MD3661518T2

MD3661518T2 - Metode de tratare a simptomelor gastroparezei folosind velusetrag

Info

Publication number: MD3661518T2
Application number: MDE20200610T
Authority: MD
Inventors: Christopher Noel Barnes; Giuseppe Claudio Viscomi; Cecilia Renzulli; Maria Grimaldi
Original assignee: Alfasigma Spa
Priority date: 2017-07-31
Filing date: 2018-07-30
Publication date: 2024-12-31
Also published as: AU2018309667B2; SG11201912266QA; SMT202400447T1; EP3661518B1; HUE068595T2; JP2022169720A; FI3661518T3; EA202090416A1; BR112020000482A2; JP7529952B2; LT3661518T; IL272023B2; TW201909896A; MX2020001217A; CL2019003598A1; US11642339B2; ES2991549T3; CA3069989A1; KR102692887B1; MA49754A

Abstract

Invenţia actuală se referă la velusetrag (acid 1-izopropil-2-oxo-1,2-dihidrochinolin-3-carboxilic {(1S,3 R,5 R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metansulfonil-metil-amino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amidă) şi compoziţii farmaceutice care o cuprind pentru utilizare în tratarea unuia sau mai multor simptome de bază asociate cu gastropareza idiopatică sau diabetică la un pacient uman prin administrarea de velusetrag sau a unei sări acceptabile din punct de vedere farmaceutic a acestuia între 0,5 mg/zi şi 5 mg/zi, la pacientul uman.

Description

Stadiul tehnicii în domeniul invenţiei

Domeniul invenţiei

Stadiul actual al tehnicii

Modificările funcţiilor digestive de bază care apar în regiunea gastroduodenală a tractului gastro-intestinal superior sunt o afecţiune foarte frecventă care afectează un număr mare de persoane. Tulburările tractului gastro-intestinal de natură diversă afectează una sau mai multe dintre funcţiile sale. Anomaliile structurale şi neuronale pot încetini, obstrucţiona sau accelera mişcarea conţinutului intestinal la orice nivel al tractului gastro-intestinal. Afecţiunile inflamatorii şi ulcerative ale peretelui gastrointestinal perturbă secreţia, motilitatea şi absorbţia. Inflamaţia sau obstrucţia ficatului, pancreasului sau vezicii biliare poate modifica metabolismul şi poate duce la simptome locale sau sistemice sau la ambele. Multe manifestări clinice ale tulburărilor tractului gastro-intestinal sunt nespecifice şi pot fi cauzate de diverse deficienţe. Cel puţin 20 % din populaţie are simptome cronice care pot fi atribuite tulburărilor funcţiei gastroduodenale, afecţiunea are un impact semnificativ asupra activităţilor obişnuite ale pacientului şi se caracterizează prin unul sau mai multe dintre următoarele simptome: greaţă, balonare, plenitudine postprandială, saţietate precoce, vărsături, dureri abdominale superioare, arsuri epigastrice, reflux gastric cu sau fără arsură şi motilitate gastrointestinală dezordonată. Simptomele pot fi cronice, apărând cel puţin săptămânal şi pe o perioadă de cel puţin 6 luni, în absenţa unei explicaţii organice (Tack, J., et al. Gastroenterology. 2006; 130; 1466-1479).

Un set similar de manifestări clinice prezente la pacienţii afectaţi de gastropareză, care este o tulburare senzorimotorie cronică comună, dar gravă, a tractului gastrointestinal superior, se defineşte prin prezenţa golirii gastrice întârziate (GE) în absenţa obstrucţiei mecanice şi se asociază cu simptomatologie semnificativă (de exemplu, greaţă, vărsături, saţietate precoce, balonare şi dureri abdominale) care poate afecta profund calitatea vieţii (QOL) (Parkman, H.P. et al., Gastroenterology, 2004, 127(5), 1592-1622; Stein, B. et al, J. Clin. Gastroenterol., 2015, 49(7); Parkman, et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 9(12), 1056-1064).

Etiologia gastroparezei este diversă, deşi adesea asociată cu diabetul zaharat (Stein, B. et colab., J. Clin. Gastroenterol., 2015, 49(7); Bharucha, A. E., Gastroenterol. Clin. North Am., 2015, 44(1), 9-19). Cu toate acestea, cauza principală nu poate fi identificată la aproape 50 % dintre pacienţi, de exemplu, boala idiopatică.

În gastropareză, precum şi în alte boli ale tractului gastro-intestinal superior, definiţiile simptomelor rămân oarecum vagi şi potenţial dificil de înţeles şi interpretat de către pacienţi, medici şi investigatori, întârziind astfel obţinerea unui rezultat terapeutic pozitiv. Mecanismele fiziopatologice care stau la baza acestor simptome sunt complexe şi multifactoriale. Simptomatologia gastroparezei se suprapune în mare măsură cu cea a bolilor tractului gastro-intestinal superior cu întârzierea GE asociată. Mai mult de unul din patru pacienţi cu insuficienţă a tractului gastrointestinal superior prezintă dovezi de golire gastrică întârziată (Sarnelli, G., et al., Am J Gastroenterol, 2003; 98: 783-788), iar într-un studiu, 86 % dintre pacienţii cu gastropareză prezintă simptome care sugerează implicarea gastroduodenală: greaţă, balonare, plenitudine postprandială, saţietate precoce, vărsături, dureri în partea superioară a abdomenului, arsuri epigastrice, reflux gastric cu sau fără arsură şi mişcări intestinale, evidenţiind posibile caracteristici fiziopatologice similare pentru aceste afecţiuni.

În prezent, singurul medicament aprobat de FDA pentru gastropareza diabetică este metoclopramida, un antagonist al receptorului dopaminei D2 şi antagonist al receptorului 5-HT3 cu activitate agonistă slabă 5-HT4, care este indicat pentru ameliorarea simptomelor asociate cu staza gastrică diabetică acută şi recurentă timp de cel mult 12 săptămâni de tratament. S-a constatat că metoclopramida este la fel de eficientă în controlul pe termen scurt al simptomelor gastroparezei diabetice în comparaţie cu domperidona; Cu toate acestea, efectele secundare ale CNS sunt semnificativ mai frecvente şi, în general, de gravitate mai mare cu metoclopramida (Patterson, D., et al., Am. J. Gastroenterol., 1999, 94 (5), 1230-1234). Efectele metoclopramidei se diminuează rapid în timp, iar utilizarea pe termen lung este limitată de efectele adverse relativ frecvente ale CNS (raportate la până la 30 % dintre pacienţii trataţi zilnic), inclusiv sedare şi nelinişte, precum şi de efecte extrapiramidale mai puţin frecvente, cel mai frecvent distonie acută. Prin urmare, metoclopramida nu este recomandată în mod obişnuit din cauza eficacităţii sale incerte şi a efectelor secundare (inclusiv diskinezie tardivă ireversibilă).

Acotiamida este un inhibitor al acetilcolinesterazei care accelerează golirea gastrică şi îmbunătăţeşte acomodarea gastrică (Kusunoki, H. et al., Neurogastroenterol Motil, 2012; 24: 540-545). Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la care au participat pacienţi cu dispepsie funcţională din Japonia, simptomele s-au îmbunătăţit la 52 % dintre cei cărora li s-a atribuit terapie activă, comparativ cu 35 % dintre cei cărora li s-a atribuit placebo (Matsueda K. et al. Gut 2012; 61: 821-828); Îmbunătăţiri semnificative au fost identificate în ceea ce priveşte plenitudinea postprandială, balonarea abdominală superioară şi saţietatea precoce, dar nu şi în ceea ce priveşte durerea sau disconfortul abdomenului superior. Medicamente precum buspirona şi tandospirona, care acţionează asupra receptorului 5-hidroxitriptamină-1A şi duc la relaxarea secţiunii posterioare gastrice, au fost, de asemenea, testate în dispepsia funcţională: buspirona s-a dovedit a fi eficientă în relaxarea secţiunii posterioare gastric şi a redus balonarea şi plenitudinea postprandială la 17 pacienţi cu dispepsie funcţională înscrişi într-un studiu randomizat încrucişat (Tack J. et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 1239-1245). Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la care au participat 144 de pacienţi, procentul de reacţie după 4 săptămâni de tratament cu tandospironă a fost de 31,5 %, comparativ cu 12,7 % cu placebo (Miwa H. et al. Am J Gastroenterol 2009; 104: 2779-2787).

Eritromicina este un antibiotic macrolid şi activator al receptorului de motilină care s-a dovedit a îmbunătăţi golirea gastrică; Cu toate acestea, datele clinice privind eficacitatea în gestionarea simptomelor gastroparezei sunt inconsecvente (Camilleri, M., et al., Am. J. Gastroenterol., 2013, 108(1), 18-37; Maganti, K., et al., Am. J. Gastroenterol., 2003, 98(2), 259-263; Sturm, A. et al., Digestion, 1999, 60(5), 422-427). La fel ca la metoclopramidă, eficacitatea este limitată de apariţia rapidă a tahifilaxiei. Eritromicina prelungeşte intervalul QT şi a fost asociată cu aritmii cardiace (inclusiv torsades de pointes), în special la pacienţii cu factori de risc coexistenţi (de exemplu, sex feminin, insuficienţă cardiacă congestivă, cardiomiopatii, sindrom QT lung). Alte efecte adverse asociate cu eritromicina includ hipotensiune arterială şi colita C. difficile. În plus, este posibilă apariţia rezistenţei la antibiotice.

Domperidona este un antagonist al receptorilor D2, similar metoclopramidei, dar în general asociat cu un risc mai scăzut de efecte adverse grave. Domperidona a demonstrat eficacitate similară metoclopramidei; Cu toate acestea, nu este aprobat de FDA pentru nicio indicaţie şi este disponibil numai printr-un program extins de acces la medicamente experimentale pentru pacienţii în care beneficiul depăşeşte probabil riscurile potenţiale. Programul de acces extins impune medicilor care prescriu medicamente să obţină o aprobare IND şi IRB, ceea ce limitează şi mai mult accesul la domperidonă. Domperidona este asociată cu un risc crescut de efecte cardiovasculare adverse, inclusiv stop cardiac şi deces subit, în principal din cauza prelungirii intervalului QT; incidenţa acestor evenimente este scăzută (Camilleri, M., et al., Am. J. Gastroenterol., 2013, 108(1), 18-37).

În plus, nu numai simptomele individuale descrise sunt frecvente în populaţia generală; există şi o suprapunere considerabilă între simptomele digestive la mai mult de o treime dintre pacienţi, cu grupări de simptome asociate probabil prin mecanisme fiziopatologice comune sau similare, în special în cazurile cele mai grave. Analiza factorilor a relevat cel puţin trei grupuri, un grup care include plenitudine, balonare şi saţietate timpurie, un al doilea grup care include greaţă şi vărsături şi un al treilea grup care include disconfort, durere, eructaţii şi reflux.

În ciuda cercetărilor ample, opţiunile de tratament farmacologic rămân limitate şi sunt adesea asociate cu efecte secundare grave. În ceea ce priveşte tratamentul gastroparezei, un sondaj comunitar recent de mari dimensiuni a arătat că doar 19 % dintre respondenţi şi-au evaluat satisfacţia faţă de tratamentul disponibil, incluzând atât opţiunile farmacologice, cât şi cele non-farmacologice, drept oarecum mulţumiţi (15 %) sau mulţumiţi (4 %), iar 60 % evaluându-şi satisfacţia ca fiind oarecum nemulţumiţi sau nemulţumiţi (Yu, D., et al., Dig. Dis. Sci., 2017, 62(4), 879-893).

Angela Ahn et al.: „Su1426 Velusetrag Improves Gastric Emptying Time in Subjects With Diabetic or Idiopathic Gastroparesis», GASTROENTEROLOGY, Vol. 148, Nr. 4, 1 aprilie 2015, pagina S-507 prezintă utilizarea velusetrag în tratamentul gastroparezei diabetice sau idiopatice la om la pacienţii cu golire gastrică întârziată şi arată că dozele zilnice de 5 mg, 15 mg şi 30 mg au fost eficiente pentru a accelera golirea gastrică, prin care se ating niveluri semnificative pentru doza de 30 mg.

În prezent, există o puternică nevoie medicală nesatisfăcută pentru un tratament/medicament pentru pacienţii gastroparetici cu simptome principale corelate cu tractul gastro-intestinal superior, cum ar fi: greaţă, balonare, plenitudine postprandială, saţietate precoce, vărsături, dureri în abdomenul superior, arsură epigastrică şi motilitate gastrointestinală şi diferitele lor combinaţii în grupul de simptome, care pot fi prezente în gastropareza idiopatică cronică. Problema este deosebit de dificil de rezolvat din cauza variabilităţii remarcabile şi a nivelului de suprapunere a simptomelor, care adesea explică un diagnostic care induce în eroare. De asemenea, este nevoie de un tratament/medicament adecvat pentru a trata eficient toate simptomele gastroparezei, în special, gastropareza idiopatică şi/sau diabetică. Există, de asemenea, necesitatea de a găsi un medicament capabil să trateze, să reducă, să amelioreze şi/sau să atenueze simptomele asociate cu gastropareza fără a asigura golirea gastrică sau normalizarea golirii gastrice.

Velusetrag este un agonist al receptorilor 5-hidroxitriptamină subtip 4 (5-HT4) nou, puternic, pan-GI, extrem de selectiv, cu activitate procinetică, care a fost dezvoltat parţial pentru tratarea gastroparezei. Denumirea chimică a velusetrag este acid 1-izopropil-2-oxo-1,2-dihidrochinolin-3-carboxilic {(1S,3 R,5 R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metansulfonil-metil-amino)propil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}amidă şi structura sa chimică este prezentată mai jos în formula I:

Velusetrag a fost dezvăluit anterior în Cererea Provizorie SUA Nr. 60/560.076, depusă la data de 7 aprilie 2004 şi în Cererea de Brevet SUA Nr. 11/100.113, depusă la data de 6 aprilie 2005, alocate în comun; şi în formă cristalină în Cererea Provizorie SUA Nr. 60/668.780, depusă la data de 6 aprilie 2005 şi Cererea de Brevet SUA Nr. 11/398.119, depusă la data de 5 aprilie 2016, corespunzătoare EP 1 735 304. Toate brevetele, cererile de brevet şi documentele citate aici sunt încorporate prin referinţă în integralitatea lor.

Velusetrag este testat în prezent în mediul clinic ca sare de clorhidrat pentru tratarea gastroparezei. Pe baza nevoii medicale nesatisfăcute şi susţinută de datele privind îmbunătăţirea golirii gastrice cu tratamentul cu velusetrag, a fost iniţiat un program de dezvoltare în gastropareza diabetică şi idiopatică, evaluând efectul velusetrag (5 mg, 15 mg şi 30 mg) asupra simptomelor gastroparezei şi evaluând golirea gastrică utilizând scintigrafia de golire gastrică. O analiză statistică a priori pentru obiectivul principal, respectiv o modificare ajustată cu placebo faţă de valoarea de referinţă a scorului simptomelor raportat de pacient după patru săptămâni de dozare, a presupus că datele ar susţine o îmbunătăţire care depinde de doză a scorului simptomelor de la aproximativ 0,5 mg la aproximativ 30 mg.

În mod surprinzător, s-a constatat acum că, atunci când velusetrag este utilizat pentru tratarea gastroparezei la pacienţii adulţi diabetici sau idiopatici, ameliorarea simptomelor, aşa cum a fost raportată de pacient, nu este corelată cu motilitatea crescută. Era de aşteptat ca simptomele pacientului să se îmbunătăţească odată cu golirea gastrică maximă pe baza unui studiu de fază 2a anterior, dar, în schimb şi în mod neaşteptat, pacienţii raportează o ameliorare mai mare a simptomelor la o doză de aproximativ 5 mg/zi sau mai mică, comparativ cu dozele mai mari care asigură o golire gastrică mai mare, cum ar fi cele de 15 mg/zi sau 30 mg/zi sau doze mai mari. Până în prezent, nu s-a apreciat existenţa unei relaţii inverse între o doză mai mică şi simptomele raportate de pacient. Astfel, invenţia se referă, în general, la găsirea echilibrului corect între cantitatea de golire gastrică şi simptomele raportate de pacient pentru a trata în mod eficace pacienţii gastroparetici.

Invenţia se referă la acidul 1-izopropil-2-oxo-1,2-dihidrochinolin-3-carboxilic {(1S,3 R,5 R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metansulfonil-metil-amino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amidă (velusetrag) sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia pentru utilizare într-o metodă de prevenire, atenuare, ameliorare, îmbunătăţire, tratare a unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei constând în plenitudine postprandială, saţietate precoce, balonare, dureri în partea superioară a abdomenului, arsuri epigastrice, greaţă şi vărsături la pacientul uman diabetic sau idiopatic, în care Velusetrag se administrează într-o doză de la 0,5 mg/zi până la 5 mg/zi, pentru o perioadă de tratament de o săptămână, două, patru, opt, douăsprezece săptămâni sau mai mult. Invenţia este, de asemenea, direcţionată către compoziţiile corespunzătoare pentru utilizare în metodele menţionate mai sus.

Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la utilizarea de mai sus la pacienţii diabetici.

Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la utilizarea de mai sus la pacienţii idiopatici.

Într-un exemplu de realizare, pacientul poate prezenta gastropareză diabetică sau idiopatică şi, într-un alt exemplu de realizare, administrarea de velusetrag la pacientul cu gastropareză diabetică are ca rezultat o creştere mică sau inexistentă a hiperglicemiei şi/sau a glucozei. Într-un alt exemplu de realizare, sarea acceptabilă din punct de vedere farmaceutic este o sare de clorhidrat. Într-un alt exemplu de realizare, velusetrag este într-o formă cristalină, aşa cum este descris în Brevetul SUA nr. 7.728.004.

Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la utilizarea de mai sus în metode de tratare, prevenire, îmbunătăţire, ameliorare, atenuare şi/sau tratare a unuia sau mai multor simptome de bază de gastropareză de mai sus, în care o cantitate terapeutică de Velusetrag este administrată pacientului de mai sus cu golire gastrică întârziată, într-o cantitate de la 0,5 mg/zi la 5 mg/zi sau 5 mg/zi.

Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la utilizarea de mai sus în metodele de tratare, prevenire, atenuare şi/sau ameliorare a simptomelor selectate între greaţă şi vărsături în care o cantitate terapeutică de velusetrag este administrată pacientului de mai sus cu golire gastrică întârziată, într-o cantitate de la 0,5 mg/zi la 5 mg/zi, sau 5 mg/zi.

Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la utilizarea de mai sus în metode de prevenire, ameliorare, atenuare şi/sau tratare a simptomelor selectate între plinătatea postprandială şi saţietatea precoce, în care o cantitate terapeutică de velusetrag este administrată pacientului de mai sus cu golire gastrică întârziată, într-o cantitate de la 0,5 mg/zi la 5 mg/zi sau 5 mg/zi.

Într-un alt exemplu de realizare prezentat în prezentul document se descrie utilizarea de mai sus în metodele de prevenire, atenuare, îmbunătăţire, ameliorare şi/sau tratare a durerii abdominale superioare, în care o cantitate terapeutică de velusetrag este administrată pacientului de mai sus cu golire gastrică întârziată, într-o cantitate de la 0,5 mg/zi la 5 mg/zi, 5 mg/zi.

Un alt exemplu de realizare se referă la utilizarea de mai sus în metodele de prevenire, atenuare, îmbunătăţire, ameliorare şi/sau tratare a arsurilor epigastrice în care o cantitate terapeutică de velusetrag este administrată pacientului de mai sus cu golire gastrică întârziată, într-o cantitate de la 0,5 mg/zi la 5 mg/zi, sau 5 mg/zi.

Într-un alt exemplu de realizare prezentat în prezentul document se descrie utilizarea de mai sus în metode de prevenire şi/sau atenuare şi/sau ameliorare şi/sau tratare a greţii şi/sau vărsăturilor, şi/sau a plenitudinii postprandiale şi/sau a saţietăţii precoce şi/sau a balonării, a durerii abdominale superioare şi/sau a arsurii epigastrice, sau combinaţia acestora, în care o cantitate terapeutică de velusetrag este administrată pacientului de mai sus cu golire gastrică întârziată, într-o cantitate de la 0,5 mg/zi la 5 mg/zi sau 5 mg/zi.

Într-un alt exemplu de realizare, utilizarea de mai sus este aplicată într-o metodă de obţinere a unei reacţii la doză inversă în timpul administrării Velusetrag, la doze zilnice de 5 mg sau mai mici.

Un alt exemplu de realizare se referă la utilizarea de mai sus în metode în care modificările simptomelor cu administrarea velusetrag de la 0,5 la 5 mg/zi reprezintă o reducere mai mare de 0,5 până la 1,5 puncte modificare a nivelului de gravitate a simptomelor, de la simptome grave la simptome moderate, de la simptome moderate la simptome uşoare.

Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la utilizarea de mai sus în metodele de prevenire, atenuare, ameliorare, reducere şi/sau tratare în care velusetrag va fi administrat într-o cantitate cuprinsă între 0,5 şi 5 mg/zi atâta timp cât este necesar, de exemplu, timp de 1 săptămână, 4 săptămâni, 8 săptămâni, 12 săptămâni sau mai mult. Într-un alt exemplu de realizare al utilizării anterioare, velusetrag va fi administrat într-o cantitate de la 0,5 mg/zi la 5 mg/zi şi, cel mai preferabil, într-o cantitate de 5 mg/zi.

Este descrisă o metodă pentru prevenirea şi/sau atenuarea şi/sau ameliorarea şi/sau tratarea şi/sau reducerea şi/sau îmbunătăţirea adecvată a unuia sau mai multor simptome corelate cu gastropareza în mod eficient.

În plus, este descrisă o ameliorare adecvată a simptomelor de gastropareză care cuprinde o reducere a unuia sau mai multor simptome selectate dintre: greaţă, vărsături, plenitudine postprandială, saţietate precoce, balonare, dureri ale abdomenului superior, arsură epigastrică şi mişcări intestinale. Reducerea simptomului este identificată printr-o reducere faţă de valoarea de referinţă a simptomului. Într-un aspect, valoarea de referinţă a simptomelor este stabilită înainte de tratament.

Într-un aspect, ameliorarea adecvată a simptomelor gastroparezei cuprinde o reacţie „da» de la un pacient căruia i s-a adresat întrebarea şi prin compilarea unui chestionar.

În conformitate cu un aspect, sunt prezentate aici metode de îmbunătăţire a măsurilor de îmbunătăţire a calităţii vieţii (QOL) la pacientul cu simptome de gastropareză.

În conformitate cu un aspect, sunt descrise aici metode de îmbunătăţire a măsurilor QOL la pacientul cu simptome de gastropareză cuprinzând administrarea velusetrag.

În conformitate cu un alt aspect, sunt descrise metode de îmbunătăţire a măsurilor QOL la pacientul cu simptome de gastropareză cuprinzând administrarea velusetrag într-o doză zilnică de la 0,5 mg/zi la 5 mg/zi pentru o perioadă de 1 săptămână, 2 săptămâni, 4 săptămâni, 8 săptămâni, 12 săptămâni, 14 săptămâni sau mai mult. Într-un alt aspect, această metodă va fi administrată într-o cantitate de la 0,5 mg/zi la 5 mg/zi sau 5 mg/zi.

Într-un aspect, una sau mai multe măsuri QOL care cuprind simptome selectate dintre: greaţă, vărsături, plenitudine postprandială, saţietate precoce, balonare, dureri în partea superioară a abdomenului, arsuri epigastrice, mişcări intestinale, disforie, imagine corporală, îngrijorare pentru sănătate, reacţie socială şi relaţie, sunt îmbunătăţite după administrarea velusetrag.

Într-un alt exemplu de realizare, sunt furnizate compoziţii farmaceutice pentru utilizare în tratamentul gastroparezei de mai sus. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile farmaceutice pentru utilizarea de mai sus sunt un amestec solid constând în esenţă din substanţă medicamentoasă (velusetrag HCl), hidroxipropil metilceluloză, celuloză microcristalină, lactoză monohidrat şi stearat de magneziu.

Un alt exemplu de realizare se referă la o compoziţie farmaceutică cu eliberare controlată pentru utilizarea de mai sus, cuprinzând o cantitate eficientă de velusetrag.

Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la utilizarea de mai sus într-o metodă pentru reducerea, prevenirea, atenuarea, ameliorarea, îmbunătăţirea şi/sau tratarea simptomelor selectate dintre: greaţă, vărsături, plenitudine postprandială, saţietate precoce, balonare, dureri ale abdomenului superior, arsură, la bărbaţi sau femei care au nevoie de aceasta.

Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la utilizarea de mai sus într-o metodă de reducere, prevenire, atenuare, ameliorare, îmbunătăţire şi/sau tratare a unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei la pacienţii idiopatici şi diabetici cu vârsta de aproximativ 50 de ani sau mai mult de 55 de ani sau mai mult.

Invenţia se referă, de asemenea, la utilizarea de mai sus într-o metodă pentru reducerea, prevenirea, ameliorarea, atenuarea, îmbunătăţirea şi/sau tratarea unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei de mai sus la un pacient care suferă de simptome într-o perioadă aproximativă de la 1 săptămână la 1 an, înainte de tratamentul cu velusetrag.

Într-un alt exemplu de realizare al invenţiei, sunt prezentate compoziţiile farmaceutice pentru utilizarea de mai sus cu diferite căi de administrare a velusetrag la pacientul uman. Căile de administrare cuprind, inter alia, căi de administrare orale, parenterale, bucale, sublinguale, rectale, intraperitoneale sau endotraheale. De exemplu, administrarea parenterală poate fi prin perfuzie, injecţie sau implantare. Calea parenterală poate include, de asemenea, administrarea percutanată prin subcutanată, intramusculară, intravenoasă, transdermică sau pe căi de implantare. Dacă velusetrag este administrat parenteral, acesta poate fi sub formă de lichid, solid sau gel. În mod similar, dacă velusetrag este administrat pe cale orală, acesta poate fi sub formă de lichid, capsulă, comprimat, comprimat masticabil sau peliculă dizolvabilă.

Este descris un kit care cuprinde instrucţiuni de utilizare şi dozare într-un prospect al unui produs farmaceutic care conţine velusetrag pentru utilizare în conformitate cu invenţia. Într-un alt exemplu de realizare, prospectul instruieşte pacientul să administreze velusetrag pentru o perioadă de 1 săptămână, 2 săptămâni, 4 săptămâni, 8 săptămâni, 12 săptămâni sau mai mult.

Într-un exemplu de realizare, produsul pentru utilizarea de mai sus cuprinde velusetrag într-o cantitate de la 0,5 mg la 30 mg marcată pentru tratarea unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei de mai sus. Într-un alt exemplu de realizare, produsul pentru utilizarea de mai sus cuprinde velusetrag într-o cantitate de la 0,5 mg la 15 mg, de la 0,5 mg la 5 mg sau 5 mg marcat pentru tratarea simptomelor de gastropareză.

Într-un alt exemplu de realizare, produsul pentru utilizarea de mai sus cuprinde velusetrag într-o cantitate de la 0,5 mg la 30 mg, 0,5 mg la 15 mg, 0,5 mg la 5 mg, sau 5 mg, marcat pentru tratarea unuia sau mai multor simptome de bază de gastropareză de mai sus la pacientul cu gastropareză diabetică sau idiopatică.

Într-un exemplu de realizare, invenţia a prezentat utilizarea de mai sus în metodele de prevenire, atenuare, ameliorare, reducere, îmbunătăţire şi/sau tratare a greţii, vărsăturilor, plenitudinii postprandiale, saţietăţii precoce, balonării, durerii abdominale superioare, arsurii epigastrice, prin administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta, a unei doze zilnice de velusetrag de la 0,5 mg/zi la 5 mg/zi, sau 5 mg/zi.

Într-un alt exemplu de realizare, invenţia prezintă utilizarea de mai sus în metode pentru prevenirea, reducerea, ameliorarea, atenuarea, îmbunătăţirea şi/sau tratarea unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei la un pacient, în care simptomele menţionate apar cu cel puţin 1 săptămână înainte de tratamentul cu velusetrag de la 0,5 mg/zi la 5 mg/zi sau 5 mg/zi.

Invenţia oferă, de asemenea, o reacţie la doză inversă în majoritatea domeniilor simptomelor pentru GCSI-24H atunci când se administrează velusetrag la doze zilnice de la 0,5 mg la 5 mg. Într-un alt exemplu de realizare, invenţia prezintă utilizarea de mai sus într-o metodă pentru prevenirea, atenuarea, ameliorarea, reducerea, îmbunătăţirea şi/sau tratarea unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei, în care se obţine o reacţie la doză inversă în majoritatea domeniilor simptomelor.

Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la utilizarea de mai sus într-o metodă pentru prevenirea, ameliorarea, atenuarea, reducerea, îmbunătăţirea şi/sau tratarea unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei, în care reducerea simptomelor în Scorul Total GCSI-24H este de cel puţin 0,4 sau mai mare, comparativ cu placebo în timpul tratamentului cu Velusetrag, într-o doză zilnică de la 0,5 mg la 5 mg.

Un alt exemplu de realizare include utilizarea de mai sus într-o metodă pentru prevenirea, atenuarea, ameliorarea, reducerea, îmbunătăţirea şi/sau tratarea unuia sau mai multor simptome de gastropareză de bază, în care reducerea simptomelor în Săptămâna 4, Scorul Total GCSI-24H este de cel puţin 0,4 sau mai mare, comparativ cu placebo.

Într-un alt exemplu de realizare, invenţia furnizează utilizarea de mai sus într-o metodă pentru prevenirea, atenuarea, ameliorarea, reducerea, îmbunătăţirea şi/sau tratarea unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei, în care este furnizată reducerea simptomelor de la valoarea de referinţă şi de la placebo în scorul compus mediu GCSI-24H de 7 zile în săptămâna 4.

În mod similar, invenţia furnizează, de asemenea, utilizarea de mai sus într-o metodă pentru prevenirea, atenuarea, ameliorarea, reducerea, îmbunătăţirea şi/sau tratarea unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei, în care este furnizată o reducere a simptomelor faţă de valoarea de referinţă a scorului compozit GCSI-24 H zilnic şi pe 7 zile în săptămâna 1 până la 3 şi săptămânile 5 până la 12 de tratament.

Invenţia prevede, de asemenea, utilizarea de mai sus într-o metodă pentru prevenirea, atenuarea, ameliorarea, reducerea, îmbunătăţirea şi/sau tratarea unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei, în care este furnizată o reducere a simptomelor faţă de linia de bază în scorurile componente individuale ale GCSI-24 H compuse zilnice şi de 7 zile ale simptomelor în săptămâna 1 până la 12 de tratament.

Într-un exemplu de realizare, invenţia prezintă utilizarea de mai sus într-o metodă pentru prevenirea, atenuarea, ameliorarea, reducerea, îmbunătăţirea şi/sau tratarea unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei, în care există o reducere mai mare a simptomelor faţă de valoarea de referinţă a scorului compozit GCSI-24 H zilnic şi pe 7 zile la pacienţii idiopatici comparativ cu pacienţii diabetici cu eficacitate mai mare cu Velusetrag la doze zilnice de la 0,5 mg/zi la 5 mg/zi sau 5 mg/zi.

Într-un alt exemplu de realizare, invenţia prezintă o reducere mai mare a simptomelor faţă de linia de bază la scorul GCSI-24H compozit zilnic şi mediu de 7 zile la pacienţii idiopatici comparativ cu pacienţii diabetici cu eficacitate mai mare la mai mult de 4 săptămâni.

Invenţia se referă, de asemenea, la velusetrag pentru utilizarea de mai sus, în care modificarea faţă de valoarea de referinţă a scorului compozit GCSI-24 H zilnic şi mediu pe 7 zile la pacienţii diabetici este mai mare de 0,2 puncte în săptămâna 4 la doza zilnică de 5 mg velusetrag comparativ cu placebo sau în care modificarea faţă de valoarea de referinţă a scorului compozit GCSI-24 H zilnic şi mediu de 7 zile la pacienţii diabetici este mai mare de 0,1 puncte în săptămâna 8 la de 5 mg velusetrag comparativ cu placebo sau în care modificarea faţă de valoarea de referinţă a scorului compozit GCSI-24 H zilnic şi pe 7 zile la pacienţii diabetici este menţinută de-a lungul timpului de tratament la doza zilnică de 5 mg Velusetrag comparativ cu placebo.

Mai departe este descrisă utilizarea de mai sus, în care reducerea valorii de referinţă de la placebo GCSI-24H în săptămâna 14 este de aproximativ 0,1 cu velusetrag 30 mg/zi la pacienţii diabetici.

Invenţia se referă, de asemenea, la velusetrag pentru utilizarea de mai sus, în care o modificare faţă de valoarea de referinţă a scorului compozit GCSI-24 H zilnic şi mediu de 7 zile la pacienţii idiopatici este mai mare de 0,6 puncte în săptămâna 4 la doza zilnică de 5 mg velusetrag comparativ cu placebo sau în care modificarea faţă de valoarea de referinţă a scorului compozit GCSI-24 H zilnic şi pe 7 zile la pacienţii idiopatici este mai mare de 0,6 puncte în săptămâna 8 la pacienţii idiopatici de 5 mg velusetrag comparativ cu placebo sau în care se menţine o modificare faţă de valoarea de referinţă a scorului compozit GCSI-24 H zilnic şi pe 7 zile la pacienţii idiopatici de-a lungul timpului de tratament la doza zilnică de 5 mg Velusetrag comparativ cu placebo.

Utilizarea de mai sus este descrisă în continuare, în care reducerea simptomelor de la scorul GCSI-24H la valoarea de referinţă la pacienţii idiopatici în săptămâna 12 este de aproximativ 0,6 puncte cu velusetrag la doza zilnică de 5 mg.

Un exemplu de realizare include utilizarea de mai sus pentru a asigura o îmbunătăţire de cel puţin 1 punct faţă de linia de bază a componentelor individuale GCSI-24 H la fiecare scor de săptămână (1-12) în săptămânile 1-3 şi săptămânile 5-12 şi de-a lungul întregului tratament cu velusetrag de la 0,5 mg/zi până la 5 mg/zi.

Un alt exemplu de realizare include utilizarea de mai sus pentru a oferi o diferenţă sau o reducere sau o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorului total GCSI-24H din săptămâna 4 şi de-a lungul întregului timp de tratament prin administrarea a 5 mg velusetrag sau mai mic.

Într-un alt exemplu de realizare, invenţia prezintă utilizarea de mai sus într-o metodă pentru prevenirea, atenuarea, ameliorarea, reducerea, îmbunătăţirea şi/sau tratarea unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei, în care o proporţie de pacienţi cu o îmbunătăţire cel puţin 1 punct faţă de valoarea de referinţă în componentele individuale GCSI-24 H la fiecare scor de săptămână (1-12) în săptămânile 1-3 şi săptămânile 5-12 de tratament. Într-un exemplu de realizare, invenţia prezintă o diferenţă sau o reducere sau o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorului total GCSI-24H din săptămâna 4.

Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la utilizarea de mai sus într-o metodă pentru a oferi o diferenţă, reducere şi/sau îmbunătăţire semnificativă statistic a scorului total GCSI-24H din săptămâna 4 şi de-a lungul întregului timp de tratament prin administrarea a 5 mg velusetrag sau mai mic.

Într-un alt exemplu de realizare, invenţia oferă o îmbunătăţire semnificativă a simptomelor de plenitudine postprandială/saţietate precoce, balonare, durere în partea superioară a abdomenului, arsură epigastrică, greaţă şi vărsături prin administrarea a 5 mg velusetrag sau mai puţin.

Într-un alt exemplu de realizare, invenţia oferă o îmbunătăţire semnificativă a simptomelor de plenitudine postprandială/saţietate precoce, balonare, durere în partea superioară a abdomenului, arsură epigastrică, greaţă şi vărsături prin administrarea a 5 mg velusetrag sau mai puţin de-a lungul întregii perioade de tratament.

Într-un alt exemplu de realizare, invenţia prezintă utilizarea de mai sus într-o metodă pentru prevenirea, atenuarea, ameliorarea, reducerea, îmbunătăţirea şi/sau tratarea unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei, în care o reducere a simptomelor faţă de valoarea de referinţă în scorul GRS compus în perioada de tratament în săptămânile 1-3 şi săptămânile 5-12 sau mai mult de tratament. În mod similar, invenţia prevede, de asemenea, utilizarea de mai sus într-o metodă pentru prevenirea, atenuarea, ameliorarea, reducerea, îmbunătăţirea şi/sau tratarea unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei, în care se oferă o reducere a simptomelor faţă de valoarea de referinţă în fiecare zi în scorurile compuse individuale GRS din perioada de tratament ale simptomelor în săptămânile 1-12 de tratament. Într-un alt exemplu de realizare, invenţia furnizează o metodă pentru prevenirea, atenuarea, ameliorarea, reducerea, îmbunătăţirea şi/sau tratarea simptomelor gastroparezei, în care o proporţie de pacienţi oferă o îmbunătăţire de cel puţin 1 punct faţă de valoarea de referinţă a componentelor individuale GRS la fiecare scor săptămânal (1-12) în săptămânile 1-3 şi săptămânile 5-12 de tratament şi mai mult la pacienţii diabetici sau idiopatici.

Într-un exemplu de realizare, invenţia prezintă utilizarea de mai sus într-o metodă pentru prevenirea, atenuarea, ameliorarea, reducerea, îmbunătăţirea şi/sau tratarea unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei, cu o diferenţă sau reducere sau îmbunătăţire semnificativă din punct de vedere statistic a scorului total GRS din săptămâna 4. Într-un alt exemplu de realizare, invenţia prezintă o diferenţă sau o reducere sau o îmbunătăţire semnificativă din punct de vedere statistic a scorului total GRS în săptămâna 4, 8, 12 sau de-a lungul timpului de tratament la pacienţii diabetici şi idiopatici.

Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la utilizarea de mai sus într-o metodă care obţine diferenţe semnificative din punct de vedere statistic sau reducerea sau îmbunătăţirea scorului total GRS din Săptămâna 4 prin administrarea de Velusetrag la o doză zilnică de la 0,5 mg la 5 mg sau 5 mg.

Invenţia prevede, de asemenea, utilizarea de mai sus într-o metodă pentru prevenirea, atenuarea, ameliorarea, reducerea, îmbunătăţirea şi/sau tratarea unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei prin administrarea unui compus cu un mecanism direct prin complexul receptorului 5-HT4.

Într-un alt exemplu de realizare, invenţia prevede utilizarea de mai sus într-o metodă pentru prevenirea, atenuarea, ameliorarea, reducerea, îmbunătăţirea şi/sau tratarea plenitudinii/saţietăţii precoce, balonării, durerii abdominale superioare şi arsurii epigastrice în care se obţine o diferenţă medie LS semnificativă statistic mai mare de 0,4 puncte comparativ cu placebo.

Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la utilizarea de mai sus într-o metodă pentru prevenirea, atenuarea, ameliorarea, reducerea, îmbunătăţirea şi/sau tratarea unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei prin asigurarea unei îmbunătăţiri semnificative a simptomelor asociate gastroparezei în scorul total GRS din Săptămâna 4, fără efect tahifilaxic cu velusetrag de la 0,5 mg/zi la 5 mg/zi sau 5 mg/zi.

Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la utilizarea de mai sus într-o metodă pentru prevenirea, atenuarea, ameliorarea, reducerea, îmbunătăţirea şi/sau tratarea unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei, în care, la doza zilnică de velusetrag de 5 mg, reducerea simptomelor GRS la valoarea de referinţă (Factorul 1: plenitudine/saţietate precoce, balonare, dureri ale abdomenului superior, arsură epigastrică) este mai mare de 0,2 pentru întreaga perioadă a tratamentului.

Într-un alt exemplu de realizare, invenţia prezintă utilizarea de mai sus într-o metodă pentru prevenirea, atenuarea, ameliorarea, reducerea, îmbunătăţirea şi/sau tratarea unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei la pacienţii idiopatici, în care la doza zilnică de velusetrag de 5 mg, reducerea simptomelor GRS la valoarea de referinţă (factor 1) este mai mare de 0,5 pentru întreaga perioadă a tratamentului.

Într-un alt exemplu de realizare, reducerea simptomelor în administrarea velusetrag la doze zilnice de la 0,5 mg la 5 mg este mai mare de 0,1 până la 1,5 puncte faţă de valoarea de referinţă a nivelului manifestării totale a simptomelor, de la simptome grave la simptome moderate/uşoare sau de la simptome moderate la uşoare/fără simptome.

Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la utilizarea de mai sus într-o metodă de normalizare a funcţiei gastrice prin administrarea de velusetrag la doze zilnice de la 0,5 mg la 5 mg.

Într-un exemplu de realizare, invenţia prezintă utilizarea de mai sus într-o metodă pentru prevenirea, reducerea, ameliorarea, atenuarea, îmbunătăţirea şi/sau tratarea greţii şi vărsăturilor cu o diferenţă medie LS semnificativă din punct de vedere statistic mai mare de 0,2 puncte comparativ cu placebo.

Invenţia se referă, de asemenea, la utilizarea de mai sus în metode de prevenire, atenuare, ameliorare, reducere, îmbunătăţire şi/sau tratare a unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei cuprinzând administrarea unei cantităţi terapeutice de velustrag la un pacient care are nevoie de aceasta, într-o cantitate de la 0,5 mg/zi la 5 mg/zi, fără agravarea simptomelor rămase de gastropareză.

Scurtă descriere a ilustraţiilor

Diferite aspecte ale prezentei invenţii sunt ilustrate prin referire la ilustraţiile însoţitoare.

FIG. 1 ilustrează diferenţele medii LS în fiecare subgrup, modificarea faţă de valoarea de referinţă a GCSI-24H I săptămânal în săptămâna 4 şi săptămâna 12. LS a fost calculat pe baza măsurătorilor repetate, modelului mixt cu modificarea faţă de valoarea de referinţă a scorului total săptămânal GCSI-24H ca tratament dependent şi variabil, tip de gastropareză (diabetic vs idiopatic), timp de testare GE (istoric vs. prospectiv), scor total GCSI la valoarea de referinţă, timp (categoric), efectul de interacţiune al tratamentului în funcţie de timp, scorul total GCSI la valoarea de referinţă în timp, tratament în funcţie de tipul gastroparezei şi tratamentul în funcţie de timp în funcţie de tipul gastroparezei ca efect fix, un efect aleatoriu al pacientului la locul respectiv, folosind o structură de covarianţă nestructurată.

FIG. 2 ilustrează scorul total GCSI-24H pe sexe la 4 şi 12 săptămâni (FIG. 2A şi, respectiv, 2B).

FIG. 3 ilustrează scorul total GCSI-24H după tipul de gastropareză la 4 şi 12 săptămâni (FIG. 3A şi, respectiv, 3B).

FIG. 4 ilustrează scorul total GCSI-24H în funcţie de vârstă la 4 şi 12 săptămâni (FIG. 4A şi, respectiv, 4B).

FIG. 5 ilustrează scorul total GCSI-24H pe tip de test de screening pentru golirea gastrică la 4 şi 12 săptămâni (FIG. 5A şi, respectiv, 5B).

FIG. 6 ilustrează scorul total GCSI-24H prin examinarea gravităţii GES şi GEBT la 4 şi 12 săptămâni (FIG. 6A şi, respectiv, 6B)

FIG. 7 ilustrează GCSI-24H, scorul total după scorul total la valoarea de referinţă la 4 şi 12 săptămâni (FIG. 7A şi, respectiv, 7B).

FIG. 8 ilustrează scorul total GCSI-24H la 4 şi 12 săptămâni în funcţie de tipul de gastropareză diabetică şi idiopatică şi în funcţie de sex (FIG. 8A şi, respectiv, 8B).

FIG. 9 ilustrează raportul impar al respondentului GCSI-24H pe sexe la 4 şi 12 săptămâni (FIG. 9A şi, respectiv, 9B).

FIG. 10 ilustrează raportul impar al reacţiei GCSI-24H în funcţie de tipul de gastropareză la 4 şi 12 săptămâni (FIG. 10A şi, respectiv, 10B).

FIG. 11 ilustrează raportul impar al reacţiei GCSI-24H în funcţie de vârstă la 4 şi 12 săptămâni (FIG. 11A şi, respectiv, 11B).

FIG. 12 ilustrează raportul impar al respondenţilor GCSI-24H în funcţie de tipul testului de screening pentru golirea gastrică, istoric şi prospectiv la 4 şi 12 săptămâni (FIG. 12A şi, respectiv, 12B).

FIG. 13 ilustrează raportul impar al reacţiei GCSI-24H în funcţie de tipul testului de screening pentru golirea gastrică la 4 şi 12 săptămâni (FIG. 13A şi, respectiv, 13B).

FIG. 14 ilustrează raportul impar al respondenţilor GCSI-24H prin screeningul gravităţii GES şi GEBT la 4 şi 12 săptămâni (FIG. 14A şi, respectiv, 14B).

FIG. 15 ilustrează raportul impar al respondenţilor GCSI-24H după scorul total la valoarea de referinţă la 4 şi 12 săptămâni (FIG. 15A şi, respectiv, 15B).

FIG. 16 ilustrează raportul impar al reacţiei GCSI-24H în funcţie de tipul de gastropareză diabetică şi idiopatică şi de sex la 4 şi 12 săptămâni (FIG. 16A şi, respectiv, 16B).

FIG. 17 ilustrează modificarea medie cel mai puţin pătrată (LS) faţă de valoarea de referinţă a scorului total săptămânal GRS pe o perioadă de 14 săptămâni pentru placebo şi 5 mg (invenţie), 15 mg (referinţă) şi 30 mg (referinţă) velusetrag. Mediile LS au fost calculate pe baza măsurătorilor repetate, a modelului cu efect mixt cu modificarea faţă de valoarea de referinţă a scorului total săptămânal GRS ca variabilă dependentă, tratament, tip de gastropareză (diabetic vs. idiopatic), timp de testare GE (istoric vs. prospectiv), scor total GRS la valoarea de referinţă, timp (categoric), efectul de interacţiune al tratamentului în funcţie de timp, scorul total GRS la valoarea de referinţă în timp, tratament în funcţie de tipul gastroparezei şi tratamentul în funcţie de timp în funcţie de tipul gastroparezei ca efect fix, un efect aleatoriu al pacientului la locul respectiv, folosind o structură de covarianţă nestructurată. Asteriscurile din setul de date de 5 mg identifică acele puncte de date care sunt semnificative de la placebo în modificarea faţă de valoarea nominală p de referinţă < 0,05.

FIG. 18 ilustrează scorul total GRS pe sexe la 4 şi 12 săptămâni (FIG. 18A şi, respectiv, 18B).

FIG. 19 ilustrează scorul total GRS în funcţie de tipul de gastropareză la 4 şi 12 săptămâni (FIG. 19A şi, respectiv, 19B).

FIG. 20 ilustrează scorul total GRS în funcţie de vârstă la 4 şi 12 săptămâni (FIG. 20A şi, respectiv, 20B)

FIG. 21 ilustrează scorul total GRS pe tipuri de test de screening pentru golirea gastrică, istoric şi prospectiv la 4 şi 12 săptămâni. (FIG. 21A şi, respectiv, 21B)

FIG. 22 ilustrează scorul total GRS pe tipuri de test de screening pentru golirea gastrică la 4 şi 12 săptămâni (FIG. 22A şi, respectiv, 22B).

FIG. 23 ilustrează scorul total GRS prin examinarea gravităţii GES şi GEBT la 4 şi 12 săptămâni (FIG. 23A şi, respectiv 23B).

FIG. 24 ilustrează scorul total GRS după scorul total la valoarea de referinţă la 4 şi 12 săptămâni (FIG. 24A şi, respectiv, 24B)

FIG. 25 ilustrează scorul total GRS în funcţie de tipul de gastropareză diabetică şi idiopatică şi de sex la 4 şi 12 săptămâni (FIG. 25A şi, respectiv, 25B).

FIG. 26 ilustrează scorul subscalei GRS prin simptome individuale (FIG. 26A şi, respectiv, 26B).

FIG. 27 ilustrează scorul subscalei GRS prin simptome individuale (FIG. 27A, 27B).

FIG. 28 ilustrează scorul subscalei GRS prin simptome individuale (FIG. 28A, 28B).

FIG. 29 ilustrează modificarea medie LS faţă de valoarea de referinţă a scorurilor de greaţă GRS, săptămânile 1-14 (populaţia ITT, placebo şi velusetrag 5 mg).

FIG. 30 ilustrează modificarea medie LS faţă de valoarea de referinţă a scorurilor de vărsături GRS, săptămânile 1-14 (populaţia ITT, placebo şi velusetrag 5 mg).

FIG. 31 ilustrează modificarea medie LS faţă de valoarea de referinţă a scorurilor de plenitudine GRS/saţietate timpurie, săptămânile 1-14 (populaţia ITT, placebo şi velusetrag 5 mg).

FIG. 32 ilustrează modificarea medie LS faţă de valoarea de referinţă a scorurilor de balonare GRS, săptămânile 1-14 (populaţia ITT, placebo şi velusetrag 5 mg).

FIG. 33 ilustrează modificarea medie a LS faţă de valoarea de referinţă a scorurilor durerii abdominale superioare GRS, săptămânile 1-14 (populaţia ITT, placebo şi velusetrag 5 mg).

FIG. 34 ilustrează modificarea medie LS faţă de valoarea de referinţă a scorurilor de arsură gastrointestinală (GI) GRS, săptămânile 1-14 (populaţia ITT, placebo şi velusetrag 5 mg).

FIG. 35 ilustrează modificarea medie LS faţă de valoarea de referinţă a scorurilor de mişcare intestinală GRS, săptămânile 1-14 (populaţia ITT, placebo şi velusetrag 5 mg).

FIG. 36 ilustrează modificarea medie LS faţă de valoarea de referinţă a scorului rezumativ săptămânal 1 (set de analiză ITT).

FIG. 37 ilustrează modificarea medie LS faţă de valoarea de referinţă a scorului rezumativ săptămânal 2 (set de analiză ITT).

FIG. 38 ilustrează modificarea medie a LS faţă de valoarea de referinţă a scorului rezumativ săptămânal 1 (populaţia de gastropareză diabetică).

FIG. 39 ilustrează modificarea medie a LS faţă de valoarea de referinţă a scorului rezumativ săptămânal 2 (populaţia de gastropareză diabetică).

FIG. 40 ilustrează modificarea medie a LS faţă de valoarea de referinţă în rezumatul săptămânal al nucleului 1 (populaţia de gastropareză idiopatică).

FIG. 41 ilustrează modificarea medie a LS faţă de valoarea de referinţă a scorului rezumativ săptămânal 2 (populaţia de gastropareză idiopatică).

FIG. 42 ilustrează modificarea medie a LS faţă de valoarea de referinţă şi placebo în scorul rezumat 1 în săptămâna 12 (set de analiză ITT, VEL 5 mg şi placebo).

FIG. 43 ilustrează modificarea medie LS faţă de valoarea de referinţă şi placebo în scorul rezumat 2 în săptămâna 12 (set de analiză ITT, VEL 5 mg şi placebo).

FIG. 44 ilustrează proporţiile LS pentru reacţia săptămânală pozitivă în scorul rezumat 1 (set de analiză ITT).

FIG. 45 ilustrează proporţiile LS pentru reacţia săptămânală pozitivă în scorul rezumat 2 (set de analiză ITT).

Descrierea detaliată a invenţiei

Velusetrag este un compus cu Formula I şi formează o sare clorhidrat cristalină, aşa cum se arată în Formula II:

Velusetrag şi sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic este un subtip selectiv de 5-hidroxitriptamină 4 (5-HT4) extrem de selectiv, util pentru tratarea gastroparezei, constipaţiei idiopatice cronice, precum şi a altor indicaţii, a se vedea, de exemplu, indicaţiile găsite în brevetele SUA nr. 7.375.114, 7.728.004 şi 8.404.711.

Prezenta invenţie se referă la acid 1-izopropil-2-oxo-1,2-dihidrochinolin-3-carboxilic {(1S,3 R,5 R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metansulfonil-metil-amino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amidă (velusetrag) sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia pentru utilizare într-o metodă de prevenire, atenuare, ameliorare, îmbunătăţire, tratare a unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei constând în plenitudine postprandială, saţietate precoce, balonare, dureri în partea superioară a abdomenului, arsuri epigastrice, greaţă şi vărsături la pacientul uman diabetic sau idiopatic, în care Velusetrag se administrează într-o doză de la 0,5 mg/zi până la 5 mg/zi, pentru o perioadă de tratament de o săptămână, două, patru, opt, douăsprezece săptămâni sau mai mult.

După cum s-a menţionat mai sus, gastropareza este o tulburare multi-simptomatică a stomacului caracterizată prin golirea gastrică întârziată în absenţa obstrucţiei mecanice (Parkman, H.P., et al., Gastroenterology, 2004, 127 (5), 1592-1622). Întârzierea gastrică subiacentă este considerată a fi mecanismul prin care apar simptomele, deşi relaţia exactă dintre întârzierea funcţională şi simptomatologie nu a fost demonstrată în mod consecvent (Ardila-Hani et al., Dig. Dis. Sci., 2013, 58(2), 478-487).

Pentru a evalua simptomele gastroparezei, a fost efectuat un studiu de fază 2b (DIGEST I). Studiul a înrolat un total de 233 de pacienţi cu gastropareză, aproximativ 50 % având gastropareză diabetică şi 50 % având gastropareză idiopatică.

În evaluarea eficacităţii velusetrag, înscrierea pacienţilor idiopatici a permis selectarea şi evaluarea simptomelor şi scăderea acestora.

O cantitate eficientă din punct de vedere farmaceutic sau o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic pentru utilizarea revendicată este o doză zilnică între 0,5 mg şi 5 mg, inclusiv 0,5 mg, 1 mg, 1,2 mg, 1,4 mg, 1,6 mg, 1,8 mg, 2,0 mg, 2,2 mg, 2,4 mg, 2,6 mg, 2,8 mg, 3,0 mg, 3,2 mg, 3,4 mg, 3,6 mg, 3,8 mg, 4,0 mg, 4,2 mg, 4,4 mg, 4,6 mg, 4,8 mg, 5,0 mg velusetrag. În mod alternativ, doza zilnică poate fi între aproximativ 1 mg şi 5 mg, inclusiv 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg, 3,0 mg, 3,5 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg velusetrag. Într-un exemplu de realizare preferat, velusetrag, opţional sub formă de sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia, se administrează la o doză zilnică de 5 mg. Dacă se utilizează o sare acceptabilă farmaceutic de velusetrag, cantitatea de velusetrag menţionată mai sus este ajustată la greutatea sării.

Într-un exemplu de realizare, sarea acceptabilă farmaceutic a velusetrag este o sare de clorhidrat de velusetrag. O sare de clorhidrat cristalină a invenţiei conţine de regulă între aproximativ 0,8 şi aproximativ 1,2 echivalenţi molari de acid clorhidric per echivalent molar al compusului cu formula I, inclusiv între aproximativ 0,9 şi aproximativ 1,1 echivalenţi molari de acid clorhidric per echivalent molar al compusului cu formula I.

În plus faţă de forma sa de sare, velusetrag poate fi sub formă cristalină şi/sau hidratată. Într-un alt exemplu de realizare, velusetrag este într-o formă cristalină, aşa cum este descris în brevetul SUA nr. 7.728.004 şi descris aici în Exemple.

Gastropareza poate apărea secundar diferitelor boli cronice, cum ar fi diabetul, tulburările neurologice (boala Parkinson, distrofia miotonică, migrenele şi disfuncţiile autonome), bolile vasculare ale colagenului (sclerodermia sau sindromul Ehlers-Danlos) şi sindromul oboselii cronice. Gastropareza poate apărea, de asemenea, după o intervenţie chirurgicală (fundoplicatura Nissen, Whipple, transplant) sau infecţie virală. Mai frecvent, cauza gastroparezei este necunoscută sau idiopatică. Gastropareza diabetică şi idiopatică cuprinde majoritatea pacienţilor (Soykan, I., et al., Dig Dis Sci., 1998, 43(11), 2398-2404; Karamanolis et al., Gut, 2007, 56(1), 29-36). În plus, există o suprapunere semnificativă între gastropareza idiopatică şi dispepsia funcţională, astfel încât 37 % dintre pacienţii care au îndeplinit criteriile Roma II pentru dispepsia funcţională au întârziat golirea gastrică (Tack, J., et al., Gastroenterology, 2004, 127 (4), 1239-1255).

În conformitate cu invenţia, utilizarea revendicată pentru tratament se concentrează asupra simptomelor legate de gastropareza diabetică sau idiopatică. Într-un alt exemplu de realizare, velusetrag pentru utilizarea de mai sus la pacientul cu gastropareză diabetică determină o creştere mică sau inexistentă a hiperglicemiei şi/sau a glucozei.

Simptomele gastroparezei sunt de obicei cronice cu exacerbare episodică şi pot fi extrem de împovărătoare atât pentru persoană (morbiditate şi mortalitate), cât şi pentru societate (utilizarea asistenţei medicale) (Parkman, H.P., et al., Gastroenterology, 2004, 127(5), 1592-1622; Parkman, H.P. et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 9(12), 1056-1064; Jung et al., Gastroenterology, 2009, 136(4), 1225-1233). Într-o analiză a pacienţilor înscrişi într-un registru de gastropareză, 89 % dintre pacienţi au avut simptome cronice, 75 % dintre aceşti pacienţi având o agravare a simptomelor în timp sau exacerbări periodice. Doar 11 % dintre pacienţi şi-au evaluat simptomele ca având o natură ciclică, unde o opţiune terapeutică pe termen scurt, cum ar fi metoclopramida, poate fi benefică (Parkman, H.P., et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 9(12), 1056-1064).

Simptomele gastroparezei cardinale includ greaţă, vărsături, balonare, plenitudine postprandială, saţietate precoce şi dureri abdominale superioare (Soykan, I., et al., Dig Dis Sci., 1998, 43 (11), 2398-2404). Pacienţii pot prezenta orice combinaţie de simptome cu grade diferite de gravitate în fiecare simptom. Greaţa este un simptom aproape universal, într-o oarecare măsură, la pacienţii cu gastropareză şi este cel mai frecvent motiv pentru evaluarea gastroparezei (Parkman, H.P., et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 9(12), 1056-1064). Greaţa şi durerile din partea superioară a abdomenului sunt raportate de până la 90 % dintre pacienţi (Soykan, I., et al., Dig Dis Sci., 1998, 43(11), 2398-2404; Cherian, D. et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2010, 8(8), 676-681); aceşti pacienţi raportează, de asemenea, frecvent vărsături zilnice, saţietate precoce, plenitudine postprandială şi balonare (Hasler, W., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 8(8), 438-453). În special, durerea şi balonarea sunt considerate cele mai restrictive simptome în ceea ce priveşte calitatea vieţii (QOL) şi impactul asupra capacităţii de a menţine locul de muncă; intensitatea lor este adesea corelată cu gravitatea altor simptome (Hasler, W., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 8(8), 438-453; Hasler, W. et al., Am. J. Gastroenerol., 2011, 106(8), 1492-1502).

Incidenţa şi prevalenţa gastroparezei nu sunt bine descrise; cu toate acestea, numărul persoanelor afectate de simptome în Statele Unite (S.U.A.) este estimat a fi mai mare de 4 milioane (Stein, B., et al., J. Clin. Gastroenterol., 2015, 49(7)). Această afecţiune afectează predominant femeile adulte tinere la vârsta adultă. Incidenţa, specificată ca simptome tipice şi golirea gastrică întârziată confirmată de scintigrafie, într-un studiu bazat pe comunitate (1996-2006) a fost de 2,4/100.000 pentru bărbaţi şi 9,8/100.000 pentru femei (Jung, et al., Gastroenterology, 2009, 136 (4), 1225-1233).

Deşi există dificultăţi în corelarea gravităţii întârzierilor în golirea gastrică prin scintigrafie şi simptome, Consorţiul de gastropareză a raportat că saţietatea precoce şi plenitudinea postprandială sunt simptome comune la pacienţi. Creşterea gravităţii acestor simptome a fost asociată cu creşterea retenţiei gastrice a unei mese solide şi scăderea volumului în timpul testului de încărcare a apei. În plus, aceste simptome au fost, de asemenea, asociate cu alte simptome de gastropareză, incluzând greaţă/vărsături, saţietate precoce/plenitudine postprandială, balonare şi durere abdominală superioară şi subscoruri ale bolii de reflux gastroesofagian (GERD). Creşterea gravităţii saţietăţii precoce şi a plenitudinii postprandiale au fost, de asemenea, asociate cu creşterea gravităţii gastroparezei, scăderea indicelui de masă corporală (BMI) şi scăderea calităţii vieţii (QOL) din evaluarea pacientului cu privire la indicele de gravitate a simptomelor gastro-intestinale superioare (PAGI)-QOL şi sondajul de sănătate fizică în formă scurtă (SF)-36 (Parkman, Hp et al., Neurogastroenterol. Motil., 2017, 29(4).

Impactul gastroparezei asupra QOL general şi stabilităţii ocupării forţei de muncă nu este lipsit de importanţă. Durerile abdominale, balonarea şi greaţa sunt considerate cele mai restrictive simptome ale gastroparezei. Foarte important, intensitatea lor este adesea corelată cu gravitatea altor simptome care, în cele din urmă, pot afecta semnificativ calitatea vieţii legată de sănătate (Hasler, W., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 8(8), 438-453; Hasler, W., et al., Am. J. Gastroenerol., 2011, 106(8), 1492-1502; Jaffe, J. K., et al., J. Clin Gastroenterol., 2011, 45(4), 317-321). Nu numai că simptomele afectează în mod semnificativ calitatea vieţii, dar consecinţele clinice pot fi grave. De exemplu, după ce la un pacient apar greaţă şi vărsături prelungite, asigurarea unei alimentaţii adecvate, a hidratării şi accesului la terapii poate reprezenta o dificultate substanţială pentru clinicieni (Parrish, C. R., Gastroenterol. Clin. North Am., 2015, 44(1), 83-95). În plus, pacienţii cu gastropareză diabetică pot avea dificultăţi crescânde în controlul glicemiei din cauza golirii gastrice imprevizibile şi a absorbţiei modificate a medicamentelor hipoglicemiante şi procinetice administrate oral (Alam, U., et al., Diabetes Ther., 2010, 1(1), 32-43; O'Donovan, D. et al., Curr. Treat. Options Gastroenterol., 2003, 6(4), 299-309). Simptomele grave pot provoca complicaţii, cum ar fi malnutriţia, deshidratarea, tulburările metabolice, esofagita şi lacrimile Mallory-Weiss, care pot rezulta din greaţă şi vărsături (O'Donovan, D., et al., Curr. Treat. Options Gastroenterol., 2003, 6(4), 299-309; Parrish, C. R., Gastroenterol. Clin. North Am., 2015, 44(1), 83-95; Parkman, H. P. şi Schwartz, S. S., Arch. Intern. Med., 1987, 147(8), 1477-1480; Younes, Z. şi Johnson, D. A., J. Clin. Gastroenterol., 1999, 29(4), 306-317). Există multe alte exemple ale consecinţelor gastroparezei asupra sănătăţii, inclusiv spitalizările şi morbiditatea.

Înainte de finalizarea şi analiza DIGEST I, datele au susţinut o îmbunătăţire dependentă de doză a scorului simptomelor de la 5 mg la 15 mg la 30 mg velusetrag, în concordanţă cu golirea obiectivă gastrică observată într-un studiu de fază 2a timpuriu. Astfel, un obiectiv important al prezentei invenţii a fost acela de a furniza dovezi ale ameliorării simptomelor dependente de doză, aşa cum se arată în scorurile simptomelor raportate de pacient, măsurate prin Indicele Simptomelor Cardinale de Gastropareză (GCSI) după 4 săptămâni de dozare, prin Scorul de evaluare a gastroparezei (GRS) la 4 şi 12 săptămâni, Evaluarea pacientului privind Indicele de gravitate a simptomelor gastro-intestinale superioare (PAGI-SYM) şi măsurarea obiectivă a timpului îmbunătăţit de golire gastrică. Simptomele măsurate în cadrul clinic includ, dar nu se limitează la, greaţă, balonare, plenitudine postprandială, saţietate precoce, vărsături, dureri în partea superioară a abdomenului, arsuri epigastrice, reflux gastric cu sau fără arsură şi mişcări intestinale. Rezultatele raportate de pacient pentru administrarea de velusetrag o dată pe zi au fost monitorizate timp de 14 săptămâni la placebo, velustrag 5 mg, velustrag 15 mg şi velustrag 30 mg, iar modificarea faţă de valoarea de referinţă a scorului total săptămânal GRS a fost evaluată pe parcursul a 14 săptămâni, ultimele două săptămâni reflectând scoruri în care pacientul a oprit terapia.

În mod surprinzător, s-a descoperit acum că, atunci când velusetrag este utilizat pentru tratarea gastroparezei la pacienţii adulţi diabetici sau idiopatici, ameliorarea simptomelor, raportată de pacient, nu este corelată cu creşterea motilităţii.

Obiectivele de gestionare pentru pacienţii cu gastropareză includ corectarea stării nutriţionale, reducerea simptomelor, îmbunătăţirea golirii gastrice şi, la diabetici, obţinerea controlului glicemic (Camilleri, M., et al., Am. J. Gastroenterol., 2013, 108 (1), 18-37). Există un număr limitat de terapii farmacologice sigure şi eficace pentru pacienţii care suferă de gastropareză care nu răspund la modificările dietetice şi la alte opţiuni non-farmacologice. Astfel, cu abordările şi terapiile actuale, obiectivele de gestionare sunt adesea neîndeplinite şi există o nevoie medicală urgentă de dezvoltare a unor medicamente cu un profil favorabil de risc-beneficiu pentru tratarea pacienţilor cu gastropareză (FDA Draft Guidance, iulie 2015).

Această invenţie prezintă o evaluare a eficacităţii velusetrag asupra simptomelor la pacienţii cu gastropareză. Aceste simptome includ greaţă, balonare, plenitudine postprandială, saţietate precoce, vărsături, dureri abdominale, arsuri epigastrice, reflux gastric cu sau fără arsură şi mişcări intestinale evaluate la diferite niveluri de golire gastrică. Rezultatele raportate de pacienţi au fost măsurate prin proprietăţile psihometrice ale CGSI-24 H şi GRS, aşa cum este discutat mai jos.

Definiţia termenilor şi convenţiilor utilizate

Pe parcursul acestei specificaţii şi în revendicările care urmează, următorii termeni sunt definiţi cu următoarele semnificaţii, cu excepţia cazului în care se prevede altfel în mod explicit.

Formele de singular articulate şi nearticulate includ formele de plural corespunzătoare, cu excepţia cazului în care contextul de utilizare dictează în mod clar altfel.

Termenul „în jur de» sau „aproximativ», atunci când este utilizat în contextul cantităţii de dozare, este definit de o marjă de eroare care este de obicei aproximativ de două ori mai mare decât abaterea standard sau la jumătatea lăţimii unui interval de încredere de 95 %. Termenul „aproximativ» în alte aspecte ale dezvăluirii poate fi utilizat pentru a indica abaterea standard sau valoarea variaţiei sau dispersiei unui set de valori ale datelor. Toate numerele care exprimă cantităţi în prezentul document vor fi înţelese ca fiind modificate în toate cazurile prin termenul „aproximativ», cu excepţia cazului în care se indică altfel. Termenul „în jur de» sau „aproximativ», atunci când este utilizat în contextul cantităţii de dozare, este de obicei ± 0,5 mg, preferabil ± 0,2 mg. Fiecare număr trebuie interpretat în lumina cifrelor semnificative raportate şi prin aplicarea tehnicilor obişnuite de rotunjire.

Termenul „toate simptomele» include următoarele: greaţă, balonare, plenitudine postprandială, saţietate precoce, vărsături, dureri abdominale, arsuri epigastrice, reflux gastric cu sau fără arsură şi mişcări intestinale. Termenii „toate simptomele» sunt definiţi drept cel puţin 3 din simptomele totale de mai sus, preferabil 5 din simptomele totale şi cel mai preferabil 9 din simptomele totale.

Termenii „cuprinzând», „inclusiv» şi „având» sunt meniţi să fie incluzivi şi înseamnă că pot exista şi alte elemente decât cele enumerate.

Indicele de simptome cardinale gastropareza (GCSI) este un rezultat raportat de pacient care măsoară 3 simptome: (1) greaţă/vărsături ca simptom unic, (2) plenitudine postprandială/saţietate precoce ca un singur simptom; şi (3) balonare, folosind până la 9 întrebări care evaluează gravitatea fiecărui domeniu de simptome.

Scorul de evaluare a gastroparezei este un rezultat raportat de pacient care măsoară 9 simptome: (1) greaţă, (2) balonare, (3) plenitudine postprandială, (4) saţietate precoce, (5) vărsături, (6) dureri abdominale, (7) arsură epigastrică, (8) reflux gastric cu sau fără arsură şi (9) mişcări intestinale, utilizând până la 27 de întrebări care evaluează gravitatea simptomului, frecvenţa zilnică a simptomului, durata zilnică a simptomului şi dacă simptomul continuă pe o perioadă de 24 de ore.

Termenul „pacient uman» include pacienţii pediatrici, adolescenţi şi adulţi.

Evaluarea de către pacient a indicelui de gravitate a simptomelor gastrointestinale superioare (PAGI-SYM) este definită ca un rezultat raportat de pacient cu reamintire la 2 săptămâni care evaluează gastropareza, dispepsia funcţională şi boala de reflux gastro-esofagian cu 20 de elemente de gravitate a simptomelor care acoperă următoarele simptome: (1) greaţă, (2) vărsături, (3) plenitudine postprandială, (4) saţietate precoce, (5) balonare, (6) dureri în partea superioară a abdomenului, (7) dureri în abdomenul inferior, (8) arsuri la stomac şi (9) regurgitare.

Golirea gastrică şi întârzierea golirii gastrice sunt definite utilizând următoarele criterii pe baza evaluării utilizate: timpul de înjumătăţire al golirii gastrice (GE t1/2), timpul estimat în care jumătate din conţinutul stomacului este golit după o masă de testare, depăşind 180 de minute pentru un test de respiraţie octanoic de 4 ore, procentul de retenţie a mesei solide în stomac peste 10 % la ora 4 după o masă de test pentru scintigrafia golirii gastrice, procentul de excreţie a 13CO2 pe minut după consumul unei mese de testare sub următoarele praguri, 12,9 la 45 de minute, 26,9 la 90 de minute, 34,4 la 12 minute, 39,5 la 150 de minute, 43 la 180 de minute şi 35 la 240 de minute, pentru testul de respiraţie cu spirulină.

Termenul „acceptabil din punct de vedere farmaceutic» se referă la un material care nu este inacceptabil din punct de vedere biologic sau de altă natură atunci când este utilizat în cadrul invenţiei. De exemplu, termenul „agent de transport acceptabil din punct de vedere farmaceutic» se referă la un material care poate fi încorporat într-o compoziţie şi administrat unui pacient fără a provoca efecte biologice inacceptabile sau fără a interacţiona într-un mod inacceptabil cu alte componente ale compoziţiei. Astfel de materiale acceptabile din punct de vedere farmaceutic au îndeplinit în mod obişnuit standardele necesare de testare toxicologică şi de fabricaţie şi includ acele materiale identificate ca ingrediente inactive adecvate de către Administraţia SUA pentru Alimente şi Medicamente.

Termenul „sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic» înseamnă o sare preparată dintr-o bază sau un acid care este acceptabilă pentru administrare la un pacient, cum ar fi un mamifer (de exemplu, săruri având o siguranţă acceptabilă la mamifer pentru un regim de dozare dat). Sărurile acceptabile farmaceutic pot fi derivate din baze anorganice sau organice acceptabile din punct de vedere farmaceutic şi din acizi anorganici sau organici acceptabili din punct de vedere farmaceutic. În plus, atunci când un compus conţine atât o fracţiune bazică, cum ar fi o amină, piridină sau imidazol, cât şi o fracţiune acidă, cum ar fi un acid carboxilic sau tetrazol, pot fi formaţi zwitterioni şi sunt incluşi în termenul „sare», aşa cum este utilizat în continuare. Sărurile derivate din baze anorganice acceptabile din punct de vedere farmaceutic includ săruri de amoniu, calciu, cupru, săruri ferice, feroase, litiu, magneziu, manganic, mangan, potasiu, sodiu şi zinc şi altele similare. Sărurile derivate din baze organice acceptabile din punct de vedere farmaceutic includ săruri ale aminelor primare, secundare şi terţiare, inclusiv aminele substituite, aminele ciclice, aminele naturale şi altele asemenea, cum ar fi arginina, betaina, cafeina, colina, N,N'-dibenziletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanolul, 2-dimetilaminoetanolul, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucozamina, histidina, hidrabamina, izopropilamina, lizina, metilglucamină, morfolină, piperazină, pipeazină, răşini poliaminice, procaină, purine, teobromină, trietilamină, trimetilamină, tripropilamină, trometamină şi altele similare. Sărurile derivate din acizi anorganici acceptabili din punct de vedere farmaceutic includ săruri de acizi boric, carbonic, hidrohalic (bromhidric, clorhidric, fluorhidric sau hidroiodic), azotic, fosforic, sulfamic şi sulfuric. Sărurile derivate din acizi organici acceptabili din punct de vedere farmaceutic includ sărurile acizilor hidroxilici alifatici (de exemplu, acizii citric, gluconic, glicolic, lactic, lactobionic, malic şi tartric), acizii monocarboxilici alifatici (de exemplu, acizii acetic, butiric, formic, propionic şi trifluoroacetic), aminoacizii (de exemplu, acizii aspartic şi glutamic), acizii carboxilici aromatici (de exemplu, acizii benzoic, p-clorobenzoic, difenilacetic, gentisic, hipuric şi trifenilacetic), acizi hidroxilici aromatici (de exemplu, acizi O-hidroxibenzoic, p-hidroxibenzoic, 1-hidroxinaftalină-2-carboxilic şi 3-hidroxinaftalină-2-carboxilici), acizi ascorbici, dicarboxilici (de exemplu, acizi fumarici, maleici, oxalici şi succinici), acizi glucoronici, mandelici, mucici, nicotinici, orotici, pamoici, pantotenici, sulfonici (de exemplu, benzensulfonici, camposulfonici, edisilici, etansulfonici, izetionici, metansulfonici, naftalină sulfonici, naftalină-1,5-disulfonici, naftalină-2,6 acizi disulfonici şi p-toluensulfonici), acid xinafoic şi altele similare.

Termenul „tratare» sau „tratament» include prevenirea, atenuarea, ameliorarea, îmbunătăţirea simptomelor asociate gastroparezei.

Termenul „formă de dozare unitară» se referă la o unitate discretă din punct de vedere fizic adecvată pentru dozarea unui pacient, respectiv fiecare unitate conţine o cantitate predeterminată de agent activ calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit fie în mod individual, fie în combinaţie cu una sau mai multe unităţi suplimentare.

Compoziţii şi formule farmaceutice

Invenţia se referă, de asemenea, la compoziţii farmaceutice pentru utilizarea de mai sus. Formele de sare clorhidrat cristalin din invenţie sunt administrate în mod obişnuit unui pacient sub forma unei compoziţii farmaceutice. Astfel de compoziţii farmaceutice pot fi administrate pacientului pe orice cale de administrare acceptabilă incluzând, dar fără a se limita la, moduri de administrare orală, rectală, vaginală, nazală, inhalată, topică (inclusiv transdermică) şi parenterală.

Este descrisă o compoziţie farmaceutică care cuprinde un agent de transport sau excipient acceptabil farmaceutic şi o cantitate eficientă terapeutic dintr-o sare clorhidrat cristalină a unui compus cu Formula I. Opţional, astfel de compoziţii farmaceutice pot conţine alţi agenţi terapeutici şi/sau de formulare, dacă se doreşte.

Compoziţiile farmaceutice pentru utilizare în prezenta invenţie conţin de obicei o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic dintr-o sare cristalină a prezentei invenţii. De obicei, astfel de compoziţii farmaceutice vor conţine de la 0,1 la 95 % în greutate agent activ; inclusiv de la 1 la 70 % în greutate, de exemplu de la 5 la 60 % în greutate agent activ.

Orice agent de transport sau excipient convenţional poate fi utilizat în compoziţiile farmaceutice din prezenta invenţie. Alegerea unui anumit agent de transport sau excipient, sau combinaţii de purtători sau excipienţi, va depinde de modul de administrare utilizat pentru a trata un anumit pacient sau tip de afecţiune medicală sau stare de boală. În această privinţă, prepararea unei compoziţii farmaceutice adecvate pentru un anumit mod de administrare se încadrează în domeniul de aplicare al persoanelor de specialitate în domeniul farmaceutic. În plus, ingredientele pentru astfel de compoziţii sunt disponibile în comerţ, de exemplu, de la Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178. Ca ilustrare suplimentară, tehnicile convenţionale de formulare sunt descrise în Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ediţia a 20-a, Lippincott Williams &; White, Baltimore, Maryland (2000); şi H.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Ediţia a 7-a, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999).

Exemple reprezentative de materiale care pot servi ca agenţi de transport acceptabili din punct de vedere farmaceutic includ, dar nu se limitează la următoarele: (1) zaharuri, cum ar fi lactoza, glucoza şi zaharoza; (2) amidon, cum ar fi amidonul de porumb şi amidonul de cartofi; (3) celuloză, cum ar fi celuloza microcristalină, şi derivaţii acesteia, cum ar fi carboximetilceluloza de sodiu, etilceluloza şi acetatul de celuloză; (4) tragacant sub formă de pulbere; (5) malţ; (6) gelatină; (7) talc; (8) excipienţi, cum ar fi untul de cacao şi cerurile pentru supozitoare; (9) uleiuri, cum ar fi uleiul de arahide, uleiul din seminţe de bumbac, uleiul de şofrănel, uleiul de susan, uleiul de măsline, uleiul de porumb şi uleiul de soia; (10) glicoli, cum ar fi propilenglicolul; (11) polioli, cum ar fi glicerina, sorbitolul, manitolul şi polietilenglicolul; (12) esteri, cum ar fi oleatul de etil şi lauratul de etil; (13) agar; (14) agenţi de tamponare, cum ar fi hidroxidul de magneziu şi hidroxidul de aluminiu; (15) acidul alginic; (16) apă fără pirogen; (17) soluţie salină izotonică; (18) soluţia Ringer; (19) alcool etilic; (20) soluţii tampon de fosfat; şi (21) alte substanţe compatibile netoxice utilizate în compoziţiile farmaceutice.

Compoziţiile farmaceutice pentru utilizare în prezenta invenţie sunt preparate de regulă prin amestecarea minuţioasă şi intimă a unui compus al invenţiei cu un agent de transport acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi unul sau mai multe ingrediente opţionale. Dacă este necesar sau dezirabil, amestecul uniform rezultat poate fi apoi modelat sau încărcat în comprimate, capsule, pastile şi altele similare, folosind proceduri şi echipamente convenţionale.

Compoziţiile farmaceutice pentru utilizare în prezenta invenţie sunt preferabil ambalate într-o formă de dozare unitară. De exemplu, astfel de forme de dozare unitare pot fi capsule, comprimate, pastile şi altele similare.

Într-un exemplu de realizare preferat, compoziţiile farmaceutice pentru utilizare în prezenta invenţie sunt adecvate pentru administrare orală. Compoziţiile farmaceutice adecvate pentru administrare orală pot fi sub formă de capsule, comprimate, pastile, pilule, caşete, pliculeţe, stick-pack, drajeuri, pulberi, granule; sau sub formă de soluţie sau de suspensie într-un lichid apos sau neapos; sau sub formă de emulsie lichidă „ulei în apă» sau „apă în ulei»; sau sub formă de elixir sau sirop; şi altele similare; fiecare conţinând o cantitate predeterminată de velusetrag sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia ca ingredient activ.

Atunci când sunt destinate administrării orale sub formă de dozare solidă (adică sub formă de capsule, comprimate, pastile şi altele similare), compoziţiile farmaceutice pentru utilizare în prezenta invenţie vor cuprinde de obicei velusetrag sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia ca ingredient activ şi unul sau mai mulţi agenţi de transport acceptabili din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi citratul de sodiu sau fosfatul dicalcic. În mod opţional sau alternativ, astfel de forme de dozare solide pot cuprinde, de asemenea: (1) materiale de umplere sau diluare, cum ar fi amidon, celuloză microcristalină, lactoză, zaharoză, glucoză, manitol şi/sau acid silicic; (2) lianţi, cum ar fi carboximetilceluloză, alginaţi, gelatină, polivinil pirolidonă, zaharoză şi/sau acacia; (3) agenţi de umezire, cum ar fi glicerolul; (4) agenţi de dezintegrare, cum ar fi agar-agar, carbonat de calciu, amidon din cartofi sau tapioca, acid alginic, anumiţi silicaţi şi/sau carbonat de sodiu; (5) agenţi de întârziere a soluţiei, cum ar fi parafina; (6) acceleratori de absorbţie, cum ar fi compuşii de amoniu cuaternar; (7) agenţi de umectare, cum ar fi alcoolul cetilic şi/sau monostearatul de glicerol; (8) absorbanţi, cum ar fi argila caolin şi/sau bentonită; (9) lubrifianţi, cum ar fi talc, stearat de calciu, stearat de magneziu, polietilenglicoli solizi, lauril sulfat de sodiu şi/sau amestecuri ale acestora; (10) agenţi coloranţi; şi (11) agenţi tampon.

Agenţii de eliberare, agenţii de umectare, agenţii de acoperire, îndulcitorii, aromatizanţii şi agenţii de parfumare, conservanţii şi antioxidanţii pot fi, de asemenea, prezenţi în compoziţiile farmaceutice pentru utilizare în prezenta invenţie. Exemple de antioxidanţi acceptabili farmaceutic includ: (1) antioxidanţi solubili în apă, cum ar fi acidul ascorbic, clorhidratul de cisteină, bisulfatul de sodiu, metabisulfatul de sodiu, sulfitul de sodiu şi altele asemenea; (2) antioxidanţi solubili în ulei, cum ar fi ascorbil palmitat, hidroxianisol butilat (BHA), hidroxitoluen butilat (BHT), lecitină, propil galat, alfa-tocoferol şi altele asemenea; şi (3) agenţi metalici chelatori, cum ar fi acidul citric, acidul etilendiamintetraacetic (EDTA), sorbitolul, acidul tartric, acidul fosforic şi altele asemenea. Agenţii de acoperire pentru comprimate, capsule, pastile şi altele similare, îi includ pe cei utilizaţi pentru acoperirile enterice, cum ar fi ftalatul de acetat de celuloză (CAP), ftalatul de polivinil acetat (PVAP), ftalatul de hidroxipropil metilceluloză, acidul metacrilic, esterul de acid metacrilic, trimetritul de acetat de celuloză (CAT), carboximetil etil celuloza (CMEC), succinatul de acetat de hidroxipropil metil celuloză (HPMCAS) şi altele similare.

Dacă se doreşte, compoziţiile farmaceutice utilizate în prezenta invenţie pot fi, de asemenea, formulate pentru a asigura eliberarea lentă sau controlată a ingredientului activ folosind, de exemplu, hidroxipropil metil celuloză în diferite proporţii; sau alte matrice polimerice, lipozomi şi/sau microsfere.

În plus, compoziţiile farmaceutice pentru utilizare în prezenta invenţie pot conţine, opţional, agenţi de opacifiere şi pot fi formulate astfel încât aceştia să elibereze ingredientul activ numai, sau preferenţial, într-o anumită porţiune a tractului gastrointestinal, opţional, într-un mod întârziat. Exemple de compoziţii de încorporare care pot fi utilizate includ substanţele polimerice şi cerurile. Ingredientul activ poate fi, de asemenea, sub formă micro-încapsulată, dacă este cazul, cu unul sau mai mulţi dintre excipienţii descrişi mai sus.

Formele de dozare lichide adecvate pentru administrare orală includ, cu titlu de ilustrare, emulsii, microemulsii, soluţii, suspensii, siropuri şi elixire acceptabile din punct de vedere farmaceutic. Astfel de forme de dozare lichide cuprind în mod obişnuit ingredientul activ şi un diluant inert, cum ar fi, de exemplu, apă sau alţi solvenţi, agenţi de solubilizare şi emulgatori, cum ar fi alcool etilic, alcool izopropilic, carbonat de etil, acetat de etil, alcool benzilic, benzoat de benzil, propilen glicol, 1,3-butilen glicol, uleiuri (în special seminţe de bumbac, arahide, porumb, germeni, măsline, ricin şi susan), glicerol, alcool tetrahidrofurilic, polietilenglicoli şi esteri ai acizilor graşi ai sorbitanului şi amestecuri ale acestora. Suspensiile, pe lângă ingredientul activ, pot conţine agenţi de suspendare cum ar fi, de exemplu, alcooli izostearil etoxilaţi, esteri de polioxietilen sorbitol şi sorbitan, celuloză microcristalină, metahidroxid de aluminiu, bentonită, agar-agar şi tragacant şi amestecuri ale acestora.

În mod alternativ, compoziţiile farmaceutice utilizate în cadrul invenţiei sunt formulate pentru administrare prin inhalare. Compoziţiile farmaceutice adecvate pentru administrarea prin inhalare vor fi de obicei sub formă de aerosol sau pulbere. Astfel de compoziţii sunt administrate în general utilizând dispozitive de administrare bine cunoscute, cum ar fi un inhalator cu doză măsurată, un inhalator cu pulbere uscată, un nebulizator sau un dispozitiv de administrare similar.

Când sunt administrate prin inhalare folosind un recipient presurizat, compoziţiile farmaceutice conform invenţiei vor cuprinde de obicei ingredientul activ şi un propulsor adecvat, cum ar fi diclorodifluorometan, triclorofluorometan, diclorotetrafluoroetan, dioxid de carbon sau alt gaz adecvat.

În plus, compoziţia farmaceutică poate fi sub forma unei capsule sau a unui cartuş (făcut, de exemplu, din gelatină) care cuprinde un compus conform invenţiei şi o pulbere adecvată pentru utilizarea într-un inhalator cu pulbere. Bazele de pulbere adecvate includ, de exemplu, lactoza sau amidonul.

Velusetrag sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia poate fi administrată, de asemenea, transdermic, utilizând sisteme de eliberare transdermică cunoscute şi excipienţi. De exemplu, poate fi amestecat cu agenţi de permeaţie, cum ar fi propilenglicol, monolaurat de polietilenglicol, azacicloalcan-2-onă şi altele asemenea, şi încorporat într-un plasture sau un sistem de administrare similar. Excipienţi suplimentari, inclusiv agenţi de gelificare, emulgatori şi tampoane, pot fi utilizaţi în astfel de compoziţii transdermice, dacă se doreşte.

Următoarele formulări ilustrează compoziţiile farmaceutice reprezentative ale prezentei invenţii:

Exemplul de formulare A

Capsulele de gelatină tari pentru administrare orală sunt preparate după cum urmează:

Ingrediente Cantitate Sare de Velusetrag 50 mg Lactoză (uscată prin pulverizare) 200 mg Stearat 10 mg

Procedura reprezentativă: Ingredientele sunt bine amestecate şi apoi încărcate într-o capsulă de gelatină tare (260 mg compoziţie pe capsulă).

Formulare Exemplul B

Ingrediente Cantitate Sare de Velusetrag 20 mg Amidon 89 mg Celuloză microcristalină 89 mg Stearat 2 mg

Procedura reprezentativă: Ingredientele sunt bine amestecate şi apoi trecute printr-o sită SUA cu nr. 45 plasă şi încărcate într-o capsulă de gelatină tare (200 mg compoziţie pe capsulă).

Formulare Exemplul C

Capsulele pentru administrare orală se prepară după cum urmează:

Ingrediente Cantitate Sare de Velusetrag 10 mg Monooleat de polioxietilen sorbitan 50 mg Pulbere de amidon 250 mg

Procedura reprezentativă: Ingredientele sunt bine amestecate şi apoi încărcate într-o capsulă de gelatină (310 mg de compoziţie pe capsulă).

Formulare Exemplul D

Comprimatele pentru administrare orală se prepară după cum urmează:

Ingrediente Cantitate Sare de Velusetrag 5 mg Amidon 50 mg Celuloză microcristalină 35 mg Polivinilpirolidonă (10 % în greutate în apă) 4 mg Carboximetilamidon de sodiu 4,5 mg Stearat 0,5 mg Talc 1 mg

Procedura reprezentativă: Ingredientul activ, amidonul şi celuloza sunt trecute printr-o sită SUA cu ochiurile nr. 45 şi amestecate bine. Soluţia de polivinilpirolidonă este amestecată cu pulberile rezultate, iar acest amestec este apoi trecut printr-o sită SUA cu ochiurile nr. 14. Granulele astfel produse sunt uscate la 50-60EC şi trecute printr-o sită SUA cu ochiuri nr. 18. Carboximetilamidonul de sodiu, stearatul de magneziu şi talcul (trecute anterior printr-o sită SUA cu ochiurile nr. 60) sunt apoi adăugate la granule. După amestecare, amestecul este comprimat pe un aparat pentru comprimate pentru a permite un comprimat cu greutatea de 100 mg.

Exemplul de formulare E

Comprimatele pentru administrare orală se prepară după cum urmează:

Ingrediente Cantitate Sare de Velusetrag 25 mg Celuloză microcristalină 400 mg Dioxidul de siliciu a explodat 10 mg Acid stearic 5 mg

Procedura reprezentativă: Ingredientele sunt bine amestecate şi apoi comprimate pentru a forma tablete (440 mg de compoziţie per comprimat).

Exemplul de formulare F

Comprimatele cu un singur scor pentru administrare orală sunt preparate după cum urmează:

Ingrediente Cantitate Sare de Velusetrag 15 mg Amidon de porumb 50 mg Croscarmeloză de sodiu 25 mg Lactoză 120 mg Stearat 5 mg

Procedura reprezentativă: Ingredientele sunt bine amestecate şi comprimate pentru a forma un comprimat cu un singur scor (215 mg de compoziţie per comprimat).

Formulare Exemplul G

O suspensie pentru administrare orală se prepară după cum urmează:

Ingrediente Cantitate Sare de Velusetrag 0,1 g Acidul fumaric 0,5 g Clorură de sodiu 2,0 g Metilparaben 0,15 g Propilparaben 0,05 g Zahăr granulat 25,5 g Sorbitol (soluţie 70 %) 12,85 g Veegum k (Vanderbilt Co.) 1,0 g Aromă 0,035 ml Coloranţi 0,5 mg Apă distilată q.s. până la 100 ml

Procedura reprezentativă: Ingredientele sunt amestecate pentru a forma o suspensie care conţine 10 mg de ingredient activ la 10 ml de suspensie.

Exemplul de formulare H

Se prepară o pulbere uscată pentru administrare prin inhalare, după cum urmează:

Ingrediente Cantitate Sare de Velusetrag 1,0 mg Lactoză 25 mg

Procedura reprezentativă: Ingredientul activ este micronizat şi apoi amestecat cu lactoză. Acest amestec amestecat este apoi încărcat într-un cartuş de inhalare a gelatinei. Conţinutul cartuşului se administrează utilizând un inhalator cu pulbere.

Exemplul de formulare I

O pulbere uscată pentru administrare prin inhalare într-un inhalator cu doză măsurată se prepară după cum urmează:

Procedura reprezentativă: O suspensie conţinând 5 % în greutate dintr-o sare conform invenţiei şi 0,1 % în greutate lecitină se prepară prin dispersarea a 10 g de compus activ sub formă de particule micronizate cu dimensiunea medie mai mică de 10 μm într-o soluţie formată din 0,2 g de lecitină dizolvată în 200 ml de apă demineralizată. Suspensia este uscată prin pulverizare şi materialul rezultat este micronizat la particule cu un diametru mediu mai mic de 1,5 μm. Particulele sunt încărcate în cartuşe cu 1,1,1,2-tetrafluoroetan sub presiune.

Formulare Exemplul J

Se prepară o formulare injectabilă după cum urmează:

Ingrediente Cantitate Sare de Velusetrag 0,2 g Soluţie tampon de acetat de sodiu (0,4 M) 40 ml HCl (0,5 N) sau NaOH (0,5 N) q.s. până la pH 4 Apă (distilată, sterilă) q.s. până la 20 ml

Procedura reprezentativă: Ingredientele de mai sus sunt amestecate şi pH-ul este ajustat la 4 ± 0,5 folosind HCl 0,5 N sau NaOH 0,5 N.

Exemplul de formulare K

Capsulele pentru administrare orală se prepară după cum urmează:

Ingrediente Cantitate Sare de Velusetrag 4,05 mg Celuloză microcristalină (Avicel PH 103) 259,2 mg Stearat 0,75 mg

Procedura reprezentativă: Ingredientele sunt bine amestecate şi apoi încărcate într-o capsulă de gelatină (Mărimea #1, albă, opacă) (264 mg compoziţie pe capsulă).

Exemplul de formulare L

Capsulele pentru administrare orală se prepară după cum urmează:

Ingrediente Cantitate Sare de Velusetrag 8,2 mg Celuloză microcristalină (Avicel PH 103) 139,05 mg Stearat 0,75 mg

Procedura reprezentativă: Ingredientele sunt bine amestecate şi apoi încărcate într-o capsulă de gelatină (Mărimea #1, albă, opacă) (148 mg compoziţie pe capsulă).

Căi de administrare

Invenţia se referă, de asemenea, la o cale acceptabilă de administrare a velusetrag la pacientul uman, incluzând, dar fără a se limita la, căi de administrare orală, parenterală, bucală, sublinguală, rectală, intraperitoneală sau endotraheală. De exemplu, administrarea parenterală poate fi prin perfuzie, injecţie sau implantare. Calea parenterală poate include, de asemenea, administrarea percutanată prin subcutanată, intramusculară, intravenoasă, transdermică sau pe căi de implantare. Dacă velusetrag este administrat parenteral, acesta poate fi sub formă de lichid, solid sau gel. În mod similar, dacă velusetrag este administrat pe cale orală, acesta poate fi sub formă de lichid, capsulă, comprimat, comprimat masticabil sau peliculă dizolvabilă.

Următoarele exemple au scop ilustrativ, fără a limita domeniul de aplicare al invenţiei descrise aici.

Exemple şi experimente

1.0 Materiale pentru studii clinice 1.1 Prepararea sării cristaline de clorhidrat de Velusetrag

Prepararea velusetrag poate fi găsită în brevetul SUA nr. 7.375.114 B2, iar sarea clorhidrat de velusetrag poate fi găsită în brevetul SUA nr. 7.728.004 B2. Într-un balon de 1 l, acid 1-izopropil-2-oxo-1,2-dihidrochinolin-3-carboxilic {(1S,3 R,5 R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metansulfonil-metil-amino)propil]-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il}amidă (34,7 g, 0,069 mol) a fost suspendat în etanol pur (210 ml). S-a adăugat HCl concentrat (1,1 echiv.) la temperatura camerei sub agitare. Amestecul a fost agitat la reflux timp de 30 min, răcit la temperatura camerei şi agitat timp de 2 ore. Solidul a fost filtrat şi materialul filtrat umed a fost spălat cu etanol absolut rece (3 x 50 ml). Solidul a fost uscat sub vid la 30 °C timp de 48 de ore pentru a furniza compusul din titlu (34,5 g, randament 93,7 %, conţinut de apă prin metoda Karl Fischer 0,13 %).

1.2 Prepararea hidratului cristalin de sare de clorhidrat de Velusetrag

Prepararea hidratului de sare de clorhidrat de velusetrag poate fi găsită şi în brevetul SUA nr. 7.728.004 B2. Acidul 1-izopropil-2-oxo-1,2-dihidrochinolin-3-carboxilic {(1S,3 R,5 R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metansulfonil-metil-amino)propil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}clorhidrat de amidă (139 mg, 0.28 mmol) a fost dizolvat în apă sterilizată pentru injecţie (2 ml). Peste câteva ore, soluţia a devenit o suspensie tulbure. Suspensia a fost agitată şi lăsată să stea peste noapte la temperatura ambiantă, rezultând un precipitat alb. Solidul a fost colectat prin filtrare şi uscat timp de 2 minute în condiţii ambientale (aproximativ 40-50 % umiditate relativă) pentru a furniza compusul din titlu (130 mg, randament 91 %).

1.3 Pregătirea formulărilor pentru studii clinice

Compoziţia farmaceutică testată în cadrul clinic a fost un amestec solid constând în principal din substanţă medicamentoasă (velusetrag HCl), hidroxipropil metilceluloză, celuloză microcristalină, lactoză monohidrat şi stearat de magneziu. Trei formulări amestecate, fiecare având velusetrag de 5 mg, 15 mg sau 30 mg, au fost fabricate la Novast Lab. Compoziţiile formulărilor amestecate sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos:

Tabelul 1. Velusetrag, formulă amestecată a lotului de capsule pentru concentraţii

Ingredient Greutate (mg)/capsulă Forţa (FBE) 5 mg 15 mg 30 mg Velusetrag HCl Substanţă medicamentoasăb 5,35 16,06 32,12 Hidroxipropil metilceluloză 6,25 6,25 6,25 Celuloză microcristalină 100 100 100 Lactoză monohidratA 137,15 126,44 110,38 Stearat 1,25 1,25 1,25 Total 250 250 250 a Nivelurile excipienţilor sunt ajustate pentru a se potrivi diferitelor concentraţii de dozare. b Greutatea sării HCl de velusetrag este corectată pentru baza liberă.

2.0 Studii clinice 2.1 Studiu de fază 2a şi rezultatele studiilor

Un studiu de fază 2a a fost realizat ca un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, incomplet cu 3 perioade, cu secvenţă fixă, încrucişat în faza 2, evaluând efectele velusetrag asupra golirii gastrice (evaluate prin testarea respiraţiei [13C]-octanoat pe o perioadă de 4 ore) la pacienţii cu gastropareză diabetică (n = 18) sau idiopatică (n = 16). Velusetrag (5 mg [n = 26] (invenţie), 15 mg [n = 25] (referinţă) sau 30 mg [n = 25] (referinţă)) a fost administrat o dată pe zi în trei perioade de tratament de 1 săptămână, cu o perioadă de spălare de 1 săptămână între fiecare perioadă de tratament. Pacienţii randomizaţi au necesitat documentarea simptomelor gastroparezei cu cel puţin 3 luni înainte de intrarea în studiu. Un criteriu cheie de includere pentru studiu a fost documentarea întârzierii golirii gastrice la screening. Întârzierea este definită ca timpul de înjumătăţire, golire gastrică (GE t1/2) > 180 min (limita superioară a intervalului de încredere de 95 % pentru pacienţii sănătoşi) pentru testul de respiraţie cu octanoat. Timpul de înjumătăţire al golirii gastrice este definit ca timpul estimat, prin curba de golire gastrică, când jumătate din conţinutul stomacului este considerat golit.

La populaţia cu intenţie de tratament (ITT), incluzând atât pacienţi cu gastropareză idiopatică, cât şi diabetică, proporţia pacienţilor cu o reducere relevantă clinic de 20 % faţă de la valoarea de referinţă în ziua 7 a GE t1/2 a fost numeric mai mare în toate grupurile de tratament cu velusetrag comparativ cu placebo, obţinând semnificaţie statistică (P = 0,002) la pacienţii trataţi cu velusetrag 30 mg (52 % dintre pacienţi faţă de 5 % dintre pacienţi; Velusetrag 30 mg şi, respectiv, placebo). Velusetrag 5 mg şi 15 mg a crescut numeric proporţia pacienţilor cu o reducere de 20 % a GE t1/2 faţă de valoarea de referinţă la 26 % şi, respectiv, 20 %, deşi nici o creştere nu a fost semnificativă statistic.

Reducerea absolută medie a celor mai mici pătrate (LS), în minute şi procent faţă de valoarea de referinţă (%), în GE t1/2 au fost raportate ca fiind de 13 min (2 %) pentru placebo şi 35 min (11 %), 34 min (8 %) şi 52 min (21 %) pentru velusetrag 5-, 15- şi, respectiv, 30 mg, care reprezintă modificări relevante clinic în golirea gastrică pentru grupurile de tratament cu velusetrag, doza de 30 mg fiind semnificativă statistic.

Majoritatea evenimentelor adverse (AE) au fost uşoare ca gravitate. Cele mai frecvente AE apărute în tratament (TEAE) au fost diaree, greaţă, dureri abdominale, constipaţie, flatulenţă şi cefalee. Majoritatea TEAE au fost raportate după velusetrag 5 şi 15 mg, un pacient primind velusetrag 5 mg retrăgându-se din studiu din cauza diareii uşoare, dispepsiei şi greţii. Majoritatea AE au fost raportate în timpul tratamentului cu velusetrag 5 şi 15 mg, dar este posibil să se fi datorat desensibilizării legate de administrarea ultimului strat de velusetrag 30 mg în secvenţa de tratament.

Toate dozele de velusetrag au determinat o reducere a GE t1/2 faţă de valoarea de referinţă atât în subgrupul diabetic, cât şi în cel cu gastropareză idiopatică. Reduceri mai mari faţă de valoarea de referinţă au fost observate în subgrupul cu gastropareză diabetică comparativ cu subgrupul cu gastropareză idiopatică (39 min, 47 min, 72 min pentru velusetrag 5-, 15- şi 30-mg pentru subgrupul cu gastropareză diabetică şi 26 min, 15 min şi 26 min pentru velusetrag 5-, 15- şi, respectiv, 30-mg pentru subgrupul gastropareză idiopatică).

Studiul clinic de fază 2a a demonstrat că velusetrag a accelerat golirea gastrică la pacienţii cu gastropareză diabetică sau idiopatică şi a fost bine tolerat la aceste populaţii. Pacienţii cărora li s-a administrat doza de 30 mg velusetrag au avut cea mai mare cantitate de golire gastrică şi cea mai mică cantitate de AE.

2.2 Rezultatele studiului şi testului DIGEST I

DIGEST I a fost un studiu global de fază 2b, cu durata de 12 săptămâni, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu 4 grupuri, pentru a evalua 3 niveluri de doză de velusetrag (5 mg (invenţie), 15 mg (referinţă) şi 30 mg (referinţă)) comparativ cu placebo atunci când a fost administrat o dată pe zi timp de aproximativ 12 săptămâni la pacienţii cu gastropareză diabetică sau idiopatică (GP). Durata totală a participării la studiu pentru fiecare pacient finalizat a fost de aproximativ 19 săptămâni, inclusiv:

- Perioada de screening: până la 5 săptămâni, inclusiv perioada de referinţă de o săptămână; - Perioada de tratament: 12 săptămâni; şi - Urmărire: 2 săptămâni.

Pacientul a fost supus unei evaluări în timpul perioadei de screening pentru a determina eligibilitatea sa pentru studiu. Aceste evaluări au inclus completarea mai multor măsuri PRO, inclusiv chestionarul de evaluare a simptomelor gastro-intestinale superioare (PAGI-SYM) (un instrument de rechemare de 2 săptămâni care a inclus Indicele simptomelor cardinale ale gastroparezei [GCSI, desemnat ca GCSI-2W în acest studiu] (Gastropareză: Evaluarea clinică a medicamentelor pentru tratament, Ghid pentru domeniu - iulie 2015) şi Chestionar de satisfacţie privind tratamentul de screeening, test de laborator de siguranţă şi electrocardiograme (ECGs). Pacienţii au fost, de asemenea, supuşi unui test de golire gastrică (fie un coloid de sulf marcat cu techneţiu de 4 ore [99mTc], scintigrafie de golire gastrică [GES], fie un test de respiraţie de golire gastrică de 4 ore cu 13C-spirulină [GEBT] în timpul perioadei de screening, cu excepţia cazului în care pacienţii au avut un test de golire gastrică comparabil, calificat, efectuat în termen de un an de la screening. Studiul a fost conceput pentru ca cel puţin 50 % dintre pacienţii înscrişi să se califice pentru înscriere printr-un test de golire gastrică efectuat în timpul perioadei de screening, în loc să se bazeze pe un test istoric de calificare.

Pentru a se califica pentru intrarea în perioada de referinţă a studiului, pacienţii trebuiau să aibă: a) un scor compus de 2 şi <5 puncte privind greaţa, balonarea, senzaţia de saţietate excesivă după mese şi imposibilitatea de a termina o masă de dimensiuni normale pe GCSl-2W; b) un scor de ≥3 puncte pentru cel puţin 2 dintre aceste 4 simptome pe GCSl-2W la examinare; şi c) golirea gastrică întârziată, determinată printr-un 99mTc GES sau GEBT de 4 ore. Dacă un pacient nu a reuşit fie GES, fie GEBT la screening, atunci un al doilea test de golire gastrică ar fi putut fi efectuat în timpul perioadei de screening folosind GEBT pentru a se califica pentru studiu. Pacienţii care au fost eligibili pentru participarea ulterioară la studiu au finalizat cele 2 măsuri PRO zilnice (Scala de evaluare a gastroparezei [GRS] şi o versiune zilnică a GCSI, desemnată Indicele simptomelor cardinale de gastropareză - Rechemare de 24 de ore [GCSI-24H] în acest studiu) pe o perioadă de 7 zile pentru a stabili valorile de referinţă.

După perioada de referinţă de 1 săptămână, pacienţii trebuiau să aibă un scor mediu de 7 zile de ≥2,5 şi <5 puncte pe GCS.l-24H în ziua 1 pentru a fi eligibili pentru intrare. Pacienţii eligibili au completat chestionarul de evaluare a calităţii vieţii gastrointestinale superioare (PAGl-QOL) pentru a stabili valorile QOL de referinţă în Ziua 1. Pacienţii au fost apoi randomizaţi într-un raport de 1:1:1:1 pentru a primi 1 din 3 niveluri de doză de velusetrag sau placebo; Ambele medicamente din studiu au fost administrate o dată pe zi într-o manieră dublu-orb timp de aproximativ 12 săptămâni.

În timpul perioadei de tratament, pacienţii au fost instruiţi să ia 1 capsulă de medicament de studiu o dată pe zi, cu aproximativ 30 de minute înainte de masă, la aproximativ aceeaşi oră în fiecare dimineaţă şi să înregistreze timpul de ingerare a medicamentului în jurnalul electronic. Pacienţii au completat, de asemenea, GCSl-24H şi GRS zilnic folosind un jurnal electronic. La momente specificate, pacienţii au completat, de asemenea, chestionarul PAGl-QOL pentru a evalua valorile QOL şi chestionarul de satisfacţie a tratamentului. În plus, pacienţii şi clinicienii au completat instrumentele Efectului Tratamentului General (OTE) şi Gravităţii Generale a Gastroparezei (OGS) pentru a servi drept instrumente de ancorare pentru evaluarea psihometrică a măsurii GRS. Pacienţii s-au întors la centrul de studiu pentru evaluări ale siguranţei şi eficacităţii, aşa cum este detaliat în Programul procedurilor de studiu.

Obiectivele principale ale studiului au fost evaluarea efectului velusetrag asupra simptomelor gastroparezei şi golirii gastrice. Aproximativ jumătate dintre pacienţi erau diabetici, iar cealaltă jumătate erau gastroparetici idiopatici.

Un instrument brevetat zilnic cu rezultate raportate de pacient (PRO) a fost utilizat pentru a evalua simptomele GP, Scala de evaluare a gastroparezei (GRS), dezvoltată în conformitate cu orientările actuale FDA PRO. GRS acoperă următoarele domenii ale simptomului cardinal: (1) greaţă, (2) vărsături, (3) plenitudine postprandială/saţietate precoce, (4) balonare, (5) dureri în partea superioară a abdomenului, (6) reflux/arsură gastrică şi (7) mişcări intestinale. Domeniile simptomelor GRS pot fi, de asemenea, clasificate sau grupate în Factorul 1 (plenitudine, saţietate precoce, balonare, dureri ale abdomenului superior şi arsură epigastrică) şi Factor 2 (greaţă şi vărsături).

A fost evaluată, de asemenea, monitorizarea standard a siguranţei şi tolerabilităţii. În mod specific, velusetrag a fost studiat la pacienţi cu gastropareză idiopatică şi diabetică pentru a evalua: (1) efectul velusetrag orală (5 mg (invenţie), 15 mg (referinţă) şi 30 mg (referinţă)), comparativ cu placebo, administrat o dată pe zi, pe o perioadă de tratament de 12 săptămâni, asupra simptomelor la pacienţii cu gastropareză diabetică sau idiopatică; (2) efectul velusetrag administrat oral (5 mg (invenţie), 15 mg (referinţă) şi 30 mg (referinţă)), comparativ cu placebo, asupra golirii gastrice; şi (3) siguranţa velusetrag orală (5 mg (invenţie), 15 mg (referinţă) şi 30 mg (referinţă)), comparativ cu placebo timp de 12 săptămâni de tratament.

Toate evenimentele adverse (AE) au fost evaluate de către investigatori şi înregistrate în eCRF, inclusiv datele de debut şi rezoluţie, gravitatea, relaţia cu medicamentul studiat, rezultatul şi acţiunile întreprinse cu medicamentul studiului.

Gravitatea clinică a fost înregistrată şi acordată după cum urmează:

- Uşoară: conştientizarea semnelor sau simptomelor, dar uşor tolerată; - Moderată: disconfort suficient pentru a provoca interferenţe cu activităţile obişnuite; şi - Gravă: Incapacitatea de a lucra sau de a efectua activităţi obişnuite.

Tuturor pacienţilor li s-a permis să continue medicamentele prescrise în mod regulat pentru tratamentul afecţiunilor medicale preexistente: inhibitori ai pompei de protoni, antagonist al serotoninei (5-HT3), alte antiemetice, derivaţi de benzodiazepină, propulsiv, antipropulsiv, derivaţi de difenulmetan, antagonişti ai receptorilor H2.

2.3 Populaţia studiată

Un total de 233 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra una din cele trei doze de velusetrag (5 mg, 15 mg sau 30 mg) sau placebo administrat o dată pe zi (QD) timp de 12 săptămâni dimineaţa, cu sau fără alimente, aşa cum este raportat în Tabelul 2.

Tabelul 2. Populaţia studiată

Placebo (N= 59) VEL 5 mg* (N = 59) VEL 15 mg** (N = 57) VEL 30 mg** (N = 58) Total (N = 233) Pacienţi randomizaţi, n (%) 59 (100,00) 59 (100,0) 57 (100,0) 58 (100,0) 233 (100,0) Pacienţii randomizaţi şi trataţi cu medicamentul studiului, n (%) 59 (100,0) 59(100,0) 56 (98,2) 58 (100,0) 232 (99,6) Pacienţi randomizaţi, dar netrataţi, n (%) 0 0 1(1,8) 0 1(0,4) Pacienţii care au încheiat perioada de tratament de studiu, n (%) 50 (84,7) 49 (83,1) 44 (77,2) 51 (87,9) 194 (83,3) pacienţi care nu au finalizat perioada de tratament de studiu, n (%) 9 (15,3) 10 (16,9) 12 (21,1) 7 (12,1) 38 (16,3) Eveniment advers 5 (8,5) 2 (3,4) 6 (10,5) 4 (6,9) 17 (7,3) Pierdut la urmărire 0 1 (1,7) 0 0 1 (0,4) Decizia medicului 1 (1,7) 0 1 (1,8) 1 (1,7) 3 (1,3) Retragerea după pacient 3 (5,1) 7 (11,9) 5 (8,8) 1 (1,7) 16 (6,9) Alt 0 0 0 1 (1,7) 1 (0,4) * invenţie ** referinţă

Tabelul 3. Caracteristici demografice şi clinice cheie

Placebo (n=59) VEL 5 mg* (N=59) VEL 15 mg** (N=53) VEL 30 mg** (N=57) Total (N=228) Vârstă, medie (SD) 47,0 (13,91) 51,8 (13,29) 50,2 (14,28) 52,2 (12,01) 50,3 (13,46) Sex (feminin), n (%) 43 (72,9) 46 (78,0) 42 (79,2) 48 (84,2) 179 (78,5) Rasă (albă), n (%) 53 (89,8) 52 (88,1) 44 (83,0) 52 (91,2) 201 (88,2) BMI, medie (SD) 28,9 (6,80) 29,9 (6,27) 30,3 (5,52) 28,9 (5,26) 29,5 (6,00) Tip gastropareză (diabetic), n (%) 32 (54,2) 30 (50,8) 29 (54,7) 26 (45,6) 117 (51,3) Retenţie GES Ora 4, medie (SD) 32,8 (20,68) 28,5 (17,93) 38,7 (21,27) 29,7 (14,59) 32,5 (19,17) Nivelul HbAlc (diabetici), medie (SD) 7,7 (1,47) 6,9 (1,25) 7,4 (1,57) 6,9 (1,30) 7,3 (1,43) Valoarea de referinţă a GCSI săptămânal 24H, medie (SD) 3,0 (0,40) 3,1 (0,54) 3,1 (0,48) 3,3 (0,59) 3,1 (0,51) Valoarea de referinţă a factorului săptămânal 1, medie (SD) 2,7 (0,53) 2,8 ( 0,52) 2,7 ( 0,50) 2,9 ( 0,54) 2,7 ( 0,52) Valoarea de referinţă a factorului săptămânal 2, medie (SD) 1,6 (0,54) 1,6 (0,69) 1,6 (0,70) 1,7 (0,66) 1,6 (0,65) * invenţie ** referinţă

Cele mai mari scoruri ale simptomelor de referinţă au fost pentru plenitudine post-prandială/saţietate precoce şi balonare, cu scoruri medii în intervalul 3,6-3,7 puncte. Subscala (scalele) de greaţă şi/sau vărsături a fost cea mai scăzută ca gravitate, cu o medie de 1,7 până la 2,1 puncte. GCSI-24H nu a avut o subscală a durerii, deoarece rechemarea iniţială a săptămânii GCSI-2 PRO nu a inclus o întrebare privind durerea. Subscorul durerii abdominale superioare la valoarea de referinţă a fost derivat din GRS PRO cu un scor mediu (SD) de 3,3 (0,96) puncte.

Tabelul 4. Scorurile simptomelor la valoarea de referinţă pentru GCSI-24 şi GRS PRO (populaţia ITT)

Grup Scor la valoarea de referinţă GCSI GRS ITT (n=228) Scor total1, medie (SD) 3,1 (0,51) 2,7 ( 0,52) / 1,6 ( 0,65) Greaţă/Vărsături2, medie (SD) 1,9 (0,97) 2,5 ( 0,83) / 0,7 ( 0,72) Plenitudine/saţietate timpurie, medie (SD) 3,7 (0,59) 3,2 ( 0,55) Balonare, medie (SD) 3,7 (0,81) 2,9 ( 0,72) Dureri ale abdomenului superior - 2,7 ( 0,77) Arsuri - 2,2 ( 0,92) Diabetic (n=117) Scor total, medie (SD) 3,1 (0,51) 2,7 ( 0,51) / 1,7 (0,67) Greaţă/Vărsături2, medie (SD) 2,1 (0,96) 2,5 ( 0,80) / 0,9 ( 0,78) Plenitudine/saţietate timpurie, medie (SD) 3,6 (0,57) 3,1 ( 0,55) Balonare, medie (SD) 3,7 (0,73) 2,8 ( 0,67) Dureri ale abdomenului superior - 2,6 ( 0,76) Arsuri - 2,3 ( 0,87) Idiopatică (n=111) Scor total, medie (SD) 3,1 (0,51) 2,8 ( 0,54) / 1,5 (0,61) Greaţă/Vărsături2, medie (SD) 1,8 (0,96) 2,5 ( 0,86) / 0,6 ( 0,61) Plenitudine/saţietate timpurie, medie (SD) 3,8 (0,59) 3,3 ( 0,54) Balonare, medie (SD) 3,7 (0,89) 2,9 ( 0,78) Dureri ale abdomenului superior - 2,7 ( 0,79) Arsuri - 2,2 ( 0,97) 1 scor total pentru GRS este scorul factorului 1 / scorul factorului 2

2.4 Modificări ale simptomelor prin GCSI-24 H Scor total

Un scor total a fost utilizat pentru a evalua GCSI PRO, care a cuprins o medie de 3 medii ale scorului domeniului simptomelor. Media LS, scorul total GCSI-24 H şi modificările faţă de valoarea de referinţă sunt rezumate în Tabelul 5.

Tabelul 5. Rezumat Modificarea medie faţă de pătratul minim faţă de valoarea de referinţă şi placebo a scorului total săptămânal GCSI-24H (set de analiză ITT)

Placebo (N = 59) VEL 5 mg* (N = 59) VEL 15 mg** (N = 53) VEL 30 mg** (N = 57) Săptămâna 4: Modificarea scorului total faţă de scorul total GCSI-24H la valoarea de referinţă Media LS (SE) -1,1 (0,13) -1,5 (0,13) -1,2 (0,14) -1,0 (0,13) Diferenţa medie LS (SE) - -0,4 (0,18) -0,1 (0,19) 0,1 (0,19) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS - -0,75, -0,03 -0,48, 0,27 -0,29 (0,45) valoarea p vs. placebo - 0,0327 0,5758 0,6743 Valoarea p ajustată Hochberg vs, placebo - 0,0980 0,6743 0,6743 Săptămâna 8 Modificarea faţă de scorul total GCSI-24 la valoarea de referinţă Media LS (SE) -1,3 (0,14) -1,6 (0,14) -1,3 (0,15) -1,3 (0,14) Diferenţa medie LS (SE) - -0,3 (0,20) -0,1 (0,21) -0,0 (0,20) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS - -0,71, 0,07 -0,48, 0,34 -0,43, 0,37 valoarea p vs. placebo - 0,1067 0,7323 0,8948 Săptămâna 12: Modificarea faţă de scorul total GCSI-24H la valoarea de referinţă Media LS (SE) -1,4 (0,15) -1,7 (0,15) -1,4 (0,16) -1,5 (0,15) Diferenţa medie LS (SE) - -0,3 (0,21) -0,0 (0,22) -0,1 (0,22) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS - -0,73, 0,10 -0,44, 0,42 -0,49, 0,36 Valoarea p vs. placebo - 0,1331 0,9676 0,7683 * invenţie ** referinţă

Se observă o reacţie inversă la doză în scorul total GCSI-24H din săptămâna 4, cu efecte mai mari ale tratamentului observate în grupul de doze de 5 mg comparativ cu grupurile de doze de 15 mg şi 30 mg. Velusetrag 5 mg a prezentat nominal diferenţe semnificative statistic (reduceri semnificând îmbunătăţiri) în scorul total GCSI-24H din săptămâna 4 de -0,4 puncte (95 %Cl: -0,75, -0,03, -0,03; p=0,0327) comparativ cu placebo pentru setul de analiză ITT. După ajustarea multiplicităţii, nu s-a observat nicio semnificaţie statistică după săptămâna 4 pentru GCSI-24H. Tendinţa de ameliorare a simptomelor în toate grupurile, inclusiv placebo, a continuat după săptămâna 4 şi s-a stabilizat începând din săptămâna 6 până în săptămâna 8 până la sfârşitul tratamentului în săptămâna 12. S-a observat o separare clară a scorului total al simptomelor în cazul grupului cu 5 mg velusetrag comparativ cu cele 2 doze mai mari şi al grupului placebo pe parcursul celor 12 săptămâni de tratament (Figura 1).

Analiza iniţială a unui model cu 3 factori s-a bazat pe cele 3 domenii: greaţă/vărsături (Q1: greaţă, Q2: vărsături, Q3: vărsături), plenitudine postprandială/saţietate precoce (Q4: plinătate a stomacului, Q5: imposibilitatea de a termina o masă de dimensiuni normale, Q6: excesiv de plin, Q7: pierderea poftei de mâncare) şi balonare (Q8: balonare şi stomacul Q9 se simte mai mare).

A fost evaluat fiecare domeniu individual. Nu s-au observat dovezi de tahifilaxie sau diminuare a efectelor pe parcursul celor 12 săptămâni de tratament. Figurile 2-8 prezintă rezultatele care demonstrează eficacitatea administrării velusetrag comparativ cu placebo în reducerea şi ameliorarea simptomelor asociate cu gastropareza prin scorul total GCSI-24H. Diferenţele medii LS în fiecare subgrup sunt calculate pe baza măsurătorilor repetate, model cu efect mixt cu modificare faţă de valoarea de referinţă a scorului total GCSI-24H săptămânal ca variabilă dependentă, tratament, tip de gastropareză (diabetic vs. idiopatic), timp test GE (istoric vs. prospectiv), scorul total GCSI 24H la valoarea de referinţă, timp, variabilă de subgrup, efectul de interacţiune al tratamentului în funcţie de timp, scorul total GCSI 24H la valoarea de referinţă în funcţie de timp, tratamentul prin variabila subgrupului, timpul după subgrupul variabil şi tratamentul după timp prin subgrupul variabil ca efect fix, un efect aleatoriu al pacientului în cadrul sitului, folosind o structură de covarianţă nestructurată. Pentru analiza subgrupului de bază GCSI, scorul total 24H la valoarea de referinţă este înlocuit cu variabila categorică a liniei de bază GCSI.

Figurile 9-16 arată rezultatele administrării de velusetrag comparativ cu placebo în reducerea şi ameliorarea simptomelor asociate cu gastropareza prin raportul cotelor celui care răspunde la GCSI-24H. Aceste rezultate demonstrează eficacitatea administrării velusetrag. Se intenţionează ca reacţia să scadă cu cel puţin 1 punct faţă de la valoarea de referinţă. Rapoartele impare din fiecare subgrup sunt calculate pe baza măsurătorilor logistice repetate, a modelului cu efect mixt folosind distribuţia binomială cu respondenţii (Da/N) în scorul total GCSI-24H săptămânal ca variabilă dependentă, tratament, tip de gastropareză (diabetic vs. idiopatic), timpul testului GE (istoric vs. prospectiv), scorul total GCSI 24H la valoarea de referinţă, timpul, variabila subgrupului, efectul de interacţiune al tratamentului în funcţie de timp, scorul total al GCSI 24H la valoarea de referinţă în funcţie de timp, tratamentul în funcţie de variabila subgrupului, timpul în funcţie de variabila subgrupului şi tratamentul în funcţie de timpul în funcţie de variabila subgrupului ca efect fix, un efect aleatoriu al pacientului la locul respectiv, utilizând o structură de covarianţă autoregresivă. Pentru analiza subgrupului de bază GCSI, scorul total 24H la valoarea de referinţă este înlocuit cu variabila categorică a liniei de bază GCSI. Valoarea nominală p este raportată fără ajustarea multiplicităţii.

2.4a Eficacitatea Velusetrag în diferite doze zilnice la pacienţii idiopatici şi diabetici comparativ cu placebo

Tabelele 6 şi 7 raportează modificarea medie a celor mai mici pătrate faţă de valoarea de referinţă şi placebo în săptămânile 4, 8 şi 14 GCSI-24 Scor total în subgrupul idiopatic şi subgrupurile diabetice.

Tabelul 6. Rezumatul modificării mediei celor mai mici pătrate faţă de valoarea de referinţă şi placebo în scorul total săptămânal GCSI-24H la pacienţii idiopatici

placebo (n=28) VEL 5 mg* (N=29) VEL 15 mg** (N=24) VEL 30 mg** (N=31) Săptămâna 4 Media LS (SE) -0,9 (0,19) -1,5 (0,18) -1,2 (0,20) -1,0 (0,18) Diferenţa medie LS (SE) - -0,6 (0,26) -0,3 (0,28) -0,1 (0,26) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS - -1,08 -0,05 -0,82 0,27 -0,59 0,45 Valoarea P vs. placebo - 0,0319 0,3254 0,7910 Săptămâna 8 Media LS (SE) -1,0 (0,21) -1,6 (0,20) -1,5 (0,22) -1,3 0,20) Diferenţa medie LS (SE) - -0,6 (0,28) -0,4 (0,30) -0,2 (0,29) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS - -1,11 0,01 -1,00 0,19 -0,78 0,35 Valoarea P vs. placebo - 0,0546 0,1784 0,4556 Săptămâna 12 Media LS (SE) -1,1 (0,22) -1,7 (0,21) -1,5 (0,24) -1,3 (0,21) Diferenţa medie LS (SE) - -0,6 (0,30) -0,4 (0,32) -0,2 (0,30) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS - -1,19 0,00 -1,02 0,25 -0,79 0,41 Valoarea P vs. placebo - 0,0503 0,2292 0,5266 Săptămâna 14 Media LS (SE) -1,0 (0,21) -1,4 (0,21) -1,2 (0,23) -1,0 (0,20) Diferenţa medie LS (SE) - -0,4 (0,30) -0,1 (0,31) 0,0 (0,29) placebo (n=28) VEL 5 mg* (N=29) VEL 15 mg** (N=24) VEL 30 mg** (N=31) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS - -1,01 0,15 -0,76 0,47 -0,59 0,57 Valoarea P vs. placebo - 0,1488 0,6381 0,9833 * invenţie ** referinţă

Tabelul 7. Rezumatul modificării mediei celor mai mici pătrate faţă de valoarea de referinţă şi placebo în scorul total GCSI-24H săptămânal la pacienţii diabetici

placebo (n=31) VEL 5 mg* (N=30) VEL 15 mg** (N=29) VEL 30 mg** (N=26) Săptămâna 4 Media LS (SE) -1,3 (0,18) -1,5 (0,18) -1,2 (0,18) -1,0 (0,19) Diferenţa medie LS (SE) - -0,2 (0,25) 0,1 (0,25) 0,2 (0,26) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS - -0,71 0,28 -0,44 0,56 -0,29 0,74 Valoarea P vs. placebo - 0,3926 0,8013 0,3851 Săptămâna 8 Media LS (SE) -1,5 (0,20) -1,6 (0,19) -1,2 (0,20) -1,3 (0,21) Diferenţa medie LS (SE) - -0,1 (0,27) 0,3 (0,28) 0,2 (0,28) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS - -0,63 0,45 -0,29 0,82 -0,40 0,72 Valoarea P vs. placebo - 0,7429 0,3412 0,5741 Săptămâna 12 Media LS (SE) -1,7 (0,21) -1,7 (0,21) -1,3 (0,22) -1,6 (0,22) Diferenţa medie LS (SE) - -0,0 (0,29) 0,4 (0,30) 0,1 (0,30) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS - -0,62 0,54 -0,22 0,96 -0,53 0,66 Valoarea P vs. placebo - 0,8940 0,2202 0,8309 placebo (n=31) VEL 5 mg* (N=30) VEL 15 mg** (N=29) VEL 30 mg** (N=26) Săptămâna 14 Media LS (SE) -1,6 (0,20) -1,7 (0,20) -1,1 (0,22) -1,7 (0,22) Diferenţa medie LS (SE) - -0,2 (0,29) 0,4 (0,30) -0,1 (0,30) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS - -0,75 0,38 -0,14 1,02 -0,69 0,48 Valoarea P vs. placebo - 0,5219 0,1369 0,7236 * invenţie ** referinţă

2.5 Evaluarea psihometrică a GCSI-24H

Dintre cei 232 de pacienţi care au fost evaluaţi pentru analiza GCSl-24H, 2 pacienţi au avut date lipsă şi au fost excluşi din analize. Prin urmare, un total de 230 de pacienţi au fost incluşi în analize.

Analizele iniţiale ale unui model cu 3 factori s-au bazat pe cele 3 domenii: greaţă/vărsături (01: Greaţă, 02: Retching, 03: Vărsături), saţietate postprandială/saţietate precoce (04: Plinătatea stomacului, 05: Nu este capabil să termine o masă de dimensiuni normale, 06: Excesiv de plin, 07: Pierderea poftei de mâncare) şi balonare (08: Balonare şi 09: Stomacul se simte mai mare). Modelul cu 3 factori a avut statistici de potrivire slabă şi a inclus o eroare de aproximare a pătratului medie (RMSEA) = 0,150, indicele de potrivire comparativă (CFl)/indicele de ajustare nenormat (NNFI) = 0,844/0,767 şi rezidualul pătrat mediu rădăcină standardizat (SRMR) = 0,098. Cu toate acestea, aceste statistici de potrivire s-au îmbunătăţit considerabil prin adăugarea corelaţiilor reziduale de 05 cu 06 şi 05 cu 07 (RMSEA = 0,071; CFl/NNFI = 0,968/0,948; SRMR 0,069) (Tabelul 8).

Tabelul 8. Analizele GCSl-24H ale modelului cu 3 factori

RMSEA 90 % Cl GCSI: 3 factori 0,844 0,767 0,098 0,150 0,127-0,174 GCSI: 3-factor: Corelaţie reziduală Q5 Nu se poate termina masa cu Q6 Excesiv de plin; Q5 0,968 0,948 0,069 0,071 0,043-0,099 Abrevieri: CFI, indice comparativ de ajustare; Cl, interval de încredere; GCSI-24H, Indice de simptome cardinale gastropareză - rechemare 24 de ore; NNFI, indice de ajustare nenormat; RMSEA, eroare pătrată medie a camerei de aproximare; SRMR, rădăcină standardizată medie pătrată reziduală.

Validitatea scorului total al celor 3 factori a fost evaluată utilizând 3 metode: modelul bifactor, modelul de ordin superior şi utilizând scorurile de domeniu ca variabile manifeste şi un scor total latent ca variabilă latentă independentă unică.

Modelul bifactor nu a fost calculabil cu erori care au indicat că erorile standard ale estimărilor parametrilor modelului nu au putut fi calculate.

Modelul de ordin superior nu a fost, de asemenea, calculabil fără convergenţă, chiar şi cu iteraţii la 200.000.

În cele din urmă, fiecare dintre domeniile individuale a fost evaluat singur. Toate aceste modele de domeniu final s-au potrivit bine.

Tabelul 9 oferă rezumatul statisticilor de potrivire pentru fiecare dintre modelele la nivel de domeniu. Statisticile potrivite pentru greaţă/vărsături au fost următoarele: RMSEA = <0,001 şi CFl/NNFI = 1.000. Corelaţia pentru vărsăturile Q2 şi Q3 în acest domeniu a fost de 0,920. Datorită potrivirii aproape perfecte a modelului şi corelaţiei ridicate dintre cele 2 elemente, un alt model a fost evaluat pentru domeniul greaţă/vărsături prin adăugarea de plenitudine postprandială/saţietate precoce şi acest lucru a demonstrat o potrivire adecvată. Plenitudinea postprandială/saţietatea timpurie s-au potrivit bine odată ce corelaţia reziduală a fost inclusă. Deoarece modelele estimate de analiză a factorilor de confirmare (CFA) cu doar 2 elemente pe domeniu au fost supărătoare, balonarea şi plenitudinea postprandială/saţietatea precoce au fost evaluate într-un singur model pentru a obţine puterea adăugată a elementelor suplimentare.

Tabelul 9. Statistici de potrivire CFA GCSl-24H pentru fiecare domeniu

Model CFI NNFI SRMR RMSEA RMSEA 90 % Cl Greaţă/vărsături 1,000 1,000 <0,001 <0,001 <0,001-<0,001 Greaţă/vărsături cu plenitudine postprandială/saţietate precoce: Corelaţia reziduală a plenitudinii stomacului Q4 cu Q6 excesiv de plin 0,977 0,959 0,060 0,068 0,029-0,106 Plinătate postprandială/saţietate timpurie: Corelaţia reziduală a plenitudinii stomacului Q4 cu Q6 excesiv de plin 1,000 1,015 0,003 <0,001 0,000-0,126 Plinătate postprandială/saţietate precoce şi balonare: Corelaţia reziduală a Q5 Nu se poate termina media cu Q7 Pierderea poftei de mâncare; Q4 Plinătatea stomacului cu Q6 excesiv de plin 0,984 0,959 0,044 0,087 0,038-0,139 Abreviere: CFA, analiza factorului de confirmare; CFI, indice comparativ de ajustare; Cl, interval de încredere; GCSI-24H, indice de simptome cardinale gastropareză, rechemare 24-H; NNFI, indice de ajustare nenormat; RMSE, eroarea pătrată medie a camerei de aproximare; SRMR, rădăcină standardizată medie pătrată reziduală.

2.6 Schimbarea simptomelor prin GRS -24 h Scor total

Momentul principal de evaluare a criteriului final a fost săptămâna 4, cu analize de sensibilitate efectuate în săptămânile 8 şi 12. Criteriile finale secundare de evaluare la 12 săptămâni au fost alese pentru a evalua persistenţa şi/sau tahifilaxia efectului tratamentului.

A fost observat un model invers de reacţie la doză în cazul tuturor celor 3 doze de velusetrag şi în tratamentul zilnic PRO al simptomului în care dozele de 5 mg au prezentat îmbunătăţiri mai mari şi mai consecvente ale simptomelor faţă de cele două doze mai mari. Acest lucru este neaşteptat, având în vedere reacţia la doză observată în golirea gastrică, care este atributul central care defineşte gastropareza.

Dozele de Velusetrag de 5 mg au prezentat diferenţe nominale semnificative statistic în scorul total al GRS din săptămâna 4 de -0,4 puncte (CI 95 % -0,71, -0,07; p = 0,0159) comparativ cu placebo pentru populaţia ITT cu efect de tratament similar şi semnificaţie statistică nominală în săptămâna 12 (sfârşitul tratamentului) (Tabelul 10).

Aceste modificări ale simptomelor cu velusetrag 5 mg sunt notabile la nivelul pacientului şi reprezintă o modificare mai mare de 1 până la 1,5 puncte a nivelului gravităţii simptomelor, de la simptome grave la simptome moderate, de la simptome moderate la simptome uşoare.

Tabelul 10. Rezumatul modificării medii a LS faţă de valoarea de referinţă şi placebo în scorul total săptămânal GRS (populaţia ITT)

Placebo (n=59) Velusetrag* 5 mg (N=59) Velusetrag* * 15 mg (N=53) Velusetrag* * 30 mg (N=57) Săptămâna 4: modificarea faţă de scorul total GRS 24H la valoarea de referinţă Media LS (SE) -0,9 (0,12) -1,3(0,11) -1,1(0,12) -0,8(0,12) Diferenţa medie LS (SE) -0,4 (0,16) -0,2 (0,17) 0,0 (0,17) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS -0,71, -0,07 -0,58, 0,08 -0,28, 0,37 Valoarea P vs. placebo 0,0159 0,1354 0,7981 Săptămâna 8: Modificarea faţă de scorul total GRS 24H la valoarea de referinţă

Media LS (SE) -1,1 (0,13) -1,4(0,13) -1,2(0,14) -1,1 (0,13) Diferenţa medie LS (SE) -0,3 (0,18) -0,1 (0,19) -0,1 (0,19) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS -0,65, 0,06 -0,49, 0,25 -0,44, 0,29 Valoarea P vs. placebo 0,1054 0,5221 0,6927 Săptămâna 12: Modificarea faţă de scorul total GRS 24H la valoarea de referinţă Media LS (SE) -1,1 (0,13) -1,5 (0,13) -1,3 (0,14) -1,3 (0,13) Diferenţa medie LS (SE) -0,4 (0,18) -0,2 (0,19) -0,1 (0,19) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS -0,74, -0,01 -0,54, 0,21 -0,49, 0,26 Valoarea P vs. placebo 0,0427 0,3896 0,5344 * invenţie ** referinţă

O separare clară a scorului total al simptomelor GRS este observată la doza de velusetrag 5 mg în raport cu cele două doze mai mari şi placebo pe parcursul celor 12 săptămâni de administrare (FIG. 17). Nu se observă dovezi de tahifilaxie sau diminuare a efectului pe parcursul celor 12 săptămâni de administrare. După cum era de aşteptat, există o creştere a scorului simptomelor în săptămânile 13 şi 14, când pacienţii au fost în afara tratamentului.

Figurile 18-25 ilustrează rezultatele care demonstrează eficacitatea administrării velusetrag comparativ cu placebo în reducerea, ameliorarea şi atenuarea, îmbunătăţirea şi tratarea simptomelor asociate cu gastropareza prin scorul total GRS. Diferenţele medii LS în fiecare subgrup sunt calculate pe baza măsurătorilor repetate, model cu efect mixt cu modificare faţă de valoarea de referinţă a scorului total GRS săptămânal ca variabilă dependentă, tratament, tip de gastropareză (diabetic vs. idiopatic), timp de testare GE (istoric vs. prospectiv), scor total GRS la valoarea de referinţă, timp, variabilă de subgrup, efectul de interacţiune al tratamentului în funcţie de timp, scorul total GRS la valoarea de referinţă în funcţie de timp, tratamentul prin variabila subgrupului, timpul după subgrupul variabil şi tratamentul după timp prin subgrupul variabil ca efect fix, un efect aleatoriu al pacientului în cadrul sitului, folosind o structură de covarianţă nestructurată.

2.7 Evaluarea psihometrică a GRS

În total, 232 de pacienţi au fost utilizaţi pentru evaluarea psihometrică a GRS. După efectuarea evaluărilor psihometrice iniţiale, 4 itemi au fost eliminaţi din punctajul GRS şi un alt item a fost mutat dintr-un domeniu în altul. Domeniul constipaţiei a fost eliminat din cauza problemelor de interpretare. Analiza psihometrică ulterioară a stabilit potrivirea unidimensională şi adecvată pentru celelalte 6 domenii GRS.

Factorul GRS 1 (de asemenea, Scorul rezumativ 1) a cuprins plenitudine/saţietate precoce, balonare, dureri abdominale superioare şi domenii de arsură epigastrică, în timp ce factorul GRS 2 (de asemenea, Scorul rezumativ 2) a cuprins domenii de greaţă şi vărsături. Datele psihometrice ale itemului şi scalei la datele la valoarea de referinţă au arătat că nu a fost necesară o ponderare specială a articolelor. Psihometrica la nivel de itemi şi scală la datele la valoarea de referinţă a relevat constatări puternice pentru toate domeniile şi scorurile rezumative, cu excepţia unei egalităţi uşor mai mari decât se aştepta pentru scorul varianţei pentru domeniul vărsăturilor. Domeniul de plenitudine/saţietate timpurie a avut o fiabilitate scăzută a testului-retestare, care poate fi o caracteristică a simptomului.

După evaluarea psihometrică, GRS a fost rezumat folosind două scoruri rezumative: Scorul rezumativ 1 a combinat domeniile plenitudine/saţietate precoce, balonare, dureri abdominale superioare şi arsuri epigastrice, iar scorul rezumat 2 a combinat domeniile greaţă şi vărsături. Au fost observate efecte mai mari în Scorul rezumativ 1 în raport cu Scorul rezumativ 2, după cum s-a observat în domeniile simptomelor individuale în care greaţa şi vărsăturile au fost domeniile simptomelor cel mai puţin afectate cu tratamentul cu velusetrag, deşi au fost observate tendinţe de îmbunătăţire în aceste două simptome.

Pentru scorul rezumat 1 în săptămâna 4, Velusetrag 5 mg a prezentat o diferenţă medie LS de -0,4 puncte (95 % Cl:-0,72, -0,08; p=0,0143) comparativ cu placebo pentru setul de analiză ITT; efectul numeric a fost menţinut în săptămâna 12 (sfârşitul tratamentului) (-0,4 puncte, 95 % Cl:- 0,75; 0,01;p=0,0536). (Tabelul 11)

Pentru scorul rezumativ 2, au fost observate tendinţe numerice, cu o diferenţă medie LS de - 0,2 puncte (95 % Cl: -0,43, 0.03; p=0,0841) în săptămâna 12, comparativ cu placebo (Tabelul 9).

Aceste modificări ale simptomelor cu velusetrag 5 mg au fost notabile la nivel de pacient şi au reprezentat o modificare mai mare de 1 până la 1,5 puncte faţă de valoarea de referinţă a nivelului încărcăturii totale a simptomelor, de la simptome grave la simptome moderate/uşoare sau de la simptome moderate la simptome uşoare/fără simptome.

Tabelul 11. Rezumatul modificării medii a LS faţă de valoarea de referinţă şi placebo în GRS săptămânal în scorul rezumativ 1 (populaţia ITT)

Placebo (n=59) Velusetrag* 5 mg (N=59) Velusetrag** 15 mg (N=53) Velusetrag** 30 mg (N=57) Săptămâna 4: Modificarea faţă de factorul GRS PRO 1 la valoarea de referinţă Media LS (SE) -0,9 (0,12) -1,3 (0,11) -1,1 (0,12) -0,8 (0,12) Diferenţa medie LS (SE) -0,4 (0,16) -0,2 (0,17) 0,0(0,17) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS -0,72, -0,08 -0,58, 0,08 -0,28, 0,37 Valoarea P vs. placebo 0,0143 0,0827 0,8599 Săptămâna 8: Modificarea faţă de valoarea de referinţă a factorului GRS PRO 1 Media LS (SE) -1,1 (0,13) -1,4 (0,13) -1,2 (0,14) -1,1 (0,13) Diferenţa medie LS (SE) -0,3 (0,18) -0,1 (0,19) -0,1 (0,18) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS -0,69, 0,03 -0,55,0,19 -0,46, 0,27 Valoarea P vs. placebo 0,0684 0,4350 0,6191

Săptămâna 12 Modificarea faţă de valoarea de referinţă a factorului GRS PRO 1 Media LS (SE) -1,1(0,14) -1,5 (0,13) -1,3 (0,15) -1,2(0,14) Diferenţa medie LS (SE) -0,4 (0,19) -0,2 (0,2) -0,1 (0,2) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS -0,75, -0,01 -0,61, 0,18 -0,47, 0,30 Valoarea P vs. placebo 0,0536 0,2920 0,6637 * invenţie ** referinţă

Tabelul 12. Rezumatul modificării medii a LS faţă de valoarea de referinţă şi placebo în GRS săptămânal în scorul rezumativ 2 (populaţia ITT)

Placebo (n=59) Velusetrag* 5mg (N=59) Velusetrag** 15 mg (N=53) Velusetrag** 30 mg (N=57) Săptămâna 4: Modificarea faţă de valoarea de referinţă al factorului GRS PRO 2 Media LS (SE) -0,7 (0,09) 0,8 (0,08) -0,7 (0,09) -0,6 (0,09) Diferenţa medie LS (SE) -0,1 (0,12) -0,0(0,12) 0,1 (0,12) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS -0,38, -0,09 -0,26, 0,23 -0,19,0,29 Valoarea P vs. placebo 0,0143 0,0827 0,8599 Săptămâna 8: Modificarea faţă de valoarea de referinţă al factorului GRS PRO 2 Media LS (SE) -0,8 (0,09) -0,9 (0,09) -0,8(0,10) -0,8 (0,09) Diferenţa medie LS (SE) -0,1 (0,13) -0,0 (0,13) -0,0(0,13) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS -0,69,0,03 -0,55, 0,19 -0,46, 0,27 Valoarea P vs. placebo 0,3705 0,9095 0,9507

Săptămâna 12 Modificarea faţă de factorul GRS PRO 2 la valoarea de referinţă Media LS (SE) -0,8 (0,08) -1,0 (0,08) -0,9 (0,09) -1,0 (0,08) Diferenţa medie LS (SE) -0,2 (0,12) -0,1 (0,12) -0,2 (0,12) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS -0,43, -0,03 -0,03, 0,18 -0,40, 0,070 Valoarea P vs. placebo 0,0841 0,6118 0,1638 * invenţie ** referinţă

S-a observat o separare clară a scorului rezumativ GRS 1 şi a scorului rezumativ GRS 2 în cazul grupului tratat cu velusetrag 5 mg la doze mai mari şi la placebo pe parcursul celor 12 săptămâni de tratament. Nu au fost observate dovezi de tahifilaxie sau diminuare a efectului pe parcursul celor 12 săptămâni de tratament. A existat o uşoară creştere a scorului simptomelor în săptămânile 13 şi 14, când pacienţii au fost în afara tratamentului.

2.8 Schimbarea domeniilor individuale ale simptomelor

La vizualizarea simptomelor prin domeniile individuale ale simptomelor, velusetrag 5 mg a determinat o îmbunătăţire a fiecărui domeniu al simptomelor din GRS (vezi Figurile 26-28).

Figurile 26-28 ilustrează rezultatele care demonstrează eficacitatea administrării velusetrag comparativ cu placebo în reducerea şi ameliorarea simptomelor asociate cu gastropareza prin scorul subscalei GRS. Diferenţele medii LS sunt calculate pe baza măsurătorilor repetate, modelului cu efect mixt cu modificare faţă de valoarea de referinţă a scorului total GRS săptămânal ca variabilă dependentă, tratament, tip de gastropareză (diabetic vs. idiopatic), timp de testare GE (istoric vs. prospectiv), scor de subscală de bază, timp, efectul de interacţiune al tratamentului în timp, linie de bază folosind o structură de covarianţă nestructurată.

După cum se arată în Figurile 26-28, greaţa şi vărsăturile au avut cea mai mică valoare de referinţă şi, prin urmare, au avut cele mai mici efecte ale tratamentului, deşi există o tendinţă de îmbunătăţire în ambele domenii ale simptomelor.

Modificarea scorului total al GRS a fost determinată în primul rând de modificările domeniilor de plenitudine postprandială/saţietate precoce, balonare şi dureri abdominale superioare, cele trei domenii de simptome pentru care velusetrag a avut probabil mecanism direct prin complexul receptorului 5-HT4. Modificarea faţă de valoarea de referinţă pentru grupul cu doze de 5 mg a fost observată în prima săptămână şi a continuat să se îmbunătăţească pe parcursul săptămânilor 6-8, stabilizându-se, în general, până în săptămâna 12, sfârşitul tratamentului pentru fiecare simptom. Un rezultat surprinzător a fost efectul dozei de 5 mg velusetrag asupra reducerii hipersensibilităţii viscerale, observată prin reducerea mare a durerii abdominale superioare.

Ameliorarea simptomelor a fost observată indiferent de subgrupurile idiopatice şi diabetice (Figura 26-27). O schimbare mai mare comparativ cu placebo a fost observată în grupul idiopatic, prin această diferenţă este complet determinată de o diferenţă în reacţia placebo între cele două subgrupuri. Modificarea medie a LS faţă de valoarea de referinţă pentru velusetrag 5 mg a fost de 1,3 puncte pentru diabetici şi de 1,3 puncte pentru idiopatici, deşi grupurile au prezentat modificări placebo diferite, diabeticii reducând simptomele cu 1,0 puncte şi idiopaticele cu 0,8 puncte.

Există efecte uşor mai mari ale tratamentului observate la pacienţi în funcţie de scorul GCSI la valoarea de referinţă, deşi diferenţa este mică şi ar putea fi atribuită unui potenţial mai mare de modificare cu scoruri la valoarea de referinţă mai mari. Când se vizualizează modificarea totală a GRS din perspectiva gravităţii golirii gastrice, enumerate în FIG. 23 ca fiind uşoară, moderată şi gravă, se observă o reacţie mai mare la pacienţii mai gravi, deşi dimensiunile probei au fost mici.

În plus, o comparaţie a simptomelor GRS în săptămânile 4 şi 12 la pacienţii cărora li s-a administrat velusetrag 5 a arătat atât în ambele săptămâni 4 şi 12 că pacienţii măsuraţi cu scorul subscalei GRS au favorizat velusetrag faţă de placebo.

Analizele ulterioare ale factorilor GRS 1 şi 2 demonstrează că există o creştere cu 16 % şi, respectiv, 20 % a scorurilor favorabile în comparaţie cu placebo (vezi Tabelul 13).

Tabelul 13. Compararea factorilor GRS 1 şi 2 cu placebo

Placebo Velusetrag 5 mg Diferenţă Factorul GRS 1 37 % 53 % 16 % Factorul GRS 2 33 % 53 % 20 % Factorul 1: Plenitudine, saţietate precoce, balonare, dureri ale abdomenului superior şi arsură epigastrică Factorul 2: Greaţă şi vărsături

2.9 Scor rezumativ 1 pentru populaţia de gastropareză diabetică

Scorul rezumativ 1 a fost evaluat în grupul de pacienţi afectaţi de gastropareză diabetică. Rezultatele sunt raportate în Tabelul 14.

Tabelul 14. Scor rezumativ 1 pentru populaţia de gastropareză diabetică

placebo (n=31) Velusetrag* 5 mg (N=30) Velusetrag** 15 mg (N=29) Velusetrag** 30 mg (N=26) Săptămâna 4: Modificarea faţă de valoarea de referinţă a noului factor GRS PRO 1 Media LS (SE) -0,9 (0,16) -1,2 (0,16) -1,2 (0,16) -0,8 (0,17) Diferenţa medie LS (SE) -0,3 (0,22) -0,2 (0,23) 0,1 (0,23) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS -0,72, 0,16 -0,66, 0,23 -0,36, 0,55 Valoarea p vs. placebo 0,2156 0,3506 0,6876 Săptămâna 8: modificarea noului factor GRS PRO 1 faţă de valoarea de referinţă Media LS (SE) -1,2 (0,18) -1,4(0,18) -1,2 (0,19) -1,2 (0,19) Diferenţa medie LS (SE) -0,2 (0,25) 0,0 (0,26) 0,0 (0,26) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS -0,70, 0,28 -0,50, 0,51 -0,50, 0,52 Valoarea p vs. placebo 0,3959 0,9828 0,9803

Modificarea săptămânii 12 faţă de valoarea de referinţă - noul factor GRS PRO 1 Media LS (SE) -1,3 (0,19) -1,5 (0,19) -1,3 (0,20) -1,3 (0,20) Diferenţa medie LS (SE) -0,2 (0,27) 0,0 (0,27) -0,1 (0,27) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS -0,77, 0,27 -0,53, 0,54 -0,60, 0,49 Valoarea p vs. placebo 0,3502 0,9868 0,8451 * invenţie ** referinţă

Există o diferenţă clară între velusetrag 5 mg şi placebo pentru subgrupul cu gastropareză diabetică.

2.10 Scor rezumativ 2 pentru populaţia de gastropareză diabetică

Scorul rezumativ 2 a fost evaluat în grupul de pacienţi afectaţi de gastropareză diabetică. Rezultatele sunt raportate în Tabelul 15.

Tabelul 15. Scor rezumativ 2 pentru populaţia de gastropareză diabetică

placebo (n=31) Velusetrag* 5 mg (N=30) Velusetrag** 15 mg (N=29) Velusetrag** 30 mg (N=26) Săptămâna 4: modificarea faţă de valoarea de referinţă a noului factor GRS PRO 2 Media LS (SE) -0,8 (0,12) -0,8 (0,12) -0,7 (0,12) -0,6 (0,13) Diferenţa medie LS (SE) -0,0 (0,16) 0,1 (0,17) 0,1 (0,17) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS -0,35, 0,30 -0,20, 0,46 -0,19, 0,48 Valoarea p vs. placebo 0,8984 0,4267 0,3901 Săptămâna 8: modificarea noului factor GRS PRO 2 faţă de valoarea de referinţă Media LS (SE) -0,9 (0,13) -0,9 (0,12) -0,6 (0,13) -0,8 (0,13) Diferenţa medie LS (SE) 0,0 (0,18) 0,3 (0,18) 0,1 (0,18) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS -0,32, 0,37 -0,08, 0,63 -0,26, 0,46 Valoarea p vs. placebo 0,8907 0,1314 0,5879

Modificarea săptămânii 12 faţă de valoarea de referinţă - noul factor GRS PRO 2 Media LS (SE) -0,9(0,12) -1,0 (0,11) -0,8 (0,12) -1,1 (0,12) Diferenţa medie LS (SE) -0,1 (0,16) 0,1 (0,17) -0,2 (0,17) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS -0,46, 0,18 -0,19, 0,47 -0,51, 0,15 Valoarea p vs. placebo 0,3959 0,3934 0,2828 * invenţie ** referinţă

Numai grupul tratat cu velusetrag de 5 mg a prezentat tendinţe similare în comparaţie cu placebo; grupurile cu Velusetrag de 15 mg şi 30 mg nu au prezentat niciun efect agravant comparativ cu placebo.

2.11 Scor rezumativ 1 pentru populaţia de gastropareză idiopatică

Scorul rezumativ 1 a fost evaluat în grupul de pacienţi afectaţi de gastropareză idiopatică. Rezultatele sunt raportate în Tabelul 16.

Tabelul 16. Scor rezumativ 1 pentru populaţia de gastropareză idiopatică

placebo (n=28) Velusetrag* 5 mg (N=29) Velusetrag** 15 mg (N=24) Velusetrag** 30 mg (N=31) Săptămâna 4: Modificarea faţă de valoarea de referinţă a noului factor GRS PRO 1 Media LS (SE) -0,8 (0,17) -1,3 (0,16) -1,2 (0,18) -0,8 (0,16) Diferenţa medie LS (SE) -0,5 (0,23) -0,4 (0,25) -0,0 (0,23) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS -0,98, -0,06 -0,86, 0,12 -0,50, 0,43 Valoarea p vs. placebo 0,0265 0,1335 0,8819 Săptămâna 8: modificarea noului factor GRS PRO 1 faţă de valoarea de referinţă Media LS (SE) -0,9 (0,19) -1,4 (0,18) -1,3 (0,20) -1,1 (0,18) Diferenţa medie LS (SE) -0,4 (0,26) -0,4 (0,28) -0,2 (0,26) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS -0,96, 0,06 -0,91, 0,18 -0,71, 0,33 Valoarea p vs. placebo 0,0863 0,1916 0,4696

Modificarea săptămânii 12 faţă de valoarea de referinţă - noul factor GRS PRO 1 Media LS (SE) -1,0(0,20) -1,5(0,19) -1,4 (0,22) -1,1 (0,19) Diferenţa medie LS (SE) -0,5 (0,28) -0,4 (0,29) -0,1 (0,28) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS -1,04,0,05 -1,00, 0,15 -0,66, 0,43 Valoarea p vs. placebo 0,0741 0,1462 0,6751 * invenţie ** referinţă

Spre deosebire de analiza ITT la subgrupul diabetic, atât grupul Velusetrag de 5 mg, cât şi cel de 15 mg au prezentat o eficacitate similară, în timp ce numai doza de 5 mg a prezentat o eficacitate mai mare decât placebo în subgrupul ITT şi diabetic.

2.12 Scor rezumativ 2 pentru populaţia de gastropareză idiopatică

Scorul rezumativ 2 a fost evaluat în grupul de pacienţi afectaţi de gastropareză idiopatică. Rezultatele sunt raportate în Tabelul 17.

Tabelul 17. Scor rezumativ 2 pentru populaţia de gastropareză idiopatică

placebo (n=28) Velusetrag* 5 mg (N=29) Velusetrag* * 15 mg (N=24) Velusetrag** 30 mg (N=31) Săptămâna 4: modificarea faţă de valoarea de referinţă a noului factor GRS PRO 2 Media LS (SE) -0,6 (0,12) -0,9 (0,12) -0,8 (0,13) -0,7 (0,12) Diferenţa medie LS (SE) -0,3 (0,17) -0,2 (0,18) -0,0 (0,17) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS -0,61, 0,07 -0,53, 0,20 -0,38, 0,30 Valoarea p vs. placebo 0,1195 0,3698 0,7987 Săptămâna 8: modificarea noului factor GRS PRO 2 faţă de valoarea de referinţă Media LS (SE) -0,7 (0,13) -0,9 (0,13) -0,9(0,14) -0,8 (0,13) Diferenţa medie LS (SE) -0,3 (0,18) -0,2 (0,19) -0,1 (0,18) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS -0,61, 0,11 -0,62, 0,14 -0,47, 0,24 Valoarea p vs. placebo 0,1710 0,2079 0,5286

Modificarea săptămânii 12 faţă de valoarea de referinţă - noul factor GRS PRO 2 Media LS (SE) -0,7(0,12) -1,0 (0,12) -1,0(0,13) -0,9 (0,12) Diferenţa medie LS (SE) -0,3 (0,17) -0,3 (0,18) -0,2 (0,17) CI 95 % pentru diferenţa medie a LS -0,60, 0,06 - -0,62, 0,08 -0,48, 0,18 Valoarea p vs. placebo 0,1138 0,1333 0,3671 * invenţie ** referinţă

Pentru grupul de gastropareză idiopatică nu a existat nicio diminuare a efectului în timp şi nici dovezi de tahifilaxie pe parcursul a 12 săptămâni de dozare.

Îmbunătăţirea scorului rezumativ 1 şi a scorului rezumativ 2 a fost observată în săptămâna 4, indiferent de subgrupuri. A existat o tendinţă de efect mai mare pe măsură ce gravitatea bolii a crescut. observat un efect al tratamentului mai mare la pacienţii cu scor total GCSI la valoarea de referinţă mai mare (>3; simptome moderate până la foarte grave) comparativ cu cele cu scor total GCSI la valoarea de referinţă mai scăzut (<3; niciunul până la simptome uşoare) Atunci când s-a luat în considerare modificarea scorului rezumativ pe baza gravităţii golirii gastrice (uşoară, moderată şi gravă), s-a observat o reacţie mai mare la pacienţii cu gravitate întârziată. Nu se pot trage concluzii cu privire la diferenţele dintre pacienţii de sex masculin şi feminin, deoarece numărul pacienţilor de sex masculin din studiu a fost mic. În simptomele individuale, având în vedere dimensiunea mică.

În simptomele individuale, având în vedere dimensiunile mici, s-a observat semnificaţia marginală nominală (<0,10) la semnificaţia statistică (<0,05) pentru mai multe dintre subgrupuri pentru scorul rezumativ 1. Tendinţe similare au fost observate în săptămâna 12. (FIGURILE 26-35).

3.0 Rezultatele analizei respondenţilor

O reacţie săptămânală a fost definit ca un pacient care a prezentat o modificare relevantă clinic a simptomelor faţă de valoarea de referinţă. Pragurile de reacţie sau MCIO pentru modificarea faţă de valoarea de referinţă sunt rezumate în Tabelul 18.

Tabelul 18. Pragurile respondenţilor pentru modificarea faţă de valoarea de referinţă în domeniile scorului rezumativ şi simptomelor

Reacţie pozitivă (ameliorarea simptomelor) Reacţie negativă (agravarea simptomelor) Scor rezumativ 1 -1,00 1,25 Scor rezumativ 2 -0,75 0,75 Plenitudine/saţietate precoce -1,00 1,25 Balonare -0,75 1,00 Dureri ale abdomenului superior -1,25 1,25 Arsură epigastrică -1,00 1,25 Greaţă -1,00 1,25 Vărsături -0,50 0,50

Când s-au observat modificări ale simptomelor pe parcursul perioadei de tratament de 12 săptămâni, în medie, pacienţii au obţinut şi au menţinut o reacţie maximă şi stabilă la aproximativ 6 săptămâni după iniţierea tratamentului.

Având în vedere aceste observaţii, un respondent este orice pacient care răspunde săptămânal timp de cel puţin 6 din 12 săptămâni şi cel puţin 3 din ultimele 4 săptămâni de tratament. Pacienţii cu date lipsă în săptămână (abandon) au fost definiţi ca non-respondenţi pentru săptămâna respectivă.

3.1 Scor rezumativ 1

Mai mult de jumătate dintre pacienţii (54 %) cărora li s-a administrat velusetrag 5 mg au îndeplinit definiţia reacţiei pentru Scorul rezumativ 1. Diferenţa proporţiei respondenţilor între velusetrag 5 mg (proporţia LS: 0. 53) şi placebo (proporţia LS: 0,37) a fost de 16 %, ceea ce face ca pacienţii să fi demonstrat o reacţie clinică susţinută a simptomelor de 1,9 ori mai probabil pentru setul de analiză ITT (Tabelul 16). Pentru pacienţii cu reacţie săptămânală, velusetrag 5 mg a avut un procent de reacţie mai mare decât placebo în săptămânile 1 până la 14. Diferenţele dintre velusetrag 5 mg şi placebo au fost semnificative statistic în săptămânile 1-4 şi în săptămâna 9.

S-a observat o tendinţă inversă a reacţiei la doză atât în rezumatul general al reacţiei cât şi în rezumatul săptămânal al respondenţilor, deoarece doza a crescut, procentul de reacţie a scăzut.

Tabelul 19. Proporţia celor mai mici pătrate de respondenţi pozitivi pentru scorul rezumativ 1 (set de analiză ITT)

Placebo (n=59) Velusetrag* 5 mg (N=59) Velusetrag* * 15 mg (N=53) Velusetrag** 30 mg (N=57) Respondenţi timp de cel puţin 6 din 12 săptămâni (Săptămânile 1-12) Respondenţi, n (%) 22 (0,17) 33 (55,9) 26 (49,1) 27 (47,4) Proporţia LS (SE) 0,37 (0,06) 0,54 (0,07) 0,49 (0,07) 0,44 (0,07) Raportul cotelor (VEL/Placebo) - 2,0 1,6 1,3 Valoarea p vs. placebo - 0,0691 0,2126 0,4518 Respondenţi timp de cel puţin 6 din 12 săptămâni (Săptămânile 1-12) şi timp de cel puţin 3 săptămâni (Săptămânile 9-12) Respondenţi, n (%) 22 (37,3) 32 (54,2) 24 (45,3) 27 (47,4) Proporţia LS (SE) 0,37 (0,06) 0,53 (0,07) 0,45 (0,07) 0,44 (0,07) Raportul cotelor (VEL/Placebo) - 1,9 1,4 1,3 Valoarea p vs. placebo - 0,1044 0,4002 0,4680

* invenţie ** referinţă

3.2 Scor rezumativ 2

Similar Scorului rezumativ 1, mai mult de jumătate dintre pacienţii (54 %) cărora li s-a administrat velusetrag 5 mg au îndeplinit definiţia reacţiei pentru Scorul rezumativ 2. Diferenţa proporţiei respondenţilor între velusetrag 5 mg (proporţia LS: 0,53) şi placebo (proporţia LS: 0,33) a fost de 20 %, ceea ce face ca pacienţii să fi demonstrat o reacţie clinică susţinută a simptomelor de 2,2 ori mai probabilă pentru setul de analiză ITT (Tabelul 20). Pentru pacienţii cu reacţie săptămânală, velusetrag 5 mg a avut o procent de reacţie mai mare decât placebo din săptămânile 1 până în săptămâna 14. Diferenţele dintre rezultatele grupului tratat cu velusetrag 5 mg şi cele ale grupului placebo au fost semnificative statistic în săptămânile 2, 3, 7, 10 şi 12.

Tabelul 20. Proporţia celor mai mici pătrate de respondenţi pozitivi pentru scorul rezumativ 2 (set de analiză ITT)

Placebo (n=59) Velusetrag* 5 mg (N=59) Velusetrag** 15 mg (N=53) Velusetrag** 30 mg (N=57) Respondenţi timp de cel puţin 6 din 12 săptămâni (Săptămânile 1-12) Respondenţi, n (%) 24 (40,7) 34 (57,6) 27 (50,9) 29 (50,9) Proporţia LS (SE) 0,41 (0,07) 0,57 (0,07) 0,51 (0,07) 0,47 (0,07) Raportul cotelor (VEL/Placebo) - 1,9 1,5 1,3 Valoarea p vs. placebo - 0,0940 0,2861 0,5076 Respondenţi timp de cel puţin 6 din 12 săptămâni (Săptămânile 1-12) şi timp de cel puţin 3 săptămâni (Săptămânile 9-12) Respondenţi, n (%) 20 (33,3) 32 (54,2) 23 (43,4) 28 (49,1) Proporţia LS (SE) 0,33 (0,06) 0,53 (0,07) 0,43 (0,07) 0,45 (0,07) Raportul cotelor (VEL/Placebo) - 2,2 1,5 1,6 Valoarea p vs. placebo - 0,0397 0,3235 0,2167

* invenţie ** referinţă

Îmbunătăţirea procentului de reacţie a fost observată în ambele subgrupuri cheie, diabetic şi idiopatic. Diferenţele în ceea ce priveşte efectul tratamentului (raportul probabilităţilor [RP] pentru velusetrag/placebo) au fost similare între cele 2 subgrupuri pentru scorul rezumativ 1 (1,8-2,0), dar au fost mai mari în subgrupul diabetic vs. subgrupul idiopatic (2,3-2,6 faţă de 1,6-1,9, respectiv) pentru scorul rezumativ 2.

3.3 Subgrupul gastropareză

În subgrupul cu gastropareză diabetică, proporţia LS a respondenţilor a fost de 51 % în grupul cu velusetrag de 5 mg pentru scorul rezumativ 1 comparativ cu 37 % în grupul placebo (RP: 1,8 [p = 0,2871])

Tabelul 21. Proporţia celor mai mici pătrate de respondenţi pozitivi pentru scorul rezumativ 1 (populaţia de gastropareză diabetică)

Placebo (n=59) Velusetrag* 5 mg (N=59) Velusetrag* * 15 mg (N=53) Velusetrag** 30 mg (N=57) Evaluabil N 31 30 29 26 Respondenţi, n (%) 12 (38,7) 16 (53,3) 13 (44,8) 13 (50,0) Proporţia LS (SE) 0,37 (0,09) 0,51 (0,09) 0,44 (0,09) 0,48 (0,10) Raportul cotelor (VEL/Placebo) - 1,8 1,3 1,6 Valoarea p vs. placebo - 0,2871 0,6021 0,4079 * invenţie ** referinţă

Pentru scorul rezumativ 2, proporţia celor care au reacţie la LS a fost de 56 % în grupul tratat cu velusetrag de 5 mg, comparativ cu 33 % în grupul placebo (RP: 2,6 [p = 0, 0773]). Efectul tratamentului a fost mai mare pentru respondenţii cu scor rezumativ 2 în subgrupurile diabetice, aşa cum este rezumat în tabelul 22.

Tabelul 22. Proporţia celor mai mici pătrate de respondenţi pozitivi pentru scorul rezumativ 2 (populaţia de gastropareză diabetică)

Placebo (n=59) Velusetrag* 5 mg (N=59) Velusetrag* * 15 mg (N=53) Velusetrag** 30 mg (N=57) Evaluabil N 31 30 29 26 Respondenţi, n (%) 11 (35,5) 18 (60,0) 10 (34,5) 13 (50,0) Proporţia LS (SE) 0,33 (0,08) 0,56 (0,10) 0,31 (0,09) 0,45 (0,10) Raportul cotelor (VEL/Placebo) - 2,6 0,9 1,7 Valoarea p vs. placebo - 0,0773 0,8690 0,3383 * invenţie ** referinţă

3.4 Subgrupul de gastropareză idiopatică

În subgrupul cu gastropareză idiopatică, proporţia LS a respondenţilor a fost de 54 % în grupul cu velusetrag de 5 mg pentru Scorul rezumativ 1 comparativ cu 38 % dintre pacienţii din grupul placebo (RP: 2,0 [p = 0,2224]),

Tabelul 23. Proporţia celor mai mici pătrate de respondenţi pozitivi pentru scorul rezumativ 1 (populaţia de gastropareză idiopatică)

Placebo (n=59) Velusetrag* 5 mg (N=59) Velusetrag* * 15 mg (N=53) Velusetrag** 30 mg (N=57) Evaluabil N 28 29 24 31 Respondenţi, n (%) 10 (35,7) 16 (55,2) 11 (45,8) 14 (45,2) Proporţia LS (SE) 0,38 (0,09) 0,54 (0,09) 0,48 (0,11) 0,41 (0,09) Raportul cotelor (VEL/Placebo) - 2,0 1,5 1,1 Valoarea p vs. placebo - 0,2224 0,4937 0,8158 * invenţie ** referinţă

Pentru Scorul rezumativ 2, proporţia celor care au reacţie la LS a fost de 50 % în grupul tratat cu velusetrag 5 mg comparativ cu 34 % dintre pacienţii din grupul placebo (RP: 1,9 [p = 0,2469]) (Tabelul 21).

Tabelul 24. Proporţia celor mai mici pătrate de respondenţi pozitivi pentru scorul rezumativ 2 (populaţia de gastropareză idiopatică)

Placebo (n=59) Velusetrag* 5 mg (N=59) Velusetrag* * 15 mg (N=53) Velusetrag** 30 mg (N=57) Evaluabil N 28 29 24 31 Respondenţi, n (%) 9 (32,1) 14 (48,3) 13 (54,2) 15 (48,4) Proporţia LS (SE) 0,34 (0,09) 0,50 (0,10) 0,58 (0,11) 0,45 (0,09) Raportul cotelor (VEL/Placebo) - 1,9 2,7 1,6 Valoarea p vs. placebo - 0,2469 0,1039 0,3985 * invenţie ** referinţă

3.5 Teste de golire gastrică

În general, rezultatele medii ale retenţiei GES în Ziua 28 au fost mai mari în grupul placebo (interval: 26,0 %-81,2 %) comparativ cu toate cele 3 grupuri de tratament cu velusetrag.

Rezultatele medii ale retenţiei GES au scăzut în timp la toate grupurile, cel mai scăzut rezultat de retenţie la 4 ore apărând în grupul tratat cu velusetrag 30 mg (9,5 %). Rezultatele GES din ziua 28 sunt prezentate în tabelul 25.

Tabelul 25. Rezumatul zilei 28 Retenţia GES pe oră (set de analiză ITT)

Placebo (n=59) Velusetrag* 5 mg (N=59) Velusetrag* * 15 mg (N=53) Velusetrag** 30 mg (N=57) Retenţie de 1 oră (%) Evaluabil, n 23 23 19 21 Media (SD) 81,2 (12,0) 71,6 (15,9) 65,3 (24,6) 68,8 (14,6) Mediană 84,0 78,0 70,0 64,0 01, 03 70,0,90,0 65,0, 81,4 50,4, 85,0 60,0, 81,9 Min, Max 59,7, 98,1 29,0, 95,0 -5,0, 92,0 43,3, 98,0 Media LS (SE) 78,5 (5,2) 68,4 (4,4) 61,0 (5,7) 66,3 (5,6) Diferenţa medie LS (SE) - -10,2 (5,3) -17,5 (5,6) -12,3 (5,8) 95 % Cl pentru diferenţa medie LS - -20,8, 0,4 -28,7, -6,4 -23,8, -0,7 Valoarea p vs. placebo - 0,0597 0,0025 0,0374 Retenţie la 2 ore (%) Evaluabil, n 23 23 19 21 Media (SD) 62,2 (18,0) 43,3 (23,2) 40,8 (30,7) 40,6 (20,0) Mediană 67,5 42,0 37,6 38,0 01, 03 53,0, 75,7 20,0, 60,3 13,0, 66,0 29,0, 56,0 Min, Max 20,5, 84,5 12,0, 84,0 0,7, 95,0 5,0, 76,0 Media LS (SE) 59,7 (5,3) 41,9(4,7) 36,1 (5,5) 37,2 (5,4) Diferenţa medie LS (SE) - -17,9 (7,0) -23,7 (7,3) -22,5 (7,4) 95 % Cl pentru diferenţa medie LS - -31,8, -4,0 -38,2, -9,2 -37,3, -7,9 Valoarea p vs. placebo - 0,0123 0,0017 0,0031

Retenţie la 3 ore (%) Evaluabil, n 16 15 11 20 Media (SD) 45,7(19,7) 22,4 (22,0) 17,0(18,4) 17,9 (14,2) Mediană 45,1 19,0 3,7 12,0 01, 03 32,0,61,0 5,7, 35,0 3,0, 34,1 7,5, 26,5 Min, Max 7,0, 78,0 0,0, 69,0 1,0, 53,0 1,3, 47,0 Media LS (SE) 45,5 (4,6) 23,1 (4,5) 26,2 (4,9) 19,7 (4,8) Diferenţa medie LS (SE) - -22,5 (6,3) -19,3 (6,7) -25,9 (6,6) 95 % Cl pentru diferenţa medie LS - -35,1, -9,9 -32,6, -6,1 -39,1, -12,6 Valoarea p vs. placebo - 0,0007 0,0048 0,0002 Retenţie de 4 ore (%) Evaluabil, n 23 23 20 21 Media (SD) 26,0 (18,1) 10,6 (14,6) 10,8 (20,6) 9,5 (13,2) Mediană 23,3 3,1 2,3 3,1 01, 03 8,1,44,0 1,0, 16,0 1,0, 14,5 1,6, 12,0 Min, Max 0,0, 55,0 0,0, 60,0 0,0, 90,0 0,0, 45,0 Media LS (SE) 29,5 (4,0) 13,4 (3,9) 16,1 (4,2) 12,4 (4,3) Diferenţa medie LS (SE) - -16,1 (5,0) -13,4 (5,2) -17,2 (5,4)

* invenţie ** referinţă

Tabelul 26. Rezumatul zilei 28 Retenţia GES pe oră (set de analiză ITT)

Placebo (n=59) Velusetrag* 5 mg (N=59) Velusetrag* * 15 mg (N=53) Velusetrag** 30 mg (N=57) 95 % Cl pentru diferenţa medie LS - -26,0, -6,2 -23,9, -3,0 -27,8, -6,5 Valoarea p vs. placebo - 0,0017 0,0123 0,0020 * invenţie ** referinţă

Schimbările de gravitate a GES de la screening sunt rezumate în Tabelul 27. Comparând valorile la valoarea de referinţă şi în Ziua 28 GES la ora 4, numai 3 % dintre pacienţii din grupurile de tratament cu velusetrag s-au înrăutăţit comparativ cu 30 % din grupul de tratament cu placebo.

Tabelul 27. Schimbarea gravităţii GES de la screening (set de analiză ITT)

Post-referinţă: Ziua 28 Bază <10 10, <20 20, <35 35 Total Valoare Placebo (N = 23) 10, <20 0 0 7 0 7 20, <35 0 0 8 0 8 35 0 0 8 0 8 Total 0 0 23 0 23 VEL 5 mg* (N = 23) 10, <20 3 4 0 0 7 20, <35 4 4 0 0 8 35 3 5 0 0 8 Total 10 13 0 0 23 VEL 15 mg** (N = 20) 10, <20 2 - 2 0 5 20, <35 4 0 - 0 5 35 7 1 2 0 10 Total 13 2 5 0 20 VEL 30 mg** (N = 21) 10, <20 6 0 0 0 6 20, <35 8 0 0 0 8 35 1 6 0 0 7 Total 15 6 0 0 21 * invenţie ** referinţă

3.6 Rezumatul eficacităţii în golirea gastrică

Tabelul 28. Rezumatul golirii gastrice Scintigrafia Ora 4 de retenţie procentuală

Ca obiectiv secundar a evaluat modificarea golirii gastrice pentru subgrupul de pacienţi care au suferit GES în timpul screeningului şi au finalizat o zi 28, a fost evaluat GES (aproximativ jumătate dintre pacienţii din fiecare grup de tratament). Rezultatele sunt rezumate în Tabelul 28.

Toţi pacienţii din grupul placebo au prezentat întârzieri în Ziua 28, iar niciunul nu şi-a normalizat întârzierea gastrică. Normalizarea a fost definită ca neîndeplinind criteriile pentru întârzierea gastrică (>10 % retenţie la ora 4 prin GES). În schimb, utilizând evaluarea orei 4, toate cele 3 doze de velusetrag au determinat proporţii marcate şi notabile de pacienţi cu normalizare a funcţiei gastrice, 44 %, 65 % şi 71 % dintre pacienţi pentru grupurile cu velusetrag de 5 mg, 15 mg şi, respectiv, 30 mg.

(Subset de pacienţi cu scintigrafie în ziua 28)

Placebo (N = 23) VEL 5 mg* (N = 23) VEL 15 mg** (N = 20) VEL 30 mg** (N = 21) Modificarea medie LS faţă de valoarea de referinţă (SE), n (%) 29,5 (4,0) 13,4 (3,9) 16,1 (4,2) 12,4(4,3) Întârziere GES NORMALĂ la ora 4 (<10 %), n (%) 0 10 (43,5) 13 (65,0) 15 (71,4) Întârziere GES UŞOARĂ la ora 4 (≥10, <20 %), n (%) 0 13 (56,5) 2 (10,0) 6 (28,6) Întârziere GES MODERATĂ la ora 4 (≥20, <35 %), n (%) 23 (100,0) 0 5 (25,0) 0 Întârziere GES GRAVĂ la ora 4 (≥35 %), n (%) 0 0 0 0 Valoarea p vs. placebo <0,0001 <0,0001 <0,0001 * invenţie ** referinţă

4.0 Analiza siguranţei 4.1 Evenimente adverse

O prezentare generală a evenimentelor adverse apărute în tratament este prezentată în Tabelul 29. Au fost raportate evenimente adverse apărute în urma tratamentului la cel puţin 50 % dintre pacienţii din fiecare grup de tratament; Proporţia a fost cea mai mică în grupul velusetrag 30 mg (50,0 %). Majoritatea evenimentelor adverse au fost uşoare şi nu au legătură cu medicamentul din studiu. Incidenţa evenimentelor adverse care au dus la întreruperea administrării medicamentului studiat a fost scăzută şi niciun eveniment advers apărut în urma tratamentului nu a dus la deces în timpul studiului. Velusetrag 5 mg a condus la cea mai scăzută frecvenţă a întreruperii tratamentului medicamentului de studiu din cauza unui eveniment advers, a evenimentelor adverse moderate sau grave, precum şi a frecvenţei evenimentelor adverse considerate posibil legate de medicamentul studiului.

Tabelul 29. Rezumatul general al evenimentelor adverse apărute în urma tratamentului

4.2 Siguranţa şi tolerabilitatea studiului

Un total de 232 de pacienţi cu gastropareză idiopatică sau diabetică au fost dozaţi cu cel puţin o doză de velusetrag. Nu au fost raportate evenimente adverse semnificative în studiul DIGEST I.

Datele nonclinice şi clinice susţin potenţialul velusetrag de a trata gastropareza. Deoarece velusetrag este un agonist selectiv al receptorului 5-HT4, cu o activitate intrinsecă de 3000 de ori mai mare pentru receptorul 5-HT4 faţă de receptorul 5-HT3 şi activitate intrinsecă de 70 de ori faţă de alte subtipuri de receptori serotoninergici, există o probabilitate scăzută ca reacţiile adverse asociate cu alte subtipuri de 5-HT să fie observate la velusetrag. Velusetrag prezintă un risc scăzut de efecte în afara ţintei, fără efecte asupra tonusului arterei coronare (la mai multe specii, inclusiv la om) sau agregării plachetare.

Velusetrag a fost, în general, bine tolerat, fără dovezi de semnale de siguranţă pe baza datelor colectate. Velusetrag a demonstrat îmbunătăţiri ale tuturor simptomelor cardinale ale gastroparezei atât la pacienţii idiopatici, cât şi la cei diabetici. Nu au fost observate dovezi de tahifilaxie sau diminuare a efectului tratamentului pe parcursul a 12 săptămâni de tratament sugestiv că velusetrag poate furniza prima terapie cronică de întreţinere pentru simptomele gastroparezei.

Velusetrag prezintă o oportunitate de a oferi pacienţilor cu gastropareză o opţiune orală robustă o dată pe zi pentru a-şi îmbunătăţi simptomele, întârzierea gastrică şi calitatea generală a vieţii şi, eventual, pentru a reduce mortalitatea generală asociată cu starea bolii.

Pe scurt, tratamentul cu velusetrag a determinat îmbunătăţiri numerice ale tuturor simptomelor de bază ale gastroparezei: plenitudine/saţietate precoce, balonare, durere în partea superioară a abdomenului, arsură epigastrică, greaţă şi vărsături. O reacţie la doză inversă a fost observată în majoritatea domeniilor de simptome pentru GCSl-24H şi GRS PROs în care grupul de 5 mg (invenţie) a avut cea mai mare reducere a simptomelor în comparaţie cu grupurile de doze de 15 şi 30 mg (grupuri de referinţă). Modelul de reacţie invers la doză a fost, de asemenea, observat în scorurile rezumative. Numai doza de 5 mg a prezentat îmbunătăţiri statistice nominale în raport cu placebo pentru scorurile rezumative.

Velusetrag 5 mg (invenţie) a prezentat nominal diferenţe semnificative statistic (reduceri semnificând îmbunătăţiri) în scorul total GCS1-24H din săptămâna 4 (-0,4 puncte [95 % Cl: -0,75, -0,03; p = 0,0327] comparativ cu placebo (criteriu final principal desemnat). În săptămâna 12, reducerile, comparativ cu placebo, au fost numerice (-0,3 puncte [95 % Cl: -0,73, 0,10; p = 0,1331]).

Velusetrag 5 mg a prezentat nominal diferenţe semnificative statistic în Scorul rezumativ GRS 1 din săptămâna 4 (-0,4 puncte [95 % Cl: -0,72, -0,08; p = 0,0143]) comparativ cu placebo. Efectul numeric a fost menţinut în săptămâna 12 (sfârşitul tratamentului) (-0,4 puncte [95 % CI: -0,75, 0,01; p = 0,0536]). Velusetrag 5 mg a prezentat diferenţe numerice în Scorul rezumativ GRS 2 din Săptămâna 4 (-0,1 puncte [95 % Cl: -0,38, 0,09; p = 0,2240]) comparativ cu placebo. În săptămâna 12, au fost observate reduceri numerice (-0,2 puncte [95 % Cl: -0,43, 0.03; p = 0,0841]) comparativ cu placebo.

Mai mult, velusetrag la 5 (invenţie) şi 15 mg (referinţă) doză zilnică a arătat o reducere punctuală mai mare a scorului total GCSI-24H, exprimând o eficacitate mai mare, în subgrupul idiopatic de pacienţi decât în subgrupul diabetic. S-a observat o reducere de 0,3 puncte la 14 săptămâni după 5 mg de tratament în subgrupul idiopatic şi o reducere de 0,3 puncte la 8 săptămâni după 15 mg de tratament (referinţă).

Prin analiza scorurilor rezumative ale GRS, grupul velusetrag cu 5 mg (invenţie) a avut un procent de reacţie (definită ca având cel puţin o îmbunătăţire a punctului I faţă de valoarea de referinţă timp de cel puţin 6 din 12 săptămâni şi cel puţin 3 din ultimele 4 săptămâni de tratament) de 53 % pentru Scorul rezumativ al GRS 1 comparativ cu 37 % pentru placebo, rezultând o îmbunătăţire cu 16 % a diferenţei proporţiilor sau un raport al şanselor de 1,9 (adică pacienţii trataţi cu Velusetrag 5 mg (invenţie) au avut de 1,9 ori mai multe şanse să observe o reducere relevantă clinic a scorurilor simptomelor decât pe placebo pentru setul de analiză ITT). În mod similar, pentru Scorul rezumativ GRS 2, diferenţa proporţiilor (procentelor de reacţie) între grupul tratat cu velusetrag 5 mg şi grupul placebo a fost de 20 %, pacienţii având de 2,2 ori mai multe şanse să fi demonstrat o reducere relevantă clinic a scorurilor simptomelor comparativ cu placebo pentru setul de analiză ITT. Diferenţele în proporţiile respondenţilor au fost numerice şi nu au fost alimentate statistic pentru o deducţie robustă.

Velusetrag 5 mg (invenţie) a prezentat îmbunătăţiri ale simptomelor de plenitudine postprandială, saţietate precoce, balonare, dureri în partea superioară a abdomenului, arsură epigastrică, greaţă şi vărsături. În grupul tratat cu 5 mg velusetrag (invenţie), modificarea faţă de valoarea de referinţă pentru fiecare simptom a fost observată în prima săptămână şi a continuat să se amelioreze până în săptămâna 6, stabilizându-se până în săptămâna 12 (sfârşitul tratamentului). Nu s-a observat niciun efect de tahifilaxie. Efecte mai mari au fost observate în scorul rezumat GRS 1 în raport cu scorul rezumat 2, aşa cum s-a menţionat în domeniul simptomelor individuale, unde greaţa şi vărsăturile au fost domeniile de simptome cel mai puţin afectate, probabil datorită scorurilor la valoarea de referinţă scăzute din aceste domenii, deşi au fost observate tendinţe de îmbunătăţire în aceste două simptome.

Ameliorarea simptomelor a fost observată în ambele subgrupuri cheie (gastropareză diabetică şi gastropareză idiopatică). Modificarea faţă de valoarea de referinţă a Scorului rezumativ GRS 1 pentru fiecare grup de tratament nu a arătat nicio diferenţă între subgrupuri (-1,5 puncte pentru grupul diabetic şi -1,5 puncte pentru grupul idiopatic). Un model similar a fost observat în scorul rezumativ GRS 2, în care nu a existat nicio diferenţă minimă în modificarea faţă de valoarea de referinţă în grupurile tratate cu velusetrag comparativ cu grupul placebo. Cu toate acestea, s-a observat o diferenţă în reacţia placebo, subgrupul diabetic având o reacţie placebo mai mare în raport cu subgrupul idiopatic, rezultând un efect mai mare al tratamentului în subgrupul idiopatic, deşi nu a existat nicio diferenţă în ceea ce priveşte valoarea de referinţă sau modificarea faţă de valoarea de referinţă între cele 2 subgrupuri.

În general, pentru pacienţii care s-au calificat după criteriile GES şi au avut o evaluare GES evaluată în Ziua 28, retenţia procentuală a orei 4 (media LS [±SE]) a fost mai mare în grupul placebo (29,5 % [4,0 %]) comparativ cu grupurile de tratament cu velusetrag (interval: 12,4 % [4,3 %] până la 16,1 % [4,2 %] în manieră dependentă de doză), ceea ce înseamnă întârziere gastrică mai mare în grupul placebo comparativ cu grupurile cu velusetrag în Ziua 28. Toate cele 3 doze de velusetrag au demonstrat normalizarea golirii gastrice, definită ca un procent de retenţie gastrică la 4 ore de <10 % la un număr statistic mai mare de pacienţi (44 %-71 % în maniera dependentă de doză) comparativ cu placebo (0 %).

Claims

1. Acid 1-izopropil-2-oxo-1,2-dihidrochinolin-3-carboxilic {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metansulfonil-metil-amino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amidă (velusetrag) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare într-o metodă de prevenire, atenuare, ameliorare, relaxare şi/sau tratare a unuia sau mai multor simptome de bază ale gastroparezei constând în plenitudine postprandială, saţietate precoce, balonare, dureri ale abdomenului superior, arsură epigastrică, greaţă şi vărsături la pacientul uman diabetic sau idiopatic, în care Velusetrag se administrează într-o doză de la 0,5 mg/zi până la 5 mg/zi, pentru o perioadă de tratament de o săptămână, două, patru, opt, douăsprezece săptămâni sau mai mult.

2. Velusetrag pentru utilizarea în conformitate cu revendicarea 1, în care sarea acceptabilă farmaceutic este sarea de clorhidrat.

3. Velusetrag pentru utilizarea în conformitate cu revendicarea 1, în care velusetrag este sub formă cristalină şi/sau hidratată.

4. Velusetrag pentru utilizarea în conformitate cu revendicarea 1, în care o modificare faţă de valoarea de referinţă a scorului compozit GCSI-24 H mediu zilnic şi pe 7 zile la pacienţii idiopatici este mai mare de 0,6 puncte în săptămâna 4 la doza zilnică de 5 mg velusetrag comparativ cu placebo sau în care modificarea faţă de valoarea de referinţă a scorului compozit GCSI-24 H mediu zilnic şi pe 7 zile la pacienţii idiopatici este mai mare de 0,6 puncte în săptămâna 8 la doza zilnică de 5 comparativ cu placebo sau în care se menţine o modificare faţă de valoarea de referinţă a scorului compozit GCSI-24 H zilnic şi pe 7 zile la pacienţii idiopatici de-a lungul timpului de tratament la doza zilnică de 5 mg Velusetrag comparativ cu placebo.

5. Velusetrag pentru utilizarea în conformitate cu revendicarea 1, în care modificarea faţă de valoarea de referinţă a scorului GCSI-24 H compozit zilnic şi pe 7 zile la pacienţii diabetici este mai mare de 0,2 puncte în săptămâna 4 la doza zilnică de 5 mg velusetrag comparativ cu placebo sau în care modificarea faţă de valoarea de referinţă a scorului compozit GCSI-24 H mediu zilnic şi pe 7 zile la pacienţii diabetici este mai mare de 0,1 puncte în săptămâna 8 la doza zilnică de 5 mg velusetrag comparativ cu placebo sau în care modificarea faţă de valoarea de referinţă a scorului compozit GCSI-24 H zilnic şi pe 7 zile la pacienţii diabetici este menţinută de-a lungul timpului de tratament la doza zilnică de 5 mg Velusetrag comparativ cu placebo.

6. Velusetrag pentru utilizarea în conformitate cu revendicarea 1, în care administrarea velusetrag asigură o îmbunătăţire de cel puţin 1 punct faţă de valoarea de referinţă a componentei individuale GRS în timpul de tratament.

7. Velusetrag pentru utilizarea în conformitate cu revendicarea 1, în care simptomele sunt plenitudine/saţietate precoce, balonare, dureri ale abdomenului superior, arsură epigastrică sau diferitele lor combinaţii cu un nucleu total GRS mai mare de 0,4 comparativ cu placebo.

8. Velusetrag pentru utilizarea în conformitate cu revendicarea 1, în care o modificare a scorului total GRS al simptomului faţă de valoarea de referinţă se referă la un nivel al încărcăturii totale a simptomelor, de la simptome grave la simptome moderate/uşoare sau de la simptome uşoare până la moderate.

9. Velusetrag pentru utilizarea în conformitate cu una dintre revendicările 1-8, în care tratamentul cu velusetrag sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia la pacientul uman nu determină o creştere semnificativă a hiperglicemiei sau a glucozei din sânge.

10. Velusetrag pentru utilizarea în conformitate cu una dintre revendicările 1-9, în care velusetrag se administrează oral, parenteral, bucal, sublingual, rectal, intraperitoneal sau endotraheal.

11. Velusetrag pentru utilizarea în conformitate cu revendicarea 10, în care administrarea parenterală se face prin perfuzie, injecţie ori implantare sau prin administrare percutanată.

12. Velusetrag pentru utilizarea în conformitate cu revendicarea 11, în care administrarea percutanată este subcutanată, intramusculară, intravenoasă, transdermică sau prin implantare.

13. Velusetrag pentru utilizarea în conformitate cu revendicarea 10, în care velusetrag se administrează oral sub formă de lichid, capsulă, comprimat, comprimat masticabil, peliculă dizolvabil, pilulă, pastilă, caşetă, drajeuri, pulbere, granule, o soluţie, o suspensie, o emulsie lichidă ulei în apă sau apă în ulei, un elixir sau un sirop.

14. Velusetrag pentru utilizarea în conformitate cu revendicarea 10, în care velusetrag este administrat parental sub formă de lichid, solid sau gel.

15. Velusetrag pentru utilizarea în conformitate cu una dintre revendicările 1-14, în care velusetrag se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente.