MD3746047T2

MD3746047T2 - Compoziție injectabilă

Info

Publication number: MD3746047T2
Application number: MDE20201233T
Authority: MD
Inventors: Rodriguez Guillermo Franco; Aduriz Ibon Gutierro
Original assignee: Farm Rovi Lab Sa
Priority date: 2018-06-12
Filing date: 2019-06-12
Publication date: 2022-02-28
Also published as: HRP20211874T1; UA127087C2; PT3746047T; MA52502B1; KR20210019402A; IL277802A; AU2019286572B2; PH12020551740A1; PL3746047T3; DK3746047T3; EP3746047B1; EA202092021A1; US12226485B2; LT3746047T; CN112004525A; ES2900171T3; BR112020020415A2; SMT202100678T1; SG11202008744VA; CA3096918A1

Abstract

Prezenta invenţie se referă la o compoziţie de letrozol adecvată pentru formarea unui implant intramuscular in situ cuprinzând un polimer termoplastic biodegradabil steril de acid polilactic (FLA), destinat administrării pentru un pacient care are nevoie de acesta începând cu 0,1-2 miligrame în fiecare zi.

Description

DOMENIUL ŞI OBIECTUL INVENŢIEI

Prezenta cerere de brevet este îndreptată spre compoziţii utile în terapiile împotriva cancerului.

Îndeosebi, prezenta invenţie se referă la utilizarea unei compoziţii de letrozol adecvată pentru formarea unui implant intramuscular in situ cuprinzând un polimer termoplastic biodegradabil steril de acid polilactic (PLA), destinat administrării pentru un pacient care are nevoie de acesta începând cu 0,1-2 miligrame în fiecare zi.

CONTEXT

Fără îndoială, trebuie dezvoltate tratamente pentru cancer, nu numai noi entităţi moleculare, ci şi produse farmacologice pentru îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor. În acest sens, dezvoltarea formulării cu eliberare prelungită înseamnă un progres, deoarece permite reducerea dozei totale administrate, creşterea duratei fiecărei doze şi a numărului de administrări şi, prin urmare, crearea unui impact pozitiv asupra stării emoţionale a pacientului.

În acest sens, în prezenta invenţie, ingredientele active letrozol şi anastrozol au fost selectate ca medicamente farmaceutice candidate pentru acest tip de formulare cu eliberare prelungită, deoarece acestea sunt ingredientele active de primă linie în tratamentul adjuvant al femeilor în postmenopauză cu cancer de sân în stadiu avansat cu receptori hormonali pozitivi pentru care nu există terapie alternativă în afară de administrarea zilnică a unui comprimat.

Letrozolul (4,4'-(1h,2,4-triazol-1-il)metil)dibenzonitril) şi anastrozolul (2,2' -[5- (1 H-1 ,2,4-triazol-1-il metil)-1,3-fenilena]bis(2-metilpropanen itril)) aparţin unei clase de medicamente numite inhibitori nesteroidieni ai aromatazei, iar mecanismul lor de acţiune constă în reducerea cantităţii de estrogen din organism. Acest efect poate încetini sau opri creşterea în sân a multor tipuri de celule producătoare de cancer care au nevoie de estrogen pentru a se dezvolta.

În prezent, nu există nici o formulare de letrozol pe piaţă, cu capacitatea de a controla eliberarea medicamentului pe o perioadă lungă de timp. În prezent, medicamentul farmaceutic letrozol este disponibil numai sub formă de tablete pentru administrare orală zilnică (Femara®).

În tratamentul cancerului de sân, ca şi în tratamentul cancerului în general, starea psihologică a pacientului este foarte importantă; prin urmare, dezvoltarea unei formule de letrozol şi/sau anastrozol trimestrial înseamnă o îmbunătăţire substanţială a calităţii vieţii acestuia, reducând impactul care ar rezulta din tratamentul zilnic. La rândul lor, examinările medicale care sunt efectuate în timpul monitorizării bolii se efectuează în mod normal la 3 şi 6 luni în primii câţiva ani, astfel încât administrarea formulării ar putea coincide cu vizitele de control la medic.

Un raţionament similar a dus la apariţia pe piaţă a unor formulări precum Zoladex®, un implant preformat de goserelină pentru aplicare subcutanată trimestrială, pentru tratamentul carcinomului de prostată, şi Implanon®, un implant preformat de etonogestrel utilizat ca contraceptiv. Cu toate acestea, aceste implanturi preformate prezintă o serie de dezavantaje, inclusiv:

- pregătirea implanturilor prin extrudare necesită utilizarea unor temperaturi înalte, care pot provoca degradarea ingredientului activ şi generarea de impurităţi potenţial toxice;

- omogenitatea scăzută a produsului obţinut la includerea ingredientelor active în doze mici;

- necesitatea unor proceduri chirurgicale pentru implantarea sau injectarea implantului folosind ace cu diametru mare.

De asemenea, este posibil să se găsească în literatura de specialitate unele publicaţii privind compoziţiile implantabile de letrozol şi/sau anastrozol, cum ar fi următoarele:

De exemplu, WO 2008/041245 descrie compoziţii implantabile cuprinzând o mare varietate de ingrediente active, cum ar fi unii inhibitori de aromatază, inclusiv anastrozol, într-o mare varietate de forme de administrare, de la microparticule preformate suspendate într-un vehicul apos la formulări care se gelifică in situ. Deşi este îndoielnic că acest document poate susţine suficient toate combinaţiile de ingrediente active şi formele de administrare care pot apărea, exemplele se referă întotdeauna la microparticule preformate, adică nu descrie niciodată sisteme de formare a implanturilor direct „in situ».

În cele din urmă, trebuie subliniat faptul că niciunul dintre exemple nu indică o durată de peste 60 de zile. WO 2009/060473 raportează că alegerea şi cantitatea de polimer biodegradabil sunt guvernate de natura şi cantitatea de agent activ utilizat, dimensiunea dorită a particulelor compoziţiei, utilizarea preconizată, durata de utilizare. Anjali şi colab. Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 107, (2016), 213-227, predă despre formulări injectabile de poli(acid lactic) şi copolimerii săi în uz clinic. Kranz şi colab. Jurnalul Internaţional de Farmacie, vol. 332, nr. 1-2, (2007), 107-114 spune o relaţie între eliberarea medicamentului şi dimensiunea particulelor şi degradarea/eroziunea polimerilor biodegradabili, cum ar fi PLA etc. în di-metilsulfoxid (DMSO). D'Souza şi colab. Pharmaceutical Research, vol. 23, nr. 3, (2006), 460-474, prezintă metodele de evaluare a eliberării in vitro a medicamentului din sistemele de particule polimerice injectabile. Wen Li şi colab. Chemical Society Reviews, vol. 47, nr. 15, (2018), 5646-5683 este un articol de revizuire privind prepararea microparticulelor. Bassyouni Fatma şi colab. Cercetare privind intermediarii chimici: un internat. Journal, vol. 41, No. 4, (2013), 2165-2200, descrie, în general, progresele şi noile tehnologii aplicate în sistemul de livrare controlată a medicamentelor. Printre aceste sisteme, sunt enumerate nanoparticule de dimensiuni coloidale ca purtătoare de substanţe, care permit injectarea directă în circulaţia sistemică. Kissel T şi colab. Journal of Controlled Release, vol. 16, nr. 1-2, (1991), 27-41 raportează despre sistemele de depozite parenterale pe bază de poliesteri biodegradabili. De obicei, se preferă particule de microsferă cu dimensiuni de 50-100 microni. Gomathi Thandapani şi colab. International Journal of Biological Macromolecules, vol. 104, (2017), 1820-1832, descrie eliberarea susţinută de letrozol din nanoparticulele de chitosan cu dimensiunea medie a particulelor de la 58 la 91 nm. P. Muralidhar, Asian Journal of Biomaterial Research, (2017), 6-15 revizuieşte sistemele de administrare a medicamentelor injectabile cu eliberare controlată şi suspensiile apoase şi subliniază importanţa dimensiunii particulelor pentru a minimiza durerea şi iritarea ţesuturilor, dar şi adecvarea pentru injectare cu ajutorul unei seringi, recomandând o dimensiune a particulelor mai mică de 10 microni.

WO 2014/019972 descrie compoziţii adecvate pentru formarea unui implant intramuscular in situ cuprinzând un polimer termoplastic biodegradabil de acid polilactic (PLA), DMSO şi un compus inhibitor de aromatază.

WO2010/065358 A1 descrie compoziţiile pentru administrarea de medicamente care conţin testosteron şi un inhibitor de aromatază pentru administrarea continuă de testosteron şi pentru prevenirea conversiei acestuia în estradiol. Deşi descrierea ia în considerare posibilitatea ca forma de administrare să fie un implant, singurul exemplu de formă de administrare sunt peletele.

De asemenea, WO 2012/07 4883 A1 descrie compoziţii biodegradabile pentru administrarea medicamentelor farmaceutice. Aceste compoziţii necesită utilizarea de solvenţi insolubili în apă, cum ar fi benzoat de benzil sau alcool benzilic, pentru a menţine implantul în stare lichidă sau semisolidă. S-a demonstrat anterior că aceşti solvenţi asigură eliberări bruşte şi, prin urmare, nu sunt adecvaţi pentru compoziţiile cu eliberare prelungită din prezenta invenţie.

În cele din urmă, US 2008/0206303 A1 descrie formulări cu eliberare prelungită de anastrozol cuprinzând un polimer PLA sau PLGA care poate fi însoţit de o mare varietate de solvenţi; cu toate acestea, în exemplele de realizare ale invenţiei, solvenţii utilizaţi sunt alcool benzilic şi n-metil-2-pirolidonă (NMP), solvenţi care dau naştere unei explozii foarte mari, urmată de o eliberare ulterioară aproape zero. De fapt, explozia care a fost acceptabilă pentru inventatori în acest document a fost de 25-30 % într-o singură zi, o valoare foarte mare, şi din această cauză niciunul dintre exemplele lor nu a durat mai mult de 60 de zile; în special la câini, animale similare oamenilor, eliberarea nu a continuat mai mult de 35 de zile. În cele din urmă, în acest document nu a fost menţionată nici dimensiunea particulelor de letrozol, nici importanţa acestui factor în comportamentul formulării.

Prin urmare, ar fi de dorit să se obţină o formulare cu durata de trei luni de letrozol şi/sau anastrozol pentru tratamentul adjuvant de primă linie al cancerului mamar la femeile cu postmenopauză cu receptori hormonali pozitivi. Din acest motiv, tehnologia implanturilor conform invenţiei care se formează in situ depăşeşte majoritatea dezavantajelor prezentate de formulările actuale bazate pe implanturi preformate. Oferă o terapie alternativă practică şi eficientă pentru pacient, realizând profiluri terapeutice care durează cel puţin 60 de zile.

DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENŢIEI

Prezenta invenţie se referă la o compoziţie de letrozol adecvată pentru formarea unui implant intramuscular in situ, care poate menţine nivelurile plasmatice necesare de letrozol pentru suprimarea hormonilor timp de cel puţin 6 luni.

S-a demonstrat că această terapie de supresie hormonală pe termen lung asigură un rezultat clinic superior la om comparativ cu tratamentul cu doze zilnice orale. Formulările de letrozol descrise aici permit obţinerea nivelurilor terapeutice ale medicamentului în plasmă de la început şi în mod continuu pe o perioadă de cel puţin şase luni, evitând necesitatea regimurilor zilnice de dozare şi îmbunătăţind astfel calitatea vieţii pacientului.

De asemenea, concentraţiile plasmatice de letrozol eficace mai scăzute şi susţinute în doze mai mici (comparativ cu tratamentul oral) reduc efectele secundare adverse (pierderea de masă osoasă, dureri osoase/articulare/musculare, dislipidemie) datorate expunerii mai scăzute la medicament. Mai mult, prezenta invenţie oferă un profil de siguranţă mai bun, care are un impact pozitiv asupra aderenţei la durata tratamentului. Aceşti inventatori au descoperit că doza necesară pentru eficacitatea clinică a letrozolului este mult mai mică decât s-a crezut. Astfel, compoziţiile din prezenta invenţie asigură o terapie eficientă cu letrozol pentru inhibarea aromatazei cel puţin la începutul terapiei orale de la administrare, cu doze mult mai mici decât compoziţiile anterioare, oferind o eliberare susţinută şi stabilă a unor astfel de doze mici pe perioade lungi de timp (cel puţin 6 luni) şi reducând efectele secundare adverse.

Inventatorii prezentei invenţii au constatat că compoziţiile preferate adecvate din punct de vedere clinic şi superioare sunt realizate atunci când se utilizează o anumită dimensiune a particulelor pentru polimer. S-a considerat iniţial că dimensiunea particulelor este irelevantă, deoarece polimerul este dizolvat în solvent atunci când compoziţia este preparată înainte de administrare. Cu toate acestea, inventatorii au constatat că dimensiunea particulelor polimerului are, de fapt, un impact asupra eliberării ingredientului activ din implant şi are, de asemenea, un impact asupra adecvării clinice pentru administrarea implantului, deoarece acest tip de compoziţii trebuie să fie administrat prin injecţie intramusculară la scurt timp după reconstituire. După cum se arată în figuri, aceste compoziţii cu dimensiuni controlate ale particulelor de poli(acid lactic) (PLA) asigură o eliberare a medicamentului din implant care permite scăderea concentraţiilor plasmatice de medicament care sunt încă eficiente în supresia hormonală şi, prin urmare, pot fi utilizate pentru perioade mai lungi şi, de asemenea, reduc efectele secundare adverse.

Prezenta invenţie se referă la o compoziţie de depozit injectabilă care cuprinde PLA având o distribuţie a dimensiunii particulelor după cum urmează: distribuţie a masei dimensiunii particulelor cu cel mult 10 % peste 300 microni, de preferinţă nu peste 250 microni, atunci când este măsurată prin cernerea analitică conform USP<786> şi/sau PLA respectiv are o distribuţie a volumului mărimii particulelor cu un D90 care nu este mai mare de 330 microni, de preferinţă nu peste 280 microni atunci când este măsurată prin analiza de difracţie cu laser; şi/sau în care PLA menţionat are o distribuţie de masă a dimensiunii particulelor în care nu mai mult de 80 % dintre particule au o dimensiune a particulei sub 125 microni, atunci când este măsurată prin cernerea analitică conform USP<786> şi/sau PLA respectiv are un volum de dimensiunea particulei distribuţie cu un D80 care nu este mai mic de 135 microni atunci când este măsurat prin analiza de difracţie cu laser.

Prezenta invenţie se referă la o compoziţie de letrozol cuprinzând un polimer termoplastic biodegradabil steril de acid polilactic (PLA), în care PLA menţionat este măcinat şi are o distribuţie a masei granulometrice cu nu mai mult de 10 % peste 300 microni, de preferinţă nu mai mult de 250 microni, atunci când este măsurat prin cernere analitică conform USP<786>.

De asemenea, prezenta invenţie se referă la o compoziţie de letrozol cuprinzând un polimer termoplastic biodegradabil steril de acid polilactic (PLA), în care PLA menţionat este măcinat şi are o distribuţie a volumului dimensiunii particulelor cu un D90 nu mai mare de 330 microni, de preferinţă nu mai mare de 280 microni atunci când este măsurat prin analiza difracţiei laserului.

De asemenea, prezenta invenţie se referă la o compoziţie de letrozol cuprinzând un polimer termoplastic biodegradabil steril de acid polilactic (PLA), în care PLA menţionat este măcinat şi are o distribuţie a masei granulometrice cu nu mai mult de 10 % peste 300 microni, de preferinţă nu mai mult de 250 microni şi în care nu mai mult de 80 % din particule au o dimensiune a particulei mai mică de 125 microni, măsurată prin cernere analitică conform USP<786>.

De asemenea, prezenta invenţie se referă la o compoziţie de letrozol cuprinzând un polimer termoplastic biodegradabil steril de acid polilactic (PLA), în care PLA menţionat este măcinat şi are o distribuţie a masei granulometrice în care nu mai mult de 80 % din particule au o dimensiune a particulelor mai mică de 125 microni, atunci când sunt măsurate prin cernere analitică conform USP<786>.

De asemenea, prezenta invenţie se referă la o compoziţie de letrozol cuprinzând un polimer termoplastic biodegradabil steril de acid polilactic (PLA), în care PLA menţionat este măcinat şi are o distribuţie a volumului dimensiunii particulelor cu un D90 nu mai mare de 330 microni, de preferinţă nu mai mare de 280 microni atunci când este măsurat prin analiza difracţiei laser şi cu un D80 nu mai mic de 135 microni atunci când este măsurat prin analiza difracţiei laser.

De asemenea, prezenta invenţie se referă la o compoziţie de letrozol cuprinzând un polimer termoplastic biodegradabil steril al acidului polilactic (PLA), în care PLA menţionat este măcinat şi are o dimensiune a particulei şi/sau PLA respectiv are o distribuţie a volumului mărimii particulelor cu un D80 peste 135 microni atunci când sunt măsurate prin analiza de difracţie cu laser.

Într-un prim aspect, prezenta invenţie se referă la o compoziţie stabilă de letrozol cu eliberare susţinută pentru administrare intramusculară adecvată pentru formarea unui implant intramuscular in situ cuprinzând letrozol de la 10 la 500 mg şi un polimer termoplastic biodegradabil steril de acid polilactic (PLA), în care numitul PLA este măcinat; şi/sau în care numitul PLA are o distribuţie a masei granulometrice cu cel mult 10 % peste 300 microni, de preferinţă nu mai mult de 250 microni, atunci când este măsurat prin cernere analitică conform USP<786> şi/sau numitul PLA are o distribuţie a volumului granulometric cu D90 nu mai mare de 330 microni, de preferinţă nu mai mare de 280 microni atunci când este măsurat prin analiza difracţiei laser; şi/sau în care numitul PLA are o distribuţie a masei granulometrice în care nu mai mult de 80 % din particule au o dimensiune sub 125 de microni, atunci când este măsurat prin cernere analitică conform USP<786> şi/sau numitul PLA are o distribuţie a volumului particulei cu un D80 nu mai mic de 135 microni atunci când este măsurat prin analiza difracţiei laser; şi în care eliberarea agentului activ din implant este între 2 şi 30 % din fiecare agent activ la fiecare 28 de zile, preferabil este între 5 şi 25 % din agentul activ la fiecare 28 de zile; şi/sau în care compoziţia eliberează de la 0,1 la 2 miligrame de letrozol în fiecare zi, de preferinţă de la 0,13 la 0,80 miligrame de letrozol în fiecare zi.

Într-o realizare preferată, compoziţia cuprinde un solvent miscibil cu apa, de preferinţă solventul este dimetil sulfoxid (DMSO).

Termenul „stabil», astfel cum este utilizat aici, se referă la o compoziţie farmaceutică care conţine letrozol, în care conţinutul total de impurităţi provenite din descompunerea letrozolului nu depăşeşte 5 % din suprafaţă, preferabil 3 % din suprafaţă, mai preferabil 2 % din suprafaţă şi, cel mai preferabil, 1 % din suprafaţă, determinat prin cromatografie lichidă (HPLC) la 230 nm, în cazul în care o astfel de compoziţie este păstrată timp de 2 luni la 40 °C şi 75 % umiditate relativă (RH).

Când dimensiunea particulei PLA este măsurată prin cernere analitică conform USP<786>, amplitudinea este de 0,65 mm şi timpul de agitare este de 5 minute. Atunci când dimensiunea particulelor PLA este măsurată prin analiza difracţiei laser, dimensiunea particulelor este determinată prin metoda dispersiei umede. Nu a fost aplicat niciun tratament prealabil al probei. Proba a fost adăugată direct în mediul de dispersie (apă). Mecanismul de dispersie a fost agitat la 3000 rpm. Într-o realizare preferată, compoziţia de letrozol cu eliberare susţinută stabilă a primului aspect este caracterizată prin aceea că respectiva compoziţie eliberează până la 30 % din letrozol în 30 de zile, de preferinţă până la 25 % din letrozol în 30 de zile; sau până la 50 % din letrozol în 100 de zile, de preferinţă în 120 de zile şi mai preferabil în 130 de zile; sau compoziţia menţionată eliberează până la 80 % din letrozol în 140 de zile, de preferinţă în 180 de zile, mai preferabil în 200 de zile; sau compoziţia eliberează până la 80 % din letrozol în 240 de zile, într-un test de dizolvare in vitro efectuat cu mişcare orbitală orizontală la 50 rpm; mediu: PBS pH 7,4; temperatură: 37 ± 0,5 ºC; tehnică analitică: HPLC/UV; lungime de undă 230 nm.

Într-o realizare preferată, compoziţia conţine între 10 şi 450 mg de letrozol. Într-o realizare preferată, compoziţia conţine între 30 şi 90 mg de letrozol. Într-o realizare preferată, compoziţia conţine între 80 şi 150 mg de letrozol. Într-o realizare preferată, compoziţia conţine între 150 şi 250 mg de letrozol. Într-o realizare preferată, compoziţia conţine între 350 şi 450 mg de letrozol.

Termenul „ingredient activ» sau „agent activ» se referă la un compus activ din punct de vedere terapeutic, precum şi la orice promedicamente ale acestuia şi săruri, hidraţi şi solvaţi acceptabili farmaceutic ai compusului şi promedicamentelor. În prezenta invenţie, agentul activ este letrozol.

Într-o realizare preferată, grupul final al PLA este un grup de esteri.

Într-o realizare preferată, dimensiunea particulelor de letrozol este de aşa natură încât mai puţin de 10 % din particule au o dimensiune mai mică de 20 de microni, mai puţin de 10 % din particule au o dimensiune mai mare de 350 de microni, iar D50 este între 70 şi 200 de microni, atunci când este măsurat prin analiza difracţiei laser (distribuţia volumului).

Într-o realizare preferată, compoziţia cuprinde 5-40 % în greutate letrozol, 20-40 % în greutate PLA, 20-80 % în greutate DMSO, în ceea ce priveşte greutatea totală a compoziţiei înainte de administrare. Într-o realizare preferată, compoziţia cuprinde 15-35 % în greutate letrozol, 25-35 % în greutate PLA, 30-60 % în greutate DMSO, în ceea ce priveşte greutatea totală a compoziţiei înainte de administrare. Într-o realizare preferată, compoziţia cuprinde 18-28 % în greutate letrozol, 30-35 % în greutate PLA, 37-52 % în greutate DMSO, în ceea ce priveşte greutatea totală a compoziţiei înainte de administrare.

O realizare preferată a primului aspect al invenţiei se referă la o compoziţie stabilă de letrozol cu eliberare susţinută pentru administrare intramusculară adecvată pentru formarea unui implant intramuscular in situ constând, de preferinţă, din: de la 30 la 90 mg de letrozol, DMSO şi un PLA biodegradabil steril, în care grupul final al PLA este un grup de esteri, în care PLA menţionat are o distribuţie a masei granulometrice cu cel mult 10 % peste 300 microni, de preferinţă nu mai mult de 250 microni, măsurată prin cernere analitică conform USP<786> şi în care PLA menţionat are o distribuţie a masei granulometrice în care nu mai mult de 80 % din particule au o dimensiune a particulei mai mică de 125 microni, măsurată prin cernere analitică conform USP<786> şi în care eliberarea agentului activ din implant este între 2 şi 30 % din agentul activ la fiecare 28 de zile, de preferinţă este între 5 şi 25 % din agentul activ la fiecare 28 de zile; şi în care dimensiunea particulei de letrozol este astfel încât mai puţin de 10 % din particule au o dimensiune mai mică de 20 microni, mai puţin de 10 % din particule au o dimensiune mai mare de 350 microni şi D50 este între 70-200 microni, atunci când este măsurată prin analiza difracţiei laser (distribuţia volumului); şi în care compoziţia cuprinde 15-35 % în greutate letrozol, 25-35 % în greutate PLA şi 30-60 % în greutate DMSO, în ceea ce priveşte greutatea totală a compoziţiei înainte de administrare; şi în care compoziţia eliberează de la 0,1 la 2 miligrame de letrozol în fiecare zi; şi în care compoziţia stabilă cu eliberare susţinută asigură o concentraţie plasmatică de letrozol între 1 şi 40 ng/ml după 2 zile de la administrarea implantului.

O realizare preferată a primului aspect al invenţiei se referă la o compoziţie stabilă de letrozol cu eliberare susţinută pentru administrare intramusculară adecvată pentru formarea unui implant intramuscular in situ constând, de preferinţă, din: de la 80 la 150 mg de letrozol, DMSO şi un PLA biodegradabil steril, în care grupul final al PLA este un grup de esteri, în care PLA menţionat are o distribuţie a masei granulometrice cu cel mult 10 % peste 300 microni, de preferinţă nu mai mult de 250 microni, măsurată prin cernere analitică conform USP<786> şi în care PLA menţionat are o distribuţie a masei granulometrice în care nu mai mult de 80 % din particule au o dimensiune a particulei mai mică de 125 microni, măsurată prin cernere analitică conform USP<786> şi în care eliberarea agentului activ din implant este între 2 şi 30 % din agentul activ la fiecare 28 de zile, de preferinţă este între 5 şi 25 % din agentul activ la fiecare 28 de zile; şi în care dimensiunea particulei de letrozol este astfel încât mai puţin de 10 % din particule au o dimensiune mai mică de 20 microni, mai puţin de 10 % din particule au o dimensiune mai mare de 350 microni şi D50 este între 70-200 microni, atunci când este măsurată prin analiza difracţiei laser (distribuţia volumului); şi în care compoziţia cuprinde 15-35 % în greutate letrozol, 25-35 % în greutate PLA şi 30-60 % în greutate DMSO, în ceea ce priveşte greutatea totală a compoziţiei înainte de administrare; şi în care compoziţia eliberează de la 0,1 la 2 miligrame de letrozol în fiecare zi; şi în care compoziţia stabilă cu eliberare susţinută asigură o concentraţie plasmatică de letrozol între 1 şi 40 ng/ml după 2 zile de la administrarea implantului.

O realizare preferată a primului aspect al invenţiei se referă la o compoziţie stabilă de letrozol cu eliberare susţinută pentru administrare intramusculară adecvată pentru formarea unui implant intramuscular in situ constând, de preferinţă, din: de la 150 la 250 mg de letrozol, DMSO şi un PLA biodegradabil steril, în care grupul final al PLA este un grup de esteri, în care PLA menţionat are o distribuţie a masei granulometrice cu cel mult 10 % peste 300 microni, de preferinţă nu mai mult de 250 microni, măsurată prin cernere analitică conform USP<786> şi în care PLA menţionat are o distribuţie a masei granulometrice în care nu mai mult de 80 % din particule au o dimensiune a particulei mai mică de 125 microni, măsurată prin cernere analitică conform USP<786> şi în care eliberarea agentului activ din implant este între 2 şi 30 % din agentul activ la fiecare 28 de zile, de preferinţă este între 5 şi 25 % din agentul activ la fiecare 28 de zile; şi în care dimensiunea particulei de letrozol este astfel încât mai puţin de 10 % din particule au o dimensiune mai mică de 20 microni, mai puţin de 10 % din particule au o dimensiune mai mare de 350 microni şi D50 este între 70-200 microni, atunci când este măsurată prin analiza difracţiei laser (distribuţia volumului); şi în care compoziţia cuprinde 15-35 % în greutate letrozol, 25-35 % în greutate PLA şi 30-60 % în greutate DMSO, în ceea ce priveşte greutatea totală a compoziţiei înainte de administrare; şi în care compoziţia eliberează de la 0,1 la 2 miligrame de letrozol în fiecare zi; şi în care compoziţia stabilă cu eliberare susţinută asigură o concentraţie plasmatică de letrozol între 1 şi 40 ng/ml după 2 zile de la administrarea implantului.

O realizare preferată a primului aspect al invenţiei se referă la o compoziţie stabilă de letrozol cu eliberare susţinută pentru administrare intramusculară adecvată pentru formarea unui implant intramuscular in situ constând, de preferinţă, din: de la 350 la 450 mg de letrozol, DMSO şi un PLA biodegradabil steril, în care grupul final al PLA este un grup de esteri, în care PLA menţionat are o distribuţie a masei granulometrice cu cel mult 10 % peste 300 microni, de preferinţă nu mai mult de 250 microni, măsurată prin cernere analitică conform USP<786> şi în care PLA menţionat are o distribuţie a masei granulometrice în care nu mai mult de 80 % din particule au o dimensiune a particulei mai mică de 125 microni, măsurată prin cernere analitică conform USP<786> şi în care eliberarea agentului activ din implant este între 2 şi 30 % din agentul activ la fiecare 28 de zile, de preferinţă este între 5 şi 25 % din agentul activ la fiecare 28 de zile; şi în care dimensiunea particulei de letrozol este astfel încât mai puţin de 10 % din particule au o dimensiune mai mică de 20 microni, mai puţin de 10 % din particule au o dimensiune mai mare de 350 microni şi D50 este între 70-200 microni, măsurată prin analiza difracţiei laser (distribuţia volumului); şi în care compoziţia cuprinde 15-35 % în greutate letrozol, 25-35 % în greutate PLA şi 30-60 % în greutate DMSO, în ceea ce priveşte greutatea totală a compoziţiei înainte de administrare; şi în care compoziţia eliberează de la 0,1 la 2 miligrame de letrozol în fiecare zi; şi în care compoziţia stabilă cu eliberare susţinută asigură o concentraţie plasmatică de letrozol între 1 şi 40 ng/ml după 2 zile de la administrarea implantului.

Într-o realizare preferată, letrozolul şi PLA se află într-o primă componentă (prima seringă) a compoziţiei, iar solventul este o componentă separată (a doua seringă) a compoziţiei.

Într-un alt aspect, prezenta invenţie se referă la un kit adecvat pentru prepararea in situ a compoziţiei primului aspect, cuprinzând două recipiente sau seringi, în care primul recipient sau seringă cuprinde letrozolul şi PLA şi al doilea recipient sau seringă cuprinde solventul, de preferinţă DMSO.

Într-un al doilea aspect, prezenta invenţie se referă la un proces de pregătire a compoziţiei stabile de letrozol cu eliberare susţinută a primului aspect, cuprinzând amestecarea componentelor compoziţiei cu până la 15 minute înainte de administrare, de preferinţă cu 10 minute înainte de administrare, mai preferabil cu 5 minute înainte de administrare. Într-o realizare preferată, ingredientul activ şi PLA sunt livraţi deja amestecaţi.

Într-o realizare preferată, compoziţia după preparare este o suspensie. De preferinţă, medicamentul este în suspensie şi PLA este dizolvat în solvent.

Într-o realizare preferată, compoziţia se prepară prin amestecarea solventului, de preferinţă DMSO cu un amestec solid anterior de letrozol şi PLA. Într-o realizare preferată a celui de-al treilea aspect, compoziţia este preparată (reconstituită) mai întâi prin amestecarea agentului activ cu PLA şi apoi adăugarea solventului.

Într-un al treilea aspect, prezenta invenţie se referă la utilizarea compoziţiei stabile cu eliberare susţinută a primului aspect în tratamentul cancerului de sân cuprinzând administrarea zilnică la un pacient care are nevoie de acesta de la 0,1-2 miligrame de letrozol zilnic.

Într-o realizare preferată, compoziţia stabilă cu eliberare susţinută a primului aspect este utilizată în tratamentul cancerului de sân pentru administrarea unui pacient care are nevoie de acesta de la 0,1-1,25 miligrame (mg) de letrozol în fiecare zi. De preferinţă, compoziţia stabilă cu eliberare susţinută a primului aspect este utilizată în tratamentul cancerului de sân pentru administrarea unui pacient care are nevoie de aceasta de la 0,1 la 1,20 mg, de preferinţă de la 0,13 la 1,15 mg, mai preferabil de la 0,13 la 1,10 mg, chiar mai preferabil de la 0,13 la 0,8 mg de letrozol în fiecare zi.

Într-o realizare preferată, compoziţia stabilă cu eliberare susţinută a primului aspect oferă un nivel plasmatic de letrozol între 1 şi 40 ng/ml după 2 zile de la administrarea implantului. De preferinţă, compoziţia stabilă cu eliberare susţinută a primului aspect asigură o concentraţie plasmatică a letrozolului între 1 şi 40 ng/ml după 2 zile de la administrarea implantului şi continuu timp de cel puţin şase luni sau între 6 şi 12 luni sau cel puţin 12 luni.

Într-o realizare preferată, compoziţia stabilă cu eliberare susţinută a primului aspect oferă un nivel plasmatic de letrozol între 1,5 şi 30 ng/ml după 2 zile de la administrarea implantului. De preferinţă, compoziţia stabilă cu eliberare susţinută a primului aspect asigură o concentraţie plasmatică a letrozolului între 1,5 şi 30 ng/ml după 2 zile de la administrarea implantului şi continuu timp de cel puţin şase luni sau între 6 şi 12 luni sau cel puţin 12 luni.

Într-o realizare preferată, compoziţia stabilă cu eliberare susţinută a primului aspect oferă un nivel plasmatic de letrozol între 1,5 şi 25 ng/ml după 2 zile de la administrarea implantului. De preferinţă, compoziţia stabilă cu eliberare susţinută a primului aspect asigură o concentraţie plasmatică a letrozolului între 1,5 şi 25 ng/ml după 2 zile de la administrarea implantului şi continuu timp de cel puţin şase luni sau între 6 şi 12 luni sau cel puţin 12 luni.

Într-o realizare preferată, compoziţia stabilă cu eliberare susţinută a primului aspect oferă un nivel plasmatic de letrozol între 1,5 şi 20 ng/ml după 2 zile de la administrarea implantului. De preferinţă, compoziţia stabilă cu eliberare susţinută a primului aspect asigură o concentraţie plasmatică a letrozolului între 1,5 şi 20 ng/ml după 2 zile de la administrarea implantului şi continuu timp de cel puţin şase luni sau între 6 şi 12 luni sau cel puţin 12 luni.

Într-o realizare preferată, compoziţia stabilă cu eliberare susţinută a primului aspect oferă un nivel plasmatic de letrozol între 1,5 şi 15 ng/ml după 2 zile de la administrarea implantului. De preferinţă, compoziţia stabilă cu eliberare susţinută a primului aspect asigură o concentraţie plasmatică a letrozolului între 1,5 şi 15 ng/ml după 2 zile de la administrarea implantului şi continuu timp de cel puţin şase luni sau între 6 şi 12 luni sau cel puţin 12 luni.

Într-o realizare preferată, compoziţia stabilă cu eliberare susţinută a primului aspect oferă un nivel plasmatic de letrozol între 1,5 şi 10 ng/ml după 2 zile de la administrarea implantului. De preferinţă, compoziţia stabilă cu eliberare susţinută a primului aspect asigură o concentraţie plasmatică a letrozolului între 1,5 şi 10 ng/ml după 2 zile de la administrarea implantului şi continuu timp de cel puţin şase luni sau între 6 şi 12 luni sau cel puţin 12 luni.

Într-o realizare preferată, compoziţia stabilă cu eliberare susţinută a primului aspect este utilizată în tratamentul cancerului de sân pentru suprimarea concentraţiilor plasmatice de estradiol la mai puţin de 1 pg/ml după 4 zile de la administrarea implantului.

Într-o realizare preferată, compoziţia stabilă cu eliberare susţinută a primului aspect eliberează medicamentul cu un debut imediat al acţiunii şi continuu timp de cel puţin 1 lună, de preferinţă cel puţin 3 luni, mai preferabil cel puţin 6 luni, chiar mai preferabil cel puţin 12 luni. Într-o realizare preferată, compoziţia stabilă cu eliberare susţinută a primului aspect eliberează medicamentul cu un debut imediat al acţiunii şi continuu între 1 şi 12 luni sau între 9 şi 12 luni, mai preferabil între 1 şi 10 luni, chiar mai preferabil între 1 şi 6 luni.

Expresia „debut imediat al acţiunii», aşa cum este utilizată aici, înseamnă că suprimarea nivelului plasmatic de estrogen obţinută prin compoziţia invenţiei este cel puţin la fel de timpurie ca cea obţinută prin terapia orală cu Femara®, şi anume în ziua 4, nu mai poate fi detectat estradiol (E2) (a se vedea figurile 1, 6 şi 7).

Într-o realizare preferată, compoziţia stabilă de eliberare susţinută a primului aspect eliberează medicamentul cu un debut imediat al acţiunii şi continuu între 3 şi 6 luni.

Într-o realizare preferată, compoziţia stabilă cu eliberare susţinută a primului aspect este un depozit intramuscular injectabil şi o compoziţie sterilă adecvată pentru formarea unui implant solid, semisolid sau gel in situ într-un corp.

Compoziţiile din invenţie sunt de preferinţă utilizate la om.

Pe de altă parte, prezenta invenţie se referă la utilizarea unei compoziţii de letrozol adecvată pentru formarea unui implant intramuscular in situ cuprinzând un polimer termoplastic biodegradabil steril de acid polilactic (PLA), destinat administrării pentru un pacient care are nevoie de acesta începând cu 0,1-2 miligrame în fiecare zi. De preferinţă, se utilizează pentru administrarea zilnică a dozei de 0,13-1,25 miligrame pacientului care are nevoie de aceasta.

Într-o realizare preferată, compoziţia oferă un nivel plasmatic de letrozol între 1 şi 40 ng/ml după 2 zile de la administrarea implantului. Mai preferabil, compoziţia asigură un nivel plasmatic de letrozol între 1,5 şi 30 ng/ml după 2 zile de la administrarea implantului.

Într-o realizare preferată a acestui aspect, compoziţia este utilizată pentru tratamentul cancerului de sân pentru suprimarea nivelurilor plasmatice de estradiol la mai puţin de 1 pg/ml după 4 zile de la administrarea implantului.

Într-o realizare preferată a acestui aspect, compoziţia este utilizată pentru inhibarea aromatazei, de preferinţă la om. Într-o realizare preferată a acestui aspect, compoziţia este utilizată pentru tratamentul cancerului de sân. Într-o realizare preferată a acestui aspect, compoziţia este utilizată pentru tratamentul adjuvant al femeilor în postmenopauză cu cancer de sân în stadiu incipient cu receptori hormonali pozitivi sau pentru tratamentul adjuvant extins al femeilor în postmenopauză cu cancer de sân în stadiu incipient cărora li s-a administrat anterior tratament adjuvant standard cu tamoxifen sau pentru tratamentul de primă şi a doua linie al femeilor în postmenopauză cu cancer de sân în stadiu avansat cu receptori hormonali pozitivi sau necunoscuţi sau orice combinaţie a acestora.

Un alt aspect al prezentei invenţii se referă la o compoziţie de letrozol pentru administrare intramusculară cuprinzând un polimer termoplastic biodegradabil steril de acid polilactic (PLA), în care compoziţia eliberează zilnic de la 0,1-2 miligrame.

Într-o realizare preferată a acestui aspect, compoziţia eliberează medicamentul cu un debut imediat de acţiune şi continuu timp de cel puţin 1 lună, de preferinţă cel puţin 3 luni, mai preferabil cel puţin 6 luni, chiar mai preferabil cel puţin 12 luni. Într-o realizare preferată a acestui aspect, compoziţia eliberează medicamentul cu un debut imediat al acţiunii şi continuu timp de cel puţin 1 lună, cel puţin 2 luni, cel puţin 3 luni, cel puţin 4 luni, cel puţin 5 luni, cel puţin 6 luni, cel puţin 7 luni, cel puţin 8 luni, cel puţin 9 luni, cel puţin 10 luni, cel puţin 11 luni sau cel puţin 12 luni. Într-o realizare preferată, compoziţia eliberează medicamentul cu un început imediat de acţiune şi continuu timp de cel puţin 12 luni. Într-un alt exemplu de realizare preferat, compoziţia eliberează medicamentul cu un debut imediat de acţiune şi continuu între 3 şi 6 luni.

Într-o realizare preferată a acestui aspect, compoziţia este un depozit intramuscular injectabil şi o compoziţie sterilă adecvată pentru formarea unui implant solid in situ, semisolid sau gel într-un corp.

S-a demonstrat că această terapie de supresie hormonală pe termen lung asigură un rezultat clinic superior comparativ cu tratamentul cu doze zilnice orale.

De asemenea, concentraţiile plasmatice de letrozol eficace mai scăzute şi susţinute în doze mai mici (comparativ cu tratamentul oral) reduc efectele secundare adverse (pierderea de masă osoasă, dureri osoase/articulare/musculare, dislipidemie) datorate expunerii mai scăzute la medicament. Mai mult, prezenta invenţie oferă un profil de siguranţă mai bun, care are un impact pozitiv asupra aderenţei la durata tratamentului.

DESCRIEREA FIGURILOR

Următoarele figuri sunt furnizate pentru a ajuta la interpretarea obiectului prezentei invenţii, dar nu implică nicio limitare.

Figura 1. Supresia rapidă şi susţinută a estradiolului cu doze mai mici. Concentraţiile plasmatice de estradiol (pg/ml) observate după administrarea de Femara® sau a compoziţiei conform invenţiei.

Figura 2. Concentraţii plasmatice rapide şi susţinute de letrozol. Concentraţiile plasmatice de letrozol (ng/ml) observate după administrarea de Femara® sau a compoziţiei conform invenţiei.

Figura 3. Procentul cumulat de letrozol eliberat într-un test de dizolvare in vitro dintr-o compoziţie care conţine un PLA cu o distribuţie a masei granulometrice în care mai mult de 10 % din particule au o dimensiune a particulei de 300 microni sau mai mare, măsurată prin cernere analitică conform USP<786>.

Figura 4. Procentul cumulat de letrozol eliberat dintr-o compoziţie a invenţiei într-un test de dizolvare in vitro.

Figura 5. Procentul cumulat de letrozol eliberat într-un test de dizolvare in vitro dintr-o compoziţie care conţine un PLA cu o distribuţie a masei granulometrice în care mai mult de 80 % din particule au o dimensiune a particulei de 125 microni sau mai puţin, măsurată prin cernere analitică conform USP<786>.

Figura 6. Concentraţiile plasmatice de estradiol (pg/ml) observate după administrarea de Femara® sau a compoziţiei conform invenţiei de 50 mg letrozol.

Figura 7. Concentraţiile plasmatice de estradiol (pg/ml) observate după administrarea de Femara® sau a compoziţiei conform invenţiei de 100 mg letrozol.

Figura 8. Letrozolul rapid şi susţinut înseamnă concentraţii plasmatice. Concentraţiile plasmatice de letrozol (ng/ml) observate după administrarea de Femara® sau a compoziţiei conform invenţiei.

Figura 9. Distribuţia granulometrică a PLA din compoziţia invenţiei măsurată prin analiza difracţiei laser. Axa orizontală: dimensiunea particulelor în micrometri. Axa verticală: volum (%), indicând procentul de particule cu dimensiunea corespunzătoare a particulelor, măsurat prin difracţie laser prin metoda dispersiei umede în apă şi dispersat prin agitare la 3000 rpm.

EXEMPLE

Următoarele exemple sunt ilustrative ale invenţiei şi nu trebuie considerate limitative.

Exemplu 1: Compoziţii

Se prepară următoarele formulări:

De exemplu, o formulare gata preparată poate fi pregătită şi inclusă într-o seringă gata de utilizare pentru injectare intramusculară. Aceeaşi formulare poate face parte, de exemplu, dintr-un set de două seringi, una masculină şi una feminină sau două seringi masculine legate printr-un conector în care soluţia de PLA în DMSO este într-o singură seringă, iar letrozolul este în formă solidă într-o a doua seringă. În mod similar, compoziţia finală poate fi obţinută, de exemplu, prin menţinerea unei seringi cu PLA şi letrozol în stare solidă şi a solventului (DMSO) într-o a doua seringă.

Formula 1:

Ingredient Cantitate (mg, % în greutate) Polimer de acid lactic (grup terminal de ester) cu vâscozitate intrinsecă de 0,3 dl/g, iradiat ca materie primă la 10 kGy. 55,20 (35,8 %) Dimetil sulfoxid 82,80 (53,7 %) Letrozol 16,20 (10,5 %)

Formula 2: formulare cu letrozol în suspensie

Ingredient Cantitate (mg, % în greutate) Polimer de acid lactic (grup terminal de ester) cu vâscozitate intrinsecă de 0,3 dl/g, iradiat ca materie primă la 10 kGy. 38,80 (30 %) Dimetil sulfoxid 58,30 (45 %) Letrozol 32,40 (25 %)

Dimensiunea particulelor de letrozol în formularea 2 a fost caracterizată prin tehnica difracţiei razelor laser (Malvern Mastersizer 2000, suspendat în apă până la o obscuritate de 9,41%) şi a avut următoarea distribuţie (în % volum): d(0,1) = 38,21 µm, d(0,5) = 141,35 µm şi d(0,9) = 312,13 µm.

Formula 3:

Ingredient Cantitate (mg) Polimer de acid lactic (grup terminal carboxilic) cu vâscozitate intrinsecă de 0,3 dl/g, iradiat ca materie primă la 10 kGy. 38,80 Dimetil sulfoxid 58,30 Letrozol 32,40

Formula 4:

Ingredient Cantitate (mg) Polimer de acid lactic (grup terminal de ester) cu vâscozitate intrinsecă de 0,3 dl/g, iradiat ca materie primă la 10 kGy. 38,80 Dimetil sulfoxid 58,30 Letrozol 32,40

Formula 5:

Ingredient Cantitate (mg, % în greutate) Polimer de acid lactic (grup terminal carboxilic) cu vâscozitate intrinsecă de 0,3 dl/g, iradiat ca materie primă la 10 kGy. 107,6 (31,1 %) Dimetil sulfoxid 151,7 (43,9 %) Letrozol 86,5 (25 %)

Formula 6:

Ingredient Cantitate (mg) Polimer de acid lactic (grup terminal de ester) cu vâscozitate intrinsecă de 0,3 dl/g, iradiat ca materie primă la 10 kGy. 107,6 Dimetil sulfoxid 151,7 Letrozol 86,5

Formulări de la 7 la 12:

Formulare 7 8 9 10 11 12 Ingredient Cantitate (% în greutate) Cantitate (% în greutate) Cantitate (% în greutate) Cantitate (% în greutate) Cantitate (% în greutate) Cantitate (% în greutate) Polimer de acid lactic (PLA) care se termină într-o grupă carboxilică 28-36 15-42,5 29,6-32,7 Grupa terminală ester a polimerului acidului lactic (PLA). 15-42,5 28-36 29,6-32,7 Dimetil sulfoxid 38,5-52 25-59,5 42,2-45,6 25-59,5 38,5-52 42,2-45,6 Letrozol 20-30 15-50 24-26 15-50 20-30 24-26

Pentru compoziţiile preferate, % g/g din compoziţia agentului activ a fost între 20,0 şi 27,0 %. % g/g în compoziţia PLA a fost între 20,0 şi 50,0 %. % g/g în compoziţia solventului a fost între 23,0 şi 60,0 %. Compoziţiile au fost amestecate într-o seringă pentru a forma implanturi adecvate.

Pentru aceste compoziţii au fost utilizate diferite tipuri de PLA:

1. PLA cu distribuţie a masei mărimii particulelor în care mai mult de 10 % dintre particule au avut o dimensiune a particulei de 300 microni sau mai mult atunci când a fost măsurată prin cernerea analitică conform USP<786>;

2. PLA cu distribuţie a volumului mărimii particulelor cu D90 mai mare de 330 microni măsurată prin analiza difracţiei laser;

3. PLA cu distribuţie a masei mărimii particulelor în care nu mai mult de 10 % dintre particule au avut o dimensiune a particulei de peste 300 de microni şi nu mai mult de 80 % dintre particule au o dimensiune a particulei sub 125 microni atunci când este măsurată prin cernerea analitică conform USP<786>;

4. PLA cu distribuţie a volumului mărimii particulelor cu D90 nu peste 330 microni şi D80 nu sub 135 microni atunci când este măsurat prin analiza de difracţie cu laser;

5. PLA cu distribuţie a masei dimensiunii particulelor în care mai mult de 80 % dintre particule au o dimensiune a particulei sub 125 microni, atunci când este măsurată prin cernerea analitică conform USP<786>;

6. PLA cu distribuţie a volumului mărimii particulelor cu D80 sub 135 microni atunci când este măsurată prin analiza de difracţie cu laser.

Compoziţiile invenţiei au fost preparate mai întâi prin amestecarea uscată a agentului activ cu PLA şi apoi adăugarea solventului, de preferinţă DMSO pentru a dizolva PLA şi a avea o suspensie a agentului activ. Procesul de reconstituire trebuie efectuat imediat înainte de injectare, iar timpul de preparare nu trebuie să depăşească 15 minute, preferabil 10 minute, mai preferabil 5 minute, înainte de administrarea compoziţiei IM.

Implanturile preparate în acest mod au fost utilizate pentru următorul test de dizolvare: mişcare orbitală orizontală la 50 rpm; mediu: PBS pH 7,4; temperatură: 37 ± 0,5 ºC; tehnică analitică HPLC/UV; lungime de undă 230 nm.

S-a observat că pentru PLA 1 şi 2, eliberarea nu a fost la fel de satisfăcătoare susţinută cum s-a dorit atunci când s-a aplicat timpul preferat de preparare (Fig. 3). PLA utilizat în compoziţia figurii 3 a avut o distribuţie a masei granulometrice în care 18,1 % din particule au fost mai mari de 300 de microni şi 28,3 % din particule au fost mai mici de 125 de microni, măsurate prin cernere analitică conform USP<786>. PLA menţionat a avut o distribuţie a volumului mărimii particulelor cu un D90 de 421 microni şi un D80 de 324 microni atunci când a fost măsurat prin analiza de difracţie cu laser.

Cu toate acestea, pentru PLA 3 şi 4, eliberarea susţinută a fost satisfăcătoare (Fig. 4). PLA utilizat în compoziţia figurii 4 a avut o distribuţie a masei granulometrice în care 0.8 % din particule au fost mai mari de 300 de microni şi 58.5 % din particule au fost mai mici de 125 de microni, măsurate prin cernere analitică conform USP<786>. PLA menţionat a avut o distribuţie a volumului mărimii particulelor cu un D90 de 214 microni şi un D80 de 170 microni atunci când a fost măsurat prin analiza de difracţie cu laser.

Când au fost utilizaţi PLA 5 şi 6, s-au format aglomerări mari şi dure, iar compoziţia nu a putut fi preparată în timpul preferat de cel mult 15 minute. Astfel, această compoziţie nu a fost considerată adecvată din punct de vedere clinic. În orice caz, implantul a fost testat, iar eliberarea susţinută a avut rezultate satisfăcătoare (Fig. 5). PLA utilizat în compoziţia figurii 5 a avut o distribuţie a masei granulometrice în care 1,6 % din particule au fost mai mari de 300 de microni şi 88,8 % din particule au fost mai mici de 125 de microni, măsurate prin cernere analitică conform USP<786>. PLA menţionat a avut o distribuţie a volumului mărimii particulelor cu un D90 de 155 microni şi un D80 de 124 microni atunci când a fost măsurat prin analiza de difracţie cu laser.

Determinarea dimensiunii particulelor

Cernere analitică conform USP<786>

Distribuţia masei granulometrice PLA a fost determinată prin tehnica de sită cu sită folosind următoarele dimensiuni: 425 > 355 > 300 > 250 > 212 > 180 > 150 > 125 > 106 > 75. Amplitudinea a fost de 0,65 mm şi timpul de agitare de 5 minute.

Difracţia luminii laserului

Distribuţia dimensiunii particulelor PLA este exprimată ca distribuţie de volum şi a fost determinată prin tehnica difracţiei laser prin metoda dispersiei umede. Nu a fost aplicat niciun tratament prealabil al probei. Proba a fost adăugată direct în mediul de dispersie (apă). Mecanismul de dispersie a fost agitat la 3000 rpm şi proba a fost stabilizată timp de 30 de secunde înainte de măsurare.

Rezultate preliminare ale etapei I

Rezultatele preliminare sugerează că terapia de supresie hormonală (HT) susţinută pe termen lung poate obţine un rezultat clinic superior în cazul cancerului de sân, comparativ cu tratamentul cu doze zilnice pe cale orală.

Întreruperea precoce a tratamentului şi neaderarea la HT sunt frecvente şi asociate cu o mortalitate crescută - complianţa îmbunătăţită a tratamentului cu Letrozole ISM® are potenţialul de a îmbunătăţi tratamentul.

Dozele eficiente susţinute mai mici (comparativ cu tratamentul oral) ar putea reduce efectele secundare adverse (pierderea masei osoase, dureri osoase/articulare/musculare, dislipidemie) din cauza expunerii mai mici la medicament.

Un profil de siguranţă mai bun are potenţialul de a avea un impact pozitiv asupra respectării duratei tratamentului.

Rezultate etapa I

Acesta este un studiu de fază I, deschis, de creştere a dozei, conceput pentru a evalua farmacocinetica, siguranţa şi tolerabilitatea injecţiilor intramusculare unice cu Letrozole ISM în concentraţii diferite la aproximativ 120 de femei voluntare sănătoase în postmenopauză. Studiul are patru braţe:

Experimental: Cohorta 1: Letrozole ISM 50 mg; 14 doze orale de 2,5 mg Femara® (o dată pe zi) + injecţie unică i.m. de 50 mg Letrozole ISM.

Experimental: Cohorta 2: Letrozole ISM 100 mg; 14 doze orale de 2,5 mg Femara® (o dată pe zi) + injecţie unică i.m. de 100 mg Letrozole ISM.

Experimental: Cohorta 3: Letrozole ISM 200 mg; 14 doze orale de 2,5 mg Femara® (o dată pe zi) + injecţie unică i.m. de 200 mg Letrozole ISM.

Experimental: Cohorta 4: Letrozole ISM 400 mg; 14 doze orale de 2,5 mg Femara® (o dată pe zi) + injecţie unică i.m. de 400 mg Letrozole ISM.

Obiectivul acestui studiu este de a evalua profilul farmacocinetic al unei singure doze crescătoare de Letrozole ISM şi, în al doilea rând, de a evalua siguranţa şi tolerabilitatea dozelor unice crescătoare de Letrozole ISM, de a măsura nivelurile de estrogen şi de a caracteriza profilul farmacocinetic al letrozolului oral care trebuie utilizat în comparaţie ulterioară cu Letrozole ISM.

Studiul este realizat pe femei sănătoase în post-menopauză care îndeplinesc criteriile de includere şi excludere. Designul studiului include o perioadă de screening şi 2 perioade de tratament.

Perioada de tratament 1 cuprinde 14 administrări de doze orale de 2,5 mg Femara®. Perioada de tratament 2 cuprinde o doză unică i.m. de 50, 100, 200 şi 400 mg Letrozol ISM. Durata totală planificată a studiului este de aproximativ 71 săptămâni.

Criteriile de includere/excludere pentru cei 120 de participanţi sunt următoarele:

Criterii de includere:

Femei sănătoase în post-menopauză, cu vârsta cuprinsă între ≥ 18 şi ≤ 75 de ani, care au atins menopauza completă, naturală sau chirurgicală, şi amenoreea şi care nu au urmat terapie de substituţie hormonală în ultimele 3 luni.

Subiecţii aflaţi în post-menopauză trebuie să nu aibă menstruaţie timp de 1 an, iar subiecţii cu ooforectomie trebuie să nu aibă menstruaţie timp de cel puţin 6 săptămâni. Pentru subiecţii ooforectomizaţi şi subiecţii care au suferit o histerectomie, este necesar un raport de patologie chirurgicală care să documenteze absenţa bolii maligne. În plus, pentru subiecţii cu ooforectomie este necesar un raport operativ care documentează ooforectomia bilaterală.

Concentraţiile plasmatice iniţiale ale hormonului de stimulare foliculară (FSH) şi ale 17β-estradiolului trebuie să corespundă statusului post-menopauză al subiectului (FSH ≥ 40 mUI/ml; 17β-estradiol ≤ 31 pg/ml), confirmat cu cel puţin 48 ore înainte de administrare.

Greutate ≥ 50 kg şi IMC ≥ 19 şi ≤ 39 kg/m2.

Subiecţii vor fi într-o stare bună de sănătate, determinată de istoricul medical, examenul fizic, evaluarea semnelor vitale (puls, tensiune arterială sistolică şi diastolică şi temperatură), evaluări clinice de laborator şi ECG cu 12 derivaţii. Deviaţiile minore în afara intervalelor de referinţă vor fi acceptabile, dacă investigatorul consideră că acestea nu sunt semnificative din punct de vedere clinic.

Subiecţii care nu au efectuat o mamografie în ultimele 12 luni (este necesară documentarea) trebuie să fie dispuşi să efectueze o mamografie.

Subiecţii cu uter şi col uterin intacte care nu au avut un test Papanicolaou (pap) în ultimele 6 luni (documentaţia necesară) trebuie să fie dispuşi să li se efectueze unul.

Subiecţii vor fi consimţit în scris şi în cunoştinţă de cauză să participe la studiu şi să respecte restricţiile studiului.

Subiecţii trebuie să poată comunica cu personalul clinic.

Criterii de excludere:

Subiecţi cu antecedente de alergie sau hipersensibilitate la letrozol sau la oricare dintre componentele inactive în ultimele 3 luni.

Subiecţi cu antecedente de intoleranţă la galactoză, deficit ereditar sever de lactază, malabsorbţie la glucoză-galactoză.

Subiecţi care au utilizat terapie de substituţie cu hormoni estrogenici sau progesteronici, terapie de substituţie tiroidiană, contraceptive orale, androgeni, hormoni luteinizanţi (LH) care eliberează analogi hormonali, inhibitori de prolactină sau antiandrogeni în decurs de 3 luni înainte de Selecţie.

Subiecţi care au consumat în mod regulat alimente sau suplimente alimentare care conţin niveluri ridicate de izoflavinoizi, inclusiv soia, lapte de soia, soia, năut, lucernă, fasole de fava, kudzu, miso şi tofu în cele 14 zile anterioare administrării (Perioada de tratament 1).

Investigatorul şi monitorul medical vor stabili de la caz la caz dacă un subiect care consumă alimente sau suplimente alimentare care conţin izoflavinoizi este eligibil pentru a participa la studiu.

Subiecţi care au utilizat:

Orice medicamente, inclusiv sunătoarea, cunoscute a fi inductori potenţi sau moderaţi ai CYP P450 3A4 în cele 3 săptămâni anterioare administrării (Perioada de tratament 1).

Orice medicamente sau produse despre care se ştie că sunt inhibitori potenţi sau moderaţi ai CYP P450 3A4 (de exemplu, suc de grepfrut) în cele 7 zile înainte de administrare în perioada de tratament 1.

Orice preparate prescrise în decurs de 14 zile înainte de administrare (Perioada de tratament 1), cu excepţia cazului în care investigatorul (sau persoana desemnată de acesta) consideră că medicamentul nu va interfera cu procedurile studiului şi nu va compromite siguranţa.

Orice medicamente sistemice sau topice neprescrise în termen de 7 zile de la dozare (Perioada de tratament 1), cu excepţia cazului în care, în opinia investigatorului (sau a persoanei desemnate), medicamentul nu va interfera cu procedurile de studiu sau nu va compromite siguranţa. Sunt permise vitaminele şi mineralele, inclusiv utilizarea calciului şi/sau a vitaminei D pentru prevenirea osteoporozei. Subiecţi care au fost diagnosticaţi cu osteoporoză (anterior sau rezultate din screeningul DEXA pentru acest studiu cu un scor T < -2.5). Subiecţilor cu osteopenie (cu scor T între -1 şi -2,5) li se va permite să participe la acest studiu.

Subiecţi cărora nu li se administrează o doză stabilă de tratament cu bifosfonaţi cu durată lungă sau scurtă de acţiune timp de cel puţin 3 luni înainte de Selecţie.

Subiecţi care urmează tratament cu raloxifen.

Subiecţii care prezintă o anomalie a frecvenţei cardiace, a tensiunii arteriale sau a temperaturii la selectare şi înainte de prima doză (Perioada de tratament 1), care, în opinia investigatorului, creşte riscul de participare la studiu. TAS în repaus trebuie să fie ≤ 150 mmHg şi TAD în repaus ≤ 95 mmHg.

Subiecţii care prezintă o anomalie în ECG cu 12 derivaţii la screening înainte de prima doză (Perioada de tratament 1) care, în opinia investigatorului, creşte riscul de participare la studiu.

Subiecţi care au orice rezultat semnificativ din punct de vedere clinic la examenul fizic anormal.

Subiecţi care prezintă orice rezultate anormale semnificative din punct de vedere clinic privind siguranţa de laborator la Screening sau Check-in, la repetarea testelor, după cum a stabilit investigatorul (1 repetare a evaluării este acceptabilă).

Subiecţii care au ALT sau AST >1,5 × LSVN. Pentru subiecţii cu bilirubina totală crescută, vor fi evaluate bilirubina directă şi indirectă.

Subiecţii cu valori crescute ale colesterolului sau trigliceridelor peste LSVN trebuie să fie consideraţi de către Investigator ca fiind nesemnificativi din punct de vedere clinic.

Subiecţi care prezintă boli relevante sau anomalii semnificative din punct de vedere clinic la Screening, determinate de istoricul medical, examenul fizic, examenul de laborator, ECG, DEXA şi examenul mamar şi pelvian.

Subiecţi care au antecedente de orice boală cronică semnificativă, cum ar fi, dar fără a se limita la: tulburări trombotice, boală coronariană sau cerebrovasculară, disfuncţii/tulburări hepatice, renale sau ale vezicii biliare, diabet zaharat sau orice altă boală endocrină, neoplazie dependentă de estrogeni, hemoragie uterină postmenopauză sau hiperplazie endometrială. Subiecţii cu colecistectomie vor fi autorizaţi dacă nu există sechele medicale postoperatorii. Antecedente de cancer în ultimii 5 ani, cu excepţia cancerului de piele non-melanom.

Subiecţi care au antecedente de dependenţă de droguri şi antecedente recente de alcoolism sau abuz de alcool.

Subiecţi cu rezultat pozitiv pentru antigenul de suprafaţă al virusului hepatitei B (AgHBs), anticorpii nucleului hepatitei B, anticorpii hepatitei C sau anticorpii virusului imunodeficienţei umane (HIV).

Subiecţii cu un ecran pozitiv de droguri de abuz sau test de respiraţie alcool la screening (urina va fi verificată pentru prezenţa următoarelor: amfetamină, barbiturice, benzodiazepine, canabinoid, cocaină, opiacee, fenciclidină şi metadonă).

Subiecţi cu antecedente sau cu dificultăţi de acces la vene pentru puncţie venoasă.

Subiecţi care au donat sânge în intervalul de 30 de zile anterior primei doze (Perioada de tratament 1).

Subiecţii care au primit produse din sânge în decurs de 2 luni înainte de Selecţie.

Subiecţi care au primit un medicament în cercetare sau au participat la alte studii clinice în decurs de 30 de zile sau 5 timpi de înjumătăţire (oricare dintre acestea este mai mare) înainte de administrare (Perioada de tratament 1).

Subiecţi care au participat anterior sau s-au retras din acest studiu. (Subiecţii care au fost selectaţi, dar care nu au fost incluşi într-o cohortă sau subiecţii care au renunţat la screening într-o cohortă anterioară din motive non-medicale pot fi eligibili pentru a fi incluşi în cohortele următoare.)

Orice alt motiv nespecificat care, în opinia investigatorului (sau persoanei desemnate de acesta) sau a Sponsorului, face subiectul nepotrivit pentru înrolare.

Rezultate PK

Concentraţiile plasmatice de letrozol au fost analizate până în ziua 393 şi ziua 225 după o singură injecţie intramusculară (i.m.) cu Letrozol ISM 50 mg şi, respectiv, 100 mg. Majoritatea subiecţilor au avut concentraţii plasmatice de letrozol cuantificabile susţinute până la ultimele momente de prelevare raportate în ambele grupuri (Figura 8). Expunerea maximă normalizată în funcţie de doză (Cmax/D) este comparabilă între ambele concentraţii ale dozei de Letrozol ISM.

Concentraţiile medii maxime de expunere la letrozol observate pentru Femara® la starea de echilibru (2,5 mg o dată pe zi, timp de 14 zile) au fost de aproximativ 12 şi 8 ori mai mari decât cele observate pentru Letrozol 50 mg şi, respectiv, 100 mg.

Concentraţiile plasmatice de estrogen au scăzut rapid faţă de valorile iniţiale după administrarea de letrozol. Hormonii au scăzut până la niveluri stabile sub 1 pg/ml la aproximativ 4 zile după tratamentul cu Femara®/Letrozole ISM (Figurile 6 şi 7). Supresia susţinută a concentraţiilor de estrogen s-a menţinut timp de până la 281 de zile şi 197 de zile pentru Letrozole ISM 50 mg şi, respectiv, 100 mg. Nu au existat diferenţe aparente în ceea ce priveşte amploarea scăderii nivelului hormonal între Letrozole ISM 50 mg şi 100 mg.

Claims

1. O compoziţie stabilă de letrozol cu eliberare susţinută pentru administrare intramusculară adecvată pentru formarea unui implant intramuscular in situ cuprinzând de la 10 la 500 mg de letrozol şi un polimer termoplastic biodegradabil steril de poli(acid lactic) (PLA), în care PLA este măcinat; şi/sau în care PLA menţionat are o distribuţie a masei dimensiunii particulelor cu cel mult 10% peste 300 microni, de preferinţă nu peste 250 microni, atunci când este măsurată prin cernerea analitică conform USP<786> şi/sau PLA respectiv are o distribuţie a volumului mărimii particulelor cu un D90 nu peste 330 microni, de preferinţă nu peste 280 microni atunci când este măsurat prin analiza de difracţie cu laser; şi/sau în care PLA menţionat are o distribuţie a masei dimensiunii particulelor în care nu mai mult de 80 % dintre particule au o dimensiune a particulei sub 125 microni, atunci când este măsurată prin cernerea analitică conform USP<786> şi/sau PLA respectiv are un volum de dimensiunea particulei distribuţie cu un D80 nu mai mic de 135 microni atunci când este măsurată prin analiza de difracţie cu laser; şi în care eliberarea agentului activ din implant este între 2 şi 30 % din agentul activ la fiecare 28 de zile, de preferinţă este între 5 şi 25 % din agentul activ la fiecare 28 de zile; şi/sau în care compoziţia eliberează de la 0,1 până la 2 miligrame de letrozol în fiecare zi, de preferinţă de la 0,13 până la 0,80 miligrame de letrozol în fiecare zi.

2. Compoziţia de letrozol cu eliberare susţinută stabilă a primului aspect este caracterizată prin aceea că respectiva compoziţie eliberează până la 30 % din letrozol în 30 de zile, de preferinţă până la 25 % din letrozol în 30 de zile; sau până la 50 % din letrozol în 100 de zile, de preferinţă în 120 de zile şi mai preferabil în 130 de zile; sau compoziţia menţionată eliberează până la 80 % din letrozol în 140 de zile, de preferinţă în 180 de zile, mai preferabil în 200 de zile; sau compoziţia eliberează până la 80 % din letrozol în 240 de zile, într-un test de dizolvare in vitro efectuat cu mişcare orbitală orizontală la 50 rpm; mediu: PBS pH 7,4; temperatură: 37 ± 0,5 ºC; tehnică analitică HPLC/UV; lungime de undă 230 nm.

3. Compoziţie stabilă cu eliberare susţinută conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care compoziţia eliberează medicamentul cu un debut imediat al acţiunii şi continuu timp de cel puţin 1 lună, de preferinţă cel puţin 3 luni, mai preferabil cel puţin 6 luni, chiar mai mult. de preferinţă cel puţin 12 luni.

4. Compoziţie stabilă cu eliberare susţinută conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care compoziţia eliberează medicamentul cu un debut imediat de acţiune şi continuu între 3 şi 6 luni.

5. Compoziţie stabilă cu eliberare susţinută conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care compoziţia este un depozit intramuscular injectabil şi o compoziţie sterilă adecvată pentru formarea unui implant solid, semisolid sau gel in situ într-un corp.

6. Procedeu pentru prepararea compoziţiei stabile de letrozol cu eliberare susţinută conform oricăreia dintre revendicările precedente, care cuprinde amestecarea componentelor compoziţiei cu până la 15 minute înainte de administrare, de preferinţă 10 minute înainte de administrare, mai preferabil cu 5 minute înainte de administrare.

7. Procedeu conform revendicării precedente, în care compoziţia este preparată prin amestecarea solventului cu un amestec solid anterior de letrozol şi PLA.

8. Compoziţie stabilă cu eliberare susţinută conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 5, pentru utilizare în tratamentul cancerului de sân, cuprinzând administrarea unui pacient care are nevoie de aceasta de la 0,1-2 miligrame de letrozol în fiecare zi.

9. Compoziţie stabilă cu eliberare susţinută pentru utilizare conform revendicării precedente, care cuprinde administrarea unui pacient care are nevoie de aceasta de la 0,13-0,8 miligrame de letrozol în fiecare zi.

10. Compoziţia stabilă cu eliberare susţinută pentru utilizare conform oricăreia dintre cele două revendicări precedente, în care compoziţia furnizează un nivel plasmatic de letrozol între 1 şi 40 ng/ml după 2 zile de la administrarea implantului.

11. Compoziţia stabilă cu eliberare susţinută pentru utilizare conform oricăreia dintre cele două revendicări precedente, în care compoziţia furnizează un nivel plasmatic de letrozol între 1.5 şi 30 ng/ml după 2 zile de la administrarea implantului.

12. Compoziţia stabilă cu eliberare susţinută pentru utilizare conform oricăreia dintre cele patru revendicări precedente, pentru inhibarea aromatazei, de preferinţă la om.

13. Compoziţie stabilă cu eliberare susţinută pentru utilizare conform oricăreia dintre cele cinci revendicări anterioare, pentru tratamentul adjuvant al femeilor în postmenopauză cu cancer de sân precoce pozitiv cu receptori hormonali sau pentru tratamentul adjuvant prelungit al femeilor în postmenopauză cu cancer de sân precoce care au primit anterior tratament standard adjuvant cu tamoxifen, sau pentru tratamentul de prima şi a doua linie al femeilor aflate în postmenopauză cu receptori hormonali pozitivi sau cancer de sân avansat necunoscut.

14. Kit adecvat pentru prepararea in situ a compoziţiei conform oricăreia dintre revendicările 1 la 5, cuprinzând două recipiente sau seringi, în care primul recipient sau seringă cuprinde letrozolul şi PLA şi al doilea recipient sau seringa cuprinde un solvent, de preferinţă DMSO.