%, mai mare cu aproximativ 4%, mai mare cu aproximativ 5%, mai mare cu aproximativ 6%, mai mare cu aproximativ 7%, mai mare cu aproximativ 8%, mai mare cu aproximativ 9%, mai mare cu aproximativ 10%, mai mare cu aproximativ 11%, mai mare cu aproximativ 12%, mai mare cu aproximativ 13%, mai mare cu aproximativ 14%, mai mare cu aproximativ 15%, mai mare cu aproximativ 16%, mai mare cu aproximativ 17%, mai mare cu aproximativ 18%, mai mare cu aproximativ 19%, mai mare cu aproximativ 20%, mai mare cu aproximativ 25%, mai mare cu aproximativ 30%, mai mare cu aproximativ 35%, mai mare cu aproximativ 40%, mai mare cu aproximativ 45%, mai mare cu aproximativ 50%, mai mare cu aproximativ 55%, mai mare cu aproximativ 60%, mai mare cu aproximativ 65%, mai mare cu aproximativ 70%, mai mare cu aproximativ 75%, mai mare cu aproximativ 80%, mai mare cu aproximativ 85% sau mai mare cu aproximativ 90%, comparativ cu PEFR al unui pacient înainte de tratament, sau în comparaţie cu un pacient cu bronşiecstazie netratat.
În încă un alt exemplu de realizare a invenţiei, este furnizată o metodă de tratare a bronşiectaziei care cuprinde administrarea uneia dintre compoziţiile furnizate aici unui pacient care are nevoie de aceasta, în care tratamentul cuprinde creşterea calităţii vieţii (QOL) a pacientului, în comparaţie cu calitatea de viaţă a pacientului înainte de tratament, de ex., o valoare de referinţă. Într-un alt exemplu de realizare, compusul din compoziţie este o cantitate eficientă de Compus A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-un exemplu de realizare, QOL a pacientului este evaluată prin intermediul chestionarului pentru calitatea vieţii-bronşiectazie (QOL-B). Chestionarul QOL-B este un rezultat validat, autoadministrat, raportat la pacient (PRO), care evaluează simptomele, funcţionarea şi calitatea vieţii asociată sănătăţii pentru subiecţii cu bronşiectazie (Quittner ş.a., (2014). Chest 146(2), pp. 437-448; Quittner ş.a., (2015) Thorax 70(1), pp. 12-20). QOL-B conţine 37 de itemi pe 8 domenii (Simptome respiratorii, Funcţionare fizică, Funcţionare rol, Funcţionare emoţională, Funcţionare socială, Vitalitate, Percepţii asupra sănătăţii şi Povara de tratament).
Într-un alt exemplu de realizare, QOL a pacientului este evaluată prin intermediul Chestionarului de tuse Leicester (LCQ). O îmbunătăţire a QOL într-un exemplu este o schimbare faţă de valoarea iniţială (înainte de tratament) a scorului LCQ pentru pacient. LCQ este un chestionar validat care evaluează tusea pe QOL la subiecţii cu bronşiectazie şi alte afecţiuni în care tusea este un simptom comun (Murray ş.a., (2009). Eur Respir J. 34: 125-131). LCQ cuprinde 19 itemi şi durează între 5 şi 10 minute pentru a fi finalizat. Fiecare item evaluează simptomele, sau impactul simptomelor în ultimele 2 săptămâni pe o scală Likert de şapte puncte. Scorurile în trei domenii (fizic, psihologic şi social) sunt calculate ca medie pentru fiecare domeniu (interval de la 1 până la 7). Un scor total (interval de la 3 până la 21) este, de asemenea, calculat prin adunarea scorurilor de domeniu. Scorurile mai mari indică o calitate mai bună.
Într-un alt exemplu de realizare, QOL a pacientului este evaluată prin intermediul Chestionarului Respirator St. George (SGRQ). O îmbunătăţire a QOL într-o formă de realizare este o schimbare faţă de valoarea iniţială (înainte de tratament) a scorului SGRQ pentru pacient. Chestionarul de respiraţie St. George (SGRQ) este autoadministrat cu 50 de întrebări menite să măsoare şi să cuantifice starea de sănătate legată de sănătate la subiecţii cu limitare cronică a fluxului de aer (Jones ş.a., (1991). Respir Med. 85 Suppl B 25-31; discuţia 33-7). SGRQ evaluează calitatea vieţii legate de sănătate prin evaluarea a 3 domenii de sănătate: (1) simptome (detresa cauzată de simptome respiratorii), (2) activitate (efectele tulburărilor de mobilitate şi activitate fizică) şi (3) impact (efectul bolii asupra factorilor, cum ar fi, angajarea, controlul personal al sănătăţii şi nevoia de medicamente). S-a demonstrat că se corelează bine cu măsurile stabilite ale celor 3 domenii la subiecţii cu astm şi COPD. De asemenea, a fost validat pentru utilizare în NCFBE. Un scor total compus este derivat ca suma scorurilor de domeniu pentru simptome, activitate şi impact, cu 0 cel mai bun scor posibil şi 100 cel mai slab scor posibil. O reducere a scorului cu 4 unităţi este în general recunoscută ca o îmbunătăţire semnificativă clinic a QOL.
Într-un alt exemplu de realizare a metodei de tratare a bronşiectaziei furnizată aici, una dintre compoziţiile furnizate aici este administrată unui pacient care are nevoie de aceasta, în care metoda cuprinde scăderea concentraţiei de spută a elastazei neutrofile active (NE), în comparaţie cu concentraţia de sputa NE a pacientului, înainte de tratament. Într-un exemplu de realizare, compoziţia care cuprinde un compus cu Formula (I) este administrată prin administrare orală. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este de 1 x zilnic, la două zile, 2 x săptămânal, 3 x săptămânal, sau 4 x săptămânal. Într-un alt exemplu de realizare, compusul din compoziţie este o cantitate eficientă de Compus A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Scăderea concentraţiei de spută NE activă, într-o formă de realizare, cuprinde scăderea cu aproximativ 10%, aproximativ 20%, aproximativ 25%, aproximativ 30%, aproximativ 40%, aproximativ 50%, aproximativ 60%, aproximativ 70%, sau aproximativ 80%. Într-un alt exemplu de realizare, scăderea concentraţiei de spută NE activă cuprinde scăderea cu cel puţin aproximativ 1%, cel puţin aproximativ 5%, cel puţin aproximativ 10%, cel puţin aproximativ 20%, cel puţin aproximativ 30%, cel puţin aproximativ 40%, cel puţin aproximativ 50%, cel puţin aproximativ 60%, cel puţin aproximativ 70%, sau cel puţin aproximativ 80%.
În chiar un alt exemplu de realizare a metodei de tratare a bronşiectaziei furnizată aici, una dintre compoziţiile furnizate aici este administrată unui pacient care are nevoie de aceasta şi metoda cuprinde deschiderea culorii sputei pacientului, aşa cum este măsurată prin diagrama de culori a sputei din Murray 2009 (Murray ş.a., (2009). Eur Respir J. 2009; 34:361-364), în comparaţie cu culoarea sputei pacientului, înainte de tratament. Într-un exemplu de realizare, compoziţia care cuprinde un compus cu Formula (I) este administrată prin administrare orală. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este de 1 x zilnic, la două zile, 2 x săptămânal, 3 x săptămânal, sau 4 x săptămânal. Compusul din compoziţie, într-un exemplu de realizare, este o cantitate eficientă de Compus A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Luminarea culorii, într-un exemplu de realizare, este o iluminare printr-o singură gradaţie. De exemplu, într-un exemplu de realizare, luminarea este de la purulent (galben închis şi/sau verde închis) la mucopurulent (galben pal şi/sau verde pal). Într-un alt exemplu de realizare, luminarea este de la mucopurulent (galben pal şi/sau verde pal) la mucoid (clar).
Schimbarea culorii, într-un alt exemplu de realizare, este o iluminare a două gradaţii, adică iluminarea este de la purulent (galben închis şi/sau verde închis) la mucoid (clar).
Inducerea sputei se realizează dacă pacientul nu poate produce spută singur. Inducerea sputei, într-un exemplu de realizare, este iniţiată la pacient prin nebulizarea unei soluţii saline. Procentul soluţiei saline, de ex., 3%, sau 7%, sau 10%, sau 13%, este decis în funcţie de preferinţa utilizatorului metodei. Soluţia salină selectată este plasată în nebulizator şi subiectul este în poziţie aşezat sau semi-aşezat. Subiectul într-un exemplu de realizare poartă o clemă pentru nas în timpul nebulizării. Subiectul respiră lent şi profund prin muştiucul nebulizatorului, inhalând ceaţa de apă sărată. Subiectului i se reaminteşte să nu respire rapid, ci să aibă respiraţii lente şi profunde, întrerupându-se la inspiraţia maximă pentru a permite depunerea particulelor. Timpul de nebulizare într-un exemplu de realizare este de 10 minute.
La sfârşitul nebulizării, subiectul este instruit să respire adânc, să înghită saliva suplimentară din gură şi să încerce să tuşească o probă de spută. Subiectul este încurajat să tuşească cu forţă folosind metoda tusei profunde şi/sau metoda tusei "forţate". Toată sputa este depusă în recipientul pentru probe. Procedura poate fi repetată dacă cantitatea de spută colectată nu este suficientă, de ex., mai puţin de 1 ml, mai puţin de 2 ml, sau mai puţin de 3 ml.
Compoziţiile furnizate aici pot fi administrate oral, într-un exemplu de realizare, unui pacient care are nevoie de tratament pentru o vasculită asociată ANCA (de ex., GPA sau MPA). Metode de tratare a vasculitei asociate ANCA (de ex., GPA sau MPA) folosind un compus cu Formula (I) sunt descrise în cererea U.S. nr. 16/269.191.
GPA este o inflamaţie granulomatoasă necrozantă, sistemică, autoimună şi vasculită sistemică a vaselor mici de sânge (Pagnoux (2016). Eur J Rheumatol. 3(3), pp. 122-33; Schönermarck ş.a., (2015). Nephrol Dial Transplant. 2015;30(Suppl1): i46-52). Cel mai frecvent afectează căile respiratorii superioare şi/sau inferioare, rinichii, pielea şi nervii periferici. Patogenia GPA implică neutrofilele şi ANCA. La majoritatea pacienţilor cu GPA, ANCA se leagă de PR3 legat de membrană (mPR3), declanşând activarea neutrofilelor cu eliberarea de ROS şi proteaze, inclusiv NSPs active (PR3, NE şi Cat G). Această activitate proteolitică extracelulară contribuie la necroza vasculară a celulelor endoteliale observată la pacienţii cu GPA (Jerke ş.a., (2015). Kidney Int. 88(4):764-775; Kettritz (2016). Immunol Rev. 273(1): 232-248).
Lăsată netratată, GPA este o boală severă şi progresivă care duce la deces din cauza insuficienţei multisistem de organe (Millet ş.a., (2013). Ann Rheum Dis. 72(8):1273-9; Yates şi Watts (2017). Clin Med (Lond). 17(1):60-64). Terapia standard include agenţi imunosupresori citotoxici, cum ar fi, ciclofosfamida şi, cel mai recent, rituximab, combinaţi cu glucocorticoizi în doze mari. În ciuda tratamentului, recidivele bolii sunt frecvente (Guillevin ş.a., (2014). N Engl J Med. 371(19): 1771-80; Jayne ş.a., (2003). N Engl J Med. 2003;349(1):36-44; Pagnoux ş.a., (2008). N Engl J Med. 359(26):2790-2803) şi ratele mortalităţii rămân ridicate (Heijl ş.a., (2017). RMD open; Volumul 3, Numărul 1, p:e000435; Pearce ş.a., (2017). Rheumatology (Oxford). 56(4):589-96). Mai mult, există o marjă de siguranţă îngustă a terapiilor curente din cauza toxicităţilor sistemice. Luate împreună, rămâne o nevoie mare nesatisfăcută de tratament adecvat al GPA, în special pentru menţinerea remisiei. Această nevoie reziduală nesatisfăcută subliniază necesitatea de a dezvolta noi strategii terapeutice, care ar putea fi realizate prin metodele prezentei invenţii.
În unele exemple de realizare, metodele furnizate aici utilizează inhibitori reversibili ai lizozomal cistein protează dipeptidil peptidazei 1 (DPP1) cu Formula (I) în metode pentru tratarea unei vasculite asociate ANCA, cum ar fi, dar fără a se limita la, GPA şi/sau MPA. Fără a se dori a fi legat de teorie, se crede că compuşii cu Formula (I), administraţi prin metodele furnizate aici au efecte benefice prin inhibarea activării PR3 prin inhibarea în amonte a DPP1. Inhibarea DPP1, fără a dori a fi legat de teorie, reduce cantitatea de NSPs activate disponibile pentru eliberare în timpul degranulării neutrofilelor. Mai mult, inhibarea activării PR3 duce, la rândul său, la lipsa interacţiunii PR3 şi a exprimării la suprafaţa membranei neutrofile (mPR3). Scăderea mPR3, la rândul său, poate limita ţintele la care PR3 specific ANCA se poate lega şi, la rândul său, atenuează activarea neutrofilelor. Mai mult, fără a dori să fim legaţi de teorie, deoarece autoanticorpii la pacienţii cu MPA se leagă de PR3 de suprafaţă şi/sau pentru a stimula eliberarea NSP şi deteriorarea ulterioară a ţesuturilor, efectele farmacologice ale Compusului A asupra neutrofilelor pot trata MPA şi alte mieloperoxidaze (MPO) - ANCA asociate tulburări prin reducerea activităţilor NSP pentru a reduce leziunile tisulare în urma degranulării neutrofilelor.
Cele trei NSPs, secretate abundent în mediul extracelular la activarea neutrofilelor la locurile inflamatorii, se crede că acţionează în combinaţie cu specii reactive de oxigen pentru a ajuta la degradarea microorganismelor înghiţite în interiorul fagolizozomilor. O fracţiune din proteazele eliberate rămâne legată într-o formă activă pe suprafaţa externă a membranei plasmatice, astfel încât atât NSPs solubile şi cele legate de membrană pot regla activităţile unei varietăţi de biomolecule, cum ar fi, chemokinele, citokinele, factorii de creştere şi receptorii suprafeţei celulare. Reglarea se crede că are loc fie prin conversia biomoleculei respective într-o formă activă, fie prin degradarea biomoleculei prin clivaj proteolitic. Proteazele secretate pot stimula secreţia de mucus şi pot inhiba clearance-ul mucociliar, dar, de asemenea, activează limfocitele şi scindează moleculele apoptotice şi de adeziune (Bank şi Ansorge (2001). J Leukoc Biol. 69, pp. 197-206; Pham (2006). Nat Rev Immunol. 6, pp. 541-550; Meyer-Hoffert (2009). Front Biosci. 14, pp. 3409-3418; Voynow ş.a., (2004). Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 287, pp. L1293-302).
În unele exemple de realizare, metodele de tratament furnizate aici cuprind administrarea unei compoziţii care cuprinde o cantitate eficientă dintr-un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, unui pacient care are nevoie de tratamentul unei vasculite asociate ANCA. Într-un exemplu de realizare, o compoziţie care cuprinde o cantitate eficientă dintr-un compus cu Formula (I) este administrată oral. Într-un exemplu de realizare, compusul este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este de 1 x pe zi, de două ori pe zi, o dată la două zile, o dată la trei zile, o dată la fiecare a patra zi, 2 x săptămânal, 3 x săptămânal, sau 4 x săptămânal. În încă un alt exemplu de realizare, administrarea este o dată pe zi. În încă un alt exemplu de realizare, administrarea este orală, o dată pe zi.
Într-un exemplu de realizare a metodei de tratament furnizate aici, tratarea unui pacient pentru o vasculită asociată ANCA cuprinde scăderea Scorului de activitate a vasculitei Birmingham (BVAS) pentru pacient, în comparaţie cu scorul BVAS înainte de tratament (Suppiah ş.a., (2011). Rheumatology 50, pp. 899-905; Mukhtyar ş.a., (2009). "Modification şi validation of the Birmingham Vasculitis Activity Score (version 3) ARD 2009 68:1827). O astfel de scădere într-un exemplu de realizare poate fi o scădere la 0, adică în cazul în care tratamentul realizează remisia vasculitei asociate ANCA.
Într-un alt exemplu de realizare, tratarea unui pacient cuprinde menţinerea scorului BVAS la 0, adică menţinerea remisiei. Scorul BVAS măsoară activitatea bolii la pacienţii cu o varietate de vasculite sistemice şi evidenţiază anomalii care pot fi atribuite prezenţei vasculitei active. Selga ş.a., (2006). Rheumatology 45, pp. 1276-1281.
Formularul de evaluare a BVAS include: 56 de itemi de boală caracterizaţi în 9 grupuri şi o secţiune "altfel". Itemii din formularul de evaluare BVAS sunt numărate numai dacă sunt atribuite vasculitei active. Scorul maxim posibil este 63. Un scor de 0 indică remiterea bolii, în timp ce un scor ≥ 1 indică o stare de boală activă (Suppiah ş.a., (2011). Rheumatology 50, pp. 899-905).
Într-un exemplu de realizare, vasculita asociată ANCA este poliangeita microscopică (MPA) şi este furnizată o metodă pentru tratarea unui pacient în remisie MPA şi menţinerea remisiei la pacient. Metoda cuprinde administrarea pacientului a unei compoziţii care cuprinde o cantitate eficientă dintr-un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Remisia, într-un exemplu de realizare este măsurată printr-un scor BVAS de 0 înainte de tratament şi un scor BVAS de 0 în timpul tratamentului, sau ulterior tratamentului. Într-un alt exemplu de realizare, compusul cu Formula (I) este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un exemplu de realizare, compoziţia este administrată oral. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este 1x pe zi, de două ori pe zi, o dată la două zile, o dată la trei zile, o dată la fiecare a patra zi, 2x săptămânal, 3x săptămânal, sau 4x săptămânal. În încă un alt exemplu de realizare, administrarea este de 1 x zilnic. Într-un exemplu de realizare, administrarea este orală, 1 x zilnic.
Într-un exemplu de realizare, vasculita asociată ANCA este poliangeita microscopică (MPA) şi o metodă pentru tratarea unui pacient cu MPA cuprinde scăderea scorului BVAS al pacientului la 0, de la un scor BVAS ≥ 1. Metoda cuprinde administrarea pacientului a unei compoziţii care cuprinde o cantitate eficientă dintr-un compus cu Formula (I). Într-un alt exemplu de realizare, compusul cu Formula (I) este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un exemplu de realizare, compoziţia este administrată oral. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este 1x pe zi, de două ori pe zi, o dată la două zile, o dată la trei zile, o dată la fiecare a patra zi, 2x săptămânal, 3x săptămânal sau 4x săptămânal. Chiar şi într-un alt exemplu de realizare, administrarea este de 1 x zilnic. În încă un alt exemplu de realizare, administrarea este orală, 1 x zilnic.
Într-un exemplu de realizare, vasculita asociată ANCA este granulomatoza cu poliangeită (GPA) şi este furnizată o metodă pentru tratarea GPA la un pacient care are nevoie de aceasta. Pacientul poate fi într-o stare de boală activă, sau în remisie, de exemplu, după cum este măsurat prin Scorul de activitate al vasculitei Birmingham specific pentru granulomatoza Wegener (BVAS/WG). Stone ş.a., (2001). Un indice de activitate specific bolii pentru granulomatoza Wegener. Arthritis & Rheumatism 44(4), pp. 912-920.
] Formularul de evaluare BVAS/WG include: (1) 34 de itemi de boală separaţi, clasificaţi în 9 grupuri; (2) o secţiune "alta"; (3) un asterisc lângă cei 15 itemi majori (adică un element care constituie o ameninţare imediată pentru viaţa pacientului, sau pentru funcţia unui organ vital); (4) bifaţi casetele pentru a indica boala nouă/înrăutăţită, sau persistentă; (5) o zonă pentru a totaliza scorurile; (6) o secţiune pentru desemnarea stării bolii; (7) scala de evaluare globală a medicului (PGA) a activităţii bolii; şi (8) o casetă pentru uz administrativ care conţine informaţii despre codul de identificare a pacientului şi centrul clinic. Itemii din formularul de evaluare BVAS/WG sunt luaţi în considerare numai dacă rezultă din WG activ şi nu din daune cauzate de WG activ anterior, sau din altă afecţiune medicală. BVAS/WG include evaluări categorice care încorporează itemii majori şi minori în definiţiile stării bolii. Stone ş.a., (2001). Arthritis & Rheumatism 44(4), pp. 912-920. Cele patru stări ale bolii sunt după cum urmează:
(1) boală/erupţie severă (apariţia oricărui item nou/înrăutăţit care este major),
(2) boală/erupţie limitată (apariţia oricărui item nou/înrăutăţit care este minor),
(3) boală persistentă (prezenţa a ≥ 1 item care reprezintă boala activă care a continuat de la evaluarea anterioară a pacientului) şi
(4) remisie (fără boală activă; adică fără elemente noi/înrăutăţite şi fără elemente persistente prezente).
Scorul BVAS/WG este calculat prin înmulţirea numărului de itemi majori (fie noi/înrăutăţişi sau persistenţi) cu 3 şi adăugarea acestui număr la numărul total de itemi minori. Scorul maxim BVAS/WG, prin urmare, este de 68, presupunând că nu sunt prezenţi mai mult de 1 item major şi 1 minor "alţi" itemi. Stone ş.a., (2001). Arthritis & Rheumatism 44(4), pp. 912-920.
Pentru un pacient într-o stare de boală activă, într-un exemplu de realizare, metoda cuprinde scăderea Scorului de Activitate a Vasculitei Birmingham specific pentru granulomatoza Wegener (BVAS/WG) pentru pacient, în comparaţie cu scorul BVAS/WG înainte de tratament. Într-un alt exemplu de realizare, o compoziţie care cuprinde o cantitate eficientă dintr-un compus cu Formula (I) este administrată oral. Într-un alt exemplu de realizare, compusul cu Formula (I) este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este 1x pe zi, de două ori pe zi, o dată la două zile, o dată la trei zile, o dată la fiecare a patra zi, 2x săptămânal, 3x săptămânal sau 4x săptămânal. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este de 1 x zilnic. În încă un alt exemplu de realizare, administrarea este orală, o dată pe zi..
Într-un exemplu de realizare a metodei de tratament furnizată aici, tratarea GPA la un pacient care are nevoie de aceasta cuprinde inhibarea unei erupţii GPA. O erupţie GPA, aşa cum este utilizată aici, într-un exemplu de realizare, este definită ca o creştere a scorului BVAS/WG cu 1 punct, sau mai mult. Într-un alt exemplu de realizare, o compoziţie care cuprinde o cantitate eficientă dintr-un compus cu Formula (I) este administrată oral pentru a inhiba erupţia GPA. Într-un alt exemplu de realizare, compusul cu Formula (I) este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este 1x pe zi, de două ori pe zi, o dată la două zile, o dată la trei zile, o dată la fiecare a patra zi, 2x săptămânal, 3x săptămânal, sau 4x săptămânal. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este de 1 x zilnic. În încă un alt exemplu de realizare, administrarea este orală, o dată pe zi.
Într-un alt exemplu de realizare, vasculita asociată ANCA este granulomatoza cu poliangeită (GPA), iar pacientul este în remisie GPA, aşa cum este indicat, de exemplu, de un BVAS/WG de 0. Metoda dintr-un exemplu de realizare cuprinde menţinerea remisiei GPA la pacient. Pacientul poate fi în remisie cu cel puţin 30, 60, 90 sau 120 de zile înainte de tratament. Pacientul, într-un exemplu de realizare, menţine remisiile în timpul tratamentului şi/sau ulterior tratamentului. Remisia poate fi măsurată, într-o formă de realizare, 1 zi, 7 zile, 14 zile, 30 de zile, 60 de zile, 90 de zile, sau 120 de zile după tratament. Pacientul tratat cu una dintre metodele furnizate aici, într-un exemplu de realizare, a fost supus, sau urmează în prezent terapie GPA cu un anticorp anti-CD20 (de ex., rituximab), ciclofosfamidă, sau un steroid (de ex., un corticosteroid, cum ar fi, un glucocorticoid). Într-un exemplu de realizare, compusul cu Formula (I) este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un exemplu de realizare, compoziţia este administrată oral. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este 1x pe zi, de două ori pe zi, o dată la două zile, o dată la trei zile, o dată la fiecare a patra zi, 2x săptămânal, 3x săptămânal sau 4x săptămânal. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este de 1 x zilnic. În încă un alt exemplu de realizare, administrarea este orală o dată pe zi. Într-un exemplu de realizare, Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia se administrează oral de la aproximativ 10 mg până la aproximativ 50 mg, sau de la aproximativ 20 mg până la aproximativ 45 mg, de ex., 10 mg, 25 mg, 30 mg, sau 40 mg, o dată pe zi. Într-un alt exemplu de realizare, Compusul A este administrat oral la 40 mg o dată pe zi.
Metodele de tratament din prezenta dezvăluire pot fi utilizate pentru a trata un pacient în remisie GPA pentru a menţine remisia. Alternativ, metodele prezentei dezvăluiri pot fi utilizate pentru a trata un pacient cu GPA activ, pentru a afecta remisia pacientului.
În unele exemple de realizare, eficacitatea tratamentului este definită printr-o lipsă de recidivă, sau o încetinire a unei recidive, în comparaţie cu un pacient netratat prin una dintre metodele furnizate aici. Recidiva poate fi o recidivă majoră, sau o recidivă minoră. O recidivă majoră este definită ca reapariţia, sau agravarea bolii cu (1) un BVAS/WG > 0 şi implicarea a cel puţin unui organ major, (2) o manifestare care pune viaţa în pericol, sau (3) ambele (1) şi (2). O recidivă minoră este definită ca reapariţia, sau agravarea bolii cu un BVAS/WG > 0, care nu corespunde unei recidive majore, dar care necesită o intensificare uşoară a tratamentului.
Alte măsuri de eficacitate includ rata de apariţie, timpul până la recidivă, modificarea indicelui de afectare a vasculitei (VDI) faţă de valoarea iniţială, utilizarea sistemică de corticosteroizi pe baza dozei totale de corticosteroizi orali şi a duratei utilizării de corticosteroizi orali şi modificarea calităţii vieţii faţă de valoarea iniţială măsurată prin, de ex., scorul chestionarului de sănătate în formă scurtă (SF-36) (discutat mai jos).
VDI este o măsură clinică standardizată a leziunilor în vasculitele sistemice. A se vedea Exley ş.a., (1997), Arthritis Rheum. 40(2):371-80. VDI înregistrează prezenţa, sau absenţa a 64 de itemi de daune separaţi în unsprezece grupe, care includ zece sisteme bazate pe organe şi o categorie generală, după cum urmează:
(1) Musculo-scheletale; (2) Piele; (3) Ureche, nas şi gât; (4) Pulmonar; (5) Cardiovascular; (6) Renal; (7) Gastrointestinal; (8) Vascular periferic; (9) Ocular; (10) Neuropsihiatric; şi (11) Alte daune.
Scorul VDI este suma simplă a itemilor de leziune şi cumulativ, adică toţi itemii punctaţi anterior sunt reportaţi la fiecare evaluare ulterioară şi, prin urmare, pot rămâne stabili, sau cresc.
Într-un alt exemplu de realizare a metodei de tratament furnizată aici, tratarea unui pacient care are nevoie de aceasta cuprinde îmbunătăţirea scorului chestionarului de sănătate în formă scurtă (SF-36) pentru pacient, în comparaţie cu scorul SF-36 al pacientului înainte de tratament. SF-36 măsoară opt scale: funcţionare fizică (PF), rol fizic (RP), durere corporală (BP), sănătate generală (GH), vitalitate (VT), funcţionare socială (SF), rol emoţional (RE) şi sănătate mintală (MH). A se vedea, de ex., Lins şi Carvalho (2016). SAGE Open Medicine 4, pp. 1-12, încorporat prin referinţă aici în întregime pentru toate scopurile. Într-un alt exemplu de realizare, o compoziţie care cuprinde o cantitate eficientă dintr-un compus cu Formula (I) este administrată oral. Într-un alt exemplu de realizare, compusul cu Formula (I) este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este 1x pe zi, de două ori pe zi, o dată la două zile, o dată la trei zile, o dată la fiecare a patra zi, 2x săptămânal, 3x săptămânal sau 4x săptămânal. În încă un alt exemplu de realizare, administrarea este de 1 x zilnic. În încă un alt exemplu de realizare, administrarea este orală o dată pe zi.
Într-un alt exemplu de realizare a metodei pentru tratarea unei vasculite asociate ANCA furnizată aici, o compoziţie care cuprinde o cantitate eficientă dintr-un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este administrată unui pacient care are nevoie de acesta. Metoda cuprinde scăderea activităţii proteinazei 3 intra-leucocitare (PR3), în comparaţie cu activitatea PR3 intra-leucocitară a pacientului, înainte de tratament. Compusul cu Formula (I) într-un alt exemplu de realizare este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un exemplu de realizare, compoziţia este administrată pe cale orală pacientului care are nevoie de tratament. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este 1x pe zi, de două ori pe zi, o dată la două zile, o dată la trei zile, o dată la fiecare a patra zi, 2x săptămânal, 3x săptămânal sau 4x săptămânal. În încă un alt exemplu de realizare, administrarea este de 1 x zilnic. În încă un alt exemplu de realizare, administrarea este orală o dată pe zi.
Într-un exemplu de realizare, activitatea PR3 este măsurată în leucocite (de ex., neutrofile) obţinute din sângele integral al pacientului. Într-un alt exemplu de realizare, activitatea PR3 este măsurată în leucocite (de ex., neutrofile) obţinute din sputa pacientului. Într-un exemplu de realizare, scăderea este de aproximativ 10%, aproximativ 20%, aproximativ 25%, aproximativ 30%, aproximativ 40%, aproximativ 50%, aproximativ 60%, aproximativ 70%, sau aproximativ 80%. Într-un alt exemplu de realizare, scăderea activităţii PR3 cuprinde scăderea cu cel puţin aproximativ 1%, cel puţin aproximativ 5%, cel puţin aproximativ 10%, cel puţin aproximativ 20%, cel puţin aproximativ 30%, cel puţin aproximativ 40%, cel puţin aproximativ 50%, cel puţin aproximativ 60%, cel puţin aproximativ 70%, sau cel puţin aproximativ 80%. Într-un exemplu de realizare, compusul cu Formula (I) este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un exemplu de realizare, compoziţia este administrată oral. În încă un alt exemplu de realizare, administrarea este 1x pe zi, de două ori pe zi, o dată la două zile, o dată la trei zile, o dată la fiecare a patra zi, 2x săptămânal, 3x săptămânal sau 4x săptămânal. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este de 1 x zilnic. În încă un alt exemplu de realizare, administrarea este orală, o dată pe zi.
Într-un alt exemplu de realizare a metodei de tratament furnizată aici, tratarea unui pacient care are nevoie de aceasta cuprinde administrarea pacientului a unei compoziţii farmaceutice care cuprinde o cantitate eficientă dintr-un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi scăderea expresiei proteinazei 3 la suprafaţa celulelor neutrofile ale pacientului, în comparaţie cu expresia proteinazei 3 la suprafaţa celulelor neutrofile înainte de tratament. Într-un exemplu de realizare, scăderea cuprinde scăderea exprimării PR3 la suprafaţa celulei neutrofile cu aproximativ 10%, aproximativ 20%, aproximativ 25%, aproximativ 30%, aproximativ 40%, aproximativ 50%, aproximativ 60%, aproximativ 70%, sau aproximativ 80%. Într-un alt exemplu de realizare, scăderea exprimării proteinazei 3 la suprafaţa celulară cuprinde scăderea cu cel puţin aproximativ 1%, cel puţin aproximativ 5%, cel puţin aproximativ 10%, cel puţin aproximativ 20%, cel puţin aproximativ 30%, cel puţin aproximativ 40%, cel puţin aproximativ 50%, cel puţin aproximativ 60%, cel puţin aproximativ 70% sau cel puţin aproximativ 80%. Într-un exemplu de realizare, compusul cu Formula (I) este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia este administrată oral. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este 1x pe zi, de două ori pe zi, o dată la două zile, o dată la trei zile, o dată la fiecare a patra zi, 2x săptămânal, 3x săptămânal sau 4x săptămânal. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este de 1 x zilnic. Ca atare, într-un exemplu de realizare, compoziţia este administrată oral şi o dată pe zi.
[0177 Într-un alt exemplu de realizare a metodei pentru tratarea unei vasculite asociate ANCA (de ex., GPA sau MPA), o compoziţie care cuprinde o cantitate eficientă dintr-un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este administrată unui pacient care are nevoie de tratamentul, în care metoda cuprinde scăderea activităţii neutrofil serin proteazei (NSP) în sângele pacientului, în comparaţie cu activitatea NSP a pacientului, înainte de tratament. Compusul cu Formula (I) într-un exemplu de realizare este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un exemplu de realizare, compoziţia este administrată oral. Într-un exemplu de realizare, administrarea este 1x pe zi, de două ori pe zi, o dată la două zile, o dată la trei zile, o dată la fiecare a patra zi, 2x săptămânal, 3x săptămânal sau 4x săptămânal. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este 1 x zilnic. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este orală o dată pe zi. În încă un alt exemplu de realizare, compusul cu Formula (I) este Compusul A. NSP poate fi elastaza neutrofilă (NE), proteinaza 3 (PR3) şi/sau catepsina G (CatG). Într-un exemplu de realizare, scăderea activităţii NSP este de aproximativ 10%, aproximativ 20%, aproximativ 25%, aproximativ 30%, aproximativ 40%, aproximativ 50%, aproximativ 60%, aproximativ 70%, sau aproximativ 80 Într-un alt exemplu de realizare, scăderea activităţii NSP cuprinde scăderea activităţii NSP cu cel puţin aproximativ 1%, cel puţin aproximativ 5%, cel puţin aproximativ 10%, cel puţin aproximativ 20%, cel puţin aproximativ 30%, cel puţin aproximativ 40%, cel puţin aproximativ 50%, cel puţin aproximativ 60%, cel puţin aproximativ 70%, sau cel puţin aproximativ 80%.
În încă un alt exemplu de realizare a metodei pentru tratarea unei vasculite asociate ANCA (de ex., GPA sau MPA) furnizată aici, este administrată o compoziţie furnizată aici, care cuprinde o cantitate eficientă dintr-un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia unui pacient care are nevoie de aceasta, în care metoda cuprinde scăderea concentraţiei sanguine ANCA a pacientului, în comparaţie cu concentraţia sanguină ANCA a pacientului înainte de tratament. Într-un exemplu de realizare, compoziţia este administrată prin administrare orală. Compusul cu Formula (I) într-un exemplu de realizare este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un exemplu de realizare, concentraţia sanguină ANCA este măsurată în plasma sanguină, sau serul sanguin al pacientului. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este de 1 x pe zi, de două ori pe zi, o dată la două zile, o dată la trei zile, o dată la fiecare a patra zi, 2 x săptămânal, 3 x săptămânal sau 4 x săptămânal. Într-un exemplu de realizare, administrarea este orală, o dată pe zi.
Într-un exemplu de realizare, metoda cuprinde scăderea concentraţiei sanguine ANCA a pacientului cu aproximativ 10%, aproximativ 20%, aproximativ 25%, aproximativ 30%, aproximativ 40%, aproximativ 50%, aproximativ 60%, aproximativ 70%, sau aproximativ 80%. Într-un alt exemplu de realizare, scăderea concentraţiei sanguine ANCA cuprinde scăderea cu cel puţin aproximativ 1%, cel puţin aproximativ 5%, cel puţin aproximativ 10%, cel puţin aproximativ 20%, cel puţin aproximativ 30%, cel puţin aproximativ 40%, cel puţin aproximativ 50%, cel puţin aproximativ 60%, cel puţin aproximativ 70%, sau cel puţin aproximativ 80%. Într-un exemplu de realizare, concentraţia sanguină ANCA este măsurată în plasma sanguină, sau serul sanguin al pacientului.
Într-un exemplu de realizare, scăderea concentraţiei de anticorp ANCA cuprinde scăderea concentraţiei de anticorp PR3 ANCA la pacient, în comparaţie cu concentraţia de anticorp PR3 ANCA înainte de tratament. Într-un alt exemplu de realizare, scăderea concentraţiei de anticorpi ANCA cuprinde scăderea concentraţiei de anticorpi MPO ANCA la pacient, în comparaţie cu concentraţia de anticorpi MPO ANCA înainte de tratament.
Într-un alt exemplu de realizare a metodei pentru tratarea unei vasculite asociate ANCA (de ex., GPA sau MPA) furnizată aici, este administrată o compoziţie furnizată aici, care cuprinde o cantitate eficientă dintr-un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia unui pacient care are nevoie de aceasta, în care metoda cuprinde scăderea numărului de celule CD19+ B la pacient, în comparaţie cu numărul de celule CD19+ B la pacient, înainte de tratament. Compusul cu Formula (I), într-un exemplu de realizare, este Compusul A, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-un exemplu de realizare, compoziţia este administrată prin administrare orală. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este de 1 x pe zi, de două ori pe zi, o dată la două zile, o dată la trei zile, o dată la fiecare a patra zi, 2 x săptămânal, 3 x săptămânal sau 4 x săptămânal. Într-un exemplu de realizare, administrarea este 1 x zilnic. Într-un alt exemplu de realizare, administrarea este orală, o dată pe zi.
O compoziţie care cuprinde un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, poate fi, de asemenea, administrată împreună cu un alt compus utilizat pentru tratamentul unei vasculite asociate ANCA (de ex., GPA sau MPA) prin una dintre metodele descrise. aici.
Compusul suplimentar este administrat concomitent, secvenţial, sau în amestec cu o compoziţie care cuprinde un compus cu Formula (I), pentru tratamentul unei vasculite asociate ANCA.
Compusul suplimentar, într-un exemplu de realizare, este un anticorp anti-TNF-α, de ex., infliximab, adalimumab, certolizumab pegol şi golimumab. Într-un alt exemplu de realizare, anticorpul anti-TNF-α este infliximab.
Compusul suplimentar, într-un alt exemplu de realizare, este un anticorp anti-CD20, de ex., rituximab, ocrelizumab, obinutuzumab, ofatumumab, ibritumomab, tiuxetan, tositumomab şi ublituximab. Într-un alt exemplu de realizare, anticorpul anti-CD20 este rituximab.
În încă un alt exemplu de realizare, compusul suplimentar este un steroid. Într-un alt exemplu de realizare, steroidul este un corticosteroid. În încă un alt exemplu de realizare, compusul suplimentar este un glucocorticoid.
În chiar un alt exemplu de realizare, compusul suplimentar este ciclofosfamida (CYC), singură, sau în combinaţie cu unul, sau mai mulţi glucocorticoizi.
Într-un exemplu de realizare a terapiei combinate, compoziţia din prezenta dezvăluire este administrată concomitent, sau secvenţial cu unul sau mai multe alte ingrediente active selectate dintre unul, sau mai multe dintre cele furnizate mai sus. De exemplu, compoziţia care cuprinde un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, poate fi administrată concomitent, sau secvenţial cu o altă compoziţie farmaceutică pentru utilizare ca medicament pentru tratamentul unei vasculite asociate ANCA. Compoziţia farmaceutică suplimentară poate fi un medicament care ar putea fi deja prescris pacientul (de ex., o medicaţie standard de îngrijire existentă) şi poate fi ea însăşi o compoziţie care cuprinde unul, sau mai multe ingrediente active selectate dintre cele definite mai sus.
EXEMPLE
Prezenta invenţie este ilustrată în continuare cu referire la următoarele exemple. Totuşi, se remarcă faptul că aceste Exemple, ca şi exemplele de realizare descrise mai sus, sunt ilustrative şi nu trebuie interpretate ca fiind restrictive în nici un fel pentru scopul invenţiei.
Exemplul 1 - Fabricarea tabletei filmate care cuprinde Compusul A
Tableta filmată este fabricată folosind un proces de granulare uscată, urmat de comprimarea tabletei. Tabletele sunt apoi acoperite cu o peliculă pe bază de hipromeloză, unde excipienţii de acoperire sunt suspendaţi în apă purificată. Nu se folosesc solvenţi organici la fabricare.
Urmează un scurt rezumat al procesului de fabricare a tabletei de bază şi un rezumat al procesului de acoperire. Compusul A este amestecat uscat cu celuloză microcristalină, fosfat dibazic de calciu dihidrat, amidon glicolat de sodiu şi dioxid de siliciu. Compusul A poate fi mărunţit înainte de distribuire, dacă este necesar. Cantitatea de Compus A este corectată pentru puritate şi formula ajustată în mod corespunzător în detrimentul celulozei microcristaline.
Amestecul este măcinat în comun şi apoi amestecat uscat cu behenat de gliceril intragranular. Lubrifiantul poate fi încărcat împreună cu un volum similar de celuloză microcristalină exclusă din prima etapă de amestecare uscată.
Benzile sunt produse prin compactarea cu role a amestecului uscat lubrifiat. Ulterior, benzile sunt măcinate în granule. Granulele sunt amestecate cu behenatul de gliceril extragranular înainte de a fi comprimate în miezuri ale tabletei.
În cele din urmă, miezurile tabletei sunt acoperite cu un strat de film estetic nefuncţional. Amestecul de acoperire sub formă de film este preparat prin adăugarea excipienţilor de acoperire în apă purificată, în timp ce se amestecă, într-un vas de dimensiuni adecvate. Parametrii procesului de pulverizare pot fi ajustaţi pe tot parcursul procesului pentru a obţine creşterea ţintă în greutate pe tabletă. După terminare, tabletele sunt uscate şi descărcate într-un recipient adecvat pentru vrac.
Excipienţii din miezul tabletei şi standardele corespunzătoare sunt rezumate în Tabelul 1 de mai jos.
Tabelul 1. Specificaţii pentru excipienţii din miezurile tabletelor Componentea Standard Celuloză, microcristalină/celuloză microcristalină Ph, Eur sau NF Fosfat acid de calciu dihidrat/fosfat dibazic de calciu dihidrat Ph, Eur sau USP Amidon glicolat de sodiu Ph, Eur sau NF Silice, coloidală hidrat/Dioxid de siliciu Ph, Eur sau NF Dibehenat de glicerol/Behenat de gliceril Ph, Eur sau NF a Nu sunt incluse materiale de origine animală în produsul medicamentos.
Excipienţii incluşi în acoperirea tabletei şi standardele lor corespunzătoare sunt rezumate în Tabelul 2. Aceştia pot fi adăugaţi ca un compozit brevetat, de ex., Aquarius Prime BAP312542.
Tabelul 2. Specificaţii pentru excipienţii din filmul de acoperire Componentea Standard Hipromeloză Ph, Eur sau USP Macrogoli/Polietilen glicol Ph, Eur sau NF Dioxid de titan Ph, Eur sau USP Oxid de fier roşu E172 sau NF Oxid de fier galben E172 sau NF Oxid de fier negru E172 sau NF a Nu sunt incluse materiale de origine animală în produsul medicamentos.
Exemplul 2 - Compatibilitatea excipientului cu Compusul A
Experimentele de compatibilitate pentru excipienţii au fost concepute ca modele lineare D-optimale cu factori calitativi a două sau mai multe niveluri. Formulările utilizate în aceste experimente pot fi comprimate direct în tablete. Pentru prelucrarea uscată, au fost evaluaţi trei factori, şi anume combinaţia binară de umplutură, alegerea dezintegrantului şi alegerea lubrifiantului. În proiectul experimental prezentat mai jos (a se vedea Tabelul 3), a fost evaluat efectul unui strat de film pe bază de HPMC, precum şi adăugarea de dioxid de siliciu coloidal folosind colţuri repetate.
Două combinaţii diferite de umplutură au fost alese pentru compatibilitatea cu excipienţii, şi anume celuloza microcristalină (MCC) în combinaţie cu fosfatul dicalcic dihidrat (DCPD) şi manitolul (MAN) în combinaţie cu MCC.
Trei dezintegranţi au fost evaluaţi în acest studiu: (i) croscarmeloza de sodiu (o carboximetilceluloză de sodiu reticulată intern, sau NaCMC), (ii) hidroxipropil celuloza slab substituită (L-HPC) şi (iii) amidon glicolatul de sodiu (NaSG). Cantitatea de dezintegrant a fost variată pentru a obţine o putere de dezintegrare similară.
Lubrifianţii stearatul de magneziu (MgSt) şi stearil fumaratul de sodiu (NaSF) au fost comparaţi cu behenatul de gliceril. Cantitatea de lubrifiant a fost variată pentru a obţine un efect de lubrifiere similar.
Datorită naturii coezive a Compusului A, a fost evaluat un agent de alunecare pentru produsele medicamentoase cu încărcare mare de medicament. Prin urmare, dioxidul de siliciu coloidal (SiO2) a fost inclus în acest studiu. Tabletele din două experimente au fost acoperite cu o peliculă care conţine trei oxizi de fier care sunt acceptaţi la nivel global.
Iniţial N1 (Tabelul 4) s-a considerat a fi alegerea principală, prin urmare a fost folosit ca un colţ repetat şi acel experiment repetat a fost acoperit cu film. N5 a fost opusul lui N1 şi folosit ca celălalt colţ de repetare. La acel experiment repetat s-a adăugat dioxid de siliciu coloidal. În cele din urmă, o formulare N1 modificată cu o încărcătură mare de medicament a fost compactată cu role (RC) pentru a se asigura că nu există implicaţii ale utilizării acelei căi de fabricaţie.
Programul de stabilitate accelerată utilizat este prezentat în Tabelul 5 de mai jos. Substanţa medicamentoasă pură a fost inclusă ca referinţă în toate condiţiile.
Tabelul 5. Program accelerat de evaluare a stabilităţii Compusului A Condiţie [°C/% RH] Primul punct de timp [zile] Al doilea punct de timp [zile] Al treilea punct de timp [zile] 50/XX 212 45 651 50/75 21 451 651 60/40 212 451 651 70/XX 212 453 652 70/75 21 6 213 RH: umiditate relativă; XX: Umiditatea relativă a mediului ambiant (~5% asumat) 1Neevaluat; 2 Netestat; 3 Neutilizat pentru modelul de predicţie a duratei de valabilitate
Rezultate
Produsul medicamentos din tabletele testate se degradează într-un ritm semnificativ mai rapid decât substanţa medicamentoasă pură (adică, Compusul A), în toate condiţiile testate. Prin urmare, există incompatibilităţi între toţi excipienţii, dar unii excipienţi accelerează degradarea mai mult decât alţii. Acest lucru este prezentat în Figura 2, în care tabletele păstrate la 50/75 timp de 45 de zile sunt comparate cu substanţa medicamentoasă pură stocată în condiţii identice, precum şi cu o soluţie standard proaspăt preparată din acelaşi lot de substanţă medicamentoasă. Cromatogramele sunt stivuite în ordinea degradării (şi uşor deplasate pentru claritate).
Cea mai mare degradare este observată pentru lotul N7, care conţine NaSF ca lubrifiant. Majoritatea picurilor de degradare sunt semnificativ mai mari decât celelalte loturi şi un pic nu a fost prezent în celelalte loturi. Acest pic ar putea fi legat de o incompatibilitate specifică între NaSF şi Compusul A. N1 este, de asemenea, puţin mai degradat decât N4, dar nu există aproape nicio diferenţă între substanţa medicamentoasă privind stabilitatea şi standardul proaspăt preparat.
Datele din loturile stocate la 70/75 timp de 21 de zile au prezentat niveluri extreme de degradare, inclusiv degradare secundară, prin urmare aceste date nu au fost folosite pentru a trage concluzii despre stabilitatea relativă a excipienţilor. Cu toate acestea, tendinţele generale din celelalte condiţii au putut fi încă observate. În 70/XX profilul de degradare a arătat semnificativ diferit de celelalte condiţii. Se crede că acest fapt, fără a dori a fi legat de vreo teorie anume, este legat de o schimbare a formei fizice a Compusului A. Profilul de degradare văzut pentru 50/XX şi 70/75 se potriveşte cu cel al 50/75 şi 60/40, prin urmare se crede că substanţa medicamentoasă a fost stabilă fizic în acele condiţii, cel puţin pentru perioada de timp investigată. Pe baza acestui fapt, datele 70/XX au fost omise din modelul de predicţie a duratei de valabilitate.
Rezistenţa la tracţiune (TS) a tabletei de peste 2 megapascal (MPa) a fost obţinută cu mult sub presiunea de compactare (CP) de 150 MPa (Tabelul 6). Presiunile normalizate de compactare (CPnorm) pentru toate loturile sunt sub 100 MPa, ceea ce este excelent. În cele din urmă, variaţiile masei sunt toate sub 1,5% şi majoritatea sunt sub 1% RSD. Cu toate acestea, acele valori s-ar schimba semnificativ pentru o formulare şi un proces optime care includ şi compactarea cu role.
Tabelul 6. Date de performanţă ale tabletei. Experiment CP [MPa] TS [MPa] CPnorm [MPa] mvar [% RSD] N1 85 2,3 75 1,0 N2 113 2,5 88 0,9 N3 122 2,8 87 0,4 N4 117 2,7 85 0,3 N5 114 2,6 88 0,7 N6 83 2,3 71 0,7 N7 125 2,7 94 0,4 N8 94 2,2 85 1,3 N9 132 2,9 92 0,3 N10* - - - - N11 118 2,6 91 0,6 N12* - - - - RSD: abatere standard relativă * Datele de performanţă ale tabletei nu au fost determinate
Cinci picuri diferite au fost monitorizate în cinci condiţii diferite. Totuşi, după cum s-a discutat mai sus, starea 70/XX a fost exclusă pe baza unei conversii probabile pentru Forma B. În general, Compusul A în tabletele care conţin behenat de gliceril pare să se degradeze mult mai puţin decât pentru stearatul de magneziu.
În timp ce MCC/DCPD poate fi uşor avantajos în condiţii umede, MAN/MCC a avut un avantaj în condiţii uscate. Cu toate acestea, diferenţele au fost minore, prin urmare proprietăţile de compactare au determinat alegerea finală a materialelor de umplutură.
În unele condiţii, L-HPC a părut mai puţin stabil, iar în altele NaCMC. Prin urmare, NaSG pare a fi optim în ceea ce priveşte compatibilitatea chimică.
N10 poate fi comparat direct cu N1 pentru a evalua efectul unei pelicule pe bază de HPMC asupra stabilităţii produsului medicamentos. N11 poate fi comparat direct cu N5 pentru a evalua efectul dioxidului de siliciu coloidal. N12 s-a bazat pe N1, dar s-a compactat cu role şi conţine 25% încărcătură de medicament nu 1,25%. Prin urmare, scopul cheie al acelui lot a fost de a se asigura că ruta de fabricaţie propusă a fost fezabilă pentru un produs medicamentos cu încărcătură mare de medicament.
Monitorizarea degradării prin regresie lineară multiplă (MLR).
Condiţiile de stabilitate au fost selectate într-o manieră de proiectare experimentală pentru a determina degradarea pe baza temperaturii, umidităţii, precum şi a excipienţilor aleşi. Astfel, datele din au fost evaluate folosind regresia liniară multiplă (MLR). Din cauza modificării probabile a formei atunci când sunt stocate la 70/XX timp de 45 de zile, datele respective au fost excluse. La fel ca şi datele de la N10, N11 şi N12, deoarece evaluarea de mai sus a indicat că modificările de la N1 şi N5 nu au fost nesemnificative.
Coeficienţii scalaţi şi centraţi din modelele MLR pentru cele cinci produse de degradare sunt prezentaţi în Figura 3. Pe scurt, GlyBeh pare mai bun decât MgSt, dar cea mai importantă alegere este să se stea departe de NaSF. Umiditatea nu este o preocupare majoră, în timp ce creşterea temperaturii duce la o degradare mai mare.
Predicţia duratei de valabilitate
Incompatibilităţile chimice dintre excipienţi şi Compusul A au fost evaluate folosind o expresie Arrhenius modificată prezentată în Ecuaţia 1. Această abordare foloseşte timpul până la limita de specificaţie în diferite condiţii de depozitare pentru a prezice durata de valabilitate în alte condiţii (vezi Tabelul 7).
unde k este constanta vitezei de degradare pentru un produs de degradare, k0 este factorul pre-exponenţial, T este temperatura absolută (în grade kelvin), Ea este energia de activare pentru degradare, R este constanta universală a gazului, b este factorul de sensibilitate la umiditate şi Hr este umiditatea relativă.
Rezultatele prezentate în Tabelul 7 au fost generate prin excluderea datelor 70/XX din calcule. În plus, orice model găsit nefiabil a fost ignorat din rezultatele prezentate. De exemplu, nu ar putea fi realizate modele de încredere pentru picul RRT 0,91. Cu toate acestea, acel produs de degradare nu a fost niciodată cel mai mare din niciunul dintre experimente, prin urmare este puţin probabil să limiteze durata de valabilitate. Informaţiile din Tabelul 7 au fost evaluate în continuare cu MLR pentru a înţelege influenţa fiecăruia dintre excipienţi asupra duratei de valabilitate a produsului medicamentos. Modelul a furnizat un R2 de 0,96 şi un Q2 de 0,52. Un grafic al coeficientului este prezentat în Figura 4. Acest model susţine rezultatele discutate mai sus, unde GlyBeh este o alegere mai sigură decât MgSt în ceea ce priveşte stabilitatea chimică a Compusului A.
Tabelul 7. Predicţia duratei de valabilitate la 25/60 Experiment Durata de valabilitate prezisă Funcţia de repartiţie mai mică de 95% N1 2,2 2,0 N2 3,0 2,7 N3 4,0 3,5 N4 4,5 3,9 N5 4,0 3,5 N6 6,4 5,2 N7 0,08* N/A N8 0,21 * N/A N9 0,21 * N/A * Determinat manual pe baza picului RRT 1,03, specific degradării NaSF
Picurile de degradare descrise aici pot fi atribuite, după toate probabilităţile, conform Tabelului 8 de mai jos. Diastereoizomerul AZ13703978 şi dimerul AZ13785489 nu s-au modificat semnificativ în studiul de compatibilitate a excipienţilor, prin urmare nu s-au discutat aici.
Tabelul 8. Atribuirea picului de degradare al Compusului A Timpul de retenţie relativ (RRT) Produs de degradare probabil Structura moleculară 1,00 Compus A 0,77 AZ1370214 0,87 Nu este încă denumit 0,91 Nu este încă determinat N/A 1,03 Nu este încă denumit (prezent doar în combinaţie cu stearil fumarate de sodiu) 1,31 AZ13785488* 1,32 AZ13910537* * În prezent, nu este posibil să se atribuie diastereoizomerii AZ13785488 şi AZ13910537.
Au fost colectate date de performanţă a tabletelor. Modelul obţinut a fost foarte bun cu un coeficient de regresie (R2) de 0,98 şi un coeficient de corelaţie încrucişată (Q2) de 0,90. Rezultatul afirmă că MCC/DCPD este preferat faţă de MAN/MCC şi L-HPC şi NaSF au avut cele mai proaste rezultate pentru dezintegranţi şi, respectiv, lubrifianţi.
Exemplul 3 - Dezvoltarea formulării cantitative
Pentru a evalua influenţa intervalelor de excipienţi şi ale unui parametru critic al procesului asupra performanţei Compusului A, a fost creat un design experimental cu Rezoluţie Factorială Fracţională III (Tabelul 9). Materialele utilizate în aceste experimente sunt prezentate în Tabelul 10.
Tabelul 9. Proiect experimental. Denumire Exp. Ordine de rulare Compus A MCC DCPD NaSG SiO2 GlyBeh Presiunea rolei (RP) N1D,I 3 1,25 76,25 15 2 0,5 5 8 N2D,I 6 16,25 63,25 15 2 0,5 3 4 N3I 11 1,25 66,75 25 2 0 5 4 N4 4 16,25 53,75 25 2 0 3 8 N5D,I 1 1,25 74,75 15 6 0 3 8 N6D 7 16,25 57,75 15 6 0 4 4 N7I 9 1,25 64,25 25 6 0,5 3 4 N8D,I 2 16,25 47,25 25 6 0,5 5 8 N9 8 8,75 63 20 4 0,25 4 6 N10D,I 5 8,75 63 20 4 0,25 4 6 N11 10 8,75 63 20 4 0,25 4 6 D: Testarea stabilităţii la dizolvare (s-a investigat Compus A, NaSG şi GlyBeh) I: Testarea stabilităţii la degradate (s-a investigat DCPD, SiO2 şi GlyBeh)
Tabelul 10. Materiale utilizate în Exemplul 3. Denumire Abreviere Furnizor Grad Cantitate [%]* Compus A API AstraZeneca C2b-I 1,25% Celuloză microcristalină MCC FMC BioPolymer Avicel PH-102 ∼68% sau 25% Fosfat dibazic de calciu dihidrat DCPD JRS Pharma Emcompress 15-25% Amidon glicolat de sodiu NaSG JRS Pharma Explotab 2-6% Behenat de glicerină GlyBeh Gattefossé Compritol 888 ATO 3-5% Dioxid de siliciu SiO2 Grace Syloid 244FP 0-0,5% Premix film de acoperire Coat Colorcon Opadry Beige 03B27164 4%
Încărcarea cu medicament
Un posibil interval de dozare pentru Compusul A este de la 5 mg până la 65 mg, prin urmare, încărcătura cu medicament a fost aleasă pentru a se adapta la acel interval, care variază de la 1,25% până la 16,25%. Cantitatea de substanţă medicamentoasă nu a fost corectată pentru puritate, cu excepţia unui conţinut de apă de 1:1 (mol/mol). A fost ales un nivel de punct central de 8,75%.
Nivel de umplere binar
Umplutura primară, celuloza microcristalină, a fost lăsată să varieze liber pentru a ţine seama de toate celelalte modificări ale compoziţiei. Umplutura secundară, fosfatul dibazic de calciu dihidrat, a variat între 15% şi 25%. Aceste niveluri au fost selectate pentru a se asigura că presiunea de curgere şi sensibilitatea la viteza de deformare a fiecărei formulări au fost 110-160 MPa şi, respectiv, 2%-25%. Cantitatea maximă şi minimă de celuloză microcristalină a fost de 76%, respectiv 47%.
Cantitate de dezintegrant
Cantitatea de dezintegrant s-a bazat pe utilizarea stabilită în Pharmaceutical Excipients şi anume că concentraţia uzuală folosită într-o formulare este între 2% şi 8%. În multe cazuri, concentraţia utilizată este de aproximativ 4%, deşi în multe cazuri 2% este suficient. Prin urmare, 2% a fost ales ca nivel scăzut şi 4% ca punct central. Pe baza simetriei, 6% a fost utilizat pentru nivelul ridicat.
Cantitatea de agent de alunecare
Efectul agentului de alunecare asupra degradării nu a fost clar din Exemplul 2, dar a fost observată o indicaţie a unei incompatibilităţi între Compusul A şi dioxidul de siliciu coloidal. Din acest motiv, nivelul scăzut a fost stabilit la 0%. În studiul de compatibilitate din Exemplul 2, s-a folosit 0,25% SiO2, prin urmare acest nivel a fost selectat pentru punctul central. În Exemplul 2, s-a utilizat dioxid de siliciu coloidal, Cab-O-Sil (Cabot Corp., Boston, MA, SUA), dar pentru acest experiment s-a selectat dioxidul de siliciu Syloid 244FP pentru o manipulare îmbunătăţită. Nivelul superior de 0,5% a fost ales din motive de simetrie.
Cantitate de lubrifiant
În Exemplul 2, s-a observat că 2% behenat de gliceril a fost insuficient pentru a lubrifia formula comprimată direct care conţine 1,25% încărcătură de medicament. Un experiment suplimentar care a folosit 3% behenat de gliceril a fost fabricat pentru a se asigura că beneficiile de stabilitate observate cu behenatul de gliceril nu vor diminua atunci când s-a utilizată o cantitate suficientă de lubrifiant, 3% a fost selectat ca nivel inferior de lubrifiant. Deoarece substanţa medicamentoasă este destul de adezivă, o încărcare mai mare de medicament ar necesita mai multă lubrifiere, astfel că 5% a fost selectat ca nivel superior şi 4% a fost utilizat pentru punctul central.
Cantitatea de acoperire filmată
Pentru experimentul de acoperire din Exemplul 3, a fost aleasă o cantitate totală de 3% solide de acoperire, care corespunde la 4,8 mg/cm2.
Variaţia parametrilor de proces
Forţa de compactare a fost variată pentru a înţelege cum interacţionează procesul de formulare. O gamă potrivită pentru compactorul cu role Vector TFC-Labo este de la 4 MPa până la 8 MPa.
Evaluarea proiectului experimental
Proiectul experimental a fost evaluat în raport cu răspunsurile discutate mai jos folosind regresia liniară multiplă (MLR). În primul rând, au fost evaluaţi numai coeficienţii liniari, dar aşa cum s-a discutat mai sus, proiectul experimental fracţional factorial va permite şi evaluarea unui coeficient de interacţiune. Datele de stabilitate au fost evaluate folosind un proiect experimental redus.
Microscopia electronică cu scanare
Imaginile microscopiei electronice cu scanare (SEM) au fost colectate pentru toate etapele dintr-unul dintre loturile de punct central, şi anume N11. Un aparat de pulverizare cu aur Cressington 108 Auto a acoperit materialele cu aur. Imaginile au fost apoi capturate folosind un microscop electronic cu scanare FEI Quanta 200 echipat cu un detector Everhart Thornley (SE).
Caracterizarea compactării cu role
Caracterizarea benzii
Densitatea reală a amestecurilor secundare reprezentative a fost determinată în duplicat utilizând un AccuPyc 1330. Densitatea învelişului benzilor a fost măsurată utilizând un Analizor de densitate a învelişului GeoPyc 1360. Analiza a fost efectuată în dublu exemplar utilizând următoarele setări:
• Cantitatea de probă: aproximativ 2 g • Diametrul camerei de probă: 25,4 mm • Numărul de cicluri: 7 • Forţa de consolidare: 51 N • Factor de conversie: 0,5153 cm3/mm
Densitatea relativă a benzii, care este o măsură bună a compatibilităţii rămase a materialului, a fost calculată prin împărţirea densităţii învelişului benzii cu densitatea reală a unui amestec secundar reprezentativ.
Valoarea fineţii
O măsură rudimentară a fineţii a fost determinată prin colectarea benzilor de pe compactorul cu role pe o plasă de 2 mm. Benzile au fost curăţate de praf pe sită şi tot ce a trecut prin sită a fost cântărit şi numit fineţe. Aceasta a fost comparată cu cantitatea totală de material care iese din compactorul cu role.
Caracterizarea granulelor
Densitatea în vrac a amestecului secundar a fost comparată cu densitatea în vrac a amestecului final ca măsură a creşterii densităţii exercitate de procesul de compactare cu role. Densitatea în vrac a fost determinată conform USP.
Distribuţia dimensiunii granulelor
Un analizor de difracţie cu laser Malvern Mastersizer 2000 (Malvern Instruments Ltd, Malvern, Marea Britanie) a fost utilizat pentru măsurătorile distribuţiei dimensiunii particulelor (PSD). Pregătirea probei a fost efectuată prin adăugarea încet a 1 g de probă pe o tavă de măsurare înainte de a fi introdusă în unitatea de dispersie. Au fost efectuate trei măsurători pentru fiecare probă şi s-a calculat media d[0,1], d[0,2], d[0,5], d[0,8] şi d[0,9] în software-ul Malvern. În plus, Span a fost calculată ca o metrică a lăţimii distribuţiei de mărime.
Determinarea fluidităţii
Permeabilitate
Un reometru pentru pulbere Freeman Technology FT4 (Freeman Technology, Tewkesbury, Marea Britanie) a fost utilizat pentru măsurarea căderii de presiune pe patul de pulbere. Măsurătorile au fost efectuate la solicitări normale crescătoare între 1-30 kPa şi cu un debit constant de aer la 2 mm/s. La fiecare solicitare normală, după ce debitul de aer a atins echilibrul la 2 mm/s, s-a măsurat căderea de presiune în patul de pulbere. A fost construită o diagramă de împrăştiere care prezintă căderea de presiune pe patul de pulbere în funcţie de solicitarea normală aplicată. Analiza datelor a fost efectuată în software-ul de analiză a datelor FT4.
Unghi de frecare a peretelui
Testul de frecare a peretelui este efectuat prin aplicarea unei solicitări normale a peretelui asupra probei cu un model descrescător utilizând reometrul cu pulbere FT4. Înainte de începerea măsurătorilor, se foloseşte o lamă pentru a condiţiona proba, îndepărtând solicitarea localizată şi excesul de aer. Un piston metalic cu aerisire pune apoi presiune de sus pentru a compacta patul de pulbere. În cele din urmă, un piston metalic cu o placă din oţel inoxidabil, cu adâncimea canelurii de 1,2 µm, comprimă proba de pulbere în timp ce este rotită pentru a măsura rezistenţa la frecare. Sarcina a fost variată de la 1 kPa până la 15 kPa. Un disc de frecare a peretelui a avut o rugozitate Ra 1,2 µm. Un unghi de 30°, sau mai mare este considerat adeziv. Unghiurile semnificativ mai mici de 15° pot duce la o aderenţă insuficientă în timpul compactării cu role, la proprietăţi slabe de compactare în timpul comprimării tabletei şi la posibile probleme de dizolvare, dacă sunt legate de o supralubrifiere semnificativă.
Debitul masic
Debitele masice au fost măsurate cu un tester de debit Erweka GTB. Testerul de debit măsoară cantitatea predefinită de pulbere (g) descărcată dintr-un buncăr pentru o anumită perioadă (s) (Erweka GmbH, Heusenstamm, Germania). S-a folosit un orificiu de 10 mm. Timpul de testare a fost setat la 10 s cu o setare a agitatorului de 2. O valoare de 5 g/s, sau mai mult este de obicei necesară pentru umplerea adecvată a matriţei în timpul comprimării tabletei.
Caracterizarea produsului medicamentos
Proprietăţi de compactare
Proprietăţile de compactare au fost determinate folosind un Erweka MultiCheck Turbo 3.
Dizolvare
Dizolvarea a fost determinată iniţial pentru toate loturile, dar în timpul depozitării pentru stabilitate conform Tabelului 9.
Degradare
Testul şi impurităţile organice au fost determinate iniţial pentru toate loturile, dar în timpul depozitării pentru stabilitate, degradarea a fost determinată în conformitate cu Tabelul 9.
REZULTATE
Iniţial, compactorul cu role a fost configurat cu rolă de tip poanson cu o suprafaţă zimţată, în timp ce rola de tip matriţă are o suprafaţă netedă. Aderenţa pe rola netedă a fost insuficientă, prin urmare compactarea rolei nu a funcţionat. Rola netedă de tip perforator a fost apoi schimbată cu una cu suprafaţă zimţată şi întregul proiect experimental a fost finalizat cu această configuraţie. Primele două experimente au fost reluate, dar aici se face referire ca N5 şi N8.
Caracterizarea compactării cu role
Procesul de compactare cu role a fost studiat prin determinarea densităţii învelişului (ED) pentru fiecare lot şi apoi calculând densitatea relativă a benzii (RD).
Densităţile în vrac ale pulberii şi granulelor (PDB şi, respectiv, GBD) au fost determinate pentru a înţelege volumele de umplere la extinderea procesului. Cu toate acestea, a fost calculată şi o valoare de creştere a densităţii (DI) ca măsură a densificării materialului în timpul funcţionării unităţii de compactare cu role. Lotul N1 iese în evidenţă ca densificare foarte minimă, în timp ce N6 a înregistrat o creştere cu 75% a densităţii în vrac. N11 este un experiment cu valori aberante clare în comparaţie cu celelalte două puncte centrale.
În final, a fost determinată cantitatea de elemente fine rămase în urma funcţionării unităţii de compactare cu role. Se crede că diferenţa de elemente fine între loturi este o măsură relevantă, dar nivelul general al fineţii este mai mare de la echipamentele la scară mică utilizate în acest studiu, din cauza garniturilor laterale uzate.
Determinarea fluidităţii
Fluiditatea amestecurilor finale s-a analizat utilizând trei metodologii diferite (Tabelul 11). Permeabilitatea este o măsură a caracterului coeziv al amestecului final, în care unghiul de frecare a peretelui determină adezivitatea amestecului. În final, debitul masic este o măsură directă a fluidităţii amestecului.
Tabelul 11. Fluiditatea amestecurilor finale. Denumire Exp. Debit masic [g/s] Unghiul de frecare al peretelui [°] Permeabilitatea @ 50 kPa ×109 [cm2] N1 14,8 25,1 90 N2 9,5 ND 14 N3 9,8 ND 115 N4 4,0 30,2 17 N5 10,4 ND 84 N6 4,0 29,7 14 N7 14,6 23,8 78 N8 9,5 ND 10 N9 11,9 ND 39 N10 12,5 28,7 40 N11 5,5 ND 35 ND: Nedeterminat
Caracterizarea produsului medicamentos
Cele mai relevante caracteristici fizice ale tabletei sunt prezentate în Tabelul 12. CPnorm este o aproximare a presiunii de compactare necesară pentru a produce o tabletă cu o rezistenţă la tracţiune de 2,0 MPa. Variaţia masei este abaterea standard relativă a greutăţii a 10 comprimate. După cum este evident din datele din Tabelul 12, variaţia masei pentru toate loturile este de 1,0% sau mai mică.
Tabelul 12. Caracteristici fizice ale tabletelor din toate loturile. Denumire exp. CPnorm [MPa] Mvar [% RSD] N1 126 0,54 N2 136 1,03 N3 295 0,77 N4 N/A N/A N5 172 0,41 N6 202 0,86 N7 121 0,49 N8 188 0,79 N9 163 0,71 N10 161 0,33 N11 150 0,90 Lotul N4 nu a putut fi comprimat în tablete.
Datele de dizolvare pentru toate loturile sunt listate în Tabelul 13. Toate loturile ating 85% dizolvare în 15 minute şi pentru toate loturile, cu excepţia N1, tot Compusul A este eliberat în 10 minute, sau mai puţin.
Tabelul 13. Rezultatele dizolvării Compusului A [% Compus A dizolvat] Timp [min.] N1 N2 N3 N5 N6 N7 N8 N9 N10 N11 5 69 89 89 106 92 99 90 119 130 134 10 85 94 99 109 96 101 96 129 136 139 15 93 95 101 109 97 102 97 132 136 139 20 97 95 101 109 97 102 97 133 136 139 25 99 95 101 109 97 102 97 134 136 139 30 101 95 101 109 97 102 97 134 136 139 45 103 96 101 109 98 102 98 135 137 139 60 103 96 101 109 98 102 98 135 137 139 75 103 96 102 109 98 102 98 136 137 140 90 104 97 102 110 98 102 98 136 137 140 105 104 97 102 110 98 102 98 136 137 140 120 104 97 102 110 99 102 98 137 138 140 135 104 98 102 110 99 102 99 138 138 140 150 104 98 102 110 99 102 99 138 138 140
Şase loturi selectate au fost puse în depozit pentru stabilitate şi analizate în ceea ce priveşte dizolvarea. Doar N1 a fost afectat de diferitele condiţii de depozitare după 1 lună, vezi Tabelul 14, Tabelul 15 şi Tabelul 16.
Tabelul 14. Rezultatele stabilităţii la dizolvare la 10 min. punct de timp după 1 lună. Denumire exp. Iniţial 25/60 Deschis 40/75 Închis 40/75 Deschis 50/XX Deschis N1 85 66 71 75 67 N2 94 96 95 94 97 N5 109 108 110 110 108 N6 96 97 96 97 97 N8 96 96 96 96 97 N10 97 93 94 96 98
Tabelul 15. Rezultate pentru stabilitate la dizolvare la 30 min. punct de timp după 1 lună. Denumire exp. Iniţial 25/60 Deschis 40/75 Închis 40/75 Deschis 50/XX Deschis N1 101 94 96 97 92 N2 95 97 96 95 97 N5 109 109 110 110 109 N6 97 98 97 97 98 N8 97 97 97 96 98 N10 97 96 97 96 98
Tabelul 16. Rezultatele stabilităţii la dizolvare la 150 min. punct de timp după 1 lună. Denumire exp. Iniţial 25/60 Deschis 40/75 Închis 40/75 Deschis 50/XX Deschis N1 104 103 102 103 104 N2 98 98 98 98 99 N5 110 109 110 111 109 N6 99 100 100 100 99 N8 99 99 100 99 99 N10 99 98 99 98 99
Datele privind impurităţile organice din stabilitatea la stocare pe o lună au fost, de asemenea, colectate în diferite condiţii. Nu s-au găsit diferenţe semnificative între stocarea la 5/XX şi 25/60 şi încărcătura generală mai scăzută în medicament a dus la o degradare crescută. Degradarea a fost semnificativă atât în 40/75 cât şi în 50/XX.
Imaginile SEM ale fiecărei etape din procesele de fabricaţie au fost capturate pentru a înţelege mai bine influenţa căii de procesare asupra produsului medicamentos final. Figura 5 prezintă etapele procesului de fabricaţie care au fost capturate folosind imagini SEM. O selecţie de imagini SEM din fiecare etapă a procesului de fabricaţie este prezentată în Figura 6. Pe baza rezultatelor prezentate aici şi a imaginilor materialelor din diferitele etape, s-a tras concluzia că etapele de amestec măcinat şi amestec de alunecare oferă un avantaj mic pentru calitatea produsului medicamentos, dar excluderea lor din calea de fabricaţie ar îmbunătăţi aspectele de fabricabilitate ale produsului medicamentos atunci când se ia în considerare un exemplu de realizare comercial al produsului medicamentos.
Distribuţiile dimensiunilor particulelor (PSDs) pentru amestecul final al tuturor loturilor sunt prezentate în Figura 7. Toate distribuţiile sunt trimodale. Există o cocoaşă sub 10 µm, care este probabil legată de API necompactat. Cel mai proeminent pic este puţin peste 100 µm, care este legat de materialul necompactat. Ultimul pic se referă la cantitatea de granule din amestecul final.
Dizolvarea a fost imediată pentru toate loturile testate, cu excepţia N1, care a arătat încă o dizolvare rapidă. Eliberarea medicamentului a fost în mare parte neafectată în timpul depozitării, cu excepţia lotului N1, care a arătat o scădere semnificativă a dizolvării după o lună de depozitare. Cu toate acestea, în fiecare condiţie, s-a atins o dizolvare de aproximativ 85% în 20 de minute.
Evaluare statistică
Toate rezultatele au fost evaluate utilizând regresia liniară multiplă într-un efort de a stabili modele pentru fiecare răspuns în legătură cu factorii proiectuluii experimental. După cum s-a menţionat mai sus, lotul N11 este un lot aberant în comparaţie cu celelalte două puncte centrale N9 şi N10. Pentru a construi orice modele relevante, rezultatele N11 au trebuit să fie excluse din toate modelele. N1, care este un colţ extrem cu niveluri scăzute ale majorităţii factorilor, a trebuit să fie exclus din modelele PSD, precum şi din cele legate de acestea, cum ar fi, densitatea granulelor. În cele din urmă, lotul N4 a trebuit să fie exclus din toate modelele de produs medicamentos final, deoarece nu a fost posibil să se producă tablete din acel lot.
În Tabelul 17 sunt rezumate cele mai relevante modele. Coeficientul de corelaţie R2 este o descriere a modului în care datele se potrivesc modelului. Coeficientul de corelaţie încrucişată Q2 este o descriere a pulberii predictive a modelului. Coloanele pozitive şi negative enumeră factorii semnificativi, sau aproape semnificativi pentru model, în ordinea importanţei. De exemplu, pentru densitatea pulberii, DCPD este factorul cel mai influent pentru densitatea crescută a pulberii. Cantitatea de Compus A are o contribuţie negativă la model, ceea ce înseamnă că o cantitate crescută de Compus A în formulare va duce la o scădere a densităţii în vrac a pulberii.
Tabelul 17. Rezumatul statisticii modelului Răspuns R2 Q2 Positiv Negativ Excludere Densitatea pulberii 0,991 0,915 DCPD, SiO2, NaSG API N11 Densitatea relativă 0,681 0,418 API, GlyBeh N1, N11 Densitatea granulelor 0,779 0,598 GlyBeh, SiO2 N1, N11 Creşterea densităţii 0,987 0,953 API, GlyBeh DCPD N1, N11 D[0,5] 0,923 0,311 GlyBeh, SiO2, RP DCPD N1, N11 Span 0,958 0,510 GlyBeh, RP APIP, DCPD, NaSG N1, N11 Debitul masic 0,891 0,795 SiO2 API N11 Permeabilitatea 0,905 0,826 API N11 CPnorm 0,820 0,268 DCPD, GlyBeh SiO2 N4, N11 Disso 1 m 40/75 Deschis 0,996 0,959 API, NaSG GlyBeh N3, N4, N7, N11 Disso 1 m 40/75 Închis 0,996 0,969 API, NaSG GlyBeh N3, N4, N7, N11 RRT 0,68 1 m 0,848 0,405 SiO2 API N4, N6, N9, N11 RRTs 1,38 1 m 0,827 0,718 API N4, N6, N9, N11 Degradare totală (degr) 0,878 0,535 SiO2 API N4, N6, N9, N11 Degr @ 25/60 0,860 0,698 API N4, N6, N9, N11 Degr @ 40/75 0,945 0,591 SiO2 API, NaSG N4, N6, N9, N11
Creşterea cantităţilor de dezintegrant a îmbunătăţit dizolvarea. Deoarece singurul lot care a arătat un profil de eliberare a medicamentului oarecum mai scăzut a fost un lot la nivelul minim de dezintegrant, o cantitate de dezintegrant peste aceasta ar trebui să fie suficientă. O cantitate crescută de API a fost, de asemenea, benefică pentru dizolvarea generală, în timp ce lubrifiantul crescut a avut un efect dăunător asupra dizolvării. Încărcătura de medicament a scăzut, de asemenea, fluiditatea, dar a avut un efect pozitiv asupra dizolvării.
În ceea ce priveşte degradarea produsului medicamentos, SiO2 a condus la o creştere a degradării unor picuri, în timp ce, aşa cum era de aşteptat, o scădere a încărcăturii de medicament a crescut şi degradarea totală (vezi Figura 8).
Alegerea nivelurilor de excipient
DCPD a avut o influenţă negativă minoră asupra unor răspunsuri, dar este necesar pentru a controla sensibilitatea ratei de deformare a formulării, astfel s-a ajuns la concluzia că se menţine DCPD la nivelul punctului central de 20%. NaSG a fost benefic pentru eliberarea medicamentului, dar nivelul punctului central a fost suficient pentru a asigura dizolvarea completă în 15 minute. Behenatul de gliceril lubrifiant a afectat negativ proprietăţile de compactare şi dizolvare, dar a avut o influenţă pozitivă asupra compactării cu role.
Cel mai influent excipient a fost dioxidul de siliciu. În acest studiu a fost utilizat un dioxid de siliciu hidratat (Syloid 244FP). Pe baza rezultatelor de aici, SiO2 are un impact negativ asupra degradării. Cu toate acestea, SiO2 a îmbunătăţit curgerea şi proprietăţile de compactare ale formulării. La cea mai mică încărcătură de medicament, nu este sugerat să fie inclus în formulare SiO2, dar pe măsură ce încărcătura de medicament creşte, la fel creşte şi nivelul de SiO2.
Exemplul 4 - Sită pentru lubrifiant
S-au investigat diferiţi lubrifianţi şi cantităţi. Au fost examinaţi trei lubrifianţi şi aceştia au fost behenat de gliceril (GlyBeh), stearat de magneziu (MgSt) şi acid stearic (StAc). Tabletele au fost produse fie prin compresie directă, fie folosind un proces de granulare uscată. După analizarea impurităţilor organice ale tabletelor cu doză mică comprimate direct, StAc a fost exclus din studiu, deoarece acea formulare a arătat un profil de degradare puţin mai rău decât celelalte două.
Au fost investigaţi trei lubrifianţi diferiţi (GlyBeh, MgSt şi StAc) şi au fost produse tablete în trei doze diferite (5, 25 şi 65 mg). Tabletele cu doză mică au fost păstrate în trei condiţii diferite, şi anume 40°C/75 RH (închis), 50°C (deschis) şi 50°C/75 RH (deschis). Apoi au fost selectaţi doi lubrifianţi (GlyBeh şi MgSt) şi au fost produse două doze diferite (5 şi 45 mg). În cele din urmă, tabletele cu lubrifiantul final, GlyBeh, au fost fabricate în trei doze diferite (4,8, 24 şi 43 mg). Formulările finale au avut o încărcătură de medicament de 1,3% până la 11,4%, ceea ce corespunde la 1,2% până la 10,7% când se ia în considerare puritatea. Tabletele au fost investigate pentru stabilitate şi au fost păstrate în cinci condiţii diferite, şi anume - 20°C, 25°C/60 RH, 30°C/75 RH, 40°C/75 RH şi 50°C.
Materialele utilizate în acest studiu sunt prezentate în Tabelul 19.
Tabelul 19. Materiale utilizate în Exemplul 4. Denumire Abreviere Furnizor Grad Compus A API AstraZeneca C628/1a, C628/2b, C610/2c Celuloză microcristalină MCC FMC BioPolymer Avicel PH-102 Fosfat dibazic de calciu dihidrat DCPD JRS Pharma Emcompress Amidon glicolat de sodiu NaSG JRS Pharma Explotab Dioxid de siliciu SiO2 Grace Siloid 944 FP Behenat de glicerină GlyBeh Gattefossé Compritol 888 ATO Acid Stearic StAc Peter Greven Ligamed SA-1-V Pre-mix de acoperired Acoperire Ashland Aquarius Prime Brown BAP 312542 a Prima încercare de lubrifiere; b A doua încercare de lubrifiere; c A treia încercare de lubrifiere; d pre-mixul cuprinde hipromeloză, polietilen glicol, dioxid de titan şi oxid de fier roşu, oxid de fier galben şi oxid de fier negru
Echipamente şi setări
Tabletele au fost fabricate folosind compactarea cu role (RC). Cu toate acestea, în primul test de lubrifiere, formulările au fost comprimate direct, cu excepţia formulării de 5 mg 1% IG GlyBeh. Toate celelalte loturi au fost produse folosind RC. Operaţiunile unitare farmaceutice utilizate pentru formulările fabricate de RC au fost amestecare, co-măcinare, amestecare, compactare cu role, măcinare, amestecare finală şi compactare, pentru tabletele produse prin compresie directă etapele de fabricaţie au fost amestecare, co-măcinare, amestecare finală şi compactare. Tabletele din studiul de susţinere a stabilităţii au fost, de asemenea, filmate. Toate echipamentele şi setările sunt listate în Tabelul 20.
Tabelul 20. Echipamente şi setări utilizate în studiu Exemplul 4 Proces Echipament Setări Amestecare Turbula T2C Dimensiunea recipientului 2l, 30 rpm, 10 + 5a sau 10b min Co-măcinare Quadro Comil U5 Sită 813 µm cu deschideri rotunde, 1500 rpm Comprimare role Vector TFC-Labo Lăţimea efectivă a rolei 14 mm, role zimţate concav-convexe, viteza rola 3 rpm, viteza rolei de alimentare 21-24 rpm, presiunea rolei 5-6 MPa Măcinare Vector TFC-Labo Viteza morii 143 rpm, dimensiunea sitei 1,29 mm Amestecare finală Turbula T2C Dimensiunea recipientului de 2, 30 rpm, 10 min Comprimare Korsch EK0a Scule rotunde de 10 mm, greutatea ţintă a tabletei 400 mg Korsch XL 100b Scule de tip B, alimentator gravitaţional, scule rotunde de 10 mm, 2 sau 5 poansoane, viteză de compactare 20 rpm, came de umplere 4-10 sau 8-14, greutate ţintă a tabletei 400 mg Acoperire Vector LDCS Viteza tavii 25 rpm, dimensiunea tăvii 0,5 l, debit de aer 60 m3/h, temperatura aerului de evacuare 40°C, procentul ţintă de creştere în greutate 3% a Prima încercare de lubrifiere; b A doua încercare de lubrifiere
Amestecarea I
În prima etapă de amestecare, API, MCC, DCPD, NaSG şi SiO2 (când a fost prezent) au fost amestecate într-un recipient de 2 l timp de 10 minute, la 30 rpm.
Co-măcinare
Amestecul de pulbere a fost măcinat pentru a distribui mai bine dioxidul de siliciu în amestec, asigurând o curgere suficientă pentru operaţiunile unităţii ulterioare. S-a folosit o sită de 813 µm pentru a se asigura că particulele primare rămân intacte şi a fost utilizată o viteză de 1500 rpm pentru a menţine scăzută energia exercitată asupra materialelor. Nu s-a observat nicio modificare fizică a ingredientelor în urma etapei de co-măcinare.
Amestecarea II
La a doua etapă de amestecare s-a adăugat 50% din cantitatea totală de lubrifiant (pentru prima încercare de lubrifiere s-a adăugat 60% din cantitatea totală de lubrifiant). Un pre-amestec a fost preparat prin adăugarea de lubrifiant la o cantitate mică de amestec I printr-o sită de 0,5 mm. Preamestecul a fost amestecat manual şi adăugat la Amestecul I, care a fost apoi amestecat timp de 5 min (prima încercare de lubrifiere), sau 10 min (a doua încercare de lubrifiere şi stabilitate de susţinere) la 30 rpm. O probă (amestec RC) a fost prelevată pentru analiză.
Compactarea cu role şi măcinarea
Amestecul a fost apoi compactat cu role conform setărilor din Tabelul 20. S-au colectat probe de benzi în timpul procesului. Benzile şi probele au fost cântărite şi măcinate.
Amestecarea finală
La amestecarea finală s-au adăugat restul de 50% (40% pentru prima încercare de lubrifiere) din cantitatea totală de lubrifiant. Un pre-amestec a fost preparat prin adăugarea lubrifiantului la o cantitate mică de granule printr-o sită de 0,5 mm. Preamestecul a fost amestecat manual şi adăugat la granulele rămase, care au fost apoi amestecate timp de 10 minute la 30 rpm. O probă de amestec final a fost prelevată pentru analiză.
Compactarea
Greutatea tabletei a fost de 400 mg pentru toate loturile. Prima încercare de lubrifiere a fost compactată cu Korsch EK0, celelalte două încercări au fost compactate cu Korsch XL-100. Profilul de compactare a fost investigat prin compactarea tabletelor în a doua încercare de lubrifiere la diferite forţe de compactare (mică, medie şi mare). Grosimea şi forţa de rupere a tabletelor au fost măsurate la fiecare forţă de compactare pentru a stabili relaţia dintre acele IPCs şi forţa de compactare. Materialul rămas a fost compactat în tablete cu o rezistenţă la tracţiune de 2 MPa, ceea ce a fost valabil pentru toate materialele de la prima încercare de lubrifiere şi, de asemenea, pentru stabilitatea de susţinere.
Acoperire filmată
Tabletele din studiul de stabilitate de susţinere au fost acoperite cu pre-amestec Ashland utilizând Vector LDCS conform setărilor din Tabelul 20. Pre-amestecul a fost aplicat ca o suspensie solidă 10-15% în apă purificată. Cantitatea adăugată este echivalentă cu aproximativ 4,8 mg/cm2 creştere în greutate pe tabletă.
Analize şi răspunsuri
Coeficientul funcţiei de curgere şi unghiul de frecare a peretelui
Amestecul de pulbere retras după amestecarea II a fost analizat pentru coeficientul funcţiei de curgere (ffc) şi unghiul de frecare a peretelui folosind testerul Schulze Ring Shear. Setările utilizate sunt prezentate în Tabelul 21, testul a fost efectuat o dată pentru amestecurile din studiul de stabilitate de susţinere şi de două ori pentru celelalte studii. Coeficientul funcţiei de curgere a fost clasificat conform Jenike. Depozitarea şi fluxul de solide, aşa cum se vede în Tabelul 22.
Tabelul 21. Setări pentru testerul de forfecare inelară Schulze Coeficientul funcţiei de curgere Unghiul de frecare a peretelui Celulă Volumul celulei: 31,37 cm3 Celula de frecare a peretelui Fişă de control 4000 Pa PreShear.ctf 4000 Pa PreShear test. perete ctw Sarcină la pre-forfecare (Pa) 4000 4000 Sarcină la forfecare (Pa) 1000 4000 1400 3200 2000 2400 2600 1200 1000 800 400 Probă de frecare a peretelui 0,02 sau 0,85 Raa Discuri suport 10 a Ra 0,85 utilizat pentru studiul de stabilitate de susţinere, Ra 0,2 utilizat pentru celelalte formulări. Tabelul 22. Clasificare ffc Ffc Clasificare < 1 Nu curge 1-2 Foarte coeziv 2-4 Coeziv 4-10 Curgere uşoară > 10 Curgere liberă
Densitatea pulberii
Densitatea reală a Amestecului II din studiul de stabilitate de susţinere a fost analizată utilizând AccuPyc 1330 cu următoarele setări: 10 ml celulă de probă, 10 număr de purjări la presiunea de umplere de purjare 19,5 psi, 10 rulări la presiunea de umplere de rulare 19,5 psi, rata de echilibrare 0,02 psi/min, cu excepţia faptului că au fost utilizate 20 de purjări şi 20 de rulări pentru formulare de 4,8 mg. Au fost executate două rulări.
Densitatea benzii
Densitatea învelişului benzilor a fost măsurată utilizând Analizorul de densitate a învelişului GeoPyc 1360. Analiza a fost efectuată în duplicat folosind următoarele setări: diametrul camerei de probă 25,4 mm, numărul de cicluri 5, forţa de consolidare 51 N şi factor de conversie 0,5153 cm3/mm.
Proprietăţile tabletei
Tabletele din a doua încercare de lubrifiere şi testul de stabilitate de susţinere au fost analizate pentru greutate, grosime şi forţă de rupere folosind un tester de tablete Erweka Multicheck Turbo 3 (n = 10 pentru tablete din a doua încercare de lubrifiere, n = 20 pentru tablete de la stabilitate de susţinere). Datele generate au fost utilizate pentru a calcula variaţia greutăţii (%RSD) şi rezistenţa la tracţiune a tabletei.
Impurităţi organice
Tabletele de cinci mg din primul studiu de lubrifiere (EB15-329701, EB15-329706 şi EB15-329704) au fost investigate pentru produsele de degradare prin analiza de eluare în gradient UPLC a cinci tablete pe probă dizolvate într-un diluant care constă din apă: acetonitril 50/50 (v/ v) cu 0,03% TFA adăugat. Concentraţiile probei au fost 0,1-0,5 mg/ml. Coloana cromatografică a avut fie 50 mm, fie 100 mm lungime, a avut un diametru interior de 2,1 mm şi a fost umplută cu particule Waters Acquity BEH C18 de 1,7 µm. Cele două componente ale fazei mobile au fost 0,03% TFA în apă şi 0,03% TFA în acetonitril. S-a aplicat o combinaţie de eluare cu gradient liniar şi eluţie izocratică şi timpul total de analiză a fost de 18 minute. Profilurile de impurităţi ale probei au fost urmate de detectarea UV la 227 nm.
Dizolvare
Tabletele cu o doză de 5 şi 65 mg din primul test de lubrifiere (EB15-329701, EB15-329706, EB15-329704, EB15-329703 şi EB15-329707) au fost analizate pentru dizolvare. Testul de dizolvare a fost efectuat în HCI 0,1 M, la 37°C, folosind aparatul USP 2 la o viteză de rotaţie de 50 rpm folosind trei tablete. Probele au fost îndepărtate la 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 75, 90, 105 şi 120 minute. La sfârşitul testului, viteza de rotaţie a fost crescută la 200 rpm ca puncte de timp infinite şi au fost efectuate măsurători suplimentare la 135 şi 150 minute. Informaţii suplimentare despre setările utilizate sunt prezentate în Tabelul 23.
Tabelul 23. Parametri de dizolvare Parametru Setare Instrument Staţie de lucru cu dizolvare automată, multidoză G3 Volum mediu (ml) 1000 Lungimea căii optice (mm) 10 Cuantificarea lungimii de undă (nm) 226 nm (5 mg), 277 nm (65 mg) Lungimea de undă de corecţie a bazei (nm) 350 nm Filtru de eşantionare Filtru seringă de 25 mm compatibil cu automatizări Millipore, filtru APFB 0,1 um (prefiltru din fibră de sticlă Volumul de eşantionare (ml) 20 (recirculat înapoi în vas)
Compactarea cu role a formulărilor de 5 mg din prima încercare de lubrifiere (EB 15-329701, EB 15-329706 şi EB15-329704) nu a funcţionat, deoarece pulberea nu s-a prins de role şi nu s-au putut forma benzi robuste. Aceasta indică supra-ungerea formulărilor, pe care o indică şi unghiul de frecare a peretelui. Datorită problemelor legate de compactarea cu role, toate formulările de 5 mg au fost comprimate direct şi tabletele rezultate au fost analizate pentru degradarea stabilităţii. Rezultatele impurităţilor organice au arătat că StAc a fost cea mai proastă alegere în ceea ce priveşte produsele de degradare, în timp ce GlyBeh a avut cel mai bun profil urmat îndeaproape de MgSt.
După analizarea impurităţilor organice ale formulărilor cu doză mică, StAc a fost exclus din studiu şi formulările cu încărcare mare de medicament (65 mg) au fost produse cu GlyBeh şi MgSt. Compactarea cu role a acestor loturi a funcţionat destul de bine. Nu au existat dificultăţi cu formularea care conţine MgSt, dar pentru formularea care conţine GlyBeh au existat probleme cu pulberea care acoperă rolele indicând sub lubrifiere (WFA=28°). Procesul RC a trebuit să fie oprit şi rolele au trebuit curăţate în timpul procesului.
Profilul de dizolvare al tuturor loturilor arată că GlyBeh a avut cel mai rapid profil de dizolvare urmat de MgSt şi StAc.
Deoarece primele formulări de 5 mg au fost supra-lubrifiate, a fost produsă o nouă formulare de 5 mg fără lubrifiant şi agent de alunecare. Nici compactarea cu role a acestei formulări nu a funcţionat, rolele au scârţâit indicând sub-lubrifiere. S-a adăugat 1% GlyBeh intragranular şi compactarea cu role a mers bine (EB 16-257401). Cu toate acestea, benzile au fost prea subţiri (densitate relativă <0,5) şi au trebuit investigate experimente suplimentare privind cantitatea de lubrifiant şi diferiţi parametri de proces ai compactorului cu role.
În cel de-al doilea studiu de lubrifiere, GlyBeh şi MgSt au fost utilizate ca lubrifianţi şi au fost produse formulări cu o doză de 5 şi 45 mg. Compactarea cu role a acestor loturi a decurs bine, cu excepţia formulării GlyBeh de 45 mg. Pulberea a format un dop în orificiul rolelor şi procesul RC a trebuit să fie oprit şi pâlnia şi rolele au trebuit să fie curăţate. Când viteza şnecului de alimentare a fost redusă de la 24 rpm la 21 rpm şi când a fost adăugată doar o mică parte de material, procesul RC a progresat într-un mod satisfăcător. Datele din caracterizarea tabletelor au arătat că tabletele care conţin MgSt au avut o rezistenţă la tracţiune mai mică în comparaţie cu tabletele cu GlyBeh. Astfel, GlyBeh a fost ales ca lubrifiant final pe baza experienţelor din timpul procesului de fabricaţie şi a faptului că GlyBeh a avut un profil de dizolvare şi o rezistenţă la tracţiune a tabletelor mai bune în comparaţie cu MgSt.
Stabilitate de susţinere
Se discută despre dezintegrarea, dizolvarea şi impurităţile organice după trei luni de depozitare. Analiza dezintegrării a fost efectuată folosind Erweka ZT32 (n=3, apă MilliQ, 37°C, fără discuri).
Rezultate
Densitatea benzii şi densitatea pulberii
Rezultatele densităţii medii a benzii şi a densităţii pulberii sunt prezentate în Tabelul 24.
Tabelul 24. Densitatea benzii şi densitatea pulberii Trial Probă ID lot Densitatea pulberii [g/mL] Densitatea benzii [g/mL] Prima încercare de lubrifiere 5 mg w/o lubrifiant NA NT 1,14 5 mg 1% GlyBeh EB16-257401 NT 0,82 65 mg MgSt EB15-329707 NT 1,09a A doua încercare de lubrifiere 5 mg GlyBeh EB16-024901 NT 0,92 45 mg GlyBeh EB16-024903 NT 0,94 5 mg MgSt EB16-024902 NT 1,05a 45 mg MgSt EB16-024904 NT 1,07a Stabilitate de susţinere 4,8 mg GlyBeh EB16-029123 1,73 1,02 24 mg GlyBeh EB16-029130 1,70 0,96 43 mg GlyBeh EB16-029134 1,67 1,14 NT Netestat; a o singură determinare
Coeficientul funcţiei de curgere şi unghiul de frecare a peretelui
Rezultatele coeficientului funcţiei de curgere şi ale unghiului de frecare a peretelui Blend II sunt prezentate în Tabelul 25. Conform sistemului de clasificare de Jenike, toate Blend II sunt clasificate fie ca curgere uşoară (ffc 4-10), fie ca curgere liberă (ffc>10).
Tabelul 25. Rezultatul coeficientului funcţiei de curgere şi unghiului de frecare a peretelui Încercare Probă ID lot Coeficientul funcţiei de curgere Unghiul de frecare al peretelui [°] Prima încercare de lubrifiere 5 mg w/o lubrifiant EB15-329701 15,5 13,9a 5 mg 1% GlyBeh EB16-257401 NT 20,6a 5 mg fără lubrifiant NA NT 18,6a 25 mg GlyBeh EB15-329702 8,36 17,3a 65 mg GlyBeh EB15-329703 6,83 27,9a 5 mg MgSt EB15-329706 23,6 11,7a 65 MgSt EB15-329707 7,25 19,1a 5 mg StAc EB15-329704 21,4 14,2a 65 mg StAc EB15-329705 7,95 21,5a A doua încercare de lubrifiere 5 mg GlyBeh EB16-024901 NT 11,2a 5 mg MgSt EB16-024902 NT 10,9a Stabilitate de susţinere 4,8 mg GlyBeh EB16-029123 16,0 27,7b 24 mg GlyBeh EB16-029130 14,1 28,1b 43 mg GlyBeh EB16-029134 10,6 31,1b NT Netestat; a Ra 0,2; b Ra 0,85
Caracterizarea tabletei
Rezultatele proprietăţilor tabletei sunt rezumate ca o medie în Tabelul 26. În Figura 9 este prezentat un grafic al presiunii de compactare şi rezistenţei la tracţiune a tabletelor din a doua încercare de lubrifiere.
Greutatea medie a tabletelor din a doua încercare de lubrifiere a fost mare. Greutatea medie a tabletei pentru studiul de stabilitate de susţinere a fost aproape de valoarea nominală, iar variaţia greutăţii tabletelor (%RSD) a fost scăzută pentru tabletele de 24 şi 43 mg (0,6-1,1%), dar mare pentru doza mică (3,6%). În ceea ce priveşte compactarea tabletelor din studiul de stabilitate de susţinere, toate loturile au avut o curgere destul de bună, dar au fost sensibile la ajustările separării poansonului şi adâncimii de umplere.
Tabelul 26. Proprietăţile tabletei Trial Proba ID lot Forţa de comprimare [kN] Presiunea normală de comprimare [MPa] Rezistenţa la tracţiune [MPa] Greutate tabletă [mg] %RSD greutate tabletă Înălţime tabletă [mm] A doua încercare de lubrifiere 5 mg GlyBeh EB16-024901 8,7 133 1,71 397,2 3,14 4,56 5 mg GlyBeh EB16-024901 12,9 127 2,66 417,7 1,43 4,60 5 mg GlyBeh EB16-024901 24,9 179 3,66 416,2 1,38 4,45 5 mg GlyBeh EB16-024901 30,4 190 4,21 418,2 1,34 4,36 45 mg GlyBeh EB16-024903 8,7 106 2,15 415,7 1,23 4,72 45 mg GlyBeh EB16-024903 20,7 278 1,95 420,3 1,84 5,01 45 mg GlyBeh EB16-024903 38,5 245 4,13 416,5 1,27 4,35 5 mg MgSt EB16-024902 9,1 169 1,41 420,0 1,36 4,85 5 mg MgSt EB16-024902 12,1 188 1,69 420,7 1,83 4,81 5 mg MgSt EB16-024902 12,5 164 2,00 416,3 1,41 4,63 5 mg MgSt EB16-024902 14,2 161 2,31 413,5 1,60 4,44 5 mg MgSt EB16-024902 14,7 176 2,19 422,3 1,71 4,69 45 mg MgSt EB16-024904 17,5 227 2,02 424,7 4,70 4,50 45 mg MgSt EB16-024904 29,8 302 2,59 425,4 3,41 4,36 Stabilitatea de susţinere 4,8 mg GlyBeh EB16-029123 10,0 111 2,37 396,2 3,61 4,39 24 mg GlyBeh EB16-029130 12,0 128 2,45 398,5 0,63 4,42 43 mg GlyBeh EB16-029134 12,0 137 2,29 403,5 1,06 4,42
Impurităţi organice
Au fost analizate profilele produsului de degradare ale tabletelor de 5 mg cu cei trei lubrifianţi diferiţi GlyBeh, StAc şi MgSt din primul studiu de lubrifiere (EB 15-329701, EB 15-329706 şi EB15-329704) depozitate la 40°C/75 (închis), 50°C (deschis) şi 50°C/75 (deschis) timp de o lună. Tabletele cu GlyBeh ca lubrifiant au fost, de asemenea, analizate pentru impurităţi organice după trei luni de depozitare în mediile menţionate mai sus.
Impurităţile organice la momentul zero au fost de 0,7% în toate cele trei tipuri de tablete de 5 mg corespunzătoare profilului de impurităţi din API. Astfel, procesul de fabricare a produselor medicamentoase nu creşte produsele de degradare.
Depozitarea timp de 1 lună la 40°C/75% RH (închis) a dus la un total de impurităţi organice de 0,9% (GlyBeh), 1,0% (StAc) şi 1,1% (MgSt). Dacă se scade contribuţia din API, a fost o creştere a nivelului de impurităţi organice de 0,2% (GlyBeh), 0,3% (StAc) şi 0,4% (MgSt).
Depozitarea timp de 1 lună la 50°C (deschis) a dus la impurităţi organice totale de 2,8% (GlyBeh), 6,7% (StAc) şi 3,0% (MgSt). Dacă se scade contribuţia din API, a fost o creştere a nivelului de impurităţi organice de 2,1% (GlyBeh), 6,0% (StAc) şi 2,3% (MgSt). Creşterea impurităţilor a constat în principal din picuri apropiate de picul Compusului A. Impuritatea AZ13701214 a crescut cu aproximativ 0,1% în toate cele trei tipuri de tablete, în timp ce cei doi diastereoizomeri care eluează la 7,7 minute au crescut semnificativ în tabletele StAc.
Depozitarea timp de 1 lună la 50°C/75% RH (deschis) a dus la un nivel total de impurităţi organice de 4,8% (GlyBeh), 5,0% (StAc) şi 4,5% (MgSt). Dacă se scade contribuţia din substanţă, o creştere a nivelului de impurităţi organice a fost de 4,1% (GlyBeh), 4,3% (StAc) şi 3,8% (MgSt). Impuritatea de sinteză AZ13701214 a crescut, precum şi picurile apropiate de picul Compusului A şi o impuritate cu eluare târzie la 12 min.
Rezultatele impurităţilor organice după depozitarea în trei condiţii diferite timp de o lună au arătat că formularea cu StAc ca lubrifiant a avut un profil de degradare puţin mai rău în comparaţie cu celelalte două formulări..
Au fost analizate, de asemenea, produsele de degradare a tabletelor de 5 mg cu GlyBeh ca lubrifiant (EB15-329701) după trei luni de depozitare la 40°C/75% (închis), 50°C (deschis) şi 50°C/75% RH (închis). După 3 luni de depozitare la 40°C/75% RH (închis), cantitatea totală de impurităţi a crescut de la 0,7% suprafaţă la momentul zero până la 1,4% suprafaţă (0,7% suprafaţă (timpul zero) - 0,9% suprafaţă (1 lună) ) - 1,4% suprafaţă (3 luni)). AZ13701214 la RRT 0,79 după 3 luni a crescut de la 0,3 până la 0,5% suprafaţă. Unul dintre formamidă/diastereoizomerii AZ13785488 la RRT 1,31 a crescut uşor de la 0,2 până la 0,3% suprafaţă în aceleaşi condiţii.
După 3 luni de depozitare la 50°C (deschis), impurităţile totale au crescut de la 0,7% suprafaţă la momentul zero până la 4,4% suprafaţă (0,7% suprafaţă (timpul zero) - 2,8% suprafaţă (1m) - 4,4% suprafaţă (3m)). Au fost în principal impurităţile care eluează după picul principal al Compusului A care au crescut. O impuritate la RRT 1,05 a crescut de la <0,05% suprafaţă la momentul zero la 1,0% suprafaţă după 3 luni. Diastereoizomerii formamidei AZ13785488 şi AZ13910537 la RRT 1,30 şi RRT 1,31 au crescut de la 0,2% suprafaţă până la 0,7 şi, respectiv, 0,8% suprafaţă.
După 3 luni de depozitare la 50°C/75% RH (deschis), impurităţile totale au crescut de la 0,7% suprafaţă la momentul zero până la 9,9% suprafaţă (0,7% suprafaţă (timpul zero) - 4,8% suprafaţă (1m) - 9,9% suprafaţă (3m)). În aceste condiţii, s-a observat creşterea impurităţilor care eluează atât înainte, cât şi după picul principal al Compusului A. Impuritatea AZ13701214 la RRT 0,79, de exemplu, a crescut de la 0,3% suprafaţă la momentul zero până la 2,5% suprafaţă după 3 luni. Alte impurităţi care eluează la RRT 0,9 şi 1,1 au crescut de la <0,05% suprafaţă la momentul zero până la aproximativ 1,4% suprafaţă după 3 luni de depozitare.
Produsul secundar de sinteză AZ13905472 care eluează la RRT 0,76 chiar în faţa lui AZ13701214, care are o absorbanţă UV scăzută la 227 nm, s-a dovedit a nu fi influenţat de diferitele compoziţii ale tabletelor şi de condiţiile de depozitare.
Cantitatea totală de impurităţi organice a crescut cu 0,5% suprafaţă după depozitare închisă timp de 3 luni la 40°C/75% RH. Depozitarea deschisă timp de 3 luni la 50°C a crescut cantitatea totală de impurităţi cu 3,7% suprafaţă şi 9,2% suprafaţă la 50°C/75% RH.
Dizolvare
Prima încercare de lubrifiere
Profilul de dizolvare al tabletelor din primul test de lubrifiere este prezentat în Figura 10 şi Figura 11. În Figura 10, sunt prezentate rezultatele de la tablete de 5 mg (EB 15-329701, EB15-329706 şi EB15-329704) în condiţii iniţiale şi după depozitare la 40°C/75 pentru o lună. În Figura 11, sunt prezentate rezultatele comprimatelor de 65 mg (EB 15-329703 şi EB 15-329707) în starea iniţială. Dizolvarea este rapidă pentru ambele doze, 80% se dizolvă în 10 minute.
Stabilitate de susţinere - Impurităţi organice
Rezultatele analizei impurităţilor organice ale tabletelor depozitate la -20°C, 25°C/60, 40°C/75 şi 50°C timp de una şi trei luni sunt prezentate în Tabelul 27, Tabelul 28 şi Tabelul 29, pentru 4,8, 24 şi, respectiv, 43 mg. Toate picurile detectabile au fost în limitele specificaţiilor.
Tabelul 27. Impurităţi organice ale 4,8 mg (EB 16-029123) la momentul iniţial şi după una şi trei luni de depozitare 4,8 mg -20°C 25°C/ 60% RH 40°C/ 75% RH 50°C -20°C 25°C/ 60% RH 40°C/ 75% RH 50°C Iniţial 1 lună 1 lună 1 lună 1 lună 3 luni 3 luni 3 luni 3 luni AZ13701214 < 0,05 NT < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 AZ14102478 ND NT ND ND 0,08 ND ND ND ND AZ13785488 0,14 NT 0,15 0,20 0,36 0,13 0,13 0,24 0,14 AZ13910537 0,13 NT 0,14 0,18 0,27 0,13 0,13 0,21 0,32 Total 0,95 NT 0,95 1,11 1,74 0,87 0,85 1,46 2,33
Tabelul 28. Impurităţi organice ale 24 mg (EB 16-029130) la momentul iniţial şi după una şi trei luni de depozitare 25°C/60% RH 40°C/75% RH 25°C/60% RH 40°C/75% RH AZ13701214 < 0,05 NT 0,05 < 0,05 0,13 AZ14102478 ND NT ND ND 0,05 AZ13785488 0,12 NT 0,14 0,14 0,17 AZ13910537 0,11 NT 0,13 0,12 0,15 Total 0,89 NT 0,96 0,81 1,16
Tabelul 29. Impurităţi organice ale 43 mg (EB 16-029134) la momentul iniţial şi după una şi trei luni de depozitare -20 °C 25 °C/60% RH 40 °C/75 % RH 50 °C -20 °C 25 °C/60% RH 40 °C/75 % RH 50 °C Iniţial 1 lună 1 lună 1 lună 1 lună 3 luni 3 luni 3 luni 3 luni AZ13701214 < 0,05 NT < 0,05 0,05 0,16 < 0,05 < 0,05 0,13 0,22 AZ14102478 ND NT ND ND 0,07 ND ND 0,06 0,11 AZ13785488 0,11 NT 0,13 0,14 0,16 0,114 0,12 0,15 0,17 AZ13910537 0,11 NT 0,11 0,13 0,15 0,10 0,11 0,13 0,16 Total 0,82 NT 0,94 0,93 1,22 0,77 0,79 1,08 1,31
Dizolvare
În Tabelul 30, sunt prezentate rezultatele dizolvării în starea iniţială şi după trei luni de depozitare la -20°C, 25°C/60, 40°C/75 şi 50°C pentru toate concentraţiile dozei. Rezultatul este prezentat ca media a 3 măsurători (şase pentru starea iniţială) şi valoarea raportată este timpul citit la 15 min. Dizolvarea este rapidă pentru toate dozele în toate condiţiile şi la 15 min aproape 100% se dizolvă pentru toate loturile.
Tabelul 30. Dizolvare (%din ceea ce este revendicat pe etichetă) după 3 luni de depozitare. Doză [mg] Iniţial -20°C 25°C/60% RH 40°C/75% RH 50°C 4,8 103 98 98 98 99 24 94a 98 100 98 99 43 96b 99 99 100 100 a Testul a fost efectuat folosind tablete neacoperite şi metoda modificată, 900 ml mediu şi cu 50 rpm în loc de 1000 ml mediu şi cu 75 rpm. b 2 măsurători
Dezintegrare
În Tabelul 31, sunt prezentate rezultatele timpilor de dezintegrare a tabletelor acoperite depozitate în cinci condiţii diferite timp de trei luni ca maximum din trei tablete. Timpul de dezintegrare a fost rapid pentru toate loturile (în 4 min 10 s), timpul a crescut odată cu creşterea încărcăturii de medicament şi cu creşterea temperaturii/umidităţii.
Tabelul 31. Timp(i) de dezintegrare în stadiul iniţial şi după 3 luni de depozitare. Doză [mg] Iniţial -20°C 25°C/60 % RH 30°C/75% RH 40°C/75% RH 50°C 4,8 19a 64 70 70 94 115 24 20a 70 62 76 100 144 43 33a 90 95 121 145 247 a Tablete neacoperite
Ca agent de acoperire este utilizat un strat de film estetic nefuncţional pe bază de hipromeloză. Pentru a asigura o acoperire bună a stratului, indiferent de dimensiunea tabletei, cantitatea de strat de film este variată în funcţie de suprafaţa tabletei. Aproximativ 4,8 mg/cm2 pe produsul medicamentos se aplică un strat de film, care corespunde la 3% pentru un miez de comprimat de 400 mg (10 mm rotund concav normal utilizat aici) şi 3,3% pentru un miez de tabletă de 300 mg (10 mm rotund concav normal).
Compoziţia celor trei loturi de stabilitate de susţinere fabricate este afişată în Tabelul 32.
Tabelul 32. Componente în loturile de stabilitate suport de Compus A Component Cantitate în 4,8 mg formulare [%] Cantitate în 24 mg formulare [%] Cantitate în 43 mg formulare [%] Compus A 1,2a (1.3)b 6,0a 10,7a (11.4)b Celuloză microcristalină 72,7 65,8 59,3 Fosfat dibazic de calciu dihidrat 20,0 19,8 19,7 Amidon glicolat de sodiu 4,0 4,0 3,9 Dioxid de siliciu coloidal 0,0 0,15 0,30 Behenat de gliceril 2,2 4,3 6,1 a Cantitatea de substanţă medicamentoasă este ajustată pentru a ţine cont de puritatea bazei libere AZD7896 b Cantitatea de substanţă medicamentoasă fără a lua în considerare puritatea
Exemplul 5 - Compoziţii exemplificative
Pentru o tabletă de 400 mg, o formă de dozare care cuprinde 45 mg de Compus A ar avea o încărcătură de medicament de 11,25% pentru o tabletă de 400 mg) şi 5 mg de Compus A (încărcare de medicament 1,25% pentru o tabletă de 400 mg). Deoarece cea mai mică doză posibilă a fost de 5 mg, ar fi necesară o încărcătură de medicament de 1,25% pentru aceeaşi greutate a miezului de 400 mg. Produsul medicamentos conţine Compusul A ca substanţă medicamentoasă, celuloză microcristalină şi fosfat dibazic de calciu dihidrat ca diluanţi, amidon glicolat de sodiu ca dezintegrant, dioxid de siliciu ca agent de alunecare şi behenat de gliceril ca lubrifiant. Behenatul de gliceril este adăugat atât intra cât şi extragranular. Pentru a furniza un produs medicamentos cu dimensiuni adecvate pentru studiile clinice, dioxidul de siliciu şi behenatul de gliceril sunt variate în funcţie de încărcătura de medicament pentru a echilibra proprietăţile de coeziune şi adezive ale formulării, menţinând în acelaşi timp o bună stabilitate a medicamentului. De asemenea, cantitatea de celuloză microcristalină este modificată pentru a obţine greutatea ţintă a produsului medicamentos precum şi pentru a corecta puritatea substanţei medicamentoase. Cantitatea fiecărei componente este calculată conform Tabelului 33. Compoziţia miezurilor tabletei este prezentată în Tabelul 34.
Tabelul 33. Componente în formularea de Compus A Componentă Cantitate [%] Compus A Doză [mg]/greutate miez [mg] × 100 Celuloză microcistalină 100 - suma celorlalte componente [%] Fosfat dibazic de calciu dihidrat 20,0 Amidon glicolat de sodiu 4,0 Dioxid de siliciu 0,03 × Compus A [%] - 0,05 (0,00 dacă Compusul A ≤ 1,67%) Behenat de gliceril 0,36 × Compus A [%] + 1,5 Acoperire 4,8 [mg/cm2]
Tabelul 34. Compoziţia miezurilor tabletelor Componentă Cantitatea în miezul tabletei cu cea mai scăzută încărcare în medicament [%] Cantitatea în miezul tabletei cu cea mai mare încărcare în medicament [%] Compus A 1,2a 11,4a Celuloză microcristalină 72,9a 58,7a Fosfat dibazic de calciu dihidrat 20,0 20,0 Amidon glicolat de sodiu 4,0 4,0 Dioxid de siliciu 0,0 0,3 Behenat de gliceril 1,9 5,6 a Ajustat pentru a ţine cont de puritate
Exemple de compoziţii, de ex., compoziţii de 10 mg, 25 mg şi 40 mg de Compus A sunt furnizate în Figura 12 şi Tabelele 35, 36, 38 şi 39 şi 36 de mai jos.
Tabelul 35. Formulare exemplificativă de 10 mg Componentă Cantitate pe unitate (mg) Cantitate pe lot (g) Miezul tabletei Compus A 10,0a 500 Celuloză microcistalină/ Celuloză, microcristalină 210a 10488 Fosfat dibazic de calciu dihidrat/ Fosfat acid de calciu dihidrat 60,0 3000 Amidon glicolat de sodiu, tip A 12,0 600 Dioxid de siliciu 0,15 7,5 Behenat de gliceril/ Dibehenat de glicerol 8,1 405 Greutatea miezului tabletei 300 15000 Acoperirea tabletei Hipromeloză 6,25 b 313 b Polietilen glicol/ Macrogeluri 1,25 b 62,5 b Dioxid de titan 1,45 b 72,5 b Oxid feric roşu/ Oxid de fier roşu 0,30 b 15,0 b Oxid feric galben/ Oxid de fier galben 0,55 b 27,5 b Oxid ferric negru! Oxid de fier negru 0,20 b 10,0 b Apă purificată/ apă purificată 73,3c 3667c Greutatea tabletei acoperită 310 15500 a Cantitatea de substanţă medicamentoasă va fi ajustată pentru a ţine cont de puritatea bazei libere a compusului A. Cantitatea de celuloză microcristalină va fi apoi ajustată în mod corespunzător pentru a menţine aceeaşi greutate a tabletei. b Poate fi adăugat ca pre-amestec de acoperire brevetat, de ex., Aquarius Prime BAP312542, într-o suspensie solidă 10% până la 15% cu apă purificată. c Apa purificată este utilizată ca solvent/fluid purtător în timpul acope ririi cu film şi este îndepărtată în timpul procesului. Cantitatea de apă corespunde cu cea a unei suspensii solide de 12%.
Tabelul 36. Formulare exemplificativă de 10 mg Componentă Cantitate pe unitate(mg) Cantitate pe lot(g) Miezul tabletei Compus A 10,0a 500 Celuloză microcristalină/ Celuloză, microcristalină 204a 10200 Fosfat dibazic de calciu dihidrat/ Fosfat acid de calciu dihidrat 60,0 3000 Amidon glicolat de sodiu, tip A 12,0 600 Dioxid de siliciu 0,60 7,5 Behenat de gliceril/ Dibehenat de glicerol 13,5 405 Greutatea miezului tabletei 300 15000
Acoperirea tabletei Hipromeloză 6,25 b 313 b Polietilen glicol/ Macrogeluri 1,25 b 62,5 b Dioxid de titan 1,45 b 72,5 b Oxid feric roşu/ Oxid de fier roşu 0,30 b 15,0 b Oxid feric galben/ Oxid de fier galben 0,55 b 27,5 b Oxid feric negru! Oxid de fier negru 0,20 b 10,0 b Apă purificată/ Apă purificată 73,3c 3667c Greutatea acoperirii tabletei 310 15500 a Cantitatea de substanţă medicamentoasă va fi ajustată pentru a ţine cont de puritatea bazei libere a Compusului A. Cantitatea de celuloză microcristalină va fi apoi ajustată în mod corespunzător pentru a menţine aceeaşi greutate a tabletei. b Poate fi adăugat ca pre-amestec de acoperire brevetat, de exemplu, Aquarius Prime BAP312542, într-o suspensie solidă 10% până la 15% cu apă purificată. c Apa purificată este utilizată ca solvent/fluid purtător în timpul acoperirii filmului şi este îndepărtată în timpul procesului. Cantitatea de apă corespunde cu cea a unei suspensii solide de 12%.
Tabelul 37. Formulare exemplificativă de 25 mg Componentă Cantitate pe unitate (mg) Cantitate pe lot (g) Miezul tabletei Compus A 25,0a 1250a Celuloză microcristalină/ Celuloză, microcristalină 189a 9445a Fosfat dibazic de calciu dihidrat/ Fosfat acid de calciu dihidrat 60,0 3000 Amidon glicolat de sodiu, tip A 12,0 600 Dioxid de siliciu 0,60 30 Behenat de gliceril/ Dibehenat de glicerol 13,5 675 Greutatea miezului tabletei 300 15000 Acoperirea tabletei Hipromeloză 6,25 b 313 b Polietilen glicol/ Macrogeluri 1,25 b 62,5 b Dioxid de titan 1,45 b 72,5 b Oxid feric roşu/ Oxid de fier roşu 0,30 b 15,0 b Oxid feric galben/ Oxid de fier galben 0,55 b 27,5 b Oxid feric negru! Oxid negru de fier 0,20 b 10,0 b Apă purificată/ Apă, purificată 73,3 c 3667 c Greutatea tabletei acoperite 310 15500 a Cantitatea de substanţă medicamentoasă va fi ajustată pentru a ţine cont de puritatea bazei libere a compusului A. Cantitatea de celuloză microcristalină va fi apoi ajustată în consecinţă pentru a menţine aceeaşi greutate a tabletei. b Poate fi adăugat ca pre-amestec de acoperire brevetat, de exemplu, Aquarius Prime BAP312542, într-o suspensie solidă 10% până la 15% cu apă purificată. c Apa purificată este utilizată ca solvent/fluid purtător în timpul acoperirii filmului şi este îndepărtată în timpul procesului. Cantitatea de apă corespunde cu cea a unei suspensii solide de 12%.
Tabelul 38. Formulare exemplificativă de 40 mg Componentă Cantitate pe unitate (mg) Cantitate pe lot (g) Miezul tabletei Compus A 40,0a 1250a Celuloză microcristalină/ Celuloză, microcristalină 174a 8700a Fosfat dibazic de calciu dihidrat/ Fosfat acid de calciu dihidrat 60,0 3000 Amidon glicolat de sodiu, tip A 12,0 600 Dioxid de siliciu 0,60 30 Behenat de gliceril/ Dibehenat de glicerol 13,5 675 Greutatea miezului tabletei 300 15000 Acoperirea tabletei Hipromeloză 6,25 b 313 b Polietilen glicol/ Macrogeluri 1,25 b 62,5 b Dioxid de titan 1,45 b 72,5 b Oxid feric roşu/ Oxid de fier roşu 0,30 b 15,0 b Oxid feric galben/ Oxid de fier galben 0,55 b 27,5 b Oxid feric negru! Oxid de fier negru 0,20 b 10,0 b Apă purificată/ Apă, purificată 73,3 c 3667 c Greutatea tabletei acoperite 310 15500 a Cantitatea de substanţă medicamentoasă va fi ajustată pentru a ţine cont de puritatea bazei libere a compusului A. Cantitatea de celuloză microcristalină va fi apoi ajustată în mod corespunzător pentru a menţine aceeaşi greutate a tabletei. b Poate fi adăugat ca pre-amestec de acoperire brevetat, de exemplu, Aquarius Prime BAP312542, într-o suspensie solidă 10% până la 15% cu apă purificată. Apa purificată este utilizată ca solvent/fluid purtător în timpul acoperirii filmului şi este îndepărtată în timpul procesului. Cantitatea de apă corespunde cu cea a unei suspensii solide de 12%.

Claims (20)

1. Compoziţie farmaceutică care cuprinde următoarele componente (a)-(f): (a) de la 1,0% în greutate până la 30% în greutate dintr-un compus cu Formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia;
în care, R1 este
R2 este hidrogen, F, Cl, Br, OSO2C1-3alchil, sau C1-3alchil; R3 este hidrogen, F, Cl, Br, CN, CF3, SO2C1-3alchil, CONH2 sau SO2NR4R5, în care R4 şi R5 împreună cu atomul de azot la care aceştia sunt ataşaţi formează un ciclu azetidin, prirolidin, sau piperidin; sau R6 este C1-3alchil, opţional substituit cu 1, 2 sau 3 F şi/sau opţional cu OH, OC1-3alchil, N(C1-3alchil)2, ciclopropil, sau tetrahidropiran; R7 este hidrogen, F, Cl sau CH3; X este O, S sau CF2; Y este O sau S; Q este CH sau N; (b) de la 55 % în greutate până la 75 % în greutate un diluant farmaceutic; (c) de la 15 % în greutate până la 25 % în greutate un auxiliar de comprimare; (d) de la 3,0 % în greutate până la 5,0 % în greutate un dezintegrant farmaceutic; (e) de la 0,00 % în greutate până la 1,0 % în greutate un agent de alunecare farmaceutic; şi (f) de la 2 % în greutate până la 6 % în greutate un lubrifiant farmaceutic; în care greutăţile componentelor (a)-(f) se adaugă până la 100 % în greutate; în care lubrifiantul farmaceutic este behenat de glicerină, diluantul farmaceutic este celuloza microcristalină, auxiliarul de comprimare este fosfatul dibazic de calciu dihidrat, dezintegrantul farmaceutic este amidon glicolatul de sodiu şi agentul de alunecare farmaceutic este dioxidul de siliciu.
2. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 1 în care R1 este
X este O, S sau CF2; Y este O sau S; R6 este C1-3alchil, opţional substituit cu 1, 2 sau 3 F şi opţional cu OH, OC1-3alchil, N(C1-3alchil)2, ciclopropil, sau tetrahidropiran; şi R7 este hidrogen, F, Cl sau CH3.
3. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 1 sau 2, în care, R1 este
4. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 3, în care X este O, S sau CF2; R6 este C1-3alchil, opţional substituit cu 1, 2 sau 3 F; şi R7 este hidrogen, F, Cl sau CH3.
5. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1-4, în care compusul cu Formula (I) este (2S)-N-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă (Compus A), sau o sare acceptabilă farmaceutic a Compusului A..
6. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 5, în care Compusul A este prezent de la 3% în greutate până la 10% în greutate.
7. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 6, în care behenatul de glicerină este prezent de la 2,5% în greutate până la 4,5% în greutate.
8. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 6 sau revendicării 7, în care dioxidul de siliciu este prezent de la 0,05% în greutate până la 0,25% în greutate.
9. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 6-8, în care amidon glicolatul de sodiu este prezent de la 3,5 % în greutate până la 4,5 % în greutate.
10. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 6-9, în care fosfatul dibazic de calciu dihidrat este prezent de la 18% în greutate până la 22% în greutate.
11. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 6-10, în care celuloza microcristalină este prezentă de la 55% în greutate până la 70% în greutate.
12. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1-11, în care compusul cu Formula (I) este baza liberă a Compusului A.
13. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1-12, în care compusul cu Formula (I) este prezent de la (a) de la 5 mg până la 50 mg, (b) de la 10 mg până la 40 mg, (c) 10 mg, (d) 25 mg, sau (e) 40 mg în compoziţia farmaceutică.
14. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1-13 pentru utilizare în tratarea unei boli obstructive a căilor respiratorii la un pacient care are nevoie de aceasta.
15. Compoziţie farmaceutică pentru utilizare conform revendicării 14, în care boala obstructivă a căilor respiratorii este (a) bronşiectazia, (b) tulburarea pulmonară obstructivă cronică (BPOC), (c) astmul sau (d) fibroza chistică.
16. Compoziţie farmaceutică pentru utilizare conform revendicării 15, în care boala obstructivă a căilor respiratorii este (a) bronşiectazia.
17. Compoziţie farmaceutică pentru utilizare conform revendicării 16, în care bronşiectazia este bronşiectazie fără fibroză chistică.
18. Compoziţie farmaceutică pentru utilizare conform revendicării 15, în care boala obstructivă a căilor respiratorii este (d) fibroza chistică.
19. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1-13 pentru utilizare în tratarea unui autoanticorp citoplasmatic antineutrofil (ANCA) asociat vasculitei la un pacient care are nevoie de aceasta.
20. Compoziţie farmaceutică pentru utilizare conform revendicării 19, în care vasculita asociată ANCA este granulomatoza cu poliangeită (GPA).
MDE20210035T 2018-03-01 2019-03-01 Compoziție farmaceutică care cuprinde (2S)-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă MD3758708T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862636944P 2018-03-01 2018-03-01
PCT/EP2019/055138 WO2019166626A1 (en) 2018-03-01 2019-03-01 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING (2S)-N-{(1S)-1-CYANO-2-[4-(3-METHYL-2-OXO-2,3-DIHYDRO-1,3-BENZOXAZOL-5-yl)PHENYL]ETHYL}-1,4-OXAZEPANE-2-CARBOXAMIDE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3758708T2 true MD3758708T2 (ro) 2025-04-30

Family

ID=66102025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20210035T MD3758708T2 (ro) 2018-03-01 2019-03-01 Compoziție farmaceutică care cuprinde (2S)-{(1S)-1-ciano-2-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)fenil]etil}-1,4-oxazepan-2-carboxamidă

Country Status (21)

Country Link
US (3) US12059424B2 (ro)
EP (2) EP4516353A3 (ro)
JP (3) JP7336450B2 (ro)
KR (2) KR20250002710A (ro)
CN (3) CN112055593B (ro)
AU (2) AU2019228717C1 (ro)
CA (1) CA3091707A1 (ro)
DK (1) DK3758708T3 (ro)
ES (1) ES3011730T3 (ro)
FI (1) FI3758708T3 (ro)
HR (1) HRP20250115T1 (ro)
HU (1) HUE070049T2 (ro)
LT (1) LT3758708T (ro)
MA (1) MA52424B1 (ro)
MD (1) MD3758708T2 (ro)
PL (1) PL3758708T3 (ro)
PT (1) PT3758708T (ro)
RS (1) RS66494B1 (ro)
SI (1) SI3758708T1 (ro)
SM (1) SMT202500062T1 (ro)
WO (1) WO2019166626A1 (ro)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO2699580T3 (ro) 2014-01-24 2018-02-24
KR20230054480A (ko) * 2016-07-29 2023-04-24 인스메드 인코포레이티드 기관지확장증을 치료하기 위한 특정 (2s)-n-[(1s)-1-시아노-2-페닐에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
FI3758708T3 (fi) 2018-03-01 2025-02-18 Astrazeneca Ab (2s)-{(1s)-1-syano-2-[4-(3-metyyli-2-okso-2,3-dihydro-1,3-bentsoksatsol-5-yyli)fenyyli]etyyli}-1,4-oksatsepaani-2-karboksamidia käsittäviä farmaseuttisia koostumuksia
KR20210032431A (ko) 2018-07-17 2021-03-24 인스메드 인코포레이티드 루푸스 신염을 치료하기 위한 특정 (2s)-n-[(1s)-1-시아노-2-페닐에틸]-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
EP4182700A4 (en) 2020-07-20 2024-11-13 Insmed Incorporated METHODS FOR EXTRACTING NEUTROPHIL SERINE PROTEASES AND TREATMENT OF DIPETIDYL PEPTIDASE-1-MEDIATED DISEASES
US20240150335A1 (en) * 2021-02-05 2024-05-09 Medshine Discovery Inc. Fused ring derivatives containing 1,4-oxazepane
EP4329767A4 (en) * 2021-04-29 2025-03-12 Insmed Incorporated CERTAIN (1-CYANO-2-PHENYLETHYL)-1,4-OXAZEPAN-2-CARBOXAMIDES FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
CN115925696A (zh) * 2021-10-29 2023-04-07 瑞石生物医药有限公司 一种1-氰基-2-苯基乙基甲酰胺衍生物及其用途
CA3236069A1 (en) * 2021-10-29 2023-05-04 Ariel Teper Certain n-(1-cyano-2-phenylethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating chronic rhinosinusitis
US20250101011A1 (en) * 2022-01-11 2025-03-27 Shanghai Yidian Pharmaceutical Technology Development Co., Ltd Peptidyl nitrile compound and use thereof
IL321931A (en) 2023-01-06 2025-09-01 Insmed Inc New and reversible DPP1 inhibitors and their uses
CN120957728A (zh) * 2023-03-23 2025-11-14 海思科医药集团股份有限公司 一种二肽基肽酶小分子抑制剂的药物组合物

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US6462076B2 (en) 2000-06-14 2002-10-08 Hoffmann-La Roche Inc. Beta-amino acid nitrile derivatives as cathepsin K inhibitors
DE60131423T2 (de) 2000-09-08 2009-03-19 Prozymex A/S Ratten-spezifische cathepsin, dipeptidyl peptidase i (dppi): kristallstruktur, hemmstoffe und deren anwendungen
US20110236367A1 (en) 2000-09-08 2011-09-29 Telenav, Inc. Rat cathespin dipeptidyl peptidase i (dppi): crystal structure and its uses
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
MXPA04005263A (es) 2001-12-04 2004-10-11 Hoffmann La Roche 2-amino-cicloalcanocarboxamidas substituidas y su uso como inhibidores de cisteina proteasa.
US20040253311A1 (en) 2002-12-18 2004-12-16 Roger Berlin Multi-layer tablet comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs, decongestants and non-sedating antihist amines
WO2004076434A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004087153A2 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Chiron Corporation Use of organic compounds for immunopotentiation
DK1633702T3 (da) 2003-05-30 2008-11-10 Prozymex As Proteaseinhibitorer
WO2004110988A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Prozymex A/S Protease inhibitors
DK2206728T3 (en) 2004-04-07 2018-04-23 Rinat Neuroscience Corp METHODS OF TREATING BONE CANCER PAIN BY SUBMITTING A NERVOUS FACTOR-ANTAGONISTIC ANTIBODY
EP1745292A2 (en) 2004-04-28 2007-01-24 Bayer HealthCare AG Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidyl-peptidase 1 (dpp1)
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
GEP20094671B (en) 2004-06-29 2009-04-27 Nycomed Danmark Aps Manufacturing of quick release pharmaceutical compositions of water insoluble drugs and pharmaceutical compositions obtained by the process of the invention
CN103251953A (zh) 2004-07-19 2013-08-21 约翰·霍普金斯大学 供免疫抑制的flt3抑制剂
HUE038768T2 (hu) 2005-02-18 2018-11-28 Abraxis Bioscience Llc Terápiás szerek kombinációi, valamint beadásukra szolgáló módszerek, és kombinációs terápia
CA2611688A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Amgen Inc. Bis-aryl kinase inhibitors and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
MX2009009540A (es) 2007-03-07 2009-09-16 Alantos Pharm Holding Inhibidores de metaloproteasa que contienen una porcion heterociclica.
WO2009026701A1 (en) 2007-08-29 2009-03-05 Methylgene Inc. Sirtuin inhibitors
MX2010003263A (es) 2007-09-25 2010-06-02 Novartis Ag Tratamiento de trastornos pulmonares con medicamentos aerosolizados tales como vancomicina.
AU2008334444B2 (en) 2007-12-12 2011-12-15 Astrazeneca Ab Peptidyl nitriles and use thereof as dipeptidyl peptidase I inhibitors
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
PE20100252A1 (es) 2008-06-06 2010-04-12 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-((s)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
MX2011006108A (es) 2008-12-08 2011-11-18 Vm Pharma Llc Composiciones de inhibidores de los receptores tirosina quinasa.
US20100256194A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Bial - Portela & Ca, S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making the same
JP2012526093A (ja) 2009-05-07 2012-10-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 置換１−シアノエチルヘテロシクリルカルボキサミド化合物７５０
WO2010142985A1 (en) 2009-06-10 2010-12-16 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl]piperidin-2-ylcarboxmide compounds 761
CN102917692A (zh) * 2010-04-07 2013-02-06 弗特克斯药品有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的药物组合物和其给药方法
WO2011154677A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
WO2012119941A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Prozymex A/S Peptidyl nitrilcompounds as peptidase inhibitors
US8999975B2 (en) 2011-09-19 2015-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted N- [1-cyano-2- (phenyl) ethyl] -2-azabicyclo [2.2.1] heptane-3-carboxamide inhibitors of cathepsin C
US9120804B2 (en) 2012-02-21 2015-09-01 Merck Patent Gmbh 8-substituted 2-amino-[1,2,4] triazolo [1, 5-A] pyrazines as Syk tryrosine kinase inhibitors and GCN2 serin kinase inhibitors
CN104284895B (zh) 2012-04-17 2016-08-31 安斯泰来制药株式会社 含氮双环式芳香族杂环化合物
WO2014091443A1 (en) 2012-12-13 2014-06-19 Glaxo Group Limited Cathepsin c inhibitors for treating cystic fibrosis, non-cystic fibrosis bronchiectasis, and anca-associated vasculitis
EP2775304A1 (en) 2013-03-07 2014-09-10 Universitätsspital Basel Methods for detecting inflammatory disorder
EP2970252B1 (en) 2013-03-14 2020-06-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin c
US8889708B2 (en) 2013-03-14 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic 1-carboxylic-acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin C
DK2970283T3 (da) 2013-03-14 2021-01-25 Boehringer Ingelheim Int Substituerede 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-3-carboxylsyre-(benzyl-cyano-methyl)-amider som inhibitorer af cathepsin-c
JP6441830B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング カテプシンｃの置換２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（シアノ−メチル）−アミド阻害剤
UY35400A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades parasitarias
MX2015013845A (es) 2013-04-01 2016-05-09 Pulmatrix Inc Polvos secos de tiotropio.
US10670594B2 (en) 2013-08-22 2020-06-02 Emory University Devices and methods related to airway inflammation
WO2015032942A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Prozymex A/S N-substituted 3,3'-(biphenyl-4,4'-diyl)bis-2-aminopropanenitriles as dppi inhibitors
WO2015032943A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Prozymex A/S Peptidyl nitril compounds as dipeptidyl peptidase i inhibitors
GB201400034D0 (en) * 2014-01-02 2014-02-19 Astrazeneca Ab Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291
NO2699580T3 (ro) 2014-01-24 2018-02-24
GB201402070D0 (en) * 2014-02-07 2014-03-26 Galapagos Nv Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory disorders
CN106456552A (zh) * 2014-04-10 2017-02-22 诺华股份有限公司 S1p调节剂的立即释放剂量方案
ES2926985T3 (es) 2014-05-15 2022-10-31 Insmed Inc Métodos para tratar infecciones pulmonares micobacterianas no tuberculosas
EP3149192B1 (en) 2014-05-30 2019-01-02 Versitech Limited Methods and compositions for use of neutrophil elastase and proteinase 3 as diagnostic biomarkers
JP6529575B2 (ja) 2014-08-01 2019-06-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換オキセタンおよびそれらのカテプシンｃの阻害薬としての使用
EP3191487B1 (en) 2014-09-12 2019-08-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclic inhibitors of cathepsin c
MX370366B (es) 2014-11-14 2019-12-11 Boehringer Ingelheim Int Amidas de morfolina y 1,4-oxazepano como agonistas del receptor de somatostatina subtipo 4 (sstr4).
CA2978234C (en) 2015-03-05 2023-05-02 Prozymex A/S Peptidyl nitril compounds as dipeptidyl peptidase i inhibitors
KR20230054480A (ko) 2016-07-29 2023-04-24 인스메드 인코포레이티드 기관지확장증을 치료하기 위한 특정 (2s)-n-[(1s)-1-시아노-2-페닐에틸]-1,4-옥사제판-2-카르복스아미드
AU2019217870A1 (en) 2018-02-07 2020-08-27 Insmed Incorporated Certain (2S)-N-[(1S)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating ANCA associated vasculitides
FI3758708T3 (fi) 2018-03-01 2025-02-18 Astrazeneca Ab (2s)-{(1s)-1-syano-2-[4-(3-metyyli-2-okso-2,3-dihydro-1,3-bentsoksatsol-5-yyli)fenyyli]etyyli}-1,4-oksatsepaani-2-karboksamidia käsittäviä farmaseuttisia koostumuksia
KR20210032431A (ko) 2018-07-17 2021-03-24 인스메드 인코포레이티드 루푸스 신염을 치료하기 위한 특정 (2s)-n-[(1s)-1-시아노-2-페닐에틸]-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
AU2019305565A1 (en) 2018-07-17 2021-03-04 Insmed Incorporated Certain (2S)- N-[(1A)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4- oxazepane-2-carboxamides for treating inflammatory bowel disease
WO2020214855A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Azora Therapeutics, Inc. Topical compositions and methods for treating inflammatory skin diseases
AU2020289560A1 (en) 2019-06-05 2021-12-23 Emory University Peptidomimetics for the treatment of coronavirus and picornavirus infections
WO2022140516A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Insmed Incorporated Certain (25)-iv-[(ls')~ i-c yan0-2-phenylethyl·]- 1,4-oxazepane-2- carboxamides for treating behcet's disease
CN112920124B (zh) 2021-01-29 2024-03-01 安徽医科大学 一种嘧啶-2,4-二胺类化合物及其制备方法与应用
WO2022232420A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Insmed Incorporated Certain n-(1-cyano-2-phenylethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating cancer
EP4329767A4 (en) 2021-04-29 2025-03-12 Insmed Incorporated CERTAIN (1-CYANO-2-PHENYLETHYL)-1,4-OXAZEPAN-2-CARBOXAMIDES FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
CA3236069A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Ariel Teper Certain n-(1-cyano-2-phenylethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating chronic rhinosinusitis
CN118695864A (zh) 2022-02-16 2024-09-24 英斯梅德股份有限公司 用于治疗化脓性汗腺炎的特定n-(1-氰基-2-苯乙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-甲酰胺

Also Published As

Publication number Publication date
PL3758708T3 (pl) 2025-03-31
US20240252512A1 (en) 2024-08-01
US12201638B2 (en) 2025-01-21
RS66494B1 (sr) 2025-03-31
CN112055593B (zh) 2024-04-09
KR102738945B1 (ko) 2024-12-04
SMT202500062T1 (it) 2025-03-12
WO2019166626A1 (en) 2019-09-06
JP2025134766A (ja) 2025-09-17
HUE070049T2 (hu) 2025-05-28
EP3758708B1 (en) 2024-11-27
AU2019228717C1 (en) 2025-01-09
JP7336450B2 (ja) 2023-08-31
MA52424B1 (fr) 2025-04-30
DK3758708T3 (da) 2025-02-24
EP4516353A3 (en) 2025-05-21
ES3011730T3 (en) 2025-04-08
MA52424A (fr) 2021-01-06
US20250108060A1 (en) 2025-04-03
US20210369732A1 (en) 2021-12-02
FI3758708T3 (fi) 2025-02-18
KR20210014621A (ko) 2021-02-09
AU2024220121A1 (en) 2024-10-17
US12059424B2 (en) 2024-08-13
CA3091707A1 (en) 2019-09-06
CN112055593A (zh) 2020-12-08
EP3758708A1 (en) 2021-01-06
AU2019228717B2 (en) 2024-07-04
JP2023156480A (ja) 2023-10-24
KR20250002710A (ko) 2025-01-07
CN118416077A (zh) 2024-08-02
SI3758708T1 (sl) 2025-04-30
LT3758708T (lt) 2025-02-25
PT3758708T (pt) 2025-02-13
CN118416078A (zh) 2024-08-02
EP4516353A2 (en) 2025-03-05
AU2019228717A1 (en) 2020-09-17
HRP20250115T1 (hr) 2025-05-23
JP2021515006A (ja) 2021-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12201638B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising (2S)-n-{(1S)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide
JP5653218B2 (ja) アンジオテンシン受容体アンタゴニスト／ブロッカーおよび中性エンドペプチダーゼ（ｎｅｐ）阻害剤の超構造に基づく二作用性医薬組成物
US20240226112A1 (en) Certain n-(1-cyano-2-phenylethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating cystic fibrosis
JP2021073275A (ja) 甲状腺ホルモン又はそのアナログを提供する組成物及び方法
HK40124004A (en) Pharmaceutical compositions comprising (2s)-{(1s)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide
HK40039179A (en) Pharmaceutical compositions comprising (2s)-{(1s)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide
HK40039179B (en) Pharmaceutical compositions comprising (2s)-{(1s)-1-cyano-2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)phenyl]ethyl}-1,4-oxazepane-2-carboxamide
TW202412774A (zh) 嗒伐咪迪(Tafamidis)的醫藥組合物
CN107205947B (zh) 用于治疗胃肠道疾病的药物组合物
WO2025137502A1 (en) Osmotic tablets of dexpramipexole and methods of manufacturing and use thereof
JP2024092942A (ja) パルボシクリブ含有医薬製剤
CA3131445A1 (en) Pharmaceutical composition of prolyl hydroxylase inhibitor and preparation method therefor
CN116997328A (zh) 包含塞拉色替的配制品