MD3498693T2 - Compus heterociclic - Google Patents

Compus heterociclic Download PDF

Info

Publication number
MD3498693T2
MD3498693T2 MDE20190698T MDE20190698T MD3498693T2 MD 3498693 T2 MD3498693 T2 MD 3498693T2 MD E20190698 T MDE20190698 T MD E20190698T MD E20190698 T MDE20190698 T MD E20190698T MD 3498693 T2 MD3498693 T2 MD 3498693T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
atom
group
mixture
compound
optionally substituted
Prior art date
Application number
MDE20190698T
Other languages
English (en)
Inventor
Jun Fujimoto
Xin Liu
Osamu Kurasawa
Terufumi Takagi
Douglas Robert Cary
Hiroshi Banno
Yasutomi Asano
Takuto Kojima
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of MD3498693T2 publication Critical patent/MD3498693T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la un compus heterociclic care poate avea o acţiune de inhibare a 2(GCN2) nedepresibilă de control general şi este de aşteptat să fie util pentru profilaxia sau tratamentul bolilor asociate cu GCN2, inclusiv cancerul şi altele asemenea, o metodă de producere a acestuia şi utilizarea acestuia.

Description

[Domeniul tehnic]
Prezenta invenţie se referă la un compus heterociclic care poate avea o acţiune de inhibare a 2(GCN2) nedepresibilă de control general şi este de aşteptat să fie util pentru profilaxia sau tratamentul bolilor asociate cu GCN2, inclusiv cancerul şi altele asemenea, o metodă de producere a acestuia şi utilizarea acestuia.
(Cadrul invenţiei)
Răspunsul la stres integrat (ISR) joacă un rol esenţial atunci când celulele se adaptează la condiţii de stres, cum ar fi hipoxia şi malnutriţia (document non-brevet 1). ISR este reglat de 4 tipuri de kinaze eIF2α (EIF2AK); factorul de iniţiere 2 alfa kinază (HRI) reglat de hem, protein kinază activată de ARN dublu catenar (PKR), kinaza reticulului endoplasmatic de tip PKR (PERK), GCN2. Aceste EIF2AK sunt activate sub un anumit stres şi fosforilează un factor de reglare a iniţierii translaţiei proteinei, eIF2α. Se ştie că GCN2 este activat prin lipsa de aminoacizi, iradierea ultravioletă şi altele asemenea. Fosforilarea eIF2a de către GCN2 este considerată a provoca expresia factorului de transcripţie activator 4 (ATF4) în avalul acestuia şi implicarea în sinteza aminoacizilor, metabolism, moartea celulelor şi altele asemenea.
În micromediul intratumoral, angiogeneza poate deveni insuficientă la nivel local împreună cu proliferarea anormală a celulelor canceroase şi altele asemenea. Când aprovizionarea hematologică este stagnată, se induce o stare de deficit de oxigen sau de nutrienţi. Celulele canceroase susţin creşterea tumorii având capacitatea de a supravieţui depăşind aceste medii dure.
Se sugerează că respectiv calea GCN2/eIF2α/ATF4 are posibilitatea de a juca un rol important în supravieţuirea şi proliferarea celulelor în starea lipsită de aminoacizi şi este implicată în angiogeneza tumorii (documente non-brevet 2, 3). În plus, s-a raportat că GCN2 prezintă o expresie ridicată în anumite tumori în comparaţie cu ţesuturile normale (document non-brevet 3).
Ca şi compus care inhibă GCN2, sunt cunoscuţi compuşii descrişi în documentele de brevet 1 - 3 şi altele asemenea. Cu toate acestea, dezvăluirea specifică a acţiunii anticancer şi a efectelor preventive şi terapeutice asupra altor boli care sunt cauzate de inhibarea GCN2 este absentă. Documentul non-brevet 4 dezvăluie inhibitori de Raf, iar documentele de brevet 4, 5 şi 6 dezvăluie derivaţi de pirimidină şi compuşi care sunt derivaţi de pirimidilpirolopiridinonă şi având o structură de sulfonamidă pentru tratamentul cancerului şi bolilor autoimune. Până în prezent, nu există niciun compus lansat ca agent terapeutic pentru cancer şi alte boli bazat pe o acţiune inhibitoare a GCN2.
[Lista de documente]
[Documente de brevet]
document de brevet 1: WO 2013/110309
document de brevet 2: WO 2014/135244
document de brevet 3: WO 2014/135245
document de brevet 4: WO 2006/082371
document de brevet 5: WO 2010/145998
document de brevet 6: CN105732614
[documente non-brevet]
document non-brevet 1: Wek şi colab., Biochem. Soc. Trans. (2006), 34 (Pt1): 7-11
document non-brevet 2: Wang şi colab., Neoplasia, Aug 2013, Vol. 15, nr.8, pag.989-997
document non-brevet 3: Ye şi colab., The EMBO Journal (2010), 29, Nr. 12, 2082-2096
document non-brevet 4: Li şi colab., ACS Med. Chim. Lett. (2015), 6, 543-547
[REZUMATUL INVENŢIEI]
[Probleme care urmează să fie rezolvate prin invenţie]
Un obiectiv al prezentei invenţii este de a furniza un compus heterociclic care poate avea o acţiune inhibitoare a GCN2 şi este de aşteptat să fie util pentru profilaxia sau tratamentul bolilor asociate cu GCN2, inclusiv cancerul şi altele asemenea, şi un medicament care îl conţine.
[Mijloace de rezolvare a problemelor]
Prezenţii inventatori au efectuat studii intensive în încercarea de a rezolva problemele menţionate mai sus şi au constatat că un compus reprezentat prin următoarea formulă (I) poate avea o acţiune superioară inhibitoare a GCN2, ceea ce a dus la finalizarea prezentei invenţii.
Invenţia este prezentată în setul de revendicări anexat.
[Efectul invenţiei]
Conform prezentei invenţii, este furnizat un compus heterociclic care poate avea o acţiune inhibitoare a GCN2 şi este de aşteptat să fie util pentru profilaxia sau tratamentul bolilor asociate cu GCN2, inclusiv cancerul şi altele asemenea, şi un medicament care îl conţine.
(Descrierea detaliată a invenţiei)
Definiţia fiecărui substituent utilizat în prezenta specificaţie este descrisă în detaliu în cele ce urmează. Dacă nu este indicat în mod special, fiecare substituent este aşa cum este definit mai jos.
În prezenta specificaţie, exemplele de „atom de halogen" includ fluor, clor, brom şi iod.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare alchil C1-6" includ metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, terţ-butil, pentil, izopentil, neopentil, 1-etilpropil, hexil, izohexil, 1,1-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil şi 2-etilbutil.
În prezenta descriere, exemple de „grupare alchil C1-6 opţional halogenată" includ o grupare alchil C1-6 având opţional 1 până la 7, de preferinţă 1 până la 5 atomi de halogen. Exemple specifice ale acestora includ metil, clormetil, difluormetil, triclormetil, trifluormetil, etil, 2-bromoetil, 2,2,2-trifluoretil, tetrafluoretil, pentafluoretil, propil, 2,2-difluorpropil, 3,3,3-trifluorpropil, izopropil, butil, 4,4,4-trifluorbutil, izobutil, sec-butil, terţ-butil, pentil, izopentil, neopentil, 5,5,5-trifluorpentil, hexil şi 6,6,6-trifluorhexil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare alchenil C2-6" includ etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-hexenil, 3-hexenil şi 5-hexenil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare alchinil C2-6" includ etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1-hexinil, 2-hexinil, 2-hexinil, 3-hexinil, 4-hexinil, 5-hexinil şi 4-metil-2-pentinil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare cicloalchil C3-10" includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, biciclo[2.2.1]heptil, biciclo[2.2.2]octil, biciclo[3.2.1]octil şi adamantil.
În prezenta descriere, exemple de „grupare cicloalchil C 3-10 opţional halogenată" includ o grupare cicloalchil C3-10 având opţional 1 până la 7, de preferinţă 1 până la 5 atomi de halogen. Exemple specifice ale acestora includ ciclopropil, 2,2-difluorciclopropil, 2,3-difluorciclopropil, ciclobutil, difluorciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil şi ciclooctil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare cicloalchenil C3-10" includ ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil şi ciclooctenil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare aril C6-14" includ fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1-antril, 2-antril şi 9-antril.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare aralchil C7-16" includ benzil, fenetil, naftilmetil şi fenilpropil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare alcoxi C1-6" includ metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, izobutoxi, sec-butoxi, terţ-butoxi, pentiloxi şi hexiloxi.
În prezenta descriere, exemple de „grupare alcoxi C1-6 opţional halogenată» includ o grupare alcoxi C1-6 având opţional 1 până la 7, de preferinţă 1 până la 5 atomi de halogen. Exemple specifice ale acestora includ metoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, 4,4,4-trifluorbutoxi, izobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi şi hexiloxi.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare cicloalchiloxi C3-10" include ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi şi ciclooctiloxi.
În prezenta specificaţie, exemplele de „alchiltio C1-6" includ metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terţ-butiltio, pentiltio şi hexiltio.
În prezenta specificaţie, exemple de „grupare alchiltio C1-6 opţional halogenată" includ o grupare alchiltio C1-6 având opţional 1 până la 7, de preferinţă 1 până la 5 atomi de halogen. Exemple specifice ale acestora includ metiltio, difluormetiltio, trifluormetiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorbutiltio, pentiltio şi hexiltio.
În prezenta specificaţie, exemplele de „C1-6 grupare alchil-carbonil" includ acetil, propanoil, butanoil, 2-metilpropanoil, pentanoil, 3-metilbutanoil, 2-metilbutanoil, 2,2-dimetilpropanoil, hexanoil şi heptanoil.
În prezenta descriere, exemple de „grupare alchil-carbonil C1-6 opţional halogenată" includ o grupare alchil-carbonil C1-6 având opţional 1 până la 7, de preferinţă 1 până la 5 atomi de halogen. Exemple specifice ale acestora includ acetil, cloracetil, trifluoracetil, tricloracetil, propanoil, butanoil, pentanoil şi hexanoil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare alcoxi-carbonil C1-6" includ metoxicarbonil, etoxicarbonil, propoxicarbonil, izopropoxicarbonil, butoxicarbonil, izobutoxicarbonil, sec-butoxicarbonil, terţ-butoxicarbonil, pentiloxicarbonil şi hexiloxicarbonil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare aril-carbonil C6-14" includ benzoil, 1-naftoil şi 2-naftoil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare aralchil-carbonil C7-16" includ fenilacetil şi fenilpropionil.
În prezenta descriere, exemple de „grupare heterociclilcarbonil aromatică cu 5 până la 14 atomi» includ nicotinoil, izonicotinoil, tenoil şi furoil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare heterociclilcarbonil nearomatică cu 3 până la 14 atomi» includ morfolinilcarbonil, piperidinilcarbonil şi pirolidinilcarbonil.
În prezenta descriere, exemple de „grupare mono- sau di-alchil-carbamoil C1-6" includ metilcarbamoil, etilcarbamoil, dimetilcarbamoil, dietilcarbamoil şi N-etil-N-metilcarbamoil.
În prezenta descriere, exemple de „grupare mono- sau di-aralchil-carbamoil C7-16" includ benzilcarbamoil şi fenetilcarbamoil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare alchilsulfonil C1-6" include metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, secbutilsulfonil şi terţ-butilsulfonil.
În prezenta descriere, exemple de „grupare alchilsulfonil C1-6 opţional halogenată" includ o grupare alchilsulfonil C1-6 având opţional 1 până la 7, de preferinţă 1 până la 5 atomi de halogen. Exemple specifice ale acestora includ metilsulfonil, difluormetilsulfonil, trifluormetilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, butilsulfonil, 4,4,4-trifluorbutilsulfonil, pentilsulfonil şi hexilsulfonil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare arilsulfonil C6-14" includ fenilsulfonil, 1-naftilsulfonil şi 2-naftilsulfonil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „substituent» includ un atom de halogen, o grupare ciano, o grupare nitro, o grupare hidrocarbură opţional substituită, o grupare heterociclică opţional substituită, o grupare acil, o grupare amino opţional substituită, o grupare carbamoil opţional substituită, o grupare tiocarbamoil opţional substituită, o grupare sulfamoil opţional substituită, o grupare hidroxi opţional substituită, o grupare sulfanil (SH) opţional substituită şi o grupare silil opţional substituită.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare hidrocarbură» (inclusiv „grupare hidrocarbură» a „grupării hidrocarburi opţional substituite») includ o grupare alchil C1-6, o grupare alchenil C2-6, o grupare alchinil C2-6, o grupare cicloalchil C3-10, o grupare cicloalchenil C3-10, o grupare aril C6-14 şi o grupare aralchil C7-16.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare hidrocarbură opţional substituită» includ o grupare hidrocarbură având opţional substituent(i) selectat(i) din următoarea grupă de substituenţi A.
[grupa de substituent A]
(1) un atom de halogen,
(2) o grupare nitro,
(3) o grupare ciano,
(4) o grupare oxo,
(5) o grupare hidroxi,
6) o grupare alcoxi C1-6 opţional halogenată,
(7) o grupare ariloxi C6-14 (de exemplu, fenoxi, naftoxi),
(8) o grupare aralchiloxi C7-16 (de exemplu, benziloxi),
(9) o grupare heterocicliloxi aromatică cu 5 până la 14 atomi (de exemplu, piridiloxi),
(10) o grupare heterocicliloxi nearomatică cu 3 până la 14 atomi (de exemplu, morfoliniloxi, piperidiniloxi),
(11) o grupare alchil-carboniloxi C1-6 (de exemplu, acetoxi, propanoiloxi),
(12) o grupare aril-carboniloxi C6-14 (de exemplu, benzoiloxi, 1-naftoiloxi, 2-naftoiloxi),
(13) o grupare alcoxi-carboniloxi C1-6 (de exemplu, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi),
(14) o grupare mono- sau di-alchil-carbamoiloxi C1-6 (de exemplu, metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi),
(15) o grupare aril-carbamoiloxi C6-14 (de exemplu, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi),
(16) o grupare heterociclilcarboniloxi aromatică cu 5 până la 14 atomi (de exemplu, nicotinoiloxi),
(17) o grupare heterociclilcarboniloxi nearomatică cu 3 până la 14 atomi (de exemplu, morfolinilcarboniloxi, piperidinilcarboniloxi),
(18) o grupare alchilsulfoniloxi C1-6 opţional halogenată (de exemplu, metilsulfoniloxi, trifluormetilsulfoniloxi),
(19) o grupare arilsulfoniloxi C6-14 opţional substituită cu o grupare alchil C1-6 (de exemplu, fenilsulfoniloxi, toluensulfoniloxi),
(20) o grupare alchiltio C1-6 opţional halogenată,
(21) o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 atomi,
(22) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 atomi,
(23) o grupare formil,
(24) o grupare carboxi,
(25) o grupare alchil-carbonil C1-6 opţional halogenată,
(26) o grupare aril-carbonil C6-14,
(27) o grupare heterociclilcarbonil aromatică cu 5 până la 14 atomi,
(28) o grupare heterociclilcarbonil nearomatică cu 3 până la 14 atomi,
(29) o grupare alcoxi-carbonil C1-6,
(30) o grupare ariloxicarbonil C6-14 (de exemplu, feniloxicarbonil, 1-naftiloxicarbonil, 2-naftiloxicarbonil),
(31) o grupare aralchiloxicarbonil C7-16 (de exemplu, benziloxicarbonil, fenetiloxicarbonil),
(32) o grupare carbamoil,
(33) o grupare tiocarbamoil,
(34) o grupare mono- sau di-alchil-carbamoil C1-6,
(35) o grupare aril-carbamoil C6-14 (de exemplu, fenilcarbamoil),
(36) o grupare heterociclilcarbamoil aromatică cu 5 până la 14 atomi (de exemplu, piridilcarbamoil, tienilcarbamoil),
(37) o grupare heterociclilcarbamoil nearomatică cu 3 până la 14 atomi (de exemplu, morfolinilcarbamoil, piperidinilcarbamoil),
(38) o grupare alchilsulfonil C1-6 opţional halogenată,
(39) o grupare arilsulfonil C6-14,
(40) o grupare heterociclilsulfonil aromatică cu 5 până la 14 atomi (de exemplu, piridilsulfonil, tienilsulfonil),
(41) o grupare alchilsulfinil C1-6 opţional halogenată,
(42) o grupare arilsulfinil C6-14 (de exemplu, fenilsulfinil, 1-naftilsulfinil, 2-naftilsulfinil),
(43) o grupare heterociclilsulfinil aromatică cu 5 până la 14 atomi (de exemplu, piridilsulfinil, tienilsulfinil),
(44) o grupare amino,
(45) o grupare mono- sau di-alchilamino C1-6 (de exemplu, metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino),
(46) o grupare mono- sau di-arilamino C6-14 (de exemplu, fenilamino),
(47) o grupare heterociclilamino aromatică cu 5 până la 14 atomi (de exemplu, piridilamino),
(48) o grupare aralchilamino C7-16 (de exemplu, benzilamino),
(49) o grupare formilamino,
(50) o grupare alchil-carbonilamino C1-6 (de exemplu, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino),
(51) o grupare amino (C1-6 alchil) (C1-6 alchil-carbonil) (de exemplu, N-acetil-N-metilamino),
(52) o grupare aril-carbonilamino C6-14 (de exemplu, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino),
(53) o grupare alcoxi-carbonilamino C1-6 (de exemplu, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, terţ-butoxicarbonilamino),
(54) o grupare aralchiloxi-carbonilamino C7-16 (de exemplu, benziloxicarbonilamino),
(55) o grupare alchilsulfonilamino C1-6 (de exemplu, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino),
(56) o grupare arilsulfonilamino C6-14 opţional substituită cu o grupare alchil C1-6 (de exemplu, fenilsulfonilamino, toluensulfonilamino),
(57) o grupare alchil C1-6 opţional halogenată,
(58) o grupare alchenil C2-6,
(59) o grupare alchinil C2-6,
(60) o grupare cicloalchil C3-10,
(61) o grupare cicloalchenil C3-10 şi
(62) o grupare aril C6-14.
Numărul substituenţilor menţionaţi mai sus din „gruparea hidrocarbură opţional substituită» este, de exemplu, 1 până la 5, de preferinţă 1 până la 3. Când numărul substituenţilor este doi sau mai mulţi, substituenţii respectivi pot fi aceiaşi sau diferiţi.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare heterociclică» (inclusiv „grupare heterociclică» a „grupării heterociclice opţional substituite») includ (i) o grupare heterociclică aromatică, (ii) o grupare heterociclică nearomatică şi (iii) o grupare heterociclică cu punte de 7 - la 10 atomi, fiecare conţinând, ca atom constitutiv de inel pe lângă atomul de carbon, 1 până la 4 heteroatomi selectaţi dintre un azot atom, un atom de sulf şi un atom de oxigen.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare heterociclică aromatică» (inclusiv „grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri») includ o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri (de preferinţă cu 5 până la 10 membri) care conţine, ca atom care constituie inelul în afară de atomul de carbon, 1 până la 4 heteroatomi selectaţi dintre un atom de azot, un atom de sulf şi un atom de oxigen.
Exemple preferate de „grupare heterociclică aromatică" includ grupări heterociclice aromatice monociclice cu 5 sau 6 membri, cum ar fi tienil, furil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oxazolil, izoxazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil şi alţii asemenea; şi grupări heterociclice aromatice policiclice fuzionate cu 8 până la 14 atomi (de preferinţă bi sau triciclice), cum ar fi benzotiofenil, benzofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzizoxazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzotriazolil, imidazopiridinil, tienopiridinil, furopiridinil, pirolopiridinil, pirazolopiridinil, oxazolopiridinil, tiazolopiridinil, imidazopirazinil, imidazopirimidinil, tienopirimidinil, furopirimidinil, pirolopirimidinil, pirazolopirimidinil, oxazolopirimidinil, tiazolopirimidinil, pirazolotriazinil, nafto[2,3-b]tienil, fenoxatiinil, indolil, izoindolil, 1H-indazolil, purinil, izochinolil, chinolil, ftalazinil, naftiridinil, chinoxalinil, chinazolinil, cinolinil, carbazolil, β-carbolinil, fenantridinil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil şi altele asemenea.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare heterociclică nearomatică» (inclusiv „grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri») includ o grupare nearomatică cu 3 până la 14 membri (de preferinţă 4 până la 10 membri), grupare heterociclică aromatică care conţine, ca atom de constituire a inelului, pe lângă atomul de carbon, 1 până la 4 heteroatomi selectaţi dintre un atom de azot, un atom de sulf şi un atom de oxigen.
Exemple preferate de „grupare heterociclică nearomatică» includ grupări heterociclice nearomatice monociclice cu 3 până la 8 atomi, cum ar fi aziridinil, oxiranil, tiiranil, azetidinil, oxetanil, tietanil, tetrahidrotienil, tetrahidrofuranil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, oxazolinil, oxazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tetrahidroizotiazolil, tetrahidrooxazolil, tetrahidroizooxazolil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiridinil, dihidropiridinil, dihidrotiopiranil, tetrahidropirimidinil, tetrahidropiridazinil, dihidropiranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolinil, tiomorfolinil, azepanil, diazepanil, azepinil, oxepanil, azocanil, diazocanil şi altele asemenea; grupări heterociclice nearomatice policiclice condensate cu 9 până la 14 atomi (de preferinţă bi sau triciclice), cum ar fi dihidrobenzofuranil, dihidrobenzimidazolil, dihidrobenzoxazolil, dihidrobenzotiazolil, dihidrobenzizotiazolil, dihidronafto[2,3-b]tienil, tetrahidroizochinolil, tetrahidrochinolil, 4H-chinolizinil, indolinil, izoindolinil, tetrahidrotieno[2,3-c]piridinil, tetrahidrobenzazepinil, tetrahidrochinoxalinil, tetrahidrofenantridinil, hexahidrofenotiazinil, hexahidrofenoxazinil, tetrahidroftalazinil, tetrahidronaftiridinil, tetrahidrochinazolinil, tetrahidrocinolinil, tetrahidrocarbazolil, tetrahidro-β-carbolinil, tetrahidroacridinil, tetrahidrofenazinil, tetrahidrotioxantenil, octahidroizoquinolil şi altele asemenea.
În prezenta specificaţie, exemplele preferate de „grupare heterociclică cu punte cu 7 până la 10 membri» includ chinuclidinil şi 7-azabiciclo[2.2.1]heptanil.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare heterociclică care conţine azot» includ o „grupare heterociclică» care conţine cel puţin un atom de azot ca atom constitutiv de inel.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare heterociclică opţional substituită» includ o grupare heterociclică având opţional substituent(i) selectat(i) din grupul de substituent A menţionat mai sus.
Numărul de substituenţi din „gruparea heterociclică opţional substituită» este, de exemplu, de la 1 la 3. Când numărul de substituenţi este doi sau mai mulţi, substituenţii respectivi pot fi aceiaşi sau diferiţi.
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare acil» includ o grupare formil, o grupare carboxi, o grupare carbamoil, o grupare tiocarbamoil, o grupare sulfino, o grupare sulfo, o grupare sulfamoil şi o grupare fosfono, fiecare având opţional „1 sau 2 substituenţi selectaţi dintre o grupare alchil C1-6 , o grupare alchenil C2-6 , o grupare cicloalchil C3-10, o grupare cicloalchenil C3-10, o grupare aril C6-14, o grupare aralchil C7-16, o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 membri şi o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 membri, fiecare dintre acestea având opţional 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen, o grupare alcoxi C1-6 opţional halogenată, o grupare hidroxi, o grupare nitro, o grupare ciano, o grupare amino şi o grupare carbamoil».
Exemplele de „grupare acil» includ, de asemenea, o grupare hidrocarbură-sulfonil, o grupare heterociclilsulfonil, o grupare hidrocarbură-sulfinil şi o grupare heterociclilsulfinil.
Aici, gruparea hidrocarbură-sulfonil înseamnă o grupare sulfonil legată de o grupare hidrocarbură, gruparea heterociclilsulfonil înseamnă o grupare sulfonil legată de o grupare heterociclică, gruparea hidrocarbură-sulfinil înseamnă o grupare sulfinil legată de o grupare hidrocarbură, iar gruparea heterociclilsulfinil înseamnă o grupare heterociclică. grupare sulfinil legată.
Exemplele preferate de „grupare acil» includ o grupare formil, o grupare carboxi, o grupare alchil-carbonil C1-6, o grupare alchenil-carbonil C2-6 (de exemplu, crotonoil), o grupare cicloalchilcarbonil C3-10 (de exemplu, ciclobutancarbonil, ciclopentancarbonil, ciclohexancarbonil, cicloheptancarbonil), o grupare cicloalchenil-carbonil C3-10 (de exemplu, 2-ciclohexencarbonil), o grupare aril-carbonil C6-14, o grupare aralchil-carbonil C7-16, o grupare heterociclilcarbonil aromatică cu 5 până la 14 membri, o grupare heterociclilcarbonil nearomatică cu 3 până la 14 atomi, o grupare alcoxi-carbonil C1-6, o grupare ariloxicarbonil C6-14 (de exemplu, feniloxicarbonil, naftiloxicarbonil), o grupare aralchiloxicarbonil C7-16 o grupare aralchiloxicarbonil (de exemplu, benziloxicarbonil, fenetiloxicarbonil), o grupare carbamoil, o grupare mono- sau di-alchil-carbamoil C1-6, o grupare mono- sau di-alchenil-carbamoil C2-6 (de exemplu, dialilcarbamoil), o grupare mono- sau di- cicloalchil-carbamoil C3-10 (de exemplu, ciclopropilcarbamoil),o grupare mono- sau di- aril-carbamoil C6-14 (de exemplu, fenilcarbamoil), o grupare mono- sau di- aralchil-carbamoil C7-16, o grupare heterociclilcarbamoil aromatică cu 5 până la 14 atomi (de exemplu, piridilcarbamoil), o grupare tiocarbamoil, o grupare mono- sau di- alchil-tiocarbamoil C1-6 (de exemplu, metiltiocarbamoil, N-etil-N-metiltiocarbamoil), o grupare mono- sau di- alchenil-tiocarbamoil C2-6 (de exemplu, dialiltiocarbamoil), o grupare mono- sau di- cicloalchil-tiocarbamoil C3-10 (de exemplu, ciclopropiltiocarbamoil, ciclohexiltiocarbamoil), o grupare mono- sau di- aril-tiocarbamoil C6-14 (de exemplu, feniltiocarbamoil), o grupare mono- sau di- aralchil-tiocarbamoil C7-16 (de exemplu, benziltiocarbamoil, fenetiltiocarbamoil), o grupare heterocicliltiocarbamoil aromatică cu 5 până la 14 atomi (de exemplu, piridiltiocarbamoil), o grupare sulfino, o grupare alchilsulfinil C1-6 (de exemplu, metilsulfinil, etilsulfinil), o grupare sulfo, o grupare alchilsulfonil C1-6, o grupare arilsulfonil C6-14, o grupare fosfono şi o grupare mono- sau di- alchilfosfon C1-6 (de exemplu, dimetilfosfono, dietilfosfono, diizopropilfosfono, dibutilfosfono).
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare amino opţional substituită» includ o grupare amino având opţional „1 sau 2 substituenţi selectaţi dintr-o grupare alchil C1-6, o grupare alchenil C2-6, o grupare cicloalchil C3-10, o grupare aril C6-14, o grupare aralchil C7-16, o grupare alchil-carbonil C1-6, o grupare aril-carbonil C6-14, o grupare aralchil-carbonil C7-16, o grupare heterociclilcarbonil aromatică cu 5 până la 14 membri, o grupare heterociclilcarbonil nearomatică cu 3 până la 14 atomi, o grupare alcoxi-carbonil C1-6, o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 atomi, o grupare carbamoil, o grupare mono- sau di- alchil-carbamoil C1-6, o grupare mono- sau di- aralchil-carbamoil C7-16, o grupare alchilsulfonil C1-6 şi o grupare arilsulfonil C6-14, fiecare dintre acestea având opţional 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul substituent A".
Exemplele preferate de grupare amino opţional substituită includ o grupare amino, o grupare mono- sau di- alchil C1-6 opţional halogenată),
o grupare amino (de exemplu, metilamino, trifluormetilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), o grupare mono- sau di- alchenilamino C2-6 (de exemplu, dialilamino), o grupare mono- sau di- cicloalchilamino C3-10 (de exemplu, ciclopropilamino, ciclohexilamino), o grupare mono- sau di- arilamino C6-14 (de exemplu, fenilamino), o grupare mono- sau di- aralchilamino C7-16 (de exemplu, benzilamino, dibenzilamino), o grupare mono sau di-(alchil C1-6 opţional halogenată)-carbonilamino (de exemplu, acetilamino, propionilamino), grupare mono- sau di- aril-carbonilamino C6-14 (de exemplu, benzoilamino), o grupare mono- sau di- aralchil-carbonilamino C7-16 (de exemplu, benzilcarbonilamino), o grupare mono- sau di-heterociclilcarbonilamino aromatică cu 5 până la 14 atomi (de exemplu, nicotinoilamino, izonicotinoilamino), o grupare mono- sau di-heterociclil nearomatică cu 3 până la 14 atomi (de exemplu, piperidinilcarbonilamino), o grupare mono- sau di- alcoxi-carbonilamino C1-6 (de exemplu, terţ-butoxicarbonilamino), o grupare heterociclilamino aromatică cu 5 până la 14 atomi (de exemplu, piridilamino), o grupare carbamoilamino, o grupare (mono- sau di- alchil-carbamoil C1-6) amino (de exemplu, metilcarbamoilamino), o grupare (mono- sau di- aralchil-carbamoil C7-16) amino (de exemplu, benzilcarbamoilamino), o grupare alchilsulfonilamino C1-6 (de exemplu, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), o grupare arilsulfonilamino C6-14 (de exemplu, fenilsulfonilamino), o grupare (alchil C1-6) (alchil-carbonil C1-6), o grupare amino (de exemplu, N-acetil-N-metilamino) şi o grupare (alchil C1-6) (aril-carbonil C6-14) o grupare amino (de exemplu, N-benzoil-N-metilamino).
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare carbamoil substituită opţional» includ o grupare carbamoil având opţional „1 sau 2 substituenţi selectaţi dintre o grupare alchil C1-6, o grupare alchenil C2-6, o grupare cicloalchil C3-10, o grupare aril C6-14, o grupare aralchil C7-16, o grupare alchil-carbonil C1-6, o grupare aril-carbonil C6-14, o grupare aralchil-carbonil C7-16, o grupare heterociclilcarbonil aromatică cu 5 până la 14 membri, o grupare heterociclilcarbonil nearomatică cu 3 până la 14 atomi, o grupare alcoxi-carbonil C1-6, o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 atomi, o grupare carbamoil, o grupare mono- sau di- alchil-carbamoil C1-6 şi o grupare mono- sau di- aralchil-carbamoil C7-16, fiecare dintre acestea având opţional 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul substituent A".
Exemplele preferate de grupare carbamoil opţional substituită includ o grupare carbamoil, o grupare mono- sau di- alchil-carbamoil C1-6 , o grupare mono- sau di- alchenil-carbamoil C2-6 (de exemplu, dialilcarbamoil), o grupare mono- sau di- cicloalchil-carbamoil C3-10 (de exemplu, ciclopropilcarbamoil, ciclohexilcarbamoil), o grupare mono- sau di- aril-carbamoil C6-14 (de exemplu, fenilcarbamoil), o grupare mono- sau di- aralchil-carbamoil C7-16, o grupare mono- sau di- alchil-carbonil-carbamoil C1-6 (de exemplu, acetilcarbamoil, propionilcarbamoil), o grupare mono- sau di-aril-carbonil-carbamoil C6-14 (de exemplu, benzoilcarbamoil) şi o grupare heterociclilcarbamoil aromatică cu 5 până la 14 atomi (de exemplu, piridilcarbamoil).
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare tiocarbamoil opţional substituită» includ o grupare tiocarbamoil având opţional „1 sau 2 substituenţi selectaţi dintre o grupare alchil C1-6, o grupare alchenil C2-6, o grupare cicloalchil C3-10, o grupare aril C6-14, o grupare aralchil C7-16, o grupare alchil-carbonil C1-6, o grupare aril-carbonil C6-14, o grupare aralchil-carbonil C7-16, o grupare heterociclilcarbonil aromatică cu 5 până la 14 membri, o grupare heterociclilcarbonil nearomatică cu 3 până la 14 atomi, o grupare alcoxi-carbonil C1-6, o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 atomi, o grupare carbamoil, o grupare mono- sau di- alchil-carbamoil C1-6 şi o grupare mono- sau di- aralchil-carbamoil C7-16, fiecare dintre acestea având opţional 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul substituent A".
Exemplele preferate de grupare tiocarbamoil opţional substituită includ o grupare tiocarbamoil, o grupare mono- sau di- alchil-tiocarbamoil C1-6 (de exemplu, metiltiocarbamoil, etiltiocarbamoil, dimetiltiocarbamoil, dietiltiocarbamoil, N-etil-N-metiltiocarbamoil), o grupare mono- sau di- alchenil-tiocarbamoil C2-6 (de exemplu, dialiltiocarbamoil), o grupare mono- sau di- cicloalchil-tiocarbamoil C3-10 (de exemplu, ciclopropiltiocarbamoil, ciclohexiltiocarbamoil), o grupare mono- sau di-aril-tiocarbamoil C6-14 (de exemplu, feniltiocarbamoil), o grupare mono- sau di- aralchil-tiocarbamoil C7-16 (de exemplu, benziltiocarbamoil, fenetiltiocarbamoil), o grupare mono- sau di- alchil-carbonil-tiocarbamoil C1-6 (de exemplu, acetiltiocarbamoil, propioniltiocarbamoil), o grupare mono- sau di- aril-carbonil-tiocarbamoil C6-14 (de exemplu, benzoiltiocarbamoil) şi o grupare heterocicliltiocarbamoil aromatică cu 5 până la 14 atomi (de exemplu, piridiltiocarbamoil).
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare sulfamoil opţional substituită» includ o grupare sulfamoil având opţional „1 sau 2 substituenţi selectaţi dintre o grupare alchil C1-6, o grupare alchenil C2-6, o grupare cicloalchil C3-10, o grupare aril C6-14, o grupare aralchil C7-16, o grupare alchil-carbonil C1-6, o grupare aril-carbonil C6-14, o grupare aralchil-carbonil C7-16, o grupare heterociclilcarbonil aromatică cu 5 până la 14 membri, o grupare heterociclilcarbonil nearomatică cu 3 până la 14 atomi, o grupare alcoxi-carbonil C1-6, o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 atomi, o grupare carbamoil, o grupare mono- sau di- alchil-carbamoil C1-6 şi o grupare mono- sau di- aralchil-carbamoil C7-16, fiecare dintre acestea având opţional 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul substituent A".
Exemplele preferate de grupare sulfamoil opţional substituită includ o grupare sulfamoil, o grupare mono- sau di- alchil-sulfamoil C1-6 (de exemplu, metilsulfamoil, etilsulfamoil, dimetilsulfamoil, dietilsulfamoil, N-etil-N-metilsulfamoil), o grupare mono- sau di- alchenil-sulfamoil C2-6 (de exemplu, dialilsulfamoil), o grupare mono- sau di- cicloalchil-sulfamoil C3-10 (de exemplu, ciclopropilsulfamoil, ciclohexilsulfamoil), o grupare mono- sau di-C6-14 grupare aril-sulfamoil (de exemplu, fenilsulfamoil), un mono- sau di- aralchil-sulfamoil C7-16 (de exemplu, benzilsulfamoil, fenetilsulfamoil), o grupare mono- sau di- alchil-carbonil-sulfamoil C1-6 (de exemplu, acetilsulfamoil, propionilsulfamoil), o grupare mono- sau di- aril-carbonil-sulfamoil C6-14 (de exemplu, benzoilsulfamoil) şi o grupare heterociclilsulfamoil aromatică cu 5 până la 14 atomi (de exemplu, piridilsulfamoil).
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare hidroxi opţional substituită» includ o grupare hidroxil având opţional „un substituent selectat dintre o grupare alchil C1-6, o grupare alchenil C2-6, o grupare cicloalchil C3-10, o grupare aril C6-14, o grupare aralchil C7-16, o grupare alchil-carbonil C1-6 , o grupare aril-carbonil C6-14, o grupare aralchil-carbonil C7-16, o grupare heterociclilcarbonil aromatică cu 5 până la 14 membri, o grupare heterociclilcarbonil nearomatică cu 3 până la 14 atomi, o grupare alcoxi-carbonil C1-6, o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 atomi, o grupare carbamoil, o grupare mono- sau di- alchil-carbamoil C1-6, o grupare mono- sau di- aralchil-carbamoil C7-16, o grupare alchilsulfonil C1-6 şi o grupare arilsulfonil C6-14, fiecare dintre acestea având opţional 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul substituent A". Exemple preferate de grupare hidroxi opţional substituită includ o grupare hidroxi, o grupare alcoxi C1-6, o grupare alcheniloxi C2-6 (de exemplu, aliloxi, 2-buteniloxi, 2-penteniloxi, 3-hexeniloxi), o grupare cicloalchiloxi C3-10 (de exemplu, ciclohexiloxi), o grupare ariloxi C6-14 (de exemplu, fenoxi, naftiloxi), o grupare aralchiloxi C7-16 (de exemplu, benziloxi, fenetiloxi), un C1-6 grupare alchil-carboniloxi (de exemplu, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, izobutiriloxi, pivaloiloxi), o grupare aril-carboniloxi C6-14 (de exemplu, benzoiloxi), o grupare aralchil-carboniloxi C7-16 (de exemplu, benzilcarboniloxi), o grupare heterociclilcarboniloxi aromatică cu 5 până la 14 membri (de exemplu, nicotinoiloxi), o grupare heterociclilcarboniloxi nearomatică cu 3 până la 14 membri (de exemplu, piperidinilcarboniloxi), o grupare alcoxi-carboniloxi C1-6 (de exemplu, terţ-butoxicarboniloxi), o grupare heterocicliloxi aromatică cu 5 până la 14 atomi (de exemplu, piridiloxi), o grupare carbamoiloxi, o grupare alchil-carbamoiloxi C1-6 (de exemplu, metilcarbamoiloxi), o grupare aralchil-carbamoiloxi C7-16 (de exemplu, benzilcarbamoiloxi), o grupare alchilsulfoniloxi C1-6 de exemplu, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi) şi o grupare arilsulfoniloxi C6-14 (de exemplu, fenilsulfoniloxi).
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare sulfanil opţional substituită» includ o grupare sulfanil având opţional „un substituent selectat dintr-o grupare alchil C1-6, o grupare alchenil C2-6, o grupare cicloalchil C3-10, o grupare aril C6-14, o grupare aralchil C7-16, o grupare alchil-carbonil C1-6, o grupare aril-carbonil C6-14 şi o grupare heterociclică aromatică cu 5 până la 14 atomi, fiecare dintre acestea având opţional 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre grupul de substituent A" şi o grupare sulfanil halogenată.
Exemplele preferate de grupare sulfanil opţional substituită includ o grupare sulfanil (-SH), o grupare alchiltio C1-6, o grupare alcheniltio C2-6 (de exemplu, aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3-hexeniltio), o grupare cicloalchiltio C3-10 (de exemplu, ciclohexiltio), o grupare ariltio C6-14 (de exemplu, feniltio, naftiltio), o grupare aralchiltio C7-16 (de exemplu, benziltio, fenetiltio), o grupare alchil-carboniltio C1-6 (de exemplu, acetiltio, propioniltio, butiriltio, izobutiriltio, pivaloiltio), o grupare aril-carboniltio C6-14 (de exemplu, benzoiltio), o grupare heterocicliltio aromatică cu 5 până la 14 atomi (de exemplu, piridiltio) şi o grupare tio halogenată (de exemplu, pentafluorotio).
În prezenta specificaţie, exemplele de „grupare silil opţional substituită» includ o grupare silil având opţional „1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre o grupare alchil C1-6, o grupare alchenil C2-6, o grupare cicloalchil C3-10, o grupare aril C6-14 şi o grupare aralchil C7-16, fiecare dintre acestea având opţional 1 până la 3 substituenţi selectaţi din grupul substituent A".
Exemplele preferate de grupare silil opţional substituită includ o grupare tri-alchilsilil C1-6 (de exemplu, trimetilsilil, terţ-butil(dimetil)silil).
În prezenta descriere, exemplele de „hidrocarbociclu» includ un hidrocarbociclu aromatic C6-14, cicloalcan C3-10 şi cicloalchenă C3-10.
În prezenta specificaţie, exemplele de „hidrocarbociclu C6-14 aromatic" includ benzenul şi naftalina.
În prezenta specificaţie, exemplele de „cicloalcan C3-10» includ ciclopropan, ciclobutan, ciclopentan, ciclohexan, cicloheptan şi ciclooctan.
În prezenta specificaţie, exemplele de „cicloalchenă C3-10" includ ciclopropenă, ciclobutenă, ciclopentenă, ciclohexenă, cicloheptenă şi ciclooctenă.
În prezenta specificaţie, exemplele de „heterociclu» includ un heterociclu aromatic şi un heterociclu nearomatic, fiecare conţinând, ca atom constitutiv de inel pe lângă atomul de carbon, 1 până la 4 heteroatomi selectaţi dintre un atom de azot, un atom de sulf şi un atom de oxigen.
În prezenta specificaţie, exemplele de „heterociclu aromatic» includ un heterociclu aromatic cu 5 până la 14 membri (de preferinţă cu 5 până la 10 membri) care conţine, ca atom constitutiv de inel pe lângă atomul de carbon, 1 până la 4 heteroatomi selectaţi dintre un atom de azot, un atom de sulf şi un atom de oxigen. Exemplele preferate de „heterociclu aromatic» includ heterocicli aromatici monociclici cu 5 sau 6 membri, cum ar fi tiofen, furan, pirol, imidazol, pirazol, tiazol, izotiazol, oxazol, izoxazol, piridină, pirazină, pirimidină, 1, 2, pirimidină, 4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol, triazină şi altele asemenea; şi heterocicli aromatici policiclici fuzionaţi cu 8 până la 14 atomi (de preferinţă bi sau triciclici), cum ar fi benzotiofen, benzofuran, benzimidazol, benzoxazol, benzizoxazol, benzotiazol, benzizotiazol, benzotriazol, imidazopiridină, tienopiridină, furopiridină, pirolopiridină, pirazolopiridină, oxazolopiridină, tiazolopiridină, imidazopirazină, imidazopirimidină, tienopirimidină, furopirimidină, pirolopirimidină, pirazolopirimidină, oxazolopirimidină, tiazolopirimidină, pirazolopiyrimidină, pirazolotriazină, nafto[2,3-b]tiofen, fenoxatiin, indol, izoindol, 1H-indazol, purină, izochinolină, chinolină, ftalazină, naftiridină, chinoxalină, chinazolină, cinolină, carbazol, β-carbolină, fenantridină, acridină, fenazină, fenotiazină, fenoxatiină şi altele asemenea.
În prezenta specificaţie, exemplele de „heterociclu nearomatic» includ un heterociclu nearomatic cu 3 până la 14 membri (de preferinţă 4 până la 10 membri) care conţine, ca atom constitutiv de inel, pe lângă atomul de carbon, 1 până la 4 heteroatomi selectaţi dintre un atom de azot, un atom de sulf şi un atom de oxigen. Exemplele preferate de „heterociclu nearomatic» includ heterocicli monociclici nearomatici cu 3 până la 8 membri, cum ar fi aziridină, oxiran, tiiran, azetidină, oxetan, tietan, tetrahidrotiofen, tetrahidrofuran, pirolină, pirolidină, imidazolină, imidazolidină, oxazolină, oxazolidină, pirazolină, pirazolidină, tiazolină, tiazolidină, tetrahidroizotiazol, tetrahidrooxazol, tetrahidroizoxazol, piperidină, piperazină, tetrahidropiridină, dihidropiridină, dihidrotiopiran, tetrahidropirimidină, tetrahidropiridazină, dihidropiran,, tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, morfolină, azepan, diazepan, azepină, azocan, diazocan, oxepan şi altele asemenea; şi heterocicli policiclici nearomatici fuzionaţi cu 9-14 atomi (de preferinţă bi sau triciclici), cum ar fi dihidrobenzofuran, dihidrobenzimidazol, dihidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzizotiazol, dihidronafto[2,3-b]tiofen, tetrahidroizochinolină, tetrahidrochinolină, 4H-chinolizină, indolină, izoindolină, tetrahidrotieno[2,3-c]piridină, tetrahidrobenzazepină, tetrahidrochinoxalină, tetrahidrofenantridină, hexahidrofenotiazină, hexahidrofenoxazină, tetrahidroftalazină, tetrahidronaftiridină, tetrahidrochinazolină, tetrahidrocinolină, tetrahidrocarbazol, tetrahidro-β-carbolină, tetrahidroacridină, tetrahidrofenazină, tetrahidrotioxantenă, octahidroizochinolină şi altele asemenea.
în prezenta specificaţie, exemplele de „heterociclu care conţine azot» includ un „heterociclu» care conţine cel puţin un atom de azot ca atom constitutiv de inel.
În prezenta specificaţie, exemplele de „ciclu aromatic cu 6 atomi» al „ciclului aromatic cu 6 atomi substituit opţional» includ „ciclul benzenic» şi „heterociclul aromatic» menţionat mai sus având 6 membri şi, ca substituent al acestuia, poate fi menţionat „substituentul" menţionat mai sus.
În prezenta specificaţie, exemplele de „ciclu cu 5 până la 7 atomi» ale „ciclului cu 5 până la 7 membri substituit opţional» includ „ciclul de hidrocarbură» şi „heterociclul» menţionate mai sus având 5 până la 7 membri, şi ca substituent al acestuia, poate fi menţionat „substituentul" menţionat mai sus.
În prezenta specificaţie, exemplele de „ciclu aromatic cu 6 membri care conţine azot» al „ciclului aromatic cu 6 membri care conţine azot suplimentar opţional substituit» includ „heterociclul aromatic» menţionat mai sus care conţine cel puţin un atom de azot ca atom constitutiv al inelului şi având 6 membri, şi ca substituent al acestuia, poate fi menţionat „substituentul" menţionat mai sus.
În prezenta specificaţie, exemplele de „ciclu» al „ciclului substituit opţional» includ „ciclul de hidrocarbură» şi „heterociclul» menţionate mai sus, iar ca substituent al acestora, poate fi menţionat „substituentul» menţionat mai sus.
Definiţia fiecărui simbol din formula (I) este descrisă în detaliu în cele ce urmează.
Inelul A din formula (I) este: în care inelul B este opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen şi (2) o grupare alchil C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, unde reziduurile X1 la X3, şi R1 şi R2 sunt aşa cum sunt definite în revendicarea 1.
Combinaţia lui X1, X2 şi X3 (X1, X2, X3) este (atom de carbon, atom de carbon, atom de carbon) sau (atom de carbon, atom de carbon, atom de azot).
Inelul B este opţional substituit suplimentar, la poziţia(poziţiile) substituibilă(e), cu 1 - 3 (preferabil 1 - 2, mai preferabil 1) substituenţi, care sunt selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de clor) sau (2) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi. Când sunt prezenţi mai mulţi substituenţi, fiecare substituent poate fi acelaşi sau diferit.
R1 este (1) un atom de clor, un atom de brom, (2) metil, trifluormetil, sau (3) o grupare hidroxi substituită cu metil sau trifluormetil.
R2 este (1) un atom de halogen (de exemplu, atom de clor, atom de brom), (2) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor) şi o grupare hidroxi, sau (3) o grupare alcoxi C1-6 (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor).
Într-o variantă de realizare a prezentei invenţii, inelul A are, de preferinţă, formula:
în care fiecare simbol este aşa cum este definit mai sus.
X6 este un atom de hidrogen, un atom de fluor sau un atom de clor
X7 este un atom de fluor sau un atom de clor
Combinaţia lui X8 şi X9 (X8, X9) este (atom de carbon, atom de azot), (atom de azot, atom de carbon) sau (atom de azot, atom de azot).
Inelul E este opţional substituit suplimentar, la poziţia (poziţiile) substituibilă(e), cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2, mai preferabil 1) grupări alchil C1-6. Substituenţii opţionali ai lui X10 sunt selectaţi dintre (1) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, izopropil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, (2) o grupare cicloalchil C3-10 (de exemplu, ciclopropil, ciclohexil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, sau (3) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 atomi (de exemplu, tetrahidrofuranil). Când sunt prezenţi mai mulţi substituenţi, fiecare substituent poate fi acelaşi sau diferit.
X10 este o grupare amino substituită opţional cu 1 - 2 substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, izopropil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, (2) o grupare cicloalchil C3-10 (de exemplu, ciclopropil, ciclohexil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, şi (3) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 atomi (de exemplu, tetrahidrofuranil).
Într-o variantă de realizare a prezentei invenţii, inelul E este un inel aromatic cu 6 atomi care conţine azot substituit opţional, aşa cum este prezentat în formula (I), X8 este un atom de carbon, X9 este un atom de azot şi X10 este o grupare amino opţional substituită, care are un substituent aşa cum s-a indicat mai sus. Un astfel de compus este superior în activitatea inhibitoare a GCN2 şi este preferabil în mod deosebit din aspectele farmacocineticii şi toxicităţii.
Exemplele preferate de compus (I) includ următorii compuşi.
[Compusul D]
Compusul (I) în care inelul A este (1) formula: în care combinaţia lui X1, X2 şi X3 (X1, X2, X3) este (atom de carbon, atom de carbon, atom de carbon) sau (atom de carbon, atom de carbon, atom de azot);
R1 este (1) un atom de clor, un atom de brom, (2) metil, trifluormetil sau (3) o grupare hidroxi substituită cu metil sau trifluormetil;
R2 este (1) un atom de halogen (de exemplu, atom de clor, atom de brom), (2) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor) şi o grupare hidroxi sau (3) o grupare alcoxi C1-6 (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor);
Inelul B este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2, mai preferabil 1) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de clor) şi (2) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi,
X6 este un atom de hidrogen, un atom de fluor sau un atom de clor;
X7 este un atom de fluor sau un atom de clor;
combinaţia lui X8 şi X9 (X8, X9) este (atom de carbon, atom de azot), (atom de azot, atom de carbon) sau (atom de azot, atom de azot);
inelul E este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2, mai preferabil 1) grupări alchil C1-6 (de exemplu, metil); şi
X10 este o grupare amino substituită opţional cu 1 - 2 substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, izopropil), (2) o grupare cicloalchil C3-10 (de exemplu, ciclopropil) şi (3) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 atomi (de exemplu, tetrahidrofuranil).
[Compusul D-1]
Compusul (I) în care inelul A are formula:
în care combinaţia lui X1, X2 şi X3 (X1, X2, X3) este (atom de carbon, atom de carbon, atom de carbon) sau (atom de carbon, atom de carbon, atom de azot);
R1 este (1) un atom de clor, un atom de brom, (2) metil, trifluormetil sau (3) o grupare hidroxi substituită cu metil sau trifluormetil;
R2 este (1) un atom de halogen (de exemplu, atom de clor, atom de brom), (2) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor) şi o grupare hidroxi sau (3) o grupare alcoxi C1-6 (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor);
Inelul B este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2, mai preferabil 1) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de clor) şi (2) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi;
X6 este un atom de hidrogen, un atom de fluor sau un atom de clor;
X7 este un atom de fluor sau un atom de clor;
combinaţia lui X8 şi X9 (X8, X9) este (atom de carbon, atom de azot), (atom de azot, atom de carbon) sau (atom de azot, atom de azot);
inelul E este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2, mai preferabil 1) grupări alchil C1-6 (de exemplu, metil); şi
X10 este o grupare amino substituită opţional cu 1 - 2 substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, izopropil), (2) o grupare cicloalchil C3-10 (de exemplu, ciclopropil) şi (3) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 atomi (de exemplu, tetrahidrofuranil);
[Compusul D-3]
Compusul (I) în care inelul A este (1) formula: în care combinaţia lui X1, X2 şi X3 (X1, X2, X3) este (atom de carbon, atom de carbon, atom de carbon) sau (atom de carbon, atom de carbon, atom de azot);
R1 este (1) un atom de clor, (2) metil, trifluormetil sau (3) o grupare hidroxi substituită cu metil sau trifluormetil;
R2 este (1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de clor), (2) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor) şi o grupare hidroxi sau (3) o grupare alcoxi C1-6 (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor);
Inelul B este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2, mai preferabil 1) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de clor) şi (2) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi,
X6 este un atom de hidrogen, un atom de fluor sau un atom de clor;
X7 este un atom de fluor sau un atom de clor;
combinaţia lui X8 şi X9 (X8, X9) este (atom de carbon, atom de azot), (atom de azot, atom de carbon) sau (atom de azot, atom de azot);
inelul E este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2, mai preferabil 1) grupări alchil C1-6 (de exemplu, metil); şi
X10 este o grupare amino substituită opţional cu 1 - 2 substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, izopropil), (2) o grupare cicloalchil C3-10 (de exemplu, ciclopropil) şi (3) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 atomi (de exemplu, tetrahidrofuranil).
[Compusul D-5]
Compusul (I) în care inelul A are formula: în care combinaţia lui X1, X2 şi X3 (X1, X2, X3) este (atom de carbon, atom de carbon, atom de carbon) sau (atom de carbon, atom de carbon, atom de azot);
R1 este (1) un atom de clor, (2) metil, trifluormetil sau (3) o grupare hidroxi substituită cu metil sau trifluormetil;
R2 este (1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de clor), (2) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor) şi o grupare hidroxi sau (3) o grupare alcoxi C1-6 (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor);
Inelul B este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2, mai preferabil 1) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de clor) şi (2) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi;
X6 este un atom de hidrogen, un atom de fluor sau un atom de clor;
X7 este un atom de fluor sau un atom de clor;
combinaţia lui X8 şi X9 (X8, X9) este (atom de carbon, atom de azot), (atom de azot, atom de carbon) sau (atom de azot, atom de azot);
inelul E este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2, mai preferabil 1) grupări alchil C1-6 (de exemplu, metil); şi
X10 este o grupare amino substituită opţional cu 1 - 2 substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, izopropil), (2) o grupare cicloalchil C3-10 (de exemplu, ciclopropil) şi (3) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 atomi (de exemplu, tetrahidrofuranil).
[Compusul D-I]
Compusul (I) în care inelul A este (1) formula: în care combinaţia lui X1, X2 şi X3 (X1, X2, X3) este (atom de carbon, atom de carbon, atom de carbon) sau (atom de carbon, atom de carbon, atom de azot);
R1 este (1) un atom de clor, un atom de brom, (2) metil, trifluormetil sau (3) o grupare hidroxi substituită cu metil sau trifluormetil;
R2 este (1) un atom de halogen (de exemplu, atom de clor, atom de brom), (2) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor) şi o grupare hidroxi sau (3) o grupare alcoxi C1-6 (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor);
Inelul B este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2, mai preferabil 1) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de clor) şi (2) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi,
X6 este un atom de hidrogen, un atom de fluor sau un atom de clor;
X7 este un atom de fluor sau un atom de clor;
combinaţia lui X8 şi X9 (X8, X9) este (atom de carbon, atom de azot), (atom de azot, atom de carbon) sau (atom de azot, atom de azot);
inelul E este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2, mai preferabil 1) grupări alchil C1-6 (de exemplu, metil); şi
X10 este o grupare amino substituită opţional cu 1 - 2 substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, izopropil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, (2) o grupare cicloalchil C3-10 (de exemplu, ciclopropil, ciclohexil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi (3) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 atomi (de exemplu, tetrahidrofuranil).
[Compusul D-1-I]
Compusul (I) în care inelul A are formula: în care combinaţia lui X1, X2 şi X3 (X1, X2, X3) este (atom de carbon, atom de carbon, atom de carbon) sau (atom de carbon, atom de carbon, atom de azot);
R1 este (1) un atom de clor, un atom de brom, (2) metil, trifluormetil sau (3) o grupare hidroxi substituită cu metil sau trifluormetil;
R2 este (1) un atom de halogen (de exemplu, atom de clor, atom de brom), (2) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor) şi o grupare hidroxi sau (3) o grupare alcoxi C1-6 (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor);
Inelul B este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2, mai preferabil 1) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de clor) şi (2) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi;
X6 este un atom de hidrogen, un atom de fluor sau un atom de clor;
X7 este un atom de fluor sau un atom de clor;
combinaţia lui X8 şi X9 (X8, X9) este (atom de carbon, atom de azot), (atom de azot, atom de carbon) sau (atol de azot, atom de azot);
inelul E este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2, mai preferabil 1) grupări alchil C1-6 (de exemplu, metil); şi
X10 este o grupare amino substituită opţional cu 1 - 2 substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, izopropil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, (2) o grupare cicloalchil C3-10 (de exemplu, ciclopropil, ciclohexil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi (3) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 atomi (de exemplu, tetrahidrofuranil).
[Compusul D-3-I]
COMPUS HETEROCICLIC
Compusul (I) în care inelul A este (1) formula: în care combinaţia lui X1, X2 şi X3 (X1, X2, X3) este (atom de carbon, atom de carbon, atom de carbon) sau (atom de carbon, atom de carbon, atom de azot);
R1 este (1) un atom de clor, (2) metil, trifluormetil sau (3) o grupare hidroxi substituită cu metil sau trifluormetil;
R2 este (1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de clor), (2) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor) şi o grupare hidroxi sau (3) o grupare alcoxi C1-6 (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor);
Inelul B este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2, mai preferabil 1) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de clor) şi (2) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi,
X6 este un atom de hidrogen, un atom de fluor sau un atom de clor;
X7 este un atom de fluor sau un atom de clor;
combinaţia lui X8 şi X9 (X8, X9) este (atom de carbon, atom de azot), (atom de azot, atom de carbon) sau (atom de azot, atom de azot);
inelul E este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2, mai preferabil 1) grupări alchil C1-6 (de exemplu, metil); şi
X10 este o grupare amino substituită opţional cu 1 - 2 substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, izopropil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, (2) o grupare cicloalchil C3-10 (de exemplu, ciclopropil, ciclohexil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi (3) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 atomi (de exemplu, tetrahidrofuranil).
[Compusul D-5-I]
Compusul (I) în care inelul A are formula: în care combinaţia lui X1, X2 şi X3 (X1, X2, X3) este (atom de carbon, atom de carbon, atom de carbon) sau (atom de carbon, atom de carbon, atom de azot);
R1 este (1) un atom de clor, un atom de brom, (2) metil, trifluormetil sau (3) o grupare hidroxi substituită cu metil sau trifluormetil;
R2 este (1) un atom de halogen (de exemplu, atom de clor, atom de brom), (2) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor) şi o grupare hidroxi sau (3) o grupare alcoxi C1-6 (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor);
Inelul B este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2, mai preferabil 1) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de clor) şi (2) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi;
X6 este un atom de hidrogen, un atom de fluor sau un atom de clor;
X7 este un atom de fluor sau un atom de clor;
combinaţia lui X8 şi X9 (X8, X9) este (atom de carbon, atom de azot), (atom de azot, atom de carbon) sau (atom de azot, atom de azot);
inelul E este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2, mai preferabil 1) grupări alchil C1-6 (de exemplu, metil); şi
X10 este o grupare amino substituită opţional cu 1 - 2 substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, izopropil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, (2) o grupare cicloalchil C3-10 (de exemplu, ciclopropil, ciclohexil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi (3) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 atomi (de exemplu, tetrahidrofuranil).
[Compusul D-6-I]
Compusul (I) în care inelul A este (1) formula: în care combinaţia lui X1, X2 şi X3 (X1, X2, X3) este (atom de carbon, atom de carbon, atom de carbon) sau (atom de carbon, atom de carbon, atom de azot);
R1 este (1) un atom de clor, un atom de brom, (2) metil, trifluormetil sau (3) o grupare hidroxi substituită cu metil sau trifluormetil;
R2 este (1) un atom de halogen (de exemplu, atom de clor, atom de brom), (2) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen (de exemplu, atom de fluor) şi o grupare hidroxi sau (3) o grupare alcoxi C1-6 (de exemplu, metoxi) opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen (de exemplu, atom de fluor);
Inelul B este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2, mai preferabil 1) substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen (de exemplu, un atom de clor) şi (2) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, metil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi;
X6 este un atom de hidrogen, un atom de fluor sau un atom de clor;
X7 este un atom de fluor sau un atom de clor;
combinaţia lui X8 şi X9 (X8, X9) este (atom de carbon, atom de azot);
inelul E este opţional substituit suplimentar cu 1 - 3 (de preferinţă 1 - 2, mai preferabil 1) grupări alchil C1-6 (de exemplu, metil); şi
X10 este o grupare amino substituită opţional cu 1 - 2 substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare alchil C1-6 (de exemplu, izopropil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, (2) o grupare cicloalchil C3-10 (de exemplu, ciclopropil, ciclohexil) opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi (3) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 atomi (de exemplu, tetrahidrofuranil).
Exemple specifice de compus (I) includ în special,
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă (Exemplul 7),
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă (Exemplul 174), sau
2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-3-(hidroximetil)benzensulfonamida (Exemplul 180) este de preferat.
Ca sare a unui compus reprezentat prin formula (I), este de preferat o sare acceptabilă farmacologic. Exemple de astfel de sare includ săruri cu baze anorganice, săruri cu baze organice, săruri cu acizi anorganici, săruri cu acizi organici şi săruri cu aminoacizi bazici sau acizi.
Exemple preferate de săruri cu baze anorganice includ săruri de metale alcaline cum ar fi sarea de sodiu, sarea de potasiu şi altele asemenea; săruri ale metalelor alcalino-pământoase cum ar fi sarea de calciu, sarea de magneziu şi altele asemenea; sare de aluminiu; şi sare de amoniu.
Exemplele preferate de săruri cu baze organice includ săruri cu trimetilamină, trietilamină, piridină, picolină, etanolamină, dietanolamină, trietanolamină, trometamină [tris(hidroximetil)metilamină], terţ-butilamină, ciclohexilamină, benzilamină, diciclohexilamină, N,N-dibenziletilendiamină.
Exemplele preferate de săruri cu acizi anorganici includ săruri cu acid clorhidric, bromură de hidrogen, acid azotic, acid sulfuric, acid fosforic.
Exemplele preferate de săruri cu acizi organici includ săruri cu acid formic, acid acetic, acid trifluoracetic, acid ftalic, acid fumaric, acid oxalic, acid tartric, acid maleic, acid citric, acid succinic, acid malic, acid malonic, acid metansulfonic, acid benzensulfonic, acid p-toluensulfonic.
Exemplele preferate de săruri cu aminoacizi bazici includ săruri cu arginină, lizină, ornitină.
Exemplele preferate de săruri cu aminoacid acid includ săruri cu acid aspartic, acid glutamic.
Când compusul (I) este o sare, este de preferat o sare cu acid acetic, acid fumaric, acid maleic, acid succinic, acid malic, acid tartric, acid citric, acid malonic sau acid trifluoracetic.
Metoda de producere a compusului din prezenta invenţie este explicată în cele ce urmează.
Materiile prime şi reactivii utilizaţi în fiecare etapă din următoarea metodă de producţie şi compuşii obţinuţi pot forma fiecare o sare. Exemplele de sare le includ pe cele similare cu sărurile menţionate mai sus ale compusului prezentei invenţii şi altele asemenea.
Când compusul obţinut în fiecare etapă este un compus liber, acesta poate fi transformat într-o sare dorită printr-o metodă cunoscută în sine. În schimb, atunci când compusul obţinut în fiecare etapă este o sare, acesta poate fi transformat într-o formă liberă sau într-un alt fel de sare dorit printr-o metodă cunoscută în sine.
Compusul obţinut în fiecare etapă poate fi de asemenea utilizat pentru următoarea reacţie ca amestec de reacţie al acestuia sau după obţinerea unui produs brut al acestuia. Alternativ, compusul obţinut în fiecare etapă poate fi izolat şi/sau purificat din amestecul de reacţie printr-un mijloc de separare cum ar fi concentrare, cristalizare, recristalizare, distilare, extracţie cu solvent, fracţionare, cromatografie şi altele asemenea conform unei metode convenţionale.
Când materiile prime şi compuşii reactivi ai fiecărei etape sunt disponibili comercial, produsele disponibile comercial pot fi utilizate aşa cum sunt.
În reacţia fiecărei etape, în timp ce timpul de reacţie variază în funcţie de reactivii şi solvenţii care trebuie utilizaţi, dacă nu se specifică altfel, este în general de 1 min - 48 ore, de preferinţă 10 min - 8 ore.
În reacţia fiecărei etape, în timp ce temperatura de reacţie variază în funcţie de reactivii şi solvenţii care trebuie utilizaţi, dacă nu se specifică altfel, este în general de la -78°C la 300°C, de preferinţă de la -78°C la 150°C.
În reacţia fiecărei etape, în timp ce presiunea variază în funcţie de reactivii şi solvenţii care trebuie utilizaţi, dacă nu se specifică altfel, este în general 1 atm - 20 atm, de preferinţă 1 atm - 3 atm.
În reacţia fiecărei etape, de exemplu, se folosesc uneori sintetizatoare cu microunde, cum ar fi Initiator fabricate de Biotage şi altele asemenea. În timp ce temperatura de reacţie variază în funcţie de reactivii şi solvenţii care trebuie utilizaţi, dacă nu se specifică altfel, este în general temperatura camerei - 300°C, de preferinţă 50°C - 250°C. În timp ce, timpul de reacţie variază în funcţie de reactivii şi solvenţii care trebuie utilizaţi, dacă nu se specifică altfel, este în general de 1 min - 48 ore, de preferinţă 1 min - 8 ore.
În reacţia fiecărei etape, dacă nu se specifică altfel, se foloseşte un reactiv în 0,5 echivalenţi - 20 echivalenţi, de preferinţă 0,8 echivalenţi - 5 echivalenţi, raportat la substrat. Când un reactiv este utilizat ca şi catalizator, reactivul este utilizat în 0,001 echivalent - 1 echivalent, de preferinţă 0,01 echivalent - 0,2 echivalent, raportat la substrat. Când reactivul este, de asemenea, un solvent de reacţie, reactivul este utilizat într-o cantitate de solvent.
În reacţia fiecărei etape, dacă nu se specifică altfel, aceasta se realizează fără solvent sau prin dizolvarea sau suspendarea într-un solvent adecvat. Exemple specifice de solvent le includ pe cele descrise în Exemple şi următoarele.
alcooli: metanol, etanol, alcool terţ-butilic, 2-metoxietanol şi alţii asemenea;
eteri: dietil eter, difenil eter, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoxietan şi alţii asemenea;
hidrocarburi aromatice: clorbenzen, toluen, xilen şi altele asemenea;
hidrocarburi saturate: ciclohexan, hexan şi altele asemenea;
amide: N,N-dimetilformamidă, N-metilpirolidonă şi altele asemenea;
hidrocarburi halogenate: diclormetan, tetraclorură de carbon şi altele asemenea;
nitrili: acetonitril şi alţii asemenea;
sulfoxizi: dimetil sulfoxid şi alţii asemenea;
baze organice aromatice: piridină şi altele asemenea;
anhidride acide: anhidridă acetică şi altele asemenea;
acizi organici: acid formic, acid acetic, acid trifluoracetic şi alţii asemenea;
acizi anorganici: acid clorhidric, acid sulfuric şi alţii asemenea;
esteri: acetat de etil şi alţii asemenea;
cetone: acetonă, metil etil cetonă şi altele asemenea; şi apă.
Două sau mai multe tipuri de solvenţi menţionaţi mai sus pot fi utilizate prin amestecare într-un raport adecvat.
Când o bază este utilizată în reacţia fiecărei etape, de exemplu, se utilizează bazele prezentate mai jos sau cele descrise în Exemple.
baze anorganice: hidroxid de sodiu, hidroxid de magneziu, carbonat de sodiu, carbonat de calciu, carbonat acid de sodiu şi altele asemenea;
baze organice: trietilamină, dietilamină, piridină, 4-dimetilaminopiridină, N,N-dimetilanilină, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octan, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undecen, imidazol, piperidină şi altele asemenea;
alcoxizi metalici: etoxid de sodiu, terţ-butoxid de potasiu şi alţii asemenea;
hidruri de metale alcaline: hidrură de sodiu şi altele asemenea;
amide metalice: amidă de sodiu, diizopropil amidă de litiu, hexametil disilazidă de litiu şi altele asemenea; şi
litiu organic: n-butillitiu şi altele asemenea.
Când un catalizator acid sau acidic este utilizat în reacţia fiecărei etape, de exemplu, sunt utilizaţi acizi şi catalizatori acidici prezentaţi mai jos sau cei descrişi în Exemple.
acizi anorganici: acid clorhidric, acid sulfuric, acid azotic, acid bromhidric, acid fosforic şi alţii asemenea;
acizi organici: acid acetic, acid trifluoracetic, acid citric, acid p-toluensulfonic, acid 10-camforsulfonic şi alţii asemenea; şi
Acizi Lewis: complex de trifluorură de bor dietil eter, iodură de zinc, clorură de aluminiu anhidră, clorură de zinc anhidră, clorură de fier anhidră şi altele asemenea.
Dacă nu se specifică altfel, reacţia fiecărei etape se realizează conform unei metode cunoscute în sine, de exemplu, metodele descrise în Jikken Kagaku Kouza ediţia a 5-a, vol. 13 - vol. 19 (The Chemical Society of Japan ed.); Shinjikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 14 - vol. 15 (The Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry rev. a 2-a edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO); rev. Organic Name Reactions, Their Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Volum Colectiv I - VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory, A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 - Vol. 14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (supervizor de traducere Kiyoshi Tomioka, KAGAKUDOJIN); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 şi altele asemenea, sau metodele descrise în Exemple.
În fiecare etapă, reacţia de protecţie sau deprotejare a unei grupări funcţionale este realizată prin metoda cunoscută în sine, de exemplu, metodele descrise în "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) Wiley-Interscience, 2007; "Protecting Groups Ed. a III-a." (P. J. Kocienski) Thieme, 2004 şi altele asemenea, sau metodele descrise în Exemple.
Exemple de grupare protectoare a grupării hidroxil a alcoolului şi altele asemenea şi a unei grupări hidroxil fenolice includ grupări eter protectoare cum ar fi metoximetil eter, benzil eter, terţ-butildimetilsilil eter, tetrahidropiranil eter şi altele asemenea; grupări protectoare ester carboxilat cum ar fi ester acetat şi altele asemenea; grupări protectoare ester sulfonat cum ar fi esterul metansulfonat şi altele asemenea; grupări protectoare de ester carbonat, cum ar fi carbonatul de terţ-butil şi altele asemenea, şi altele asemenea.
Exemplele de grupare protectoare a grupării carbonil a aldehidei includ grupări protectoare ale acetalului, cum ar fi dimetil acetal şi altele asemenea; grupări de protecţie ciclice ale acetalului cum ar fi 1,3-dioxan şi altele asemenea, şi altele asemenea.
Exemple de grupare protectoare a grupării carbonil a cetonei includ grupări protectoare cetal cum ar fi dimetil cetal şi altele asemenea; grupări protectoare ciclice de cetal cum ar fi 1,3-dioxan şi altele asemenea; grupări protectoare de oximă, cum ar fi O-metiloximă şi altele asemenea; grupări de protecţie a hidrazonei cum ar fi N,N-dimetilhidrazonă şi altele asemenea, şi altele asemenea.
Exemplele de grupare protectoare de carboxil includ grupări de protecţie a esterului, cum ar fi esterul metilic şi altele asemenea; grupări protectoare amidice cum ar fi N,N-dimetilamidă şi altele asemenea, şi altele asemenea.
Exemple de grupări protectoare tiol includ grupări protectoare eter, cum ar fi benzil tioeter şi altele asemenea; grupări protectoare a esterului, cum ar fi tioacetat ester, tiocarbonat, tiocarbamat şi altele asemenea, şi altele asemenea.
Exemple de grupare protectoare a unei grupări amino şi a unui heterociclu aromatic cum ar fi imidazol, pirol, indol şi altele asemenea includ grupări protectoare carbamat, cum ar fi carbamat de benzil şi altele asemenea; grupări protectoare amidice cum ar fi acetamidă şi altele asemenea; grupări protectoare alchilamină, cum ar fi N-trifenilmetilamină, 4-metoxibenzilamină şi altele asemenea, grupări protectoare sulfonamidă cum ar fi metansulfonamidă şi altele asemenea, şi altele asemenea.
Gruparea protectoare poate fi îndepărtată printr-o metodă cunoscută în sine, de exemplu, o metodă care utilizează acid, bază, lumină ultravioletă, hidrazină, fenilhidrazină, N-metilditiocarbamat de sodiu, fluorură de tetrabutilamoniu, acetat de paladiu, halogenură de trialchilsilil (de exemplu, iodură de trimetildietilsilil, bromură de trimetilsilil), o metodă de reducere şi altele asemenea.
Când se realizează o reacţie de reducere în fiecare etapă, exemplele de agent reducător care trebuie utilizat includ hidruri metalice cum ar fi hidrură de litiu aluminiu, triacetoxiborohidrură de sodiu, cianoborohidrură de sodiu, hidrură de diizobutilaluminiu (DIBAL-H), borohidrură de sodiu, triacetoxiborohidrură de sodiu şi tetracetoxiborohidrură de sodiu; borani cum ar fi complexul boran tetrahidrofuran şi alţii asemenea; nichel Raney; cobalt Raney; hidrogen; acid formic; trietilsilan şi altele asemenea. Când o legătură dublă sau triplă carbon-carbon este redusă, se utilizează o metodă care utilizează un catalizator cum ar fi paladiu-carbon, catalizator Lindlar şi altele asemenea. De asemenea, este disponibilă o metodă care utilizează atât borani, cât şi săruri, cum ar fi clorura de calciu şi altele asemenea.
Când se realizează o reacţie de oxidare în fiecare etapă, exemplele de oxidant care trebuie utilizat includ peracizi cum ar fi acidul m-clorperbenzoic (mCPBA), peroxidul de hidrogen, hidroperoxidul de terţ-butil şi alţii asemenea; percloraţi cum ar fi perclorat de tetrabutilamoniu şi alţii asemenea; cloraţi cum ar fi cloratul de sodiu şi alţii asemenea; cloriţi cum ar fi cloritul de sodiu şi alţii asemenea; acizi periodici cum ar fi periodatul de sodiu şi alţii asemenea; reactivi cu iod cu valenţă ridicată, cum ar fi iodosilbenzen şi alţii asemenea; reactivi care conţin mangan cum ar fi dioxid de mangan, permanganat de potasiu şi altele asemenea; plumb cum ar fi tetraacetat de plumb şi alţii asemenea; reactivi care conţin crom cum ar fi clorocromat de piridiniu (PCC), dicromat de piridiniu (PDC), reactiv Jones şi alţii asemenea; compuşi halogen cum ar fi N-bromosuccinimidă (NBS) şi alţii asemenea; oxigen; ozon; complex de piridină de trioxid de sulf; tetraoxid de osmiu; dioxid de seleniu; 2,3-diclor-5,6-diciano-1,4-benzochinonă (DDQ) şi altele asemenea.
Când se efectuează o reacţie de ciclizare a radicalilor în fiecare etapă, exemplele de iniţiator radical care trebuie utilizat includ compuşi azoici cum ar fi azobisizobutironitril (AIBN) şi alţii asemenea; iniţiatori radicali solubili în apă cum ar fi acidul 4,4'-azobis-4-cianopentanoic (ACPA) şi alţii asemenea; trietilbor în prezenţa aerului sau oxigenului; peroxid de benzoil şi altele asemenea. în plus, exemplele de agent de reacţie cu radicali care trebuie utilizat includ tributilstanan, trimetilsililsilan, 1,1,2,2-tetrafenildisilan, difenilsilan, iodură de samariu şi altele asemenea.
Când reacţia Wittig este efectuată în fiecare etapă, exemplele de reactiv Wittig care trebuie utilizat includ alchilidenfosforani şi altele asemenea. Alchilidenfosforanii pot fi preparaţi printr-o metodă cunoscută în sine, de exemplu, prin reacţia unei sări de fosfoniu cu o bază tare.
Când reacţia Horner-Emmons este efectuată în fiecare etapă, exemplele de reactiv care trebuie utilizat includ esteri ai acidului fosfonoacetic cum ar fi dimetilfosfonoacetat de metil, dietilfosfonoacetat de etil şi alţii asemenea; şi baze cum ar fi hidruri de metale alcaline, litiu organic şi altele asemenea.
Când reacţia Friedel-Crafts este efectuată în fiecare etapă, exemplele de reactiv care trebuie utilizat includ o combinaţie de acid Lewis şi clorură de acid sau o combinaţie de acid Lewis şi un agent de alchilare (de exemplu, halogenuri de alchil, alcool, olefine şi altele asemenea). Alternativ, un acid organic şi un acid anorganic pot fi utilizaţi, de asemenea, în locul acidului Lewis, şi anhidridă acidă, cum ar fi anhidrida acetică şi altele asemenea, poate fi de asemenea utilizată în loc de clorură de acid.
Când o reacţie de substituţie nucleofilă aromatică este efectuată în fiecare etapă, un agent nucleofil (de exemplu, amine, imidazol şi altele asemenea) şi o bază (de exemplu, baze organice şi altele asemenea) sunt utilizate ca reactiv.
Când o reacţie de adiţie nucleofilă cu carbanion, o reacţie de adiţie nucleofilă 1,4 cu carbanion (reacţie de adiţie Michael) sau o reacţie de substituţie nucleofilă cu carbanion este efectuată în fiecare etapă, exemplele de bază care trebuie utilizate pentru dezvoltarea de carbanion includ litiu organic, alcoxizi metalici, baze anorganice, baze organice şi altele asemenea.
Când reacţia Grignard este efectuată în fiecare etapă, exemplele de reactiv Grignard includ halogenuri de aril magneziu cum ar fi bromură de fenil magneziu şi altele asemenea; şi halogenuri de alchil magneziu cum ar fi bromură de metil magneziu şi altele asemenea. Reactivul Grignard poate fi preparat printr-o metodă cunoscută în sine, de exemplu, prin reacţia de halogenură de alchil sau halogenură de aril cu magneziu metalic în eter sau tetrahidrofuran ca solvent.
Când reacţia de condensare Knoevenagel este efectuată în fiecare etapă, un compus metilen activ ţinut între două grupări atrăgătoare de electroni (de exemplu, acid malonic, dietil malonat, malononitril şi altele asemenea) şi o bază (de exemplu, baze organice, alcoxizi metalici, baze anorganice) sunt utilizaţi ca reactivi.
Când reacţia Vilsmeier-Haack este efectuată în fiecare etapă, se utilizează ca reactivi clorură de fosforil şi un derivat de amidă (de exemplu, N,N-dimetilformamidă şi altele asemenea).
Când în fiecare etapă se realizează o reacţie de azidare a alcoolilor, halogenurilor de alchil sau esterilor de sulfonat, exemplele de agent de azidare care trebuie utilizat includ difenilfosforil azidă (DPPA), trimetilsilil azidă, azidă de sodiu şi altele asemenea. De exemplu, când alcoolii sunt azidaţi, poate fi folosită o metodă care utilizează difenilfosforil azidă şi 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-enă (DBU), o metodă care utilizează trimetilsilil azida şi acidul Lewis şi altele asemenea.
Când se realizează o reacţie de aminare reductivă în fiecare etapă, exemplele de agent reducător care trebuie utilizat includ triacetoxiborohidrură de sodiu, cianoborohidrură de sodiu, hidrogen, acid formic şi altele asemenea. Când substratul este un compus amină, exemplele de compus carbonil care trebuie utilizat în afară de para-formaldehidă includ aldehide cum ar fi acetaldehida şi altele asemenea, cetone cum ar fi ciclohexanona şi altele asemenea. Când substratul este un compus carbonil, exemplele de amine care trebuie utilizate includ amoniac, amine primare cum ar fi metilamina şi altele asemenea; amine secundare cum ar fi dimetilamina şi altele asemenea, şi altele asemenea.
Când reacţia Mitsunobu este efectuată în fiecare etapă, esteri azodicarboxilaţi (de exemplu, azodicarboxilat de dietil (DEAD), azodicarboxilat de diizopropil (DIAD) şi alţii asemenea) şi trifenilfosfină sunt utilizaţi ca reactivi.
Când o reacţie de esterificare, reacţie de amidare sau reacţie de ureare este efectuată în fiecare etapă, exemplele de reactiv care trebuie utilizat includ forme acil halogenate cum ar fi clorura acidă, bromura acidă şi altele asemenea; şi acizi carboxilici activaţi cum ar fi anhidrida acidă, forma esterului activ, forma esterului acidului sulfuric şi altele asemenea. Exemple de activator de acid carboxilic includ agenţi de condensare carbodiimidă, cum ar fi clorhidratul de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă (WSCD) şi alţii asemenea; agenţi de condensare a triazinei cum ar fi clorură-n-hidrat de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfoliniu (DMT-MM) şi alţii asemenea; agenţi de condensare ester carbonat, cum ar fi 1,1-carbonildiimidazol (CDI) şi alţii asemenea; difenilfosforil azidă (DPPA); sare de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfoniu (reactiv BOP); iodură de 2-clor-1-metil-piridiniu (reactiv Mukaiyama); clorură de tionil; haloformiaţi de alchil inferior, cum ar fi cloroformiatul de etil şi alţii asemenea; O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluroniu hexafluorofosfat (HATU); acid sulfuric; o combinaţie a acestora şi altele asemenea. Când este utilizat un agent de condensare carbodiimidă, aditivi precum 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimidă (HOSu), dimetilaminopiridină (DMAP) şi alţii asemenea pot fi adăugaţi suplimentar la reacţie.
Când se efectuează o reacţie de cuplare în fiecare etapă, exemplele de catalizator metalic care trebuie utilizat includ compuşi de paladiu, cum ar fi acetat de paladiu (II), tetrakis(trifenilfosfină)paladiu (0), diclorobis(trifenilfosfină)paladiu (II), diclorobis(trietilfosfină)paladiu(II), tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0), clorură de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen paladiu(II), diclorobis(triciclohexilfosfină)paladiu(II), bis(di-terţ-butil(4-dimetilaminofenil)fosfină)dicloropaladiu(II) şi altele asemenea; compuşi de nichel cum ar fi tetrakis(trifenilfosfină)nichel(0) şi alţii asemenea; compuşi de rodiu cum ar fi clorura de tris(trifenilfosfină)rodiu(III) şi alţii asemenea; un compus de cobalt; compuşi de cupru cum ar fi oxid de cupru, iodură de cupru (I) şi alţii asemenea; un compus de platină şi altele asemenea. O bază poate fi adăugată suplimentar la reacţie şi exemple de astfel de baze includ baze anorganice, săruri organice şi altele asemenea.
Când se realizează o reacţie de tiocarbonilare în fiecare etapă, pentasulfura de difosfor este utilizată reprezentativ ca agent de tiocarbonilare. Pe lângă pentasulfura de difosfor, un reactiv având o structură de 1,3,2,4-ditiadifosfat-2,4-disulfură, cum ar fi 2,4-bis(4-metoxifenil-1,3,2,4-ditiadifosetan-2,4-disulfură pot fi de asemenea utilizate (reactiv Lawesson) şi altele asemenea.
Când reacţia Wohl-Ziegler este efectuată în fiecare etapă, exemplele de agent de halogenare care trebuie utilizat includ N-iodosuccinimidă, N-bromsuccinimidă (NBS), N-clorosuccinimidă (NCS), brom, clorură de sulfuril şi altele asemenea. Mai mult, reacţia poate fi accelerată prin adăugarea de căldură, lumină, iniţiatori radicali cum ar fi peroxidul de benzoil, azobisizobutironitril şi altele asemenea la reacţie.
Când o reacţie de halogenare a unei grupări hidroxi este efectuată în fiecare etapă, exemplele de agent de halogenare care trebuie utilizat includ halogenura acidă a acidului halohidric şi acidul anorganic; în mod specific, acid clorhidric, clorură de tionil, oxiclorura de fosfor şi altele asemenea pentru clorurare şi acid bromhidric 48% şi altele asemenea pentru bromurare. În plus, poate fi utilizată o metodă de obţinere a unei forme de halogenură de alchil din alcool prin reacţia cu trifenilfosfină şi tetraclorură de carbon sau tetrabromură de carbon şi altele asemenea. Alternativ, poate fi utilizată o metodă de sinteză a unei forme de halogenură de alchil printr-o reacţie în două etape incluzând conversia alcoolului în ester al acidului sulfonic şi reacţia acestuia cu bromură de litiu, clorură de litiu sau iodură de sodiu.
Când reacţia Arbuzov este efectuată în fiecare etapă, exemplele de reactiv care trebuie utilizat includ halogenuri de alchil, cum ar fi bromacetat de etil şi altele asemenea; şi fosfiţi cum ar fi fosfit de trietil, fosfit de tri(izopropil) şi alţii asemenea.
Când se realizează o reacţie de esterificare cu sulfonat în fiecare etapă, exemplele de agent de sulfonilare care trebuie utilizat includ clorura de metansulfonil, clorura de p-toluensulfonil, anhidrida metansulfonică, anhidrida p-toluensulfonică şi altele asemenea.
Când se realizează o reacţie de hidroliză în fiecare etapă, un acid sau o bază este utilizat ca reactiv. În plus, când se realizează o reacţie de hidroliză acidă a esterului de terţ-butil, se adaugă uneori acid formic, trietilsilan şi altele asemenea pentru a capta reductiv cationul de terţ-butil produs secundar.
Când se realizează o reacţie de deshidratare în fiecare etapă, exemplele de agent de deshidratare care trebuie utilizat includ acid sulfuric, pentaoxid de fosfor, oxiclorură de fosfor, N,N'-diciclohexilcarbodiimidă, alumină, acid polifosforic şi altele asemenea.
Când se realizează o reacţie de detrimetilsililare în fiecare etapă, exemplele de reactiv care trebuie utilizat includ fluoruri cum ar fi TBAF şi altele asemenea, acizi cum ar fi acidul clorhidric şi altele asemenea, şi baze precum hidroxidul de potasiu şi altele asemenea.
Când se realizează o reacţie de sulfonamidare în fiecare etapă, exemplele de reactiv care trebuie utilizat includ halogenuri de sulfonil cum ar fi clorura de sulfonil şi altele asemenea.
Când o reacţie de sinteză a clorurii de sulfonil din aniline prin reacţia Sandmeyer este efectuată în fiecare etapă, exemplele de reactiv care trebuie utilizat pentru o etapă de diazotare includ săruri de nitriţi cum ar fi azotatul de sodiu şi altele asemenea. De asemenea, se utilizează un acid cum ar fi acidul clorhidric şi altele asemenea. Ca reactiv care trebuie utilizat într-o etapă de conversie a unei grupări diazonio într-o grupare clorură de sulfonil, pot fi menţionate o soluţie care conţine dioxid de sulf, clorură de cupru(I) şi altele asemenea. Soluţia care conţine dioxid de sulf este obţinută printr-o reacţie folosind clorură de tionil şi apă şi altele asemenea. Reacţia este efectuată de preferinţă la 0°C sau mai jos.
Când în fiecare etapă se realizează o reacţie de sinteză a unui compus de sulfură de benzil din aniline sau dintr-un compus heterociclic având grupare amino, exemplele de reactiv care trebuie utilizat includ nitriţi de alchil, cum ar fi azotatul de amil şi altele asemenea, disulfura de 1,2-dibenzil şi altele asemenea.
Când în fiecare etapă se realizează o reacţie de substituţie nucleofilă de la un inel aromatic având halogen şi un compus heterociclic la un compus benzilsulfură, exemplele de reactiv care trebuie utilizat includ tioli cum ar fi benzilmercaptan şi alţii asemenea, catalizatori de metale tranziţionale cum ar fi tris(dibenzilideneacetonă) dipaladiu(0) şi alţii asemenea, liganzi cum ar fi 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantenă, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen şi altele asemenea, baze cum ar fi DIPEA şi altele asemenea.
Când o reacţie de sinteză a unui compus heterociclic având halogen dintr-un compus heterociclic având o grupare amino prin reacţia Sandmeyer este efectuată în fiecare etapă, exemplele de reactiv care urmează să fie utilizat pentru o etapă de diazotare includ nitriţi de alchil cum ar fi azotatul de amil şi altele asemenea, clorură de cupru (II) şi altele asemenea.
Când în fiecare etapă se realizează o reacţie de sinteză a unui compus clorură de sulfonil dintr-un compus de sulfură de benzil, exemplele de solvent şi reactiv care urmează să fie utilizat includ solvenţi precum acid acetic, apă şi altele asemenea, halogeni cum ar fi N-clorosuccinimidă şi altele asemenea, şi altele asemenea.
Când se realizează o reacţie de clorosulfonilare a aromaticelor în fiecare etapă, pot fi menţionate exemple de reactiv care trebuie utilizat includ acidul clorosulfonic.
Când se realizează o reacţie de metilare a unei grupări hidroxi a clorurii de sulfonil în fiecare etapă, exemplele de reactiv care trebuie utilizat includ hidrofluorura de trifluoroboran, (diazometil)trimetilsilan şi altele asemenea.
Când se realizează o reacţie de metastază Curtius în fiecare etapă, exemplele de reactiv care trebuie utilizat includ baze cum ar fi diizopropiletilamină (DIPEA) şi altele asemenea, difenilfosforil azidă, terţ-butanol şi altele asemenea.
Când se realizează o reacţie de sinteză de la acizi sulfonici la cloruri de sulfonil în fiecare etapă, exemplele de reactiv care trebuie utilizat includ clorură de tionil, o cantitate catalitică de DMF şi altele asemenea.
În cele ce urmează, metoda de producere a compusului (I) este explicată mai specific, incluzând schemele de reacţie.
Dacă nu se specifică altfel, fiecare simbol din următoarele scheme de reacţie este aşa cum este definit mai sus.
[Metoda de producţie A-1]
Compusul (I) poate fi produs prin următoarea metodă. în care Y1 şi Y2 sunt fiecare în mod independent un atom de brom sau un atom de iod, iar alte simboluri sunt definite mai sus.
Compusul (3) (în mod specific, compusul care este o clorură de sulfonil) utilizat pentru reacţia de sulfonamidare poate fi produs prin supunerea compusului (2) la o reacţie de sinteză a clorurilor de sulfonil prin reacţia Sandmeyer. De asemenea, compusul (3) poate fi produs prin supunerea compusului (2) la o reacţie de sinteză a unui compus de benzilsulfură şi supunerea compusului (4) obţinut la o reacţie de sinteză a clorurilor de sulfonil. Mai mult, compusul (3) poate fi produs şi prin supunerea compusului (2a) la o reacţie de clorosulfonilare.
Prin transformarea substituentului compusului astfel obţinut (3) prin aplicarea unui mijloc cunoscut în sine (adică introducerea substituentului şi conversia grupării funcţionale), poate fi de asemenea produs un alt compus conţinut în compusul (3) sau o sare a acestuia.
De exemplu, compusul (3b) conţinut în compusul (3) poate fi produs prin supunerea compusului (3a) conţinut în compusul (3) la o reacţie de metilare a grupării hidroxi.
Compusul (7) poate fi produs prin supunerea compusului (5) şi compusului (6) la o reacţie de cuplare.
Compusul (8) poate fi produs prin supunerea compusului (7) la o reacţie de detrimetilsililare.
Compusul (10) poate fi produs prin supunerea compusului (8) şi compusului (9) la o reacţie de cuplare.
Compusul (I) poate fi produs prin supunerea compusului (10) la o reacţie de sulfonamidare.
[Metoda de producţie A-2]
Compusul (I) poate fi, de asemenea, produs din compusul (8) prin următoarea metodă.
Compusul (11) poate fi produs prin supunerea compusului (8) la o reacţie de sulfonamidare.
Compusul (I) poate fi produs prin supunerea compusului (11) şi compusului (9) la o reacţie de cuplare.
[Metoda de producţie A-3]
Compusul (1a) conţinut în compusul (I) poate fi, de asemenea, produs prin următoarea metodă. în care X11 este o grupare amino opţional substituită, Y3 este un atom de brom sau un atom de iod, iar alte simboluri sunt cele definite mai sus.
Compusul (13) poate fi produs prin supunerea compusului (11) şi compusului (12) la o reacţie de cuplare.
Compusul (1a) poate fi produs prin supunerea compusului (13) la o reacţie de substituţie nucleofilă aromatică.
[Metoda de producţie A-4]
Compusul (1c) conţinut în compusul (I) poate fi produs din compusul (1b) conţinut în compusul (I) prin următoarea metodă. Compusul (1b) poate fi produs prin metodele de producţie A-1 până la A-3 prezentate mai sus. în care R este o grupare alchil, iar alte simboluri sunt definite mai sus.
Compusul (1c) poate fi produs prin supunerea compusului (1b) la o reacţie de reducere.
[Metoda de producţie A-5]
Compusul (1c) poate fi produs de asemenea din compusul (14) conţinut în compusul (11) prin următoarea metodă.
Compusul (15) poate fi produs prin supunerea compusului (14) la o reacţie de reducere. Compusul (1c) poate fi produs prin supunerea compusului (15) la o reacţie de cuplare.
[Metoda de producţie A-6]
Compusul (1d) conţinut în compusul (I) poate fi produs din compusul (1b) conţinut în compusul (I) prin următoarea metodă.
Compusul (1d) poate fi sintetizat prin supunerea compusului (1b) la o reacţie de hidroliză.
[Metoda de producţie A-7]
Compusul (1e) conţinut în compusul (I) poate fi produs din compusul (1d) conţinut în compusul (I) prin următoarea metodă.
Compusul (1e) poate fi sintetizat prin supunerea compusului (1d) la o reacţie de amidare.
[Metoda de producţie A-8]
Compusul (1f) conţinut în compusul (I) poate fi produs din compusul (1b) conţinut în compusul (I) prin următoarea metodă.
Compusul (1f) poate fi produs prin supunerea compusului (1b) la reacţia Grignard.
[Metoda de producţie A-9]
Compusul (1g) şi compusul (1h) conţinut în compusul (I) pot fi produşi prin următoarea metodă.
Compusul (16) poate fi produs prin supunerea compusului (12) la o reacţie de substituţie nucleofilă aromatică utilizând 4-metoxibenzilamină.
Compusul (17) poate fi produs prin supunerea compusului (8) şi compusului (16) la o reacţie de cuplare.
Compusul (1g) poate fi produs prin supunerea compusului (17) şi compusului (3) la o reacţie de sulfonamidare.
Compusul (1h) poate fi produs prin supunerea compusului (1g) la o reacţie de deprotejare a grupării 4-metoxibenzil folosind acizi cum ar fi acidul trifluoracetic şi alţii asemenea.
[Metoda de producţie A-10]
Compusul (8) poate fi de asemenea produs prin următoarea metodă.
Compusul (19) poate fi produs prin supunerea compusului (18) la o reacţie de metastază Curtius.
Compusul (20) poate fi produs prin supunerea compusului (19) şi compusului (6) la o reacţie de cuplare.
Compusul (21) poate fi produs prin supunerea compusului (20) la o reacţie de detrimetilsililare.
Compusul (8) poate fi produs prin supunerea compusului (21) la o reacţie de deprotejare a grupării terţ-butoxicarbonil folosind acizi cum ar fi acid clorhidric/dioxan şi alţii asemenea.
Compusul (2), compusul (2a), compusul (5), compusul (6), compusul (9), compusul (12) şi compusul (18) sunt disponibili ca produse disponibile comercial sau produse printr-o metodă cunoscută în sine.
Prin transformarea substituentului compusului (I) astfel obţinut prin aplicarea unui mijloc cunoscut în sine (adică introducerea substituentului şi conversia grupării funcţionale), se poate produce şi un alt compus conţinut în compusul (I) sau o sare a acestuia.
Ca metodă pentru introducerea substituentului şi conversia grupării funcţionale, se utilizează o metodă generală cunoscută. De exemplu, conversia unui atom de halogen (de exemplu, fluor, clor, brom, iod) şi a unei grupări alchilsulfonil-oxi C1-6 opţional halogenate [de exemplu, metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, triclormetansulfoniloxi, trifluormetansulfoniloxi(triflat)] la o grupare metil, o grupare ciclopropil, o grupare vinil, o grupare ciano, o grupare formil, o grupare carbonil, o grupare carboxil, o grupare amino, o grupare boril şi altele asemenea, conversia unei grupări formil într-o grupare etinil printr-o reacţie de omologare Seyferth-Gilbert, conversia unui ester într-o grupare carboxi prin hidroliză, conversia unei grupări carboxi într-o grupare carbamoil prin amidare, conversia unei grupări carboxi într-o grupare hidroximetil prin reducere, conversia unei grupări carbonil într-o formă de alcool prin reducere şi alchilare, aminarea reductivă a unei grupări carbonil, oximarea unei grupări carbonil, acilarea unei grupări amino, urearea unei grupări amino, sulfonilarea unei grupări amino, alchilarea unei grupări amino, substituţia sau aminarea halogenului activ cu amină, alchilarea unei grupări hidroxi şi substituţia sau aminarea unei grupări hidroxi se pot menţiona.
La efectuarea introducerii substituentului şi conversiei grupării funcţionale, atunci când este prezent un situs reactiv în care are loc o reacţie diferită de reacţia intenţionată, o grupare protectoare poate fi introdusă în prealabil în situsul reactiv printr-un mijloc cunoscut în sine şi, după realizarea reacţiei intenţionate, gruparea protectoare este îndepărtată de asemenea printr-un mijloc cunoscut în sine pentru a produce un compus în scopul prezentei invenţii.
De exemplu, când un compus de pornire şi un intermediar au o grupare amino, o grupare carboxil sau o grupare hidroxil ca substituent, aceste grupări pot fi protejate de o grupare protectoare utilizată în general în chimia peptidelor şi altele asemenea. În acest caz, compusul obiect poate fi obţinut prin îndepărtarea grupării protectoare după cum este necesar după reacţie.
Compusul (I) obţinut prin metoda de producţie menţionată mai sus poate fi izolat şi purificat prin mijloace cunoscute, cum ar fi extracţia cu solvent, schimbarea pH-ului soluţiei, transferul de fază, cristalizarea, recristalizarea, cromatografia şi altele asemenea.
Când compusul (I) are un izomer optic, un stereoizomer, un regioizomer sau un rotamer, acestea sunt cuprinse, de asemenea, în compusul (I) şi pot fi obţinute ca un singur produs conform unei metode de sinteză şi unei metode de separare cunoscute în sine. De exemplu, când compusul (I) are un izomer optic, izomerul optic dizolvat din compus este de asemenea cuprins în compusul (I).
Izomerul optic poate fi produs conform unei metode cunoscute în sine.
Compusul (I) poate fi un cristal.
Un cristal de compus (I) (denumit în continuare uneori abreviat ca şi cristalul prezentei invenţii) poate fi produs prin cristalizare, prin aplicarea unei metode de cristalizare cunoscută în sine.
Cristalul din prezenta invenţie este superior în ceea ce priveşte proprietăţile fizico-chimice (de exemplu, punctul de topire, solubilitatea, stabilitatea) şi proprietăţile biologice (de exemplu, farmacocinetica (absorbabilitate, distribuţie, metabolism, excreţie, eficacitate) şi este de aşteptat să fie util ca medicament.
În plus, compusul (I) poate fi un co-cristal sau o sare de co-cristal acceptabilă farmaceutic. Aici, co-cristal sau sare co-cristal înseamnă o substanţă cristalină constând din două sau mai multe substanţe particulare care sunt solide la temperatura camerei, fiecare având proprietăţi fizice diferite (de exemplu, structură, punct de topire, căldură de topire, higroscopicitate şi stabilitate). Co-cristalul şi sarea co-cristal pot fi produse prin metoda de co-cristalizare cunoscută în sine.
Compusul (I) poate fi un hidrat sau un non-hidrat, sau un solvat sau un non-solvat, fiecare dintre acestea fiind cuprins în compusul (I).
Compuşi marcaţi cu un izotop (de exemplu, 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I) şi altele asemenea sunt de asemenea cuprinse în compusul (I). Compusul (I) marcat cu sau substituit cu un izotop poate fi utilizat, de exemplu, ca un trasor utilizat pentru Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) (trasor PET) şi poate fi util în domeniul diagnosticului medical şi altele asemenea.
Compusul (I) poate fi un promedicament.
Promedicamentul compusului (I) se referă la un compus care este transformat în compusul (I) ca rezultat al unei reacţii cu o enzimă, acid gastric etc. în condiţii fiziologice in vivo, astfel, un compus care suferă oxidare, reducere, hidroliză enzimatică etc. pentru a se transforma în compusul (I) şi un compus care suferă hidroliză şi altele asemenea de către acid gastric etc. pentru a se transforma în compusul (I).
Exemple de promedicament pentru compusul (I) includ
(1) un compus obţinut prin supunerea de amino din compusul (I) la acilare, alchilare sau fosforilare (de exemplu, un compus obţinut prin supunerea de amino din compusul (I) la eicosanoilare, alanilare, pentilaminocarbonilare, (5-metil-2-oxo-1,3)-dioxolen-4-il)metoxicarbonilare, tetrahidrofurilare, pirolidilmetilare, pivaloiloximetilare, terţ-butilare, etoxicarbonilare, terţ-butoxicarbonilare, acetilare, ciclopropilcarbonilare şi altele asemenea);
(2) un compus obţinut prin supunerea de hidroxi din compusul (I) la acilare, alchilare, fosforilare sau borare (de exemplu, un compus obţinut prin supunerea de hidroxi din compusul (I) la acetilare, palmitoilare, propanoilare, pivaloilare, succinilare, fumarilare, alanilare sau dimetilaminometilcarbonilare şi similar);
(3) un compus obţinut prin supunerea de carboxi din compusul (I) la esterificare sau amidare (de exemplu, un compus obţinut prin supunerea de carboxi din compusul (I) la esterificare etilică, esterificarea fenilică, esterificarea carboximetilică, esterificarea dimetilaminometilică, esterificarea pivaloiloximetilică, esterificarea etoxicarboniloxietilică, esterificarea ftalidilică, esterificarea (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilică, esterificarea ciclohexiloxicarboniletilică sau metilamidare şi altele asemenea), şi altele asemenea. Aceşti compuşi pot fi produşi din compusul (I) conform unei metode cunoscute în sine.
Un promedicament pentru compusul (I) poate fi, de asemenea, unul care este transformat în compusul (I) într-o stare fiziologică, cum ar fi cele descrise în IYAKUHIN no KAIHATSU, Development of Pharmaceuticals, Vol. 7, Design of Molecules, pag. 163-198, publicat de HIROKAWA SHOTEN, 1990.
În prezenta descriere, un promedicament poate fi sub formă de sare. Exemplele de sare le includ pe cele exemplificate ca sarea compusului reprezentat prin formula (I) menţionată mai sus.
Compusul (I) sau un promedicament al acestuia (denumit în continuare uneori pur şi simplu abreviat ca şi compusul prezentei invenţii) are o activitate inhibitoare a GCN2 şi poate fi util ca agent profilactic sau terapeutic pentru cancer, un inhibitor de creştere a cancerului sau inhibitor de metastază a cancerului..
Compusul din prezenta invenţie are o activitate inhibitoare selectivă împotriva GCN2 şi este, de asemenea, superior în exprimarea eficacităţii, farmacocinetică (de exemplu, absorbabilitate, distribuţie, metabolism, excreţie), solubilitate (de exemplu, solubilitate în apă), interacţiune cu alte produse farmaceutice (de exemplu, acţiunea inhibitoare a enzimei de metabolizare a medicamentelor), siguranţă (de exemplu, toxicitate acută, toxicitate cronică, toxicitate genetică, toxicitate pentru reproducere, cardiotoxicitate, carcinogenitate, toxicitate pentru sistemul nervos central) şi stabilitate (de exemplu, stabilitate chimică, stabilitate la enzimă). Prin urmare, compusul prezentei invenţii poate fi util ca medicament.
Prin urmare, compusul prezentei invenţii poate fi utilizat pentru inhibarea acţiunii excesive (anormale) a GCN2 asupra mamiferelor (de exemplu, şoarece, şobolan, hamster, iepure, pisică, câine, bovine, oaie, maimuţă, om).
Compusul prezentei invenţii este de aşteptat să fie util ca agent profilactic sau terapeutic pentru bolile posibil influenţate de GCN2 (uneori fiind abreviat ca „boală asociată cu GCN2» în prezenta specificaţie), de exemplu, cancer [de exemplu, cancer colorectal (de exemplu, cancer colorectal, cancer rectal, cancer anal, cancer colorectal familial, cancer colorectal ereditar nonpolipozic, tumoră gastrointestinală stromală), cancer pulmonar (de exemplu, cancer pulmonar fără celule mici, cancer pulmonar cu celule mici, mezoteliom malign), mezoteliom, cancer pancreatic (de exemplu, cancer de canal pancreatic, tumoră endocrină pancreatică), cancer faringian, cancer laringian, cancer esofagian, cancer gastric (de exemplu, adenocarcinom papilar, adenocarcinom mucinos, carcinom adenoscuos), cancer duodenal, cancer de intestin subţire, cancer de sân (de exemplu, carcinom ductal invaziv, carcinom ductal in situ, cancer de sân inflamator), cancer ovarian (de exemplu, carcinom epitelial ovarian, tumoare extragonadală cu celule germinale, tumoare cu celule germinale ovariane, tumoră ovariană cu potenţial malign scăzut), tumoră testiculară, cancer de prostată (de exemplu, cancer de prostată hormon-dependent, cancer de prostată non-hormon-dependent, cancer de prostată rezistent la castrare), cancer hepatic (de exemplu, hepatom, cancer hepatic primar, cancer al căilor biliare extrahepatice), cancer tiroidian (de exemplu, carcinom medular tiroidian),
cancer renal ( de exemplu, carcinom cu celule renale (de exemplu, carcinom cu celule renale clare), carcinom cu celule tranziţionale al pelvisului renal şi ureter), cancer uterin (de exemplu, cancer de col uterin, cancer de corp uterin, sarcom uterin), coriocarcinom gestaţional, tumoră cerebrală (de exemplu, meduloblastom, gliom, astrocitom pineal, astrocitom pilocitar, astrocitom difuz, astrocitom anaplazic, astrocitom hipofizal), blastom retinal, cancer de piele, (de exemplu, carcinom bazocelular, melanom malign (melanom)), sarcom (de exemplu, rabdomiosarcom, leiomiosarcom, sarcom de ţesut moale, sarcom cu celule fusiforme, osteosarcom), tumoră osoasă malignă, cancer de vezică urinară, cancer hematologic (de exemplu, mielom multiplu, leucemie, leucemie mieloidă acută, leucemie limfocitară acută (inclusiv criza blastică a leucemiei cronice)), limfom malign, boala Hodgkin, boală mieloproliferativă cronică), cancer cu nucleu primar necunoscut], inhibitor de creştere a cancerului, inhibitor de metastază a cancerului, promotor de apoptoză şi pentru profilaxia sau tratamentul leziunilor pre-canceroase (de exemplu, sindromul mielodisplazic al măduvei osoase).
În special, compusul din prezenta invenţie poate fi utilizat ca medicament pentru osteosarcom, leucemie mieloidă acută, leucemie limfocitară acută, cancer pancreatic, cancer colorectal, melanom şi limfom malign.
Compusul prezentei invenţii poate fi administrat oral sau parenteral ca atare sau ca medicament prin adăugarea unui purtător acceptabil farmacologic la un mamifer (de preferinţă, uman).
În cele ce urmează, este descris în detaliu un medicament care conţine compusul prezentei invenţii (uneori pentru a fi abreviat ca „medicamentul prezentei invenţii»). Exemple de formă de dozare a medicamentului din prezenta invenţie includ preparate orale, cum ar fi tabletă (de exemplu, tabletă acoperită cu zahăr, tabletă filmată, tabletă sublinguală, tabletă bucală, tabletă cu integrare rapidă pe cale orală), pilulă, granulă, pulbere, capsulă (de exemplu, capsulă moale, microcapsule), sirop, emulsie, suspensie, film (de exemplu, peliculă dezintegrabilă oral, film de plasture pe mucoasa cavităţii bucale) şi altele asemenea. În plus, exemplele de formă de dozare a medicamentului din prezenta invenţie includ agenţi parenterali cum ar fi injecţia, perfuzia prin picurare, agent transdermic (de exemplu, agent transdermic de iontoforeză), supozitor, unguent, preparat nazal, preparat pulmonar, picături pentru ochi şi altele asemenea. Medicamentul din prezenta invenţie poate fi, de asemenea, un preparat cu eliberare controlată, cum ar fi un preparat cu eliberare imediată, preparat cu eliberare susţinută (de exemplu, microcapsule cu eliberare susţinută) şi altele asemenea.
Medicamentul din prezenta invenţie poate fi produs printr-o metodă de producţie cunoscută utilizată în general în domeniul tehnic al preparatelor (de exemplu, metoda descrisă în Farmacopeea Japoneză). În plus, medicamentul din prezenta invenţie poate conţine în mod adecvat, acolo unde este necesar, o cantitate adecvată de aditiv, cum ar fi excipient, liant, dezintegrant, lubrifiant, agent de îndulcire, agent tensioactiv, agent de suspendare, emulgator, colorant, conservant, aromatic, corector, stabilizator, agent de îngroşare şi altele asemenea utilizate în general în domeniul farmaceutic.
Ca purtător acceptabil din punct de vedere farmacologic menţionat anterior, pot fi menţionaţi aceşti aditivi.
De exemplu, o tabletă poate fi produsă utilizând excipient, liant, dezintegrant, lubrifiant şi altele asemenea, iar pilula şi granula pot fi produse utilizând excipient, liant şi dezintegrant. În plus, pulberea şi capsulele pot fi produse utilizând excipient şi altele asemenea, siropul poate fi produs utilizând agent de îndulcire şi altele asemenea, iar emulsia şi suspensia pot fi produse utilizând agent de suspendare, agent tensioactiv, emulgator şi altele asemenea.
Exemple de excipient includ lactoză, sucroză, glucoză, amidon, zaharoză, celuloză microcristalină, Glycyrrhiza uralensis, manitol, carbonat acid de sodiu, fosfat de calciu, sulfat de calciu.
Exemplele de liant includ 5 până la 10% în greutate soluţie de amidon, 10 până la 20% în greutate soluţie de gumă arabică sau soluţie de gelatină, 1 până la 5% în greutate soluţie de tragacant, soluţie de carboximetilceluloză, soluţie de alginat de sodiu, glicerol.
Exemplele de dezintegrant includ amidon, carbonat de calciu.
Exemple de lubrifiant includ stearat de magneziu, acid stearic, stearat de calciu, talc purificat.
Exemple de agent de îndulcire includ glucoză, fructoză, zahăr invertit, sorbitol, xilitol, glicerol, sirop simplu.
Exemple de agent tensioactiv includ lauril sulfat de sodiu, polisorbat 80, ester monogras al sorbitanului, polioxil stearat 40.
Exemple de agent de suspendare includ guma arabică, alginat de sodiu, carboximetilceluloză de sodiu, metilceluloză, bentonită.
Exemplele de emulgator includ guma arabică, tragacant, gelatină, polisorbat 80.
De exemplu, când medicamentul din prezenta invenţie este o tabletă, tableta poate fi produsă conform unei metode cunoscute în sine, prin adăugarea, de exemplu, de excipient (de exemplu, lactoză, zaharoză, amidon), dezintegrant (de exemplu, amidon, carbonat de calciu), liant (de exemplu, amidon, gumă arabică, carboximetilceluloză, polivinilpirolidonă, hidroxipropilceluloză) sau lubrifiant (de exemplu, talc, stearat de magneziu, polietilen glicol 6000) la compusul din prezenta invenţie, turnarea prin comprimare a amestecului şi, acolo unde este necesar, acoperirea acestuia printr-o metodă cunoscută în sine pentru mascarea gustului, acoperire enterică sau durabilităţii. Exemple de agent de acoperire care trebuie utilizat pentru acoperire includ hidroxipropilmetilceluloză, etilceluloză, hidroximetilceluloză, hidroxipropilceluloză, polioxietilenglicol, Tween 80, pluronic F68, acetat ftalat de celuloză, hidroxipropilmetilceluloză ftalat, hidroxipropilmetilceluloză acetat sucinat (fabricat de Rohm, Germania, copolimer acid metacrilic - acid acrilic) şi colorant (de exemplu, oxid roşu de fier, dioxid de titan).
Injecţia menţionată mai sus include injecţia intravenoasă, precum şi injecţia subcutanată, injecţia intradermică, injecţia musculară, injecţia intraperitoneală, injecţia prin picurare şi altele asemenea.
O astfel de injecţie poate fi preparată printr-o metodă cunoscută în sine, adică prin dizolvarea, suspendarea sau emulsionarea compusului din prezenta invenţie într-o soluţie apoasă aseptică sau o soluţie uleioasă. Exemple de soluţie apoasă includ soluţie izotonă (de exemplu, D-sorbitol, D-manitol, clorură de sodiu) care conţine soluţie salină, glucoză şi alţi agenţi auxiliari, şi alţii asemenea. Soluţia apoasă poate conţine agenţi de solubilizare adecvaţi, de exemplu, alcool (de exemplu, etanol), polialcool (de exemplu, propilen glicol, polietilen glicol), agent tensioactiv neionic (de exemplu, polisorbat 80, HCO-50). Exemple de soluţie uleioasă includ ulei de susan, ulei de soia şi altele asemenea. Soluţia uleioasă poate conţine agenţi de solubilizare adecvaţi. Exemple de agent de solubilizare includ benzoat de benzil, alcool benzilic şi altele asemenea. Injecţia poate conţine agent de tamponare (de exemplu, tampon fosfat, tampon de acetat de sodiu), agent de calmare (de exemplu, clorură de benzalconiu, clorhidrat de procaină), stabilizator (de exemplu, albumină serică umană, polietilen glicol), conservant (de exemplu, alcool benzilic, fenol), şi altele asemenea. Injecţia preparată poate fi în general umplută într-o fiolă.
Conţinutul de compus al prezentei invenţii în medicamentul prezentei invenţii variază în funcţie de forma preparatului. În general, este de aproximativ 0,01 până la aproximativ 100% în greutate, de preferinţă aproximativ 2 până la aproximativ 85% în greutate, în plus, de preferinţă, aproximativ 5 până la aproximativ 70% în greutate, raportat la întregul preparat.
Conţinutul de aditiv din medicamentul prezentei invenţii variază în funcţie de forma preparatului. În general, este de aproximativ 1 până la aproximativ 99,9% în greutate, de preferinţă aproximativ 10 până la aproximativ 90% în greutate, raportat la întregul preparat.
Compusul prezentei invenţii este stabil şi slab toxic şi poate fi utilizat în siguranţă. Doza zilnică de compus din prezenta invenţie variază în funcţie de starea şi greutatea corporală a pacientului, tipul de compus, calea de administrare şi altele asemenea. De exemplu, pentru administrarea orală la pacienţi în scopul tratamentului cancerului, doza zilnică la un adult (greutate corporală aproximativ 60 kg) este de la aproximativ 1 până la aproximativ 1000 mg, de preferinţă aproximativ 3 până la aproximativ 300 mg, în plus, de preferinţă aproximativ 10 până la aproximativ 200 mg din compusul prezentei invenţii, şi acesta poate fi administrat o dată sau în 2 sau 3 porţii.
Când compusul prezentei invenţii este administrat parenteral, acesta este în general administrat sub formă de lichid (de exemplu, injecţie). O doză de compus din prezenta invenţie variază în funcţie de subiectul administrării, organul ţintă, simptom, metoda de administrare şi altele asemenea. De exemplu, în general, aproximativ 0,01 până la aproximativ 100 mg, de preferinţă aproximativ 0,01 până la aproximativ 50 mg, mai preferabil aproximativ 0,01 până la aproximativ 20 mg, din compusul prezentei invenţii se administrează, de preferinţă, per 1 kg greutate corporală prin injecţie intravenoasă.
Compusul prezentei invenţii poate fi utilizat în combinaţie cu alte medicamente. în mod specific, compusul din prezenta invenţie poate fi utilizat în combinaţie cu medicamente cum ar fi agent terapeutic hormonal, agent chimioterapeutic, agent imunoterapeutic sau acţiuni de inhibare a medicamentului ale factorului de creştere celulară şi receptorului acestuia, şi altele asemenea. În cele ce urmează, un medicament care poate fi utilizat în combinaţie cu compusul prezentei invenţii trebuie abreviat ca „medicament concomitent».
Ca „agent terapeutic hormonal», de exemplu, fosfestrol, dietilstilbestrol, clorotrianisen, medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat, clormadinonă acetat, ciproteronă acetat, danazol, alilestrenol, gestrinonă, mepartricin, raloxifen, ormeloxifen, levormeloxifen, anti-estrogen (de exemplu, tamoxifen citrat, toremifen citrat), preparat de pilule, mepitiostan, testrolactonă, aminoglutetimidă, agonist LH-RH (de exemplu, goserelină acetat, buserelină, leuprorelină acetat), droloxifen, epitiostanol, etinilestradiol sulfonat, inhibitor de aromatază (de exemplu, fadrozol clorhidrat, anastrozol, retrozol, exemestan, vorozol, formestan), anti-androgen (de exemplu, flutamidă, bicartamidă, nilutamidă, enzalutamidă), inhibitor de 5α-reductază (de exemplu, finasterid, epristerid, dutasterid), medicament cu hormoni corticosuprarenali (de exemplu, dexametazonă, predonisolon, betametazonă, triamcinolon), inhibitor al sintezei androgenilor (de exemplu, abirateron), retinoid şi medicamente care întârzie metabolismul retinoid (de exemplu, liarozol), hormon al glandei tiroidiene, şi preparate DDS (Drug Delivery System) ale acestora pot fi utilizate.
Ca „agent chimioterapeutic", de exemplu, pot fi utilizaţi agenţi de alchilare, antagonişti metabolici, antibiotice antitumorale şi medicamente antitumorale derivate din plante.
Ca „agent de alchilare», de exemplu, muştar de azot, muştar de azot-N-oxid clorhidrat, clorambutil, ciclofosfamidă, ifosfamidă, tiotepa, carbocuonă, improsulfan tosilat, busulfan, nimustină clorhidrat, mitobronitol, melfalan, dacarbazină, ranimustină, estramustină fosfat de sodiu, trietilenmelamină, carmustină, lomustină, streptozocină, pipobroman, etoglucid, carboplatină, cisplatină, miboplatină, nedaplatină, oxaliplatină, altretamină, ambamustină, dibrospidiu clorhidrat, fotemustină, prednimustină, pumitepa, ribomustin, temozolomidă, treosulfan, trofosfamidă, zinostatină stimalamer, adozelesină, cistemustină, bizelesină, şi preparatele DDS ale acestora se pot utiliza.
Ca „antagonist metabolic» se pot utiliza, de exemplu, mercaptopurină, 6-mercaptopurin ribozidă, tioinozin, metotrexat, pemetrexed, enocitabin, citarabină, citarabine ocfosfat, ancitabin clorhidrat, medicament 5-FU (de exemplu, fluorouracil, tegafur, UFT, doxifluridină, carmofur, galocitabină, emitefur, capecitabină), aminopterină, nelzarabină, leucovorin de calciu, tabloid, butocin, folinat de calciu, levofolinat de calciu, cladribină, emitefur, fludarabină, gemcitabină, hidroxicarbamidă, pentostatin, piritrexim, idoxuridină, mitoguazonă, tiazofurin, ambamustină, bendamustină, şi preparate DDS ale acestora.
Ca „antibiotic antitumoral» se pot utiliza, de exemplu, actinomicina D, actinomicina C, mitomicina C, cromomicina A3, clorhidrat de bleomicină, sulfat de bleomicină, sulfat de peplomicină, clorhidrat de daunorubicină, clorhidrat de doxorubicină, clorhidrat de aclarubicină, clorhidrat de pirarubicină, clorhidrat de epirubicină, neocarzinostatină, mitramicină, sarkomicină, carzinofilină, mitotan, clorhidrat de zorubicină, clorhidrat de mitoxantronă, clorhidrat de idarubicină şi preparate DDS ale acestora (de exemplu, ribozom PEG încapsulat cu doxorubicină).
Ca „agent antitumoral derivat din plante", de exemplu, pot fi utilizate etopozidă, etopozidă fosfat, vinblastină sulfat, vincristină sulfat, vindesină sulfat, teniposidă, paclitaxel, docetaxel, vinorelbină şi preparate DDS ale acestora.
Ca „agent imunoterapeutic» se pot utiliza picibanil, krestin, schizofilan, lentinan, ubenimex, interferon, interleuchină, clorochină, hidroxiclorochină, factor de stimulare a coloniei de macrofage, factor de stimulare a coloniilor de granulocite, eritropoietină, limfotoxină, vaccin BCG, corynebacterium parvum, levamisol, polizaharidă K, procodazol, anticorp anti-CTLA4 (de exemplu, ipilimumab, tremelimumab), anticorp anti-PD-1 (de exemplu, nivolumab, pembrolizumab), anticorp anti-PD-L1.
„Factorii de creştere celulară» din „acţiunile de inhibare a medicamentelor ale factorului de creştere celulară şi ale receptorului acestuia» pot fi orice substanţă care promovează proliferarea celulară, care este în mod normal o peptidă care nu are mai mult de 20.000 de greutate moleculară şi care poate prezenta activitate la concentraţii scăzute prin legarea la un receptor, şi în mod specific, (1) EGF (factor de creştere epidermică) sau substanţe care posedă în mod substanţial aceeaşi activitate ca EGF [de exemplu, TGFα], (2) insulină sau substanţele care posedă în mod substanţial aceeaşi activitate ca şi insulina [de exemplu, insulina, IGF (factorul de creştere asemănător insulinei)-1, IGF-2], (3) FGF (factorul de creştere a fibroblastelor) sau substanţe care posedă în mod substanţial aceeaşi activitate ca FGF [de exemplu, FGF acid, FGF bazic, KGF (factor de creştere a cheratinocitelor), FGF-10] şi (4) alţi factori de creştere celulară [de exemplu, CSF (factor de stimulare a coloniilor), EPO (eritropoietină), IL-2 (interleukină-2), NGF (factor de creştere a nervilor), PDGF (factor de creştere derivat din trombocite), TGFβ (factor de creştere transformator β), HGF (factor de creştere a hepatocitelor), VEGF (factor de creştere endotelial vascular), heregulină, angiopoietină]; şi altele asemenea pot fi utilizate.
„Receptorul factorului de creştere celulară" poate fi orice receptor capabil să se lege la factorii de creştere celulară menţionaţi mai sus şi, în mod specific, receptorul EGF, receptorul de heregulină (de exemplu, HER3), receptorul de insulină, receptorul IGF-1, receptorul IGF-2, receptorul FGF -1 sau receptorul FGF-2, receptorul VEGF, receptorul angiopoietină (de exemplu, Tie2), receptorul PDGF şi altele asemenea.
Ca „acţiuni de inhibare a medicamentelor ale factorului de creştere celulară şi ale receptorului acestuia», inhibitor de EGF, inhibitor de TGFα, inhibitor de heregulină, inhibitor de insulină, inhibitor de IGF, inhibitor de FGF, inhibitor de KGF, inhibitor de CSF, inhibitor de EPO, inhibitor de IL-2, inhibitor de NGF, inhibitor de PDGF, inhibitor de TGFβ, inhibitor de HGF, inhibitor de VEGF, inhibitor de angiopoietină, inhibitor de receptor EGF, inhibitor de HER2, inhibitor de HER4, inhibitor al receptorului de insulină, inhibitor al receptorului de IGF-1, inhibitor al receptorului de IGF-2, inhibitor al receptorului de FGF-1, inhibitor al receptorului de FGF-2, inhibitor al receptorului de FGF-3, inhibitor al receptorului de FGF-4, inhibitor al receptorului de VEGF, inhibitor de Tie-2, inhibitor al receptorului de PDGF, inhibitor de Abl, inhibitor de Raf,
Inhibitor de FLT3, Inhibitor de c-Kit, inhibitor de Src, inhibitor de PKC, inhibitor de Smo, inhibitor de ALK, inhibitor de ROR1, inhibitor de Trk, inhibitor de Ret, inhibitor de mTOR, inhibitor de Aurora, inhibitor de PLK, inhibitor de MEK (MEK1/2), inhibitor de MET, inhibitor de CDK, inhibitor de Akt, inhibitor de ERK, inhibitor de PI3K şi alţii asemenea pot fi utilizaţi. Mai precis, un anticorp anti-VEGF (de exemplu, Bevacizumab, Ramucurumab), un anticorp anti-HER2 (de exemplu, Trastuzumab, Pertuzumab), un anticorp anti-EGFR (de exemplu, Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab), un anticorp anti-HGF, Imatinib, Erlotinib, Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, Ibrutinib, Bosutinib, Cabozantinib, Crizotinib, Alectinib, Vismodegib, Axitinib, Motesanib, Nilotinib, 6-[4-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-N-[1(R)-feniletil]-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amină (AEE-788), Vandetanib, Temsirolimus, Everolimus, Enzastaurin, Tozasertib, acid fosforic 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-fluorfenil)carbamoilmetil]-1H-pirazol-3-ilamino]chinazolin-7-iloxi]propil]-N-etilamino]etil ester (AZD -1152), acid 4-[9-clor-7-(2,6-difluorfenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-ilamino]benzoic, sarea de sodiu de N-[2-metoxi-5-[(E)-2-(2,4,6-trimetoxifenil)vinilsulfonilmetil]fenil]glicină (ON-1910Na), Volasertib, Selumetinib, Trametinib, N-[2(R),3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluor-2-(2-fluor-4-iodofenilamino) benzamidă (PD-0325901), Bosutinib, Regorafenib, Afatinib, Idelalisib, Ceritinib, Dabrafenib şi şi altele asemenea pot fi folosite.
Pe lângă medicamentele menţionate mai sus, asparaginaza (indiferent de derivaţie, cum ar fi asparaginaza derivată de E. coli, asparaginaza derivată din Erwinia şi altele asemenea, poate fi adăugată cu modificări cum ar fi PEGilarea şi altele asemenea, sau poate fi capsulată folosind celule eritrocitare şi altele asemenea), arginază (de exemplu, arginază derivată din om), arginin deiminază (de exemplu, derivate din Mycoplasma), cisteinază, metioninază, inhibitor de glutaminază (de exemplu, CB839), inhibitor al transportorului de aminoacizi (de exemplu, inhibitor de LAT1) aceglatonă, clorhidrat de procarbazină, sare complex protoporfirină-cobalt, hematoporfirin-sodiu mercuric, inhibitor de ipoizomeraza I (de exemplu, irinotecan, topotecan, Indotecan, Indimitecan), inhibitor al topoizomerazei II (de exemplu, sobuzoxan), factor de diferenţiere (de exemplu, retinoid, vitamina D), alţi inhibitori ai angiogenezei (de exemplu, fumagilină, extract de rechin, inhibitor de COX-2), α-blocant (de exemplu, clorhidrat de tamsulosin), acid bifosfonic (de exemplu, pamidronat, zoledronat), talidomidă, lenalidomidă, pomalidomidă, 5 azacitidină, decitabină, inhibitor de proteazom (de exemplu, bortezomib, carfizomib, Ixazomib), inhibitor de NEDD8 (de exemplu, Pevonedistat), inhibitor de UAE, inhibitor de PARP (de exemplu, Olaparib, Velparib, Velparib), anticorpi antitumorali precum anticorpul anti-CD20 (de exemplu, Rituximab, Obinutuzumab), anticorpul anti-CCR4 (de exemplu, Mogamulizumab) şi altele asemenea, complexul de medicament cu anticorpi (de exemplu, Trastuzumab emtansină, Brentuximab vedotin) şi altele asemenea pot fi, de asemenea, utilizate ca medicament concomitent.
Ca medicament concomitent, sunt de preferat asparaginaza, arginin deiminaza, inhibitorul LAT1, iar asparaginaza este de preferat în mod special.
Prin combinarea compusului din prezenta invenţie şi a unui medicament concomitent, pot fi obţinute efecte superioare, de exemplu, (1) doza, frecvenţa de administrare sau ambele acestea pot fi reduse în comparaţie cu administrarea unică a compusului prezentei invenţii sau a unui medicament concomitent, (2) medicamentul care trebuie combinat cu compusul prezentei invenţii poate fi selectat în funcţie de starea pacienţilor (caz uşor, caz sever şi altele asemenea), (3) perioada de tratament poate fi stabilită mai lungă, (4) poate fi proiectată susţinerea efectului tratamentului, (5) poate fi asigurat un efect sinergic, (6) poate fi redusă o acţiune nepreferabilă a efectelor secundare şi altele asemenea ale unui medicament concomitent, şi altele asemenea.
În particular, un efect antitumoral ridicat poate fi obţinut prin utilizarea compusului prezentei invenţii şi asparaginazei (de exemplu, L-asparaginază) în combinaţie cu o tumoră rezistentă sau tolerantă la asparaginază.
În continuare, utilizarea compusului prezentei invenţii şi a unui medicament concomitent în combinaţie este denumită „agent de combinare al prezentei invenţii".
Pentru utilizarea agentului combinat al prezentei invenţii, perioada de administrare a compusului prezentei invenţii şi a medicamentului concomitent nu este limitată, iar compusul prezentei invenţii şi un medicament concomitent pot fi administrate simultan sau pot fi administrate într-o manieră eşalonată. Când este administrat la un interval de timp, intervalul variază în funcţie de ingredientul eficient care trebuie administrat, de forma de dozare şi metoda de administrare şi, de exemplu, când medicamentul concomitent este administrat mai întâi, compusul prezentei invenţii poate fi administrat în intervalul de timp. de la 1 minut la 3 zile, de preferinţă de la 10 minute la 1 zi, mai preferabil de la 15 minute la 1 oră, după administrarea medicamentului concomitent. Când compusul din prezenta invenţie este administrat mai întâi, medicamentul concomitent poate fi administrat în intervalul de timp de la 1 minut la 1 zi, de preferinţă de la 10 minute la 6 ore, mai preferabil de la 15 minute la 1 oră după administrarea compusului din prezenta invenţie. Doza medicamentului concomitent poate fi determinată în funcţie de doza utilizată clinic şi poate fi selectată în mod adecvat în funcţie de subiectul de administrare, calea de administrare, boală, combinaţie şi altele asemenea.
Ca mod de administrare al utilizării combinate a compusului din prezenta invenţie şi a medicamentului concomitent, pot fi menţionate următoarele metode: (1) Compusul prezentei invenţii şi medicamentul concomitent sunt formulate simultan pentru a da un singur preparat care este administrat. (2) Compusul prezentei invenţii şi medicamentul concomitent sunt formulate separat pentru a da două tipuri de preparate care sunt administrate simultan pe aceeaşi cale de administrare. (3) Compusul prezentei invenţii şi medicamentul concomitent sunt formulate separat pentru a da două tipuri de preparate care sunt administrate pe aceeaşi cale de administrare la timpi eşalonaţi. (4) Compusul prezentei invenţii şi medicamentul concomitent sunt formulate separat pentru a da două tipuri de preparate care sunt administrate simultan pe diferite căi de administrare. (5) Compusul prezentei invenţii şi medicamentul concomitent sunt formulate separat pentru a da două tipuri de preparate care sunt administrate prin diferite căi de administrare la timpi eşalonaţi (de exemplu, compusul prezentei invenţii -> medicamentul concomitent este administrat în această ordine sau în ordine inversă).
Doza de medicament concomitent poate fi determinată în mod corespunzător pe baza dozei utilizate în situaţii clinice. Raportul de amestecare a compusului din prezenta invenţie şi a unui medicament concomitent poate fi determinat în mod adecvat în funcţie de subiectul de administrare, calea de administrare, boala ţintă, simptom, combinaţie şi altele asemenea. De exemplu, atunci când subiectul administrării este un om, se pot utiliza 0,01 până la 100 părţi în greutate dintr-un medicament concomitent faţă de 1 parte în greutate din compusul prezentei invenţii.
Mai mult, compusul din prezenta invenţie sau agentul combinat din prezenta invenţie poate fi utilizat în combinaţie cu o terapie non-medicament. În mod specific, compusul prezentei invenţii sau agentul combinat al prezentei invenţii poate fi utilizat în combinaţie, de exemplu, cu o terapie non-medicamenta cum ar fi (1) operaţie, (2) terapie chimică hipertensivă folosind angiotensină II şi altele asemenea, (3) terapie genică, (4) terapie hipertermică, (5) crioterapie; (6) metoda de ablaţie cu laser; (7) radioterapie; (8) terapie dietetică (de exemplu, dietă cu restricţie de aminoacizi) şi altele asemenea.
De exemplu, folosind compusul din prezenta invenţie sau agentul combinat din prezenta invenţie înainte sau după intervenţia chirurgicală menţionată mai sus şi altele asemenea, sau înainte sau după tratamentul a două sau trei tipuri de acestea în combinaţie, efecte cum ar fi inhibarea expresiei de rezistenţă, prelungirea supravieţuirii fără boală, suprimarea metastazelor sau recidivei cancerului, prelungirea vieţii şi altele asemenea pot fi realizate.
În plus, tratamentul cu compusul din prezenta invenţie sau agentul combinat al prezentei invenţii poate fi combinat cu o terapie de susţinere [(i) administrarea de antibiotice (de exemplu, sistem β-lactamic, cum ar fi pansporina şi altele asemenea, sistem de macrolide cum ar fi claritromicină şi altele asemenea) pentru complicaţiile diferitelor boli infecţioase, (ii) administrarea de hiperalimentare intravenoasă, preparat de aminoacizi, preparat cu vitamine multiple pentru ameliorarea malnutriţiei, (iii) administrarea de morfină pentru ameliorarea durerii, (iv) administrarea de medicament pentru ameliorarea efectelor secundare, cum ar fi greaţa, vărsăturile, anorexia, diareea, leucopenia, trombocitopenia, reducerea concentraţiei de hemoglobină, căderea părului, hepatopatie, renopatie, DIC, febră şi similare, şi (v) administrarea de medicament pentru suprimarea rezistenţei multiple la medicamente a cancerului şi altele asemenea].
[Exemplu]
Prezenta invenţie este explicată în detaliu în cele ce urmează, cu referire la Exemple, Exemple de preparare şi Exemple experimentale, care nu trebuie considerate ca limitative, iar invenţia poate fi modificată în scopul prezentei invenţii.
În următoarele exemple, „temperatura camerei" înseamnă în general aproximativ 10°C până la aproximativ 35°C. Raporturile indicate pentru solvenţi amestecaţi sunt raporturi de volum, dacă nu se specifică altfel. % înseamnă % în greutate, dacă nu se specifică altfel.
În cromatografia pe coloană cu silicagel, când este indicat NH, s-a folosit silicagel legat de aminopropilsilan, iar când C18 este indicat în HPLC (cromatografie lichidă de înaltă performanţă), s-a folosit silicagel legat cu octadecil. Dacă nu se specifică altfel, raportul solvenţilor de eluare este un raport de volum.
În Exemple, sunt utilizate următoarele abrevieri.
MS: spectru de masă
[M+H]+, [M-H]-: vârful ionilor moleculari
M: concentraţie molară
N: normal
CDCl3: deuterocloroform
DMSO-d6: deuterodimetil sulfoxid
1H RMN: rezonanţă magnetică nucleară a protonilor
LC/MS: spectrometru de masă pentru cromatograf lichid
ESI: Ionizare prin pulverizare cu electroni
APCI: ionizare chimică la presiune atmosferică
THF: tetrahidrofuran
DCM: diclormetan
DMAP: 4-dimetilaminopiridină
DMF: N,N-dimetilformamidă
DMSO: dimetil sulfoxid
IPE: eter diizopropilic
DIPEA: N,N-diizopropiletilamină
NBS: N-bromosuccinimidă
NIS: N-iodosuccinimidă
TBAF: fluorură de tetrabutilamoniu
TFA: acid trifluoracetic
TLC: cromatografie în strat subţire
1H RMN a fost măsurat prin RMN cu transformată Fourier. Pentru analiză s-au folosit ACD/SpecManager (denumire comercială) şi altele asemenea. Nu sunt descrise vârfuri foarte uşoare pentru protonii unei grupări hidroxi, a unei grupări amino şi altele asemenea.
MS a fost măsurată prin LC/MS. Ca ionizare, s-a folosit metoda ESI sau metoda APCI. Datele indică cele găsite. În general, se observă un vârf de ioni moleculari. În cazul unui compus având o grupare terţ-butoxicarbonil, un vârf după eliminarea unei grupări terţ-butoxicarbonil sau a unei grupări terţ-butil poate fi observat ca un ion fragment. În cazul unui compus având o grupare hidroxil, un vârf după eliminarea H2O poate fi observat ca un ion de fragment. În cazul unei sări, se observă în general un vârf de ion molecular sau un vârf de ion de fragment sub formă liberă.
Următoarele exemple nu sunt conform invenţiei şi sunt prezente numai în scopuri ilustrative: Exemplul nr. 1, 2, 5, 8 până la 10, 14, 15, 18, 20, 23 până la 26, 33, 34, 38, 40, 42, 45, 46, 48, 49, 53, 55, 59, 65, 68 până la 70, 72, 73, 75 până la 79, 81 până la 87, 89, 91 până la 93, 96 până la 99, 101 până la 103, 111 până la 114, 120, 121, 133, 160, 165, 173, 184 până la 187, 190 până la 192 şi 194 până la 196.
Exemplul 1
2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-3-(hidroximetil)benzensulfonamidă
a) 1,3-difluor-2-iodo-6-nitrobenzen
S-a adăugat 1,3-difluor-2-iodobenzen (125 g) la acid sulfuric (500 mL) puţin câte puţin la 0°C. S-a adăugat azotat de potasiu (79 g) la 0°C puţin câte puţin şi amestecul a fost agitat la 0°C timp de 30 min şi la 15°C timp de 3,5 ore. Aceeaşi reacţie folosind aceleaşi cantităţi a fost efectuată de 4 ori în total. Amestecuri de reacţie au fost combinate şi adăugate la apă cu gheaţă (1 L) la 0°C. S-a adăugat o soluţie apoasă saturată de hidroxid de sodiu pentru a ajusta pH-ul la 9. Amestecul a fost filtrat, iar filtratul a fost extras de două ori cu DCM (3 L). Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată (5 L), uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat pentru a da compusul din titlu (410 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,37-7,41 (1H, m), 8,28-8,32 (1H, m).
b) 2,4-difluor-3-iodoanilină
Acid clorhidric concentrat (321 mL) a fost adăugat la o soluţie de 1,3-difluor-2-iodo-6-nitrobenzen (300 g) în etanol (1 L) la 15°C. S-a adăugat clorură de staniu dihidrat (948 g) la 15°C puţin câte puţin şi amestecul a fost agitat la 100°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost adăugat în apă cu gheaţă (1 L) la 0°C şi a fost adăugată o soluţie apoasă saturată de hidroxid de sodiu pentru a ajusta pH-ul la 9. Amestecul a fost filtrat şi filtratul a fost extras de două ori cu acetat de etil (600 ml). Stratul organic obţinut a fost uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat pentru a da compusul din titlu (165 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,17 (2H, s), 6,76-6,81 (2H, m).
c) 2,4-difluor-3-((trimetilsilil)etinil)anilină
s-au adăugat etinil(trimetil)silan (39 g), trietilamină (110 g), diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu(II) (6,9 g) şi clorură de cupru(I) (3,7 g) la o soluţie de 2,4-difluor-3-iodoanilină (50 g) în DMF (150 ml)/THF (350 ml) la 15°C. Amestecul a fost agitat sub atmosferă de azot la 50°C timp de 5 ore. Aceeaşi reacţie folosind aceleaşi cantităţi a fost efectuată de 4 ori în total. Amestecurile de reacţie au fost combinate la 15°C, adăugate la apă (1 L) şi amestecul a fost extras de 3 ori cu acetat de etil (500 ml). Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat pentru a da compusul din titlu ca produs brut purificat (170 g). Acesta a fost folosit pentru următoarea reacţie.
d) 3-etinil-2,4-difluoranilină
S-a adăugat TBAF (130 g) la o soluţie de 2,4-difluor-3-((trimetilsilil)etinil)anilină (56 g) în THF (500 mL) la 15°C. Amestecul a fost agitat la 15°C timp de 30 min. Aceeaşi reacţie folosind aceleaşi cantităţi a fost efectuată de 3 ori în total. Amestecurile de reacţie au fost combinate şi concentrate pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/eter de petrol) pentru a da compusul din titlu (47 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,64 (1H, s), 5,17 (2H, s), 6,78-6,89 (2H, m).
e) 3-((1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoranilină
Un amestec de 3-etinil-2,4-difluoranilină (1,00 g), 5-brom-1H-pirazolo[3,4-b]piridină (1,29 g), trietilamină (2,74 mL), bis(di-terţ-butil (4-dimetilaminofenil)fosfină) dicloropaladiu (II) (0,088 g), iodură de cupru (I) (0,044 g) şi DMSO (15 mL) au fost agitate sub iradiere cu microunde la 120°C timp de 1 oră. Aceeaşi reacţie folosind aceleaşi cantităţi a fost efectuată de 2 ori în total. Amestecurile de reacţie au fost combinate şi s-au adăugat soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu (50 ml) şi acetat de etil (50 ml). Materialul insolubil a fost filtrat, şi materialul insolubil a fost spălat cu acetat de etil/THF (3/1). Stratul organic a fost colectat din filtrat şi stratul apos a fost extras de 3 ori cu acetat de etil/THF (5/1, 30 mL). Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) şi supus la acetat de etil/IPE/hexan, iar precipitatul a fost colectat prin filtrare pentru a da compusul din titlu (2,15 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,22 (2H, s), 6,77-7,00 (2H, m), 8,21 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2,1 Hz), 13,97 (1H, brs).
f) 3-amino-2,5-diclorbenzoat de etil
S-a adăugat acid sulfuric (5,17 ml) la o soluţie de acid 3-amino-2,5-diclorbenzoic (10 g) în etanol (100 ml) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la 70°C timp de 2 ore şi la 80°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost neutralizat cu soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 8N la 0°C şi concentrat până la aproximativ jumătate. S-a adăugat apă (50 mL) şi precipitatul a fost colectat prin filtrare şi spălat cu apă pentru a da compusul din titlu (9,75 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,97 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,4 Hz).
g) 2,5-diclor-3-(clorsulfonil)benzoat de etil
S-a adăugat în picături clorură de tionil (18,7 ml) la apă (108 ml) la 0°C timp de 30 min. Amestecul a fost agitat timp de 16 ore în timp ce s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei. S-a adăugat clorură de cupru (I) (0,211 g) şi amestecul a fost răcit la 0°C pentru a da soluţia A. O soluţie de azotat de sodiu (1,62 g) în apă (6,54 mL) a fost adăugată prin picurare la un amestec de 3-amino-2,5-diclorbenzoat de etil (5,00 g) şi acid clorhidric concentrat (21,4 ml) la 0°C peste 30 min. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 10 min pentru a da amestecul B. Supernatantul amestecului B a fost adăugat la soluţia A la 0°C timp de 30 min. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 30 min, iar precipitatul a fost colectat prin filtrare, spălat cu apă şi uscat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (6,01 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,6 Hz).
h) 3-(N-(3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-2,5-diclorbenzoat de etil
S-a adăugat 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoranilină (161 mg) la o soluţie de 2,5-diclor-3-(clorsulfonil) benzoat de etil (530 mg) în piridină (2 ml) la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 2 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat metanol şi amestecul s-a concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi supus la etanol/apă, iar precipitatul a fost colectat prin filtrare pentru a da compusul din titlu (87 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,14-7,30 (1H, m), 7,36 (1H, td, J = 8,9, 5,8 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,22 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,93 (1H, s), 13,98 (1H, s).
i) 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-3-(hidroximetil)benzensulfonamidă
S-a adăugat hidrură de litiu aluminiu (15,9 mg) la o soluţie de 3-(N-(3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-2,5-diclorbenzoat de etil (77 mg) în THF (2 mL) la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost neutralizat cu soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu la 0°C şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi purificat suplimentar prin HPLC (C18, fază mobilă: apă/acetonitril (sistem care conţine TFA 0,1%)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate, neutralizate cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi extrase cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da compusul din titlu (34 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,63 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,74 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,02-7,24 (1H, m), 7,24-7,47 (1H, m), 7,80 (2H, s), 8,22 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,78 (1H, brs), 13,98 (1H, brs).
Exemplul 2
5-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă
a) 3-(benziltio)-5-clor-2-metilpiridină
Azotat de izoamil (5,32 ml) a fost adăugat prin picurare la o soluţie de 5-clor-2-metilpiridin-3-amină (2,56 g) şi disulfură de 1,2-dibenzil (5,32 g) în acetonitril (37,8 ml) la 80°C peste 5 min. Amestecul a fost agitat la 80°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (744 mg). MS: [M+H]+ 250,0.
b) clorură de 5-clor-2-metilpiridin-3-sulfonil
S-a adăugat NCS (2,38 g) la o soluţie mixtă de 3-(benziltio)-5-clor-2-metilpiridină (744 mg) în acid acetic (8,53 mL) şi apă (2,69 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 45 min. Amestecul a fost diluat cu apă (40 ml) şi extras de 2 ori cu acetat de etil (60 ml). Stratul organic a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu ca produs purificat brut (396 mg). Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară pentru următoarea reacţie.
c) 5-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de clorură de 5-clor-2-metilpiridin-3-sulfonil (147 mg), 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoranilină (176) mg) şi piridină (2,62 ml) au fost agitate la temperatura camerei peste noapte. Aceeaşi reacţie a fost efectuată la o cantitate de 2,70 ori şi o cantitate de 2,37 ori. Amestecurile de reacţie au fost combinate şi s-a adăugat metanol (5 ml). Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu ca produs purificat brut (1 g). Produsul brut purificat obţinut al compusului din titlu a fost dizolvat în DMF/toluen şi supus cromatografiei pe coloană cu silicagel (NH, metanol/acetat de etil) pentru a elua un produs secundar. Silicagelul care susţine compusul din titlu a fost adăugat la acetat de etil (50 ml), acid acetic (10 ml) şi apă (50 ml), iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 min. Amestecul a fost filtrat şi silicagelul de pe filtru a fost tratat de 4 ori cu acetat de etil/acid acetic/apă (50 ml/10 ml/20 ml) şi de 2 ori cu acetat de etil/acid acetic (50 ml/10 ml) pentru a elua produsul obiect. Stratul organic a fost colectat din filtrat şi spălat cu apă şi saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost dizolvat prin încălzire în DMSO (3 mL) la 50°C. O mică cantitate de solid din soluţie a fost îndepărtată prin filtrare şi a fost adăugat etanol (4 ml). Soluţia obţinută a fost încălzită la 50°C şi s-a adăugat apă (8 ml) prin picurare timp de 10 min. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min şi precipitatul a fost colectat prin filtrare, spălat cu etanol/apă (1 ml/10 ml) şi uscat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (653 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,78 (3H, s), 7,18-7,28 (1H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 8,07 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,22 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,75-10,94 (1H, m), 13,98 (1H, brs).
Exemplul 3
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metilpiridin-3-sulfonamidă
a) 5-iodo-N-(4-metoxibenzil)pirimidin-2-amină
S-a adăugat 4-metoxibenzilamină (1,40 mL) la o soluţie de 2-clor-5-iodopirimidină (2,0 g) şi trietilamină (1,75 mL) în etanol (20 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat sub iradiere cu microunde la 120°C timp de 10 minute. Amestecul de reacţie a fost supus la apă şi precipitatul a fost colectat prin filtrare pentru a da compusul din titlu (2,20 g). MS: [M+H]+ 341,9.
b) 5-((3-amino-2,6-difluorfenil)etinil)-N-(4-metoxibenzil)pirimidin-2-amină
bis(di-terţ-butil(4-dimetilaminofenil)fosfină)dicloropaladiu(II) (0,039 g) s-a adăugat la o soluţie de 3-etinil-2,4-difluoranilină (0,45 g), 5-iodo-N-(4)-metoxibenzil)pirimidin-2-amină (1,0 g), trietilamină (1,2 ml) şi iodură de cupru (I) (0,022 g) în DMSO (18 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat sub iradiere cu microunde la 120°C timp de 1 oră. Aceeaşi reacţie folosind aceleaşi cantităţi a fost efectuată de 2 ori în total. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită, iar filtratul a fost diluat cu apă şi extras cu acetat de etil/THF. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost spălat cu metanol pentru a da compusul din titlu (1,58 g). MS: [M+H]+ 367,1.
c) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metilpiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-((3-amino-2,6-difluorfenil)etinil)-N-(4-metoxibenzil)pirimidin-2-amină (0,15 g), clorură de 5-clor-2-metilpiridin-3-sulfonil ( 0,16 g) şi piridină (1,58 g) au fost agitate la temperatura camerei timp de 2 ore. La amestecul de reacţie s-au adăugat metanol (1,62 mL) şi soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 2M (2 mL) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min. Amestecul de reacţie a fost diluat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. La reziduu s-a adăugat TFA (2,28 g) şi amestecul a fost agitat la 50°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost diluat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu ca un produs purificat brut. Produsul brut purificat obţinut al compusului din titlu a fost supus cromatografiei pe coloană cu silicagel (NH, metanol/acetat de etil) pentru a elua un produs secundar. Silicagelul care susţine compusul din titlu a fost adăugat la acetat de etil (20 ml), acid acetic (5 ml) şi apă (20 ml), iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 min. Amestecul a fost filtrat şi silicagelul de pe filtru a fost tratat de 4 ori cu acetat de etil/acid acetic (5 ml/1 ml) pentru a elua produsul obiect. Stratul organic a fost colectat din filtrat, spălat cu apă şi soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost supus la acetat de etil/hexan, iar precipitatul a fost colectat prin filtrare pentru a da compusul din titlu (88 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,76 (3H, s), 7,17-7,24 (1H, m), 7,27-7,36 (3H, m), 8,05 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,43 (2H, s), 8,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,81 (1H, s).
Exemplul 4
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2,5-diclor-3-(hidroximetil) benzensulfonamidă
a) 2,5-diclor-3-(N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)sulfamoil)benzoat de etil
S-a adăugat 2,5-diclor-3-(clorsulfonil)benzoat de etil (6,00 g) la o soluţie de 3-etinil-2,4-difluoranilină (2,41 g) în piridină (31,8 mL) la 0°C. Amestecul a fost agitat peste noapte în timp ce s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi spălat cu acetat de etil/hexan pentru a da compusul din titlu (3,97 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,87 (1H, s), 7,15-7,23 (1H, m), 7,34 (1H, td, J = 8,9, 6,0 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,87 (1H, s).
b) 2,5-dicloro-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil)benzensulfonamidă
O soluţie de 2,5-diclor-3-(N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)sulfamoil)benzoat de etil (1,09 g) în THF (24 mL) a fost adăugată prin picurare la o suspensie de hidrură de litiu aluminiu (190 mg) în THF (15,2 mL) la 0°C timp de 20 min. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 10 minute şi s-a adăugat apă (5 ml) prin picurare. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 10 minute, a fost adăugată o soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu (5 ml) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 minute. Amestecul de reacţie a fost filtrat, materialul insolubil de pe hârtia de filtru a fost spălat cu acetat de etil şi soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu. Stratul organic obţinut din filtrat a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (858 mg). MS: [M-H]- 390,1.
c) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2,5-diclor-3-(hidroximetil) benzensulfonamidă
Un amestec de 2,5-diclor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil) benzensulfonamidă (900 mg), 5-iodopirimidin-2-amină (761 mg), diclorobis(triciclohexilfosfină) paladiu(II) (113 mg), carbonat de cesiu (2,99 g) şi DMSO (14,5 mL) a fost agitat sub iradiere cu microunde la 120°C timp de 1,5 ore. Aceeaşi reacţie a fost efectuată de încă două ori la o cantitate de 1,3 ori. După răcire la temperatura camerei, amestecurile de reacţie au fost combinate, diluate cu apă/soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu şi extrase de 3 ori cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi supus la acetat de etil/hexan, iar precipitatul a fost colectat prin filtrare pentru a da compusul din titlu ca un produs purificat brut. Filtratul a fost concentrat pentru a da un reziduu. Produsul brut purificat al compusului din titlu şi reziduul obţinut au fost combinate şi purificate în continuare prin HPLC (C18, fază mobilă: apă/acetonitril (sistem conţinând TFA 0,1%)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate, neutralizate cu o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi extrase cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost dizolvat în etanol/apă (90 mL/9 mL) la 60°C, iar amestecul a fost filtrat, iar o cantitate mică de material insolubil a fost spălat cu etanol (10 mL). Filtratul a fost încălzit la 60°C şi s-a adăugat apă (191 ml) prin picurare timp de 15 min. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei timp de 2 ore. Precipitatul a fost colectat prin filtrare, spălat de 3 ori cu etanol/apă (1/1, 5 ml) şi uscat la 50°C sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (1,25 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,63 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,75 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,12-7,36 (4H, m), 7,76-7,86 (2H, m), 8,43 (2H, s), 10,73 (1H, s).
Exemplul 5
5-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
a) 3-(benziltio)-5-clor-2-metoxipiridină
S-a adăugat prin picurare azotat de pentil (17,6 ml) la o soluţie de 5-clor-2-metoxipiridin-3-amină (9,52 g) şi disulfură de 1,2-dibenzil (17,7 g) în acetonitril (126 ml) la 80°C peste 20 min. Amestecul a fost agitat la 80°C timp de 30 min. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (9,22 g). MS: [M+H]+ 266,0.
b) clorură de 5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonil
NCS (16,3 g) a fost adăugat la o soluţie mixtă de 3-(benziltio)-5-clor-2-metoxipiridină (5,40 g) în acid acetic (34,9 ml) şi apă (11,0 ml) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost diluat cu apă şi extras de 2 ori cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (4,40 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,86 (3H, s), 7,91 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,6 Hz).
c) 5-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-metoxipiridin -3-sulfonamidă
S-a adăugat clorură de 5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonil (90 mg) la o soluţie de 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoranilină (54 mg) în piridină (0,81 ml) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. S-a adăugat metanol (1 mL) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 min. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu ca un produs purificat brut. Produsul brut purificat obţinut al compusului din titlu a fost supus la silicagel (NH, 6 g) şi a fost supus la metanol/acetat de etil (2/8, v/v) până la finalizarea eluării unui produs secundar. Silicagelul care susţine compusul din titlu a fost adăugat la acetat de etil (50 ml), acid acetic (10 ml) şi apă (50 ml), iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 min. Amestecul a fost filtrat şi stratul organic a fost colectat din filtrat, spălat cu apă şi saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da compusul din titlu (45 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,94 (3H, s), 7,15-7,41 (2H, m), 8,07 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,22 (1H, d, J = 1,1 Hz), 8,48-8,55 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 1,9 Hz), 10,50 (1H, s), 13,98 (1H, s).
Exemplul 6
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-(trifluormetil) benzensulfonamidă
a) clorură de 5-clor-2-(trifluormetil)benzen-1-sulfonil
S-a adăugat în picături clorură de tionil (2 mL) la apă răcită cu gheaţă (12 mL) şi amestecul a fost agitat la 0°C timp de 3 ore. La această soluţie s-a adăugat clorură de cupru (I) (28 mg) pentru a da soluţia A. La acidul clorhidric concentrat răcit cu gheaţă (3 mL) s-a adăugat 5-clor-2-(trifluormetil)anilină (500 mg) şi amestecul a fost agitat la 0°C timp de 10 minute. La amestecul obţinut s-a adăugat prin picurare o soluţie de azotat de sodiu (210 mg) în apă (0,8 mL) la 0°C şi amestecul a fost agitat la 0°C timp de 10 minute. Amestecul obţinut a fost adăugat prin picurare la soluţia A la 0°C şi amestecul a fost agitat la 0°C timp de 1 oră. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă şi amestecul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu apă şi saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da compusul din titlu (663 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,56-7,64 (1H, m), 7,68-7,76 (1H, m), 8,04 (1H, d, J = 2,4 Hz).
b) 5-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-2-(trifluormetil)benzensulfonamidă
La o soluţie de 3-etinil-2,4-difluoranilină (247 mg) în piridină (5 ml) s-a adăugat clorură de 5-clor-2-(trifluormetil)benzen-1-sulfonil (660 mg) la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (378 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,85 (1H, s), 7,15-7,27 (1H, m), 7,35 (1H, td, J = 8,9, 5,9 Hz), 7,95-8,09 (3H, m), 10,69 (1H, brs).
c) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-(trifluormetil) benzensulfonamidă
Un amestec de 2-amino-5-iodopirimidină (172 mg), 5-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-2-(trifluormetil)benzensulfonamidă (212 mg), diclorobis (triciclohexilfosfină)paladiu( II) (30 mg), carbonat de cesiu (656 mg) şi DMSO (4 mL) a fost agitat sub iradiere cu microunde la 120°C timp de 1,5 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi separat ulterior prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine TFA 0,1%)). La fracţia obţinută s-a adăugat o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat. Reziduul a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (142 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,05-7,36 (4H, m), 7,87-7,95 (1H, m), 7,95-8,02 (1H, m), 8,03(1H, d, J = 2,1 Hz), 8,43 (2H, s), 10,72 (1H, brs).
Exemplul 7
Acetat de N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
a) 5-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 3-etinil-2,4-difluoranilină (2,78 g), clorură de 5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonil (4,40 g) şi piridină (43,1 g) a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat metanol (10 mL) şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 10 min. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (5,02 g). MS: [M+H]+ 359,0.
b) acetat de N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă (1,24 g), 5-iodopirimidin-2-amină (1,15 g), diclorobis(triciclohexilfosfină)paladiu (II) (170 mg), carbonat de cesiu (4,51 g) şi DMSO (16,5 ml) s-a agitat sub atmosferă de azot la 120°C timp de 3 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul a fost diluat cu apă/saramură saturată şi extras de trei ori cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu sub formă de produs purificat brut într-o formă liberă. Compusul din titlu obţinut ca produs brut purificat într-o formă liberă a fost dizolvat în DMF/toluen şi supus cromatografiei pe coloană de silicagel (NH, metanol/acetat de etil) pentru a elua un produs secundar. S-a adăugat silicagel care susţine o formă liberă a compusului din titlu la acetat de etil (100 mL), acid acetic (18 mL) şi apă (100 mL), iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 min. Amestecul a fost filtrat şi silicagelul de pe filtru a fost tratat de 4 ori cu acetat de etil/acid acetic (30 ml/6 ml) pentru a elua produsul obiect. Stratul organic a fost colectat din filtrat şi stratul organic a fost spălat cu apă şi saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost dizolvat într-o soluţie apoasă saturată de acetat de etil/THF/carbonat acid de sodiu şi stratul organic obţinut a fost spălat cu o soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu şi saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi spălat cu acetat de etil pentru a da compusul din titlu sub formă de produs purificat brut sub formă liberă. Aceeaşi reacţie a fost efectuată la o cantitate de 4,05 ori şi o cantitate de 4,12 ori. Compuşii din titlu obţinuţi ca produse purificate brute într-o formă liberă au fost colectaţi, s-a adăugat acid acetic (24,8 ml) şi amestecul a fost încălzit la 50°C. La amestec s-a adăugat DMSO (66 mL) la 50°C şi s-a dizolvat în acesta. Amestecul a fost filtrat şi o cantitate mică de material insolubil de pe filtru a fost spălată cu acid acetic (24,8 mL). Filtratul a fost încălzit la 50°C şi s-a adăugat apă (50 ml) prin picurare. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei timp de 30 min. Precipitatul a fost colectat prin filtrare, spălat de trei ori cu etanol/apă (1/10, 33 mL) şi uscat la 50°C sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (5,53 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,14-7,37 (4H, m), 8,07 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,43 (2H, s), 8,52 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,46 (1H, s), 11,94 (1H, s).
Exemplul 7a
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
Compusul (500 mg) din Exemplul 7 a fost dizolvat într-un amestec de solvent 1:1 (aproximativ 50 mL) de acetat de etil şi THF şi o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu (30 mL). Stratul organic a fost colectat, spălat cu o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu, saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat. Reziduul a fost dizolvat în DMSO (2 mL) şi amestecul a fost încălzit la 50°C. La soluţia obţinută s-a adăugat apă prin picurare (5 mL) şi amestecul s-a răcit la temperatura camerei. Solidul precipitat a fost colectat prin filtrare, spălat cu apă şi uscat la 80°C sub presiune redusă pentru a da un solid. Solidul obţinut a fost dizolvat în acetonă (20 ml) prin încălzire şi apă (20 ml) a fost adăugată prin picurare la soluţia obţinută şi amestecul a fost răcit la temperatura camerei. Solidul precipitat a fost colectat prin filtrare, spălat cu apă şi uscat sub presiune redusă la 80°C pentru a da compusul din titlu (338 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,83-4,04 (3H, m), 7,15-7,23 (1H, m), 7,27-7,36 (3H, m), 8,07 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,43 (2H, s), 8,52 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,46 (1H, s).
Exemplul 8
5-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă
S-a adăugat clorură de 5-clor-2,3-dihidrobenzofuran-7-sulfonil (47 mg) la o soluţie de 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoranilină (50 mg) în piridină (2 ml) la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 2 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat metanol şi amestecul s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu ca un produs purificat brut. Produsul brut purificat obţinut al compusului din titlu a fost solidificat cu metanol şi colectat prin filtrare pentru a da compusul din titlu (3 mg). Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, iar reziduul a fost separat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine TFA 0,1%)). La fracţia obţinută s-a adăugat o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Extractul a fost uscat pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (36 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,27 (2H, t, J = 9,0 Hz), 4,65 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,16-7,37 (3H, m), 7,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,35 (1H, s), 13,99 (1H, s).
Exemplul 9
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă
La o soluţie de 5-((3-amino-2,6-difluorfenil)etinil)-N-(4-metoxibenzil)pirimidin-2-amină (50 mg) în piridină (1 ml) s-a adăugat clorură de 5-clor-2,3-dihidrobenzofuran-7-sulfonil (70 mg) la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost diluat cu toluen şi concentrat. Reziduul a fost dizolvat în TFA (2 mL) la temperatura camerei şi amestecul a fost agitat la 70°C timp de 2 ore. La amestecul de reacţie a fost adăugată o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat. Reziduul a fost separat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine 0,1% TFA)). La fracţia obţinută s-a adăugat o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (39 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 3,26 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,64 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,11-7,36 (5H, m), 7,55-7,62 (1H, m), 8,44 (2H, s) , 10,30 (1 H, s).
Exemplul 10
sare TFA de 2,5-dicloro-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil) benzensulfonamidă
La o soluţie de clorură de 2,5-diclorbenzensulfonil (22 mg) în THF (0,2 ml) s-a adăugat o soluţie de 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoranilină (22 mg) în piridină (0,6 ml) la -15°C. Amestecul a fost agitat la -15°C până la 0°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil, a fost adăugată apă şi amestecul a fost agitat timp de 2 min. Stratul organic a fost colectat şi extras în continuare cu acetat de etil din stratul apos. Straturile organice combinate au fost concentrate prin suflare de aer la 60°C pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine 0,1% TFA)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate şi concentrate prin suflare de aer la 60°C pentru a da compusul din titlu (11,4 mg).
Exemplul 11
sare TFA de 2,5-dicloro-N-(3-((2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil) benzensulfonamidă
a) 2,5-diclor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)benzensulfonamidă
S-a adăugat clorură de 2,5-diclorbenzensulfonil (1,6 g) la o soluţie de 3-etinil-2,4-difluoranilină (1,0 g) în piridină (15 ml) la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 10 minute şi la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan). Produsul brut purificat obţinut al compusului din titlu a fost spălat cu IPE/hexan pentru a da compusul din titlu (1,67 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,85 (1H, s), 7,12-7,23 (1H, m), 7,32 (1H, td, J = 9,0, 5,9 Hz), 7,73-7,78 (2H, m), 7,84 (1H, dd, J = 2,0, 0,9 Hz), 10,73 (1H, s).
b) 2,5-dicloro-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)benzen sulfonamidă
La o soluţie de 2,5-diclor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)benzensulfonamidă (3,0) s-a adăugat bis(di-terţ-butil(4-dimetilaminofenil)fosfină)dicloropaladiu(II) (0,56 g), 2-clor-5-iodopirimidină (2,6 g), DIPEA (3,0 mL) şi iodură de cupru (I) (79 mg) în THF (50 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat sub atmosferă de azot la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită, iar filtratul a fost diluat cu apă şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (761 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,22-7,32 (1H, m), 7,42 (1H, td, J = 8,9, 5,9 Hz), 7,71-7,81 (2H, m), 7,87 (1H, dd, J = 2,0, 0,8 Hz), 9,03 (2H, s), 10,83 (1H, s).
c) sare TFA de 2,5-diclor-N-(3-((2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)benzensulfonamidă
Un amestec de 2,5-diclor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil) benzensulfonamidă (28 mg), aminociclopropan (6,7 mg), DIPEA (0,031 ml) şi DMSO (0,5 mL) a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost purificat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine TFA 0,1%)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate şi concentrate prin suflare de aer la 60°C pentru a da compusul din titlu (14,7 mg).
Exemplul 12
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-(trifluormetoxi) benzensulfonamidă
a) clorură de 5-clor-2-(trifluormetoxi)benzen-1-sulfonil
S-a adăugat în picătură clorură de tionil (2,2 mL) la apă (2,2 mL) la 0°C. Amestecul a fost agitat timp de 16 ore la temperatura camerei. S-a adăugat clorură de cupru (I) (23 mg) şi amestecul a fost răcit la 0°C pentru a da soluţia A. O soluţie de azotat de sodiu (179 mg) în apă (2,2 mL) a fost adăugată prin picurare la un amestec de 5-cloro-2-(trifluorometoxi)anilină (500 mg) şi acid clorhidric concentrat (2,2 ml) la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 30 min pentru a da amestecul B. Amestecul B a fost adăugat la soluţia A la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 15 minute, diluat cu apă, iar amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un produs brut purificat al compusului din titlu (233 mg). MS, găsit: [M-H]-275,0.
b) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-(trifluormetoxi) benzensulfonamidă
S-a adăugat clorură de 5-clor-2-(trifluormetoxi)benzen-1-sulfonil (233 mg) la o soluţie de 5-((3-amino-2,6-difluorfenil)etinil)-N-(4-metoxibenzil)pirimidin-2-amină (120 mg) în piridină (5 ml) la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat pentru a da un reziduu. La reziduu s-a adăugat TFA (2 ml) la 0°C şi amestecul a fost agitat la 50°C timp de 16 ore. O parte de TFA din amestecul de reacţie a fost evaporată sub presiune redusă, la reziduu s-a adăugat o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu la 0°C şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu ca un produs purificat brut. Produsul brut purificat al compusului din titlu a fost solidificat cu DMSO/apă pentru a da compusul din titlu (34 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,17-7,37 (4H, m), 7,60-7,69 (1H, m), 7,82-7,94 (2H, m), 8,43 (2H, s), 10,71 (1H, s).
Exemplul 13
Sare TFA de N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2,5-diclorbenzen sulfonamidă
Un amestec de 2,5-diclor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)benzensulfonamidă (29 mg), 5-iodopirimidin-2-amină (35 mg), carbonat de cesiu (104 mg), diclorură de bis(triciclohexilfosfină paladiu(II) (5,6 mg) şi DMSO (0,5 ml) au fost agitate sub iradiere cu microunde la 120°C timp de 2 ore. După răcire la temperatura camerei, precipitatul a fost îndepărtat prin filtrare şi filtratul a fost purificat prin HPLC (C18, fază mobilă: apă/acetonitril (sistem conţinând TFA 0,1%)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate şi concentrate prin suflare de aer la 60°C pentru a da compusul din titlu (10,5 mg).
Exemplul 14
2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)benzen sulfonamidă
S-a adăugat clorură de 2,5-diclorbenzen-1-sulfonil (4,47 g) la o soluţie de 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoranilină (4,47 g) în piridină (60 ml) la 0°C timp de 15 min. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 2 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat metanol şi amestecul s-a concentrat sub presiune redusă. La reziduu s-a adăugat metanol, iar solidul precipitat s-a colectat prin filtrare. Solidul obţinut a fost dizolvat în etanol şi purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan şi metanol/acetat de etil) pentru a da compusul din titlu ca un produs purificat brut. Filtratul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan şi metanol/acetat de etil) pentru a da compusul din titlu ca un produs purificat brut. Produsele brute purificate ale compusului din titlu obţinute prin operaţia menţionată mai sus au fost combinate şi cristalizate din etanol (300 ml) şi apă (200 ml) la 50°C pentru a da compusul din titlu ca un produs purificat brut. Produsul brut purificat obţinut al compusului din titlu a fost dizolvat în etanol (300 mL) şi s-a adăugat o soluţie apoasă de hidroxid de litiu 4N (20 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la 50°C timp de 30 min. La amestecul de reacţie s-a adăugat acid clorhidric 6N la temperatura camerei pentru a se ajusta la pH6 şi s-a adăugat apă (200 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 zile şi solidul precipitat a fost colectat prin filtrare pentru a da compusul din titlu (4,34 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,18-7,28 (1H, m), 7,35 (1H, td, J = 8,9, 5,9 Hz), 7,76-7,80 (2H, m), 7,88 (1H, dd, J = 1,9, 1,0 Hz), 8,22 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,80 (1H, s), 13,99 (1H, brs).
Exemplul 15
5-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-metilbenzen sulfonamidă
S-a adăugat clorură de 5-clor-2-metilbenzen-1-sulfonil (55 mg) la o soluţie de 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoranilină (65 mg) în piridină (2 ml) la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 2 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat metanol la temperatura camerei şi amestecul s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu ca un produs purificat brut. Produsul brut purificat obţinut al compusului din titlu a fost separat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine TFA 0,1%)). La fracţia obţinută s-a adăugat o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Extractul a fost uscat pe sulfat de magneziu anhidru, concentrat sub presiune redusă, iar reziduul a fost solidificat cu acetat de etil/hexan/diizopropil eter şi colectat prin filtrare pentru a da compusul din titlu (30 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,58 (3H, s), 7,18-7,37 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,60-7,66 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,22 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,58 (1H, s), 13,97 (1H, brs).
Exemplul 16
Sare TFA de 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)benzensulfonamidă
Un amestec de 2,5-dicloro-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil) benzensulfonamidă (28 mg), 3-aminotetrahidrofuran (10 mg), DIPEA (0,031) mL) şi DMSO (0,5 mL) s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost purificat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine TFA 0,1%)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate şi concentrate prin suflare de aer la 60°C pentru a da compusul din titlu (21,2 mg).
Exemplul 17
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2,5-diclorbenzensulfonamidă
Un amestec de 2,5-diclor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)benzensulfonamidă (0,65 g), 5-iodopirimidin-2-amină (0,60 g), carbonat de cesiu (2,34 g), diclorură de bis(triciclohexilfosfină) paladiu(II) (0,088 g) şi DMSO (20 mL) s-a agitat sub iradiere cu microunde la 120°C timp de 2 ore. Aceeaşi reacţie folosind aceleaşi cantităţi a fost efectuată de 2 ori în total. Amestecurile de reacţie au fost combinate, materialul insolubil a fost filtrat, a fost adăugată apă şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan). Produsul brut purificat obţinut al compusului din titlu a fost supus unei operaţii de recristalizare cu etanol/apă la 60°C pentru a da compusul din titlu (0,52 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,10-7,23 (1H, m), 7,24-7,41 (3H, m), 7,76 (2H, s), 7,83-7,94 (1H, m), 8,43 (2H, s), 10,76 (1H, s).
Exemplul 18
3-brom-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-5-metilbenzen sulfonamidă
S-a adăugat clorură de 3-brom-5-metilbenzen-1-sulfonil (83 mg) la o soluţie de 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoranilină (83 mg) în piridină (2 ml) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 30 min. La amestecul de reacţie a fost adăugat metanol la 0°C şi amestecul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu ca un produs purificat brut. Produsul brut purificat obţinut al compusului din titlu a fost solidificat cu acetat de etil şi colectat prin filtrare pentru a da compusul din titlu (36 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,37 (3H, s), 7,13-7,37 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,67 (1H, d, J = 1,9 Hz), 10,44 (1H, s), 13,98 (1H, s).
Exemplul 19
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metilbenzen sulfonamidă
a) 5-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-2-metilbenzensulfonamidă
S-a adăugat clorură de 5-clor-2-metilbenzensulfonil (920 mg) la o soluţie de 3-etinil-2,4-difluoranilină (596 mg) în piridină (12 mL) la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi spălat cu IPE/hexan pentru a da compusul din titlu (340 mg). Precipitatul rezultat din lichidul mamă a fost colectat prin filtrare pentru a da în continuare compusul din titlu (178 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,55 (3H, s), 4,84 (1H, s), 7,12-7,23 (1H, m), 7,31 (1H, td, J = 8,9, 6,0 Hz), 7,43-7,52 (1H, m), 7,62-7,71 (2H, m), 10,08-10,82 (1H, m).
b) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metilbenzen sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-2-metilbenzensulfonamidă (100 mg), 5-iodopirimidin-2-amină (78 mg), diclorobis(triciclohexilfosfină)paladiu (II) ( 14 mg), carbonat de cesiu (381 mg) şi DMSO (2 mL) au fost agitate sub iradiere cu microunde la 120°C timp de 2 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită, iar filtratul a fost diluat cu apă şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi spălat cu acetat de etil/hexan pentru a da compusul din titlu (40 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,57 (3H, s), 7,15-7,23 (1H, m), 7,23-7,34 (3H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,60-7,70 (2H, m), 8,43 (2H, s), 10,55 (1H, s).
Exemplul 20
2,3,5-triclor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)benzen sulfonamidă
a) clorură de 2,3,5-triclorbenzen-1-sulfonil
S-a adăugat în picături clorură de tionil (1 mL) la apă (5 mL) la 0°C. Amestecul a fost agitat peste noapte în timp ce l-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei. S-a adăugat clorură de cupru (I) (9,9 mg) şi amestecul a fost răcit la 0°C pentru a da soluţia A. O soluţie de azotat de sodiu (76 mg) în apă (1 mL) a fost adăugată prin picurare la un amestec de 2,3 ,5-tricloranilină (196 mg) şi acid clorhidric concentrat (2 ml) la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 30 min pentru a da amestecul B. Supernatantul amestecului B a fost adăugat la soluţia A la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 1 oră şi precipitatul a fost colectat prin filtrare, spălat cu apă şi uscat sub presiune redusă pentru a da un produs brut purificat al compusului din titlu (141 mg). Produsul a fost utilizat pentru reacţia următoarei etape fără purificare suplimentară.
b) 2,3,5-triclor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)benzen sulfonamidă
La o soluţie de 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoranilină (108 mg) în piridină (1,62 mL) s-a adăugat clorură de 2,3,5-triclorbenzen-1-sulfonil (140 mg) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. La amestecul de reacţie s-a adăugat metanol (1 mL) şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 10 minute şi s-a concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi spălat cu acetat de etil/hexan pentru a da compusul din titlu (102 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,17-7,40 (2H, m), 7,87 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,21-8,26 (2H, m), 8,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2,1 Hz), 10,96 (1H, brs), 13,98 (1H, s).
Exemplul 21
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-(difluormetoxi) benzensulfonamidă
La o soluţie de 5-((3-amino-2,6-difluorfenil)etinil)-N-(4-metoxibenzil)pirimidin-2-amină (70 mg) în piridină (2 mL) s-a adăugat clorură de 5-clor-2-(difluormetoxi)benzen-1-sulfonil (52,9 mg) la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat pentru a da un reziduu. La reziduu s-a adăugat TFA (2 mL) şi amestecul a fost agitat la 70°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost neutralizat cu o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu la 0°C şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi spălat cu etanol pentru a da compusul din titlu (22 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,00-7,53 (6H, m), 7,72-7,86 (2H, m), 8,43 (2H, s), 10,51 (1H, s).
Exemplul 22
Sare TFA de 2,5-dicloro-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino) pirimidin-5-il)etinil)fenil)benzensulfonamidă
Un amestec de 2,5-diclor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)
benzensulfonamidă (28 mg), D-alaninol (9 mg), DIPEA (0,031) mL) şi DMSO (0,5 mL) au fost agitate la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost purificat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine TFA 0,1%)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate şi concentrate prin suflare de aer la 60°C pentru a da compusul din titlu (21,4 mg).
Exemplul 23
2,3,5,6-tetraclor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil) benzensulfonamidă
a) clorură de 2,3,5,6-tetraclorbenzen-1-sulfonil
S-a adăugat în picături clorură de tionil (1 mL) la apă (5 mL) la 0°C. Amestecul a fost agitat peste noapte în timp ce s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei. S-a adăugat clorură de cupru (I) (9,9 mg) şi amestecul a fost răcit la 0°C pentru a da soluţia A. O soluţie de azotat de sodiu (76 mg) în apă (1 mL) a fost adăugată prin picurare la un amestec de 2,3,5,6-tetracloranilină (231 mg) şi acid clorhidric concentrat (2 mL) la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 10 min pentru a da amestecul B. Supernatantul amestecului B a fost adăugat la soluţia A la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 1 oră, iar precipitatul a fost colectat prin filtrare şi spălat cu apă pentru a da un produs brut purificat din compusul din titlu (196 mg). Produsul a fost utilizat pentru reacţia următoarei etape fără purificare suplimentară.
b) 2,3,5,6-tetraclor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil) benzensulfonamidă
La o soluţie de 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoranilină (20 mg) în piridină (0,30 mL) s-a adăugat clorură de 2,3,5,6-tetraclorbenzen-1-sulfonil (46,5 mg) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. La amestecul de reacţie s-a adăugat clorură de 2,3,5,6-tetraclorbenzen-1-sulfonil (46,5 mg). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. S-a adăugat metanol (1 mL) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 minute şi concentrat pentru a da un reziduu. Aceeaşi reacţie folosind aceleaşi cantităţi a fost efectuată de 2 ori în total. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi spălat cu acetat de etil/hexan pentru a da compusul din titlu (21,1 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,16-7,41 (2H, m), 8,22 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,43 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,67 (1H, d, J = 1,9 Hz), 11,10 (1H, brs), 13,97 (1H, s).
Exemplul 24
Sare TFA de 5-bromo-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-fluorbenzen sulfonamidă
La o soluţie de clorură de 5-bromo-2-fluorbenzen-1-sulfonil (24 mg) în THF (0,2 ml) la -15°C s-a adăugat o soluţie de 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoranilină (22 mg) în piridină (0,6 mL). Amestecul a fost agitat la -15°C până la 0°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil, a fost adăugată apă şi amestecul a fost agitat timp de 2 min. Stratul organic a fost colectat şi extras în continuare cu acetat de etil din stratul apos. Stratul organic combinat a fost concentrat prin suflare de aer la 60°C pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine 0,1% TFA)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate şi concentrate prin suflare de aer la 60°C pentru a da compusul din titlu (11,2 mg).
Exemplul 25
3,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)benzen sulfonamidă
S-a adăugat clorură de 3,5-diclorbenzen-1-sulfonil (72 mg) la o soluţie de 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoranilină (80) mg) în piridină (2 ml) la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 30 min. La amestecul de reacţie s-a adăugat metanol şi amestecul s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi spălat cu acetat de etil pentru a da compusul din titlu (73 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,01-7,42 (2H, m), 7,71 (2H, d, J = 1,8 Hz), 8,03 (1H, t, J = 1,9 Hz), 8,22 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,64 (1H, s), 13,98 (1H, brs).
Exemplul 26
Sare TFA de 5-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-fluorbenzen sulfonamidă
O soluţie de 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoranilină (22 mg) în piridină (0,6 mL) a fost adăugată la o soluţie de clorură de 5-cloro-2-fluorbenzen-1-sulfonil (20 mg) în THF (0,2 mL) la -15°C. Amestecul a fost agitat la -15°C până la 0°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil, a fost adăugată apă şi amestecul a fost agitat timp de 2 min. Stratul organic a fost colectat şi extras în continuare cu acetat de etil din stratul apos. Stratul organic combinat a fost concentrat prin suflare de aer la 60°C pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine 0,1% TFA)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate şi concentrate prin suflare de aer la 60°C pentru a da compusul din titlu (11,4 mg).
Exemplul 27
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-3,5-diclorbenzensulfonamidă
S-a adăugat clorură de 3,5-diclorbenzensulfonil (68 mg) la o soluţie de 5-((3-amino-2,6-difluorofenil)etinil)-N-(4-metoxibenzil)pirimidin-2-amină (50 mg) în piridină (1 ml) la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu toluen şi concentrat pentru a da un reziduu. La reziduu s-a adăugat TFA (2 mL) la temperatura camerei şi amestecul a fost agitat la 70°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat într-o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi extras de 2 ori cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine 0,1% TFA)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate, neutralizate cu o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi extrase de 2 ori cu acetat de etil. Stratul organic colectat a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (39 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,06-7,16 (1H, m), 7,17-7,34 (3H, m), 7,66 (2H, d, J = 1,9 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,43 (2H, s), 10,60 (1H, brs).
Exemplul 28
Sare TFA de 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-((3-hidroxipropil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)benzensulfonamidă
Un amestec de 2,5-diclor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil) benzensulfonamidă (28 mg), 3-amino-1-propanol (9 mg), DIPEA (0,031 mL) şi DMSO (0,5 mL) au fost agitate la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost purificat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine TFA 0,1%)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate şi concentrate prin suflare de aer la 60°C pentru a da compusul din titlu (20,7 mg).
Exemplul 29
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-cianobenzen sulfonamidă
a) Clorură de 5-clor-2-cianobenzen-1-sulfonil
La apă răcită cu gheaţă (60 mL) s-a adăugat în picături clorură de tionil (10 mL) timp de 1,5 ore şi amestecul a fost agitat la 0°C timp de 30 min. La această soluţie s-a adăugat clorură de cupru (I) (0,13 g) pentru a da soluţia A. La acidul clorhidric concentrat răcit cu gheaţă (12 mL) s-a adăugat 2-amino-4-clorbenzonitril (2,0 g) şi amestecul a fost agitat la 0°C timp de 10 min. La amestecul obţinut s-a adăugat prin picurare o soluţie de azotat de sodiu (1,10 g) în apă (4,4 mL) la 0°C şi amestecul a fost agitat la 0°C timp de 10 minute. Amestecul obţinut a fost adăugat prin picurare la soluţia A la 0°C şi amestecul a fost agitat la 0°C timp de 1 oră. Precipitatul a fost colectat prin filtrare şi spălat cu apă pentru a da compusul din titlu ca un produs brut purificat. Produsul brut purificat obţinut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (2,24 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,61 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,2 Hz).
b) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-cianobenzen sulfonamidă
S-a adăugat clorură de 5-clor-2-cianobenzen-1-sulfonil (65 mg) la o soluţie de 5-((3-amino-2,6-difluorfenil)etinil)-N-(4-metoxibenzil)pirimidin-2-amină (50 mg) în piridină (1 ml) la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. S-a adăugat clorură de 5-clor-2-cianobenzen-1-sulfonil (35 mg) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost diluat cu toluen şi concentrat pentru a da un reziduu. La reziduu s-a adăugat TFA (2 mL) la temperatura camerei şi amestecul a fost agitat la 70°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi extras de 2 ori cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost separat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine 0,1% TFA)). La fracţia obţinută s-a adăugat o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (10 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,12-7,39 (4H, m), 7,93-8,05 (2H, m), 8,15(1H, d, J = 8,2 Hz), 8,43 (2H, s), 10,87 (1H, brs).
Exemplul 30
2,5-dicloro-N-(3-((2-(etilamino)pirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)benzen sulfonamidă TFA sare
Un amestec de 2,5-diclor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil) benzensulfonamidă (28 mg), etilamină (5 mg), DIPEA (0,031 ml) şi DMSO (0,5 mL) a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost purificat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine TFA 0,1%)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate şi concentrate prin suflare de aer la 60°C pentru a da compusul din titlu (19,6 mg).
Exemplul 31
N-(3-((5-amino-6-metilpirazin-2-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metilbenzen sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-2-metilbenzensulfonamidă (100 mg), 5-brom-3-metilpirazin-2-amină (55 mg), diclorobis(triciclohexilfosfină) paladiu (II) (14 mg), carbonat de cesiu (381 mg) şi DMSO (2 mL) a fost agitat sub iradiere cu microunde la 120°C timp de 2 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită, iar filtratul a fost diluat cu apă şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi purificat suplimentar prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine TFA 0,1%)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate, neutralizate cu o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi extrase cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost spălat cu acetat de etil/IPE/hexan pentru a da compusul din titlu (32 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (3H, s), 2,57 (3H, s), 6,87 (2H, s), 7,13-7,33 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,58-7,68 (2H, m), 8,04 (1H, s), 10,56 (1H, s).
Exemplul 32
Sare TFA de 2,5-dicloro-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino) pirimidin-5-il)etinil)fenil)benzensulfonamidă
Un amestec de 2,5-dicloro-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil) benzensulfonamidă (28 mg), trans-4-aminociclohexanol (14 mg), DIPEA (0,031 mL) şi DMSO (0,5 mL) s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost purificat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine TFA 0,1%)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate şi concentrate prin suflare de aer la 60°C pentru a da compusul din titlu (5,5 mg).
Exemplul 33
3,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-metoxi benzensulfonamidă
a) clorură de 3,5-diclor-2-metoxibenzen-1-sulfonil
La un amestec de clorură de 3,5-diclor-2-hidroxibenzen-1-sulfonil (300 mg), soluţie apoasă de hidrofluorură de trifluorboran 42% (0,183 mL) şi dietil eter (2 mL) s-a adăugat soluţie 0,6 M de (diazometil)trimetilsilan/hexan (2 ml) la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 1 oră şi s-a adăugat în continuare soluţie 0,6 M de (diazometil)trimetilsilan/hexan (1 ml). Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 1,5 ore şi s-a adăugat în continuare soluţie 0,6 M de (diazometil)trimetilsilan/hexan (1 ml). Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 2 ore, diluat cu apă şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un produs brut purificat al compusului din titlu (390 mg). Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară pentru etapa următoare.
b) 3,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-metoxi benzensulfonamidă
La o soluţie de 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoranilină (355 mg) în piridină (5 ml) s-a adăugat clorură de 3,5-diclor-2-metoxibenzen-1-sulfonil (317 mg) la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat metanol şi amestecul s-a concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi purificat suplimentar prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine TFA 0,1%)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate, neutralizate cu o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi extrase cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat. Reziduul a fost spălat cu acetat de etil/IPE/hexan pentru a da compusul din titlu (17 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,89 (3H, s), 7,13-7,26 (1H, m), 7,26-7,42 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,22 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,52 (1H, s), 13,98 (1H, s).
Exemplul 34
2,5-dicloro-N-(3-((2,4-diaminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)benzen sulfonamidă
a) 5-iodopirimidin-2,4-diamină
S-a adăugat NIS (2,30 g) la un amestec de pirimidin-2,4-diamină (1,12 g), acid acetic (20 ml) şi metanol (20 ml) la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu o soluţie apoasă saturată de tiosulfat de sodiu la 0°C şi neutralizat cu soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 8N. Precipitatul a fost colectat prin filtrare şi spălat cu apă pentru a da compusul din titlu (1,85 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,07 (2H, s), 6,35 (2H, brs), 7,92 (1H, s).
b) 2,5-diclor-N-(3-((2,4-diaminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)benzen sulfonamidă
Un amestec de 2,5-diclor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)benzensulfonamidă (100 mg), 5-iodopirimidin-2,4-diamină (98 mg), trietilamină (1 ml), diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu (II) (14 mg), iodură de cupru (I) (3,7 mg) şi DMF (1 mL) a fost agitat sub iradiere cu microunde la 100°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită, a fost adăugată apă şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan şi metanol/acetat de etil). Produsul brut purificat obţinut al compusului din titlu a fost spălat cu acetat de etil/heptan pentru a da compusul din titlu (64 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,38-6,62 (4H, m), 7,05-7,32 (2H, m), 7,70-7,77 (2H, m), 7,85 (1H, dd, J = 1,8, 1,1 Hz), 7,92-7,96 (1H, m), 10,83 (1H, brs).
Exemplul 35
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2-clor-5-(trifluormetil)benzen sulfonamidă
a) clorură de 2-clor-5-(trifluormetil)benzen-1-sulfonil
S-a adăugat în picături clorură de tionil (4,48 mL) la apă (25,8 mL) la 0°C timp de 30 min. Amestecul a fost agitat timp de 16 ore în timp ce s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei. S-a adăugat clorură de cupru (I) (51 mg) şi amestecul a fost răcit la 0°C pentru a da soluţia A. O soluţie de azotat de sodiu (388 mg) în apă (1,57 mL) a fost adăugată prin picurare la un amestec de 2-cloro-5-(trifluormetil)anilină (1 g) şi acid clorhidric concentrat (5,11 ml) la 0°C timp de 30 min. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 30 min pentru a da amestecul B. Supernatantul amestecului B a fost adăugat la soluţia A la 0°C timp de 10 min. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 30 min şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (944 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,61-7,73 (2H, m), 8,13 (1H, d, J = 2,3 Hz).
b) 2-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-5-(trifluormetil)benzensulfonamidă
S-a adăugat clorură de 2-clor-5-(trifluormetil)benzen-1-sulfonil (167 mg) la o soluţie de 3-etinil-2,4-difluoranilină (77 mg) în piridină (1,01 ml) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 zile. Amestecul de reacţie a fost concentrat şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu ca un produs purificat brut. La produsul brut purificat obţinut al compusului din titlu s-au adăugat metanol (2,02 mL), THF (3,6 g) şi soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 2M (1,25 mL). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min. Amestecul de reacţie a fost diluat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da compusul din titlu (229 mg). MS: [M-H]-394,0.
c) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2-clor-S-(trifluormetil) benzensulfonamidă
Un amestec de 2-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-5-(trifluormetil)benzen sulfonamidă (198 mg), 5-iodopirimidin-2-amină (166 mg), diclorobis (triciclohexilfosfină)paladiu( II) (24,6 mg), DMSO (3,16 mL) şi carbonat de cesiu (652 mg) a fost agitat sub iradiere cu microunde la 120°C timp de 1,5 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil şi materialul insolubil a fost îndepărtat prin filtrare. Filtratul a fost concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi supus la acetat de etil. Precipitatul a fost colectat prin filtrare şi spălat cu acetat de etil pentru a da compusul din titlu (60 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,13-7,23 (1H, m), 7,25-7,36 (3H, m), 7,96-8,01 (1H, m), 8,06-8,11 (2H, m), 8,42 (2H, s), 10,86 (1H, s).
Exemplul 36
Sarea TFA de 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-((2-hidroxietil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)benzensulfonamidă
Un amestec de 2,5-dicloro-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil) benzensulfonamidă (28 mg), etanolamină (7 mg), DIPEA (0,031 mL) şi DMSO (0,5 mL) a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost purificat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine TFA 0,1%)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate şi concentrate prin suflare de aer la 60°C pentru a da compusul din titlu (20,5 mg).
Exemplul 37
Sarea TFA de 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(metilamino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)benzensulfonamidă
Un amestec de 2,5-diclor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)benzensulfonamidă (29 mg), 5-iodo-N-metilpirimidin-2-amină (38 mg), carbonat de cesiu (104 mg), diclorură de bis(triciclohexilfosfină)paladiu(II) (5,6 mg) şi DMSO (0,5 mL) s-a agitat sub iradiere cu microunde la 120°C timp de 2 ore. După răcire la temperatura camerei, precipitatul a fost îndepărtat prin filtrare şi filtratul a fost purificat prin HPLC (C18, fază mobilă: apă/acetonitril (sistem conţinând TFA 0,1%)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate şi concentrate prin suflare de aer la 60°C pentru a da compusul din titlu (11,5 mg).
Exemplul 38
Sare TFA de 2,3-dicloro-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil) benzen sulfonamidă
La o soluţie de clorură de 2,3-diclorbenzensulfonil (22 mg) în THF (0,2 mL) s-a adăugat o soluţie de 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoranilină (22 mg) în piridină (0,6 ml) la -15°C. Amestecul a fost agitat la -15°C până la 0°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil, a fost adăugată apă şi amestecul a fost agitat timp de 2 min. Stratul organic a fost colectat şi extras în continuare cu acetat de etil din stratul apos. Stratul organic combinat a fost concentrat prin suflare de aer la 60°C pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine 0,1% TFA)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate şi concentrate prin suflare de aer la 60°C pentru a da compusul din titlu (11,7 mg).
Exemplul 105
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(izopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă
a) 5-iodo-N-izopropilpirimidin-2-amină
S-a adăugat propan-2-amină (0,713 mL) la o soluţie de 2-clor-5-iodopirimidină (1,0 g), DIPEA (1,49 mL) în DMSO (10 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la 70°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă la temperatura camerei şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (815 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,12 (6H, d, J = 6,6 Hz), 3,94 (1H, dt, J = 7,9, 6,6 Hz), 7,24 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,39 (2H, s).
b) 5-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă
Acţiunea inhibitoare de 2(GCN2) şi se aşteaptă să fie clorură de clor-2-metilpiridin-3-sulfonil (427 mg) şi piridină (4,48 g) a fost agitată la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat metanol (5 mL) şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 10 min. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (420 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,72-2,77 (3H, m), 4,85 (1H, s), 7,19 (1H, td, J = 8,9, 1,6 Hz), 7,35 (1H, dt, J = 9,0, 5,9 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,79 (1H, s).
c) 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(izopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă (86 mg), 5-iodo-N-izopropilpirimidin-2-amină (99 mg), diclorobis (triciclohexilfosfină) paladiu (II) (12 mg), carbonat de cesiu (326 mg) şi DMSO (2,13 mL) a fost agitat sub atmosferă de azot la 120°C timp de 1,5 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul a fost diluat cu apă/saramură saturată şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu ca un produs purificat brut. Produsul brut purificat obţinut al compusului din titlu a fost dizolvat în DMF/toluen şi supus cromatografiei pe coloană cu silicagel (NH, metanol/acetat de etil) pentru a elua un produs secundar. Silicagelul care susţine compusul din titlu a fost adăugat la acetat de etil (10 ml), acid acetic (2 ml) şi apă (10 ml), iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 min. Amestecul a fost filtrat şi silicagelul de pe filtru a fost tratat de 4 ori cu acetat de etil/acid acetic (3 mL/0,6 mL) pentru a elua produsul obiect. Stratul organic a fost colectat din filtrat şi stratul organic a fost spălat cu apă şi saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da compusul din titlu (44,9 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,76 (3H, s), 3,94-4,15 (1H, m), 7,14-7,36 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,46 (2H, brs), 8,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,82 (1H, s).
Exemplul 106
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(izopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă (100 mg), 5-iodo-N-izopropilpirimidin-2-amină (95 mg), diclorobis (triciclohexilfosfină) paladiu (II) (14 mg), carbonat de cesiu (363 mg) şi DMSO (2 mL) a fost agitat sub iradiere cu microunde la 120°C timp de 2 ore, a fost agitat. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită. Filtratul a fost diluat cu apă, iar amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi spălat cu etanol pentru a da compusul din titlu (40 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,16 (6H, d, J = 6,5 Hz), 3,94 (3H, s), 4,00-4,15 (1H, m), 7,09-7,24 (1H, m), 7,31 (1H, td, J = 8,9, 6,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,47 (2H, brs), 8,52 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,45 (1H, s).
Exemplul 107
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
a) 1-((5-iodopirimidin-2-il)amino)-2-metilpropan-2-ol
S-a adăugat 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0,39 mL) la o soluţie de 2-clor-5-iodopirimidină (1,0 g), DIPEA (1,49 mL) în DMSO (10 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la 70°C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (1,13 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,08 (6H, s), 3,25 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,48 (1H, s), 7,03 (1H, t, J = 6,2 Hz), 8,39 (2H, s).
b) 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă (100 mg), 1-((5-iodopirimidin-2-il)amino)-2-metilpropan-2-ol (106 mg), diclorobis (triciclohexilfosfină)paladiu (II) (14 mg), carbonat de cesiu (363 mg) şi DMSO (2 mL) a fost agitat sub iradiere cu microunde la 120°C timp de 2 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită. Filtratul a fost diluat cu apă, iar amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi spălat cu etanol/acetat de etil pentru a da compusul din titlu (9,3 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,10 (6H, s), 3,34 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,93 (3H, s), 4,51 (1H, s), 7,11-7,24 (1H, m), 7,31 (1H, td, J = 8,9, 6,0 Hz), 7,52 (1H, t, J = 6,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,40-8,63 (3H, m), 10,45 (1H, s).
Exemplul 108
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-2-metoxipiridină-3-sulfonamidă
a) 2-((5-iodopirimidin-2-il)amino)-2-metilpropan-1-ol
S-a adăugat DIPEA (1,49 mL) la o soluţie de 2-amino-2-metilpropan-1-ol (0,80 mL) şi 2-clor-5-iodopirimidină (1,0 g) în DMSO (10 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la 70°C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (215 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (6H, s), 3,46 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,84 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,63 (1H, s), 8,40 (2H, s).
b) 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă (100 mg), 2-((5-iodopirimidin-2-il)amino)-2-metilpropan-1-ol (106 mg), diclorobis (triciclohexilfosfină)paladiu (II) (14 mg), carbonat de cesiu (363 mg) şi DMSO (2 mL) a fost agitat sub iradiere cu microunde la 120°C timp de 2 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită. Filtratul a fost diluat cu apă, iar amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi purificat suplimentar prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine TFA 0,1%)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate, neutralizate cu o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da compusul din titlu (15 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (6H, s), 3,51 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,87 (1H, brs), 7,12 (1H, s), 7,14-7,25 (1H, m), 7,32 (1H, td, J = 8,8, 6,0 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,47 (2H, s), 8,52 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,45 (1H, s).
Exemplul 109
N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
a) 6-brom-1,2,4-triazin-3-amină
S-a adăugat apă (15 mL) la o suspensie de 3-amino-1,2,4-triazină (1,0 g) în acetonitril (10 mL) la temperatura camerei şi amestecul a fost agitat până când a devenit o soluţie. La soluţia obţinută s-a adăugat NBS (2,0 g) la 0°C şi amestecul a fost agitat timp de 1 oră. Amestecul a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi s-a agitat în continuare timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost turnat în soluţie apoasă de carbonat de sodiu 10% şi extras de 2 ori cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat. Reziduul obţinut a fost spălat cu etanol/IPE pentru a da compusul din titlu (816 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,47 (2H, brs), 8,40 (1H, s).
b) N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă (100 mg), 6-brom-1,2,4-triazin-3-amină (50 mg), bis(di-tert-butil(4-dimetilamino fenil)fosfină)dicloropaladiu(II) (10 mg), iodură de cupru (I) (5 mg), trietilamină (0,12 ml) şi acetonitril (2 ml) au fost agitate sub iradiere cu microunde la 100°C timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost turnat în soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras de 2 ori cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu ca un produs purificat brut. Produsul brut purificat obţinut al compusului din titlu a fost supus cromatografiei pe coloană cu silicagel (NH, metanol/acetat de etil) pentru a elua un produs secundar. Silicagel care susţine compusul din titlu a fost adăugat la acetat de etil (10 ml), acid acetic (2 ml) şi apă (10 ml), iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 min. Amestecul a fost filtrat şi silicagelul de pe filtru a fost tratat de 4 ori cu acetat de etil/acid acetic (4 ml/1 ml) pentru a elua produsul obiect. Filtratul a fost diluat cu apă şi extras de 2 ori cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu apă, soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (53 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,93 (3H, s), 7,24 (1H, td, J = 8,9, 1,4 Hz), 7,40 (1H, td, J = 8,9, 6,0 Hz), 7,86 (2H, brs), 8,08 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,45 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,52 (1H, s).
Exemplul 110
N-(3-((5-amino-6-metilpirazin-2-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă (108 mg), 2-amino-5-brom-3-metilpirazină (54 mg), diclorobis (triciclohexilfosfină) paladiu (II) (11 mg), carbonat de cesiu (290 mg) şi DMSO (2 mL) a fost agitat sub iradiere cu microunde la 120°C timp de 2 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi purificat suplimentar prin HPLC (C18, fază mobilă: apă/acetonitril (sistem conţinând TFA 0,1%)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate, neutralizate cu o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi extrase de 2 ori cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost spălat cu acetat de etil/IPE şi uscat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (63 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,86 (2H, s), 7,10-7,23 (1H, m), 7,32 (1H, td, J = 8,9, 6,0 Hz), 8,04 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,46 (1H, s).
Exemplul 111
Sare TFA de N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-3,5-dimetil benzensulfonamidă
La o soluţie de clorură de 3,5-dimetilbenzensulfonil (18 mg) în THF (0,2 mL) s-a adăugat o soluţie de 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoranilină (22 mg) în piridină (0,6 ml) la -15°C. Amestecul a fost agitat la -15°C până la 0°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil, a fost adăugată apă şi amestecul a fost agitat timp de 2 min. Stratul organic a fost colectat şi extras în continuare cu acetat de etil din stratul apos. Stratul organic combinat a fost concentrat prin suflare de aer la 60°C pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine 0,1% TFA)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate şi concentrate prin suflare de aer la 60°C pentru a da compusul din titlu (15,2 mg).
Exemplul 112
Sare TFA de N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2,5-dimetil benzensulfonamidă
La o soluţie de clorură de 2,5-dimetilbenzensulfonil (18 mg) în THF (0,2 mL) s-a adăugat o soluţie de 3-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)-2,4-difluoranilină (22 mg) în piridină (0,6 ml) la -15°C. Amestecul a fost agitat la -15°C până la 0°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil, a fost adăugată apă şi amestecul a fost agitat timp de 2 min. Stratul organic a fost colectat şi extras în continuare cu acetat de etil din stratul apos. Stratul organic combinat a fost concentrat prin suflare de aer la 60°C pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine 0,1% TFA)). Fracţiile care conţin produsul obiect au fost colectate şi concentrate prin suflare de aer la 60°C pentru a da compusul din titlu (12,3 mg).
Exemplul 123
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-fluorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
a) 2-fluor-3-[2-(trimetilsilil)etinil]anilină
Iodură de cupru (I) (3,0 g), trifenilfosfină (8,3 g) şi diizopropiletilamină (111 ml) au fost adăugate la o soluţie de 3-bromo-2-fluoranilină (60,0 g) în toluen (300 ml) la temperatura camerei. La amestec s-au adăugat sub atmosferă de argon trimetilsililacetilenă (65,5 ml) şi diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu(II) (11,5 g). Amestecul a fost încălzit într-un tub sigilat timp de 5 ore la 80°C. După răcire, amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil (600 ml) şi filtrat prin celită. Filtratul a fost spălat cu apă şi saramură saturată, iar stratul organic obţinut a fost uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (55,0 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,22 (9H, s), 5,27 (2H, brs), 6,57-6,61 (1H, m), 6,76-8,86 (2H, m).
b) 3-etinil-2-fluoranilină
S-a adăugat soluţie apoasă 1% de hidroxid de potasiu (29,8 g) la o soluţie de 2-fluor-3-[2-(trimetilsilil)etinil]anilină (55,0 g) în metanol (300 mL) la 0-5°C. Amestecul a fost agitat timp de 4 ore în timp ce s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi diluat cu apă (400 mL). Substanţa organică a fost extrasă de două ori cu acetat de etil (400 ml). Stratul organic combinat a fost spălat de două ori cu apă (300 mL) şi o dată cu saramură saturată (300 mL). Stratul organic obţinut a fost uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat pentru a da compusul din titlu (35,0 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,32 (1H, s), 5,29 (2H, brs), 6,61-6,64 (1H, m), 6,77-8,87 (2H, m).
c) 5-clor-N-(3-etinil-2-fluorfenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 3-etinil-2-fluoranilină (135 mg), clorură de 5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonil (290 mg) şi piridină (2,41 ml) a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat metanol (5 mL) şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 10 minute şi s-a concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (225 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,91 (3H, s), 4,52 (1H, s), 7,11-7,19 (1H, m), 7,28-7,42 (2H, m), 8,06 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,46 (1H, s).
d) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-fluorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-etinil-2-fluorfenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă (225 mg), 5-iodopirimidin-2-amină (190 mg), bis(di-ter'-butil (4-dimetilaminofenil) fosfină)dicloropaladiu (II) (22,2 mg), iodură de cupru (I) (12,6 mg), trietilamină (0,92 mL) şi DMSO (2,34 mL) au fost agitate sub iradiere cu microunde la 100°C timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul a fost diluat cu apă/saramură saturată şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi supus la acetat de etil. Precipitatul a fost colectat prin filtrare şi uscat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (121 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,93 (3H, s), 7,12-7,32 (4H, m), 7,39 (1H, t, J = 6,9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,42 (2H, s), 8,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,48 (1H, s).
Exemplul 124
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-4-clor-2-fluorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
a) N-(4-clor-2-fluorfenil)acetamidă
Un amestec de 4-clor-2-fluoranilină (50,0 g), anhidridă acetică (52,6 g) şi acid acetic (500 ml) a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. După confirmarea finalizării reacţiei prin TLC, amestecul de reacţie a fost turnat în apă cu gheaţă. Precipitatul a fost colectat prin filtrare, spălat cu apă şi uscat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu ca un produs purificat brut. Produsul brut purificat obţinut al compusului din titlu a fost dizolvat în acetat de etil, spălat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu, apă şi saramură saturată, uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat pentru a da compusul din titlu (62,5 g). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 2,22 (3H, s), 7,11-7,13 (2H, m), 7,35 (1H, brs), 8,27 (1H, t, J = 8,5 Hz).
b) N-(4-clor-2-fluor-3-iodofenil)acetamidă
La o soluţie de N-(4-clor-2-fluorfenil)acetamidă (20,0 g) în THF (100 mL) s-a adăugat soluţie 2,5 M de n-butil-litiu/hexan (85,2 mL) la -70°C şi amestecul a agitat la aceeaşi temperatură timp de 2 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat 2-iodo-1,1,1-trifluoretan (21,0 mL) la aceeaşi temperatură şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. După confirmarea finalizării reacţiei prin TLC, amestecul de reacţie a fost stins cu acid clorhidric 3N şi extras de 2 ori cu acetat de etil. Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat sub presiune redusă pentru a da un produs brut purificat din compusul din titlu (20,0 g). Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară pentru etapa următoare.
c) 4-clor-2-fluor-3-iodoanilină
La o soluţie de N-(4-clor-2-fluor-3-iodofenil)acetamidă (20,0 g) în metanol (200 ml) s-a adăugat acid clorhidric concentrat (25 ml) la temperatura camerei şi amestecul a fost încălzit şi refluxat timp de 2 ore. După confirmarea finalizării reacţiei prin TLC, amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost turnat în apă răcită, iar amestecul a fost ajustat la pH ~9 - 10 cu soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 3N şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost uscat pe sulfat de sodiu şi sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/eter de petrol) pentru a da compusul din titlu (12,0 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,80 (2H, brs), 6,70 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz).
d) 4-clor-3-etinil-2-fluoranilină
La o soluţie de 4-clor-2-fluor-3-iodoanilină (5,0 g) în DMF (7,6 ml) s-au adăugat diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu(II) (0,258 g), iodură de cupru (I) (0,140 g), trietilamină (12,9 ml) şi trimetilsililacetilenă (3,9 ml) la temperatura camerei, iar amestecul a fost agitat sub iradiere cu microunde la 120°C timp de 20 min. După confirmarea finalizării reacţiei prin TLC, amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită. Filtratul a fost concentrat pentru a da compusul din titlu ca produs brut purificat. La o soluţie a produsului brut purificat obţinut din compusul din titlu în THF (75 mL) s-a adăugat soluţie 1 M TBAF/THF (25 mL) la temperatura camerei şi amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 30 min. După confirmarea finalizării reacţiei prin TLC, amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/eter de petrol) pentru a da compusul din titlu ca un produs purificat brut. Aceeaşi reacţie a fost efectuată de 6 ori în total şi produsele brute purificate combinate ale compusului din titlu au fost spălate cu n-pentan pentru a da compusul din titlu (10,0 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,57 (1H, s), 3,76 (2H, brs), 6,70 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,8, 1,5 Hz).
e) 5-clor-N-(4-clor-3-etinil-2-fluorfenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
La o soluţie de 4-clor-3-etinil-2-fluoranilină (100 mg) în piridină (1 ml) s-a adăugat o soluţie de clorură de 5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonil (185 mg) în THF (0,1 mL) la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un produs brut purificat din compusul din titlu (164 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,90 (3H, s), 4,93 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,29-7,44 (2H, m), 8,09 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,52 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,59 (1H, s).
f) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-4-clor-2-fluorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(4-clor-3-etinil-2-fluorfenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă (88 mg), 5-iodopirimidin-2-amină (67 mg), diclorobis(triciclohexilfosfină) paladiu(II) (12 mg), carbonat de cesiu (233 mg) şi DMSO (2 mL) s-a agitat sub iradiere cu microunde la 130°C timp de 30 min. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu ca un produs purificat brut. Produsul brut purificat obţinut al compusului din titlu a fost supus cromatografiei pe coloană cu silicagel (NH, metanol/acetat de etil) pentru a elua un produs secundar. Silicagelul care susţine compusul din titlu a fost adăugat la acetat de etil (10 ml), acid acetic (2 ml) şi apă (10 ml), iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 min. Amestecul a fost filtrat şi silicagelul de pe filtru a fost tratat de 4 ori cu acetat de etil/acid acetic (4 ml/1 ml) pentru a elua produsul obiect. Filtratul a fost diluat cu apă şi extras de 2 ori cu acetat de etil. La reziduul obţinut s-a adăugat soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras de 2 ori cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil pentru a da compusul din titlu (55 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,92 (3H, s), 7,26-7,36 (3H, m), 7,37-7,44 (1H, m), 8,10 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,44 (2H, s), 8,52 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,61 (1H, s).
Exemplul 125
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-clor-4-fluorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
a) 1-clor-3-fluor-2-iodobenzen
La o soluţie de 1-clor-3-fluorbenzen (20,0 g) în THF (100 mL) s-a adăugat soluţie 2,5 M de n-butil-litiu/hexan (79,7 mL) la -78°C şi amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură. timp de 1 oră. La amestecul de reacţie a fost adăugată o soluţie de iod (46,6 g) în THF (100 mL) la aceeaşi temperatură şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. După confirmarea finalizării reacţiei prin TLC, amestecul de reacţie a fost stins cu apă şi extras de 2 ori cu acetat de etil. Stratul organic combinat a fost spălat cu apă şi saramură saturată, uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat pentru a da un produs brut purificat al compusului din titlu (20,0 g). Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară pentru etapa următoare.
b) 2-clor-4-fluor-3-iodo-1-nitrobenzen
La o soluţie de 1-clor-3-fluor-2-iodobenzen (15,0 g) în acid sulfuric concentrat (75 ml) s-a adăugat acid azotic concentrat (5,1 ml) la 0°C şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 2 ore. După confirmarea finalizării reacţiei prin TLC, amestecul de reacţie a fost turnat în apă răcită cu gheaţă şi extras de 3 ori cu acetat de etil. Stratul organic combinat a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat pentru a da un produs brut purificat din compusul din titlu (15,0 g). Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară pentru etapa următoare.
c) 2-clor-4-fluor-3-iodoanilină
La o soluţie agitată de 2-clor-4-fluor-3-iodo-1-nitrobenzen (15,0 g) în acid clorhidric concentrat/etanol (120 mL, 1:7) s-a adăugat fier (8,33 g) la 50°C, iar amestecul a fost refluxat timp de 2 ore. După confirmarea finalizării reacţiei prin TLC, amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în apă, ajustat la pH ~8 - 9 cu soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 1N şi extras de 2 ori cu acetat de etil. Stratul organic combinat a fost uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/eter de petrol) pentru a da compusul din titlu (5,0 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,07 (2H, brs), 6,73 (1H, dd, J = 9,0, 5,0 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 9,0, 7,0 Hz).
d) 2-clor-3-etinil-4-fluoranilină
La o soluţie de 2-clor-4-fluor-3-iodoanilină (5,0 g) în DMF (7,6 mL) s-au adăugat diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu(II) (0,258 g), iodură de cupru (I) (0,140 g), trietilamină (12,8 ml) şi trimetilsililacetilenă (3,9 ml) la temperatura camerei, iar amestecul a fost agitat sub iradiere cu microunde la 120°C timp de 20 min. După confirmarea finalizării reacţiei prin TLC, amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită. Filtratul a fost concentrat pentru a da compusul din titlu ca produs brut purificat. La o soluţie a produsului brut purificat obţinut din compusul din titlu în THF (75 mL) s-a adăugat soluţie 1 M TBAF/THF (25 mL) la temperatura camerei şi amestecul s-a agitat la aceeaşi temperatură timp de 30 min. După confirmarea finalizării reacţiei prin TLC, amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/eter de petrol) pentru a da compusul din titlu (0,690 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,58 (1H, s), 3,98 (2H, brs), 6,72 (1H, dd, J = 9,1, 5,1 Hz), 6,86 (1H, t, J = 8,8 Hz).
e) 5-clor-N-(2-clor-3-etinil-4-fluorfenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
La o soluţie de 2-clor-3-etinil-4-fluoranilină (50 mg) în piridină (1 ml) s-a adăugat o soluţie de clorură de 5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonil (98 mg) în THF (0,1). mL) la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat. La o soluţie de 2-clor-3-etinil-4-fluoranilină (50 mg) în piridină (1 ml) s-a adăugat o soluţie de clorură de 5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonil (98 mg) în THF (0,1 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat. Aceste reziduuri au fost combinate şi purificate prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un produs brut purificat al compusului din titlu (150 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,86 (3H, s), 4,92 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,28-7,46 (2H, m), 8,02 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,44 (1H, brs).
f) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-clor-4-fluorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(2-clor-3-etinil-4-fluorfenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă (146 mg), 5-iodopirimidin-2-amină (140 mg), diclorobis (triciclohexilfosfină) paladiu(II) (21 mg), carbonat de cesiu (546 mg) şi DMSO (4 mL) a fost agitat sub iradiere cu microunde la 130°C timp de 30 min. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu ca un produs purificat brut. Produsul brut purificat obţinut al compusului din titlu a fost supus cromatografiei pe coloană cu silicagel (NH, metanol/acetat de etil) pentru a elua un produs secundar. Silicagelul care susţine compusul din titlu a fost adăugat la acetat de etil (10 ml), acid acetic (2 ml) şi apă (10 ml), iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 min. Amestecul a fost filtrat şi silicagelul de pe filtru a fost tratat de 4 ori cu acetat de etil/acid acetic (4 ml/1 ml) pentru a elua produsul obiect. Filtratul a fost diluat cu apă şi extras de 2 ori cu acetat de etil. La reziduul obţinut s-a adăugat soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras de 2 ori cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil pentru a da compusul din titlu (60 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,90 (3H, s), 7,25-7,44 (4H, m) , 8,03 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,43 (2H, s), 8,52 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,44 (1H, brs).
Exemplul 126
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-clorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
a) acid 2-clor-3-iodobenzoic
O soluţie de acid 3-amino-2-clor-benzoic (20,0 g) în acid sulfuric apos 20% (130 ml) a fost răcită la 0°C şi o soluţie de azotat de sodiu (10,4 g) în apă (20 ml) s-a adăugat prin picurare la 0°C. Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 1 oră şi s-a adăugat prin picurare o soluţie de iodură de potasiu (25,6 g) în apă (20 ml) menţinându-se la 0-5°C. Amestecul de reacţie a fost agitat peste noapte, iar precipitatul a fost colectat prin filtrare. Solidul obţinut a fost spălat de 5 ori cu apă (60 ml) şi uscat. Produsul brut purificat obţinut a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (20,0 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,17 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 7,2 Hz), 13,60 (1H, brs).
b) N-(2-clor-3-iodofenil)carbamat de terţ-butil
DIPEA (76,3 mL) şi difenilfosforil azidă (66,3 mL) au fost adăugate la o soluţie de acid 2-clor-3-iodobenzoic (60,0 g) în terţ-butanol (1,2 L) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră, încălzit la 110°C şi agitat timp de 18 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă (50 mL) şi amestecul s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost diluat cu apă (400 ml) şi substanţa organică a fost extrasă de 2 ori cu acetat de etil (500 ml). Stratul organic obţinut a fost spălat de două ori cu apă (500 mL) şi o dată cu saramură saturată, uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (55,0 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,45 (9H, s), 7,06 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,78 (1H, brs).
c) N-{2-clor-3-[2-(trimetilsilil)etinil]fenil}carbamat de terţ-butil
Iodură de cupru (I) (3,0 g), trifenilfosfină (8,3 g) şi diizopropiletilamină (113 g) au fost adăugate la o soluţie de N-(2-clor-3-iodofenil)carbamat de terţ-butil (112 g) în toluen (338 ml) la temperatura camerei. La amestec s-a adăugat sub atmosferă de argon diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu(II) (11,6 g). S-a adăugat trimetilsililacetilenă (77,8 mL) şi amestecul a fost încălzit într-un tub etanş timp de 20 ore la 80°C. După răcire, amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil (1 L) şi filtrat prin celită. Filtratul a fost spălat cu apă şi saramură saturată, iar stratul organic obţinut a fost uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (72,4 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,25 (9H, s), 1,46 (9H, s), 7,28 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,33-7,35 (1H, dd, J = 1,6, 7,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,75 (1H, s).
d) N-(2-clor-3-etinilfenil)carbamat de terţ-butil
La o soluţie de hidroxid de potasiu (39,5 g) şi N-{2-clor-3-[2-(trimetilsilil)etinil] fenil}carbamat de terţ-butil (76,0 g) în metanol (750 mL) s-a adăugat puţin câte puţin sub răcire cu gheaţă. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost diluat cu apă (400 ml). Substanţa organică a fost extrasă de două ori cu acetat de etil (500 mL) şi stratul organic combinat a fost spălat de 3 ori cu apă (500 mL) şi o dată cu saramură saturată (400 mL). Stratul organic obţinut a fost uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat pentru a da compusul din titlu (55,0 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,46 (9H, s), 4,57 (1H, s), 7,30 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,76 (1H, brs).
e) clorhidrat de 2-clor-3-etinilanilină
Un amestec de N-(2-clor-3-etinilfenil)carbamat de terţ-butil (56,5 g) şi soluţie de acid clorhidric 4N/1,4-dioxan (1 L) a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi s-a adăugat dietil eter (500 ml) la reziduu. Amestecul a fost agitat timp de 20 min, iar precipitatul a fost colectat prin filtrare şi uscat sub atmosferă de argon pentru a da compusul din titlu (40,5 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,41 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,7 Hz).
f) 5-clor-N-(2-clor-3-etinilfenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de clorhidrat de 2-clor-3-etinilanilină (188 mg), clorură de 5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonil (242 mg) şi piridină (2,41 mL) a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat metanol (5 mL) şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 10 minute şi s-a concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un produs brut purificat al compusului din titlu (185 mg). Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară pentru etapa următoare. MS: [M+H]+ 357,0.
g) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-clorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(2-clor-3-etinilfenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă (185 mg), 5-iodopirimidin-2-amină (149 mg), bis(di-terţ-butil (4-dimetilaminofenil) fosfină)dicloropaladiu (II) (17,4 mg), iodură de cupru (I) (9,9 mg), trietilamină (0,72 mL) şi DMSO (1,83 mL) au fost agitate sub iradiere cu microunde la 100°C timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul a fost diluat cu apă/saramură saturată şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu ca un produs purificat brut. Produsul brut purificat obţinut al compusului din titlu a fost supus cromatografiei pe coloană cu silicagel (NH, metanol/acetat de etil) pentru a elua un produs secundar. Silicagelul care susţine compusul din titlu a fost adăugat la acetat de etil (20 ml), acid acetic (4 ml) şi apă (20 ml), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 min. Amestecul a fost filtrat şi silicagelul de pe filtru a fost tratat de 4 ori cu acetat de etil/acid acetic (6 mL/1,2 mL) pentru a elua produsul obiect. Stratul organic a fost colectat din filtrat, şi stratul organic a fost spălat cu apă şi soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi supus la acetat de etil/hexan şi precipitatul a fost colectat prin filtrare pentru a da compusul din titlu (31 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,88 (3H, s), 7,24 (2H, brs), 7,31-7,38 (2H, m), 7,44-7,52 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,42 (2H, s), 8,48-8,52 (1H, m), 10,37 (1H, s).
Exemplul 127
acetat de 3-((3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-5-clor-2-metoxibenzil
a) 3-brom-5-clor-2-metoxibenzoat de metil
Un amestec de 5-clor-2-metoxibenzoat de metil (30,0 g), NBS (32,0 g) şi acid acetic (160 ml) a fost agitat la 80°C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost neutralizat cu o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu la temperatura camerei şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (27,5 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,81 (3H, s), 3,87 (3H, s), 7,76 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,6 Hz).
b) 3-(benziltio)-5-clor-2-metoxibenzoat de metil
Un amestec de 3-brom-5-clor-2-metoxibenzoat de metil (26,4 g), benzilmercaptan (12,2 ml), tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0) (4,32 g), 4,5-bis(difenilfosfino)-9, 9-dimetilxantenă (5,47 g), DIPEA (41,2 mL) şi toluen (220 mL) a fost agitat sub atmosferă de azot la 100°C timp de 4 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi materialul insolubil a fost îndepărtat prin filtrare. Filtratul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (29,1 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,75 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,31 (2H, s), 7,23-7,38 (3H, m), 7,39-7,45 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,5 Hz).
c) (3-(benziltio)-5-clor-2-metoxifenil)metanol
Clorura de calciu (14,2 g) a fost dizolvată în etanol (170 ml) la temperatura camerei. La soluţia obţinută s-a adăugat borohidrură de sodiu (9,70 g) la 0°C şi amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 20 min. La amestecul de reacţie s-a adăugat o soluţie de 3-(benziltio)-5-clor-2-metoxibenzoat de metil (23,0 g) în THF (170 mL), iar amestecul a fost agitat sub o baie de apă timp de 2 ore în timp ce se acordă atenţie pentru a împiedica temperatura interioară să depăşească 30°C. Amestecul de reacţie a fost stins la 0°C cu soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu şi s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un produs brut purificat al compusului din titlu (20,3 g). Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară pentru etapa următoare. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,67 (3H, s), 4,26 (2H, s), 4,50 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,29 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,20-7,28 (3H, m), 7,29-7,36 (2H, m), 7,38-7,42 (2H, m).
d) acetat de 3-(benziltio)-5-clor-2-metoxibenzil
La o soluţie de (3-(benziltio)-5-clor-2-metoxifenil)metanol (20,3 g), DMAP (1,68 g) şi trietilamină (19,2 mL) în THF (160 mL) s-a adăugat prin picurare anhidridă acetică (7,8 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la 50°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă la temperatura camerei şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (23,0 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,07 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,29 (2H, s), 5,04 (2H, s), 7,19-7,44 (7H, m).
e) acetat de 5-clor-3-(clorsulfonil)-2-metoxibenzil
La o soluţie de acetat de 3-(benziltio)-5-clor-2-metoxibenzil (8,18 g) în acid acetic (45 ml)-apă (15 ml) s-a adăugat NCS (13,0 g) la 0°C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost diluat cu apă şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (5,18 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,09 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,06 (2H, s), 7,39 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,8 Hz).
f) acetat de 5-clor-3-(N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-2-metoxibenzil
La o soluţie de 3-etinil-2,4-difluoranilină (2,20 g) în piridină (20 ml) s-a adăugat o soluţie de acetat de 5-clor-3-(clorsulfonil)-2-metoxibenzil (4,95 g) în THF (10) mL) la 70°C. Amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 1 oră şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost diluat cu acid clorhidric 1 N la temperatura camerei şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu IPE pentru a da compusul din titlu (5,38 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,11 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,84 (1H, s), 5,14 (2H, s), 7,11-7,20 (1H, m), 7,29 (1H, td, J = 8,9, 6,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,7 Hz), 10,34 (1H, s).
g) acetat de 3-((3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-5-clor-2-metoxibenzil
Un amestec de acetat de 5-clor-3-(N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-2-metoxibenzil (300 mg), diclorobis(triciclohexilfosfină)paladiu (II) (51,5 mg), DIPEA ( 2 ml), iodură de cupru (I) (26,6 mg), 5-iodopirimidin-2-amină (201 mg) şi DMSO (3 mL) au fost agitate sub iradiere cu microunde la 100°C timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (258 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,09 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,15 (2H, s), 7,12-7,28 (2H, m), 7,30 (2H, s), 7,66 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,43 (2H, s), 10,34 (1H, s).
Exemplul 128
acetat de 3-((3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-5-clor-2-metoxibenzil
Un amestec de acetat de 5-clor-3-(N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-2-metoxibenzil (300 mg), diclorobis(triciclohexilfosfină)paladiu (II) (51,5 mg), DIPEA ( 2 ml), iodură de cupru (I) (26,6 mg), 6-brom-1,2,4-triazin-3-amină (159 mg) şi DMSO (3 mL) au fost agitate sub iradiere cu microunde la 100°C timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (227 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,09 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,15 (2H, s), 7,18-7,27 (1H, m), 7,34 (1H, td, J = 8,9, 5,9 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,71-8,03 (3H, m), 8,45 (1H, s), 10,41 (1H, s).
Exemplul 129
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă
La o soluţie de acetat de 3-((3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil) sulfamoil)-5-clor-2-metoxibenzil (230 mg) în metanol (3 ml) s-a adăugat soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 2N (1,5 ml) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 1 oră şi amestecul de reacţie a fost neutralizat cu acid clorhidric 1N şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil pentru a da compusul din titlu (150 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (3H, s), 4,60 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,53 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,13-7,27 (2H, m), 7,30 (2H, s), 7,56 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,44 (2H, s), 10,27 (1H, s).
Exemplul 130
N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă
La o soluţie de acetat de 3-((3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-5-clor-2-metoxibenzil (205 mg) în metanol (3 mL) s-a adăugat soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 2N (1,5 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 1 oră şi amestecul de reacţie a fost neutralizat cu acid clorhidric 1N şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil pentru a da compusul din titlu (93 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (3H, s), 4,60 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,53 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,18-7,27 (1H, m), 7,34 (1H, td, J = 8,9, 6,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,66-8,09 (3H, m), 8,45 (1H, s), 10,34 (1H, s).
Exemplul 131
N-(3-((5-amino-6-metilpirazin-2-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă
a) acetat de 3-(N-(3-((5-amino-6-metilpirazin-2-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-5-clor-2-metoxibenzil
Un amestec de acetat de 5-clor-3-(N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-2-metoxibenzil (200 mg), diclorobis(triciclohexilfosfină)paladiu (II) (34,3 mg), DIPEA ( 2 ml), iodură de cupru (I) (17,7 mg), 5-brom-3-metilpirazin-2-amină (114 mg) şi DMSO (2 mL) a fost agitat sub iradiere cu microunde la 100°C timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (216 mg). MS: [M+H]+ 537,0.
b) N-(3-((5-amino-6-metilpirazin-2-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-3-(hidroximetil) -2-metoxibenzensulfonamidă
La o soluţie de acetat de 3-(N-(3-((5-amino-6-metilpirazin-2-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-5-clor-2-metoxibenzil (215 mg) în metanol (3 mL) s-a adăugat soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 2N (1,5 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 1 oră şi amestecul de reacţie a fost neutralizat cu acid clorhidric 1N şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil pentru a da compusul din titlu (45,6 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,60 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,53 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,87 (2H, brs), 7,11-7,35 (2H, m), 7,57 (1H, brs), 7,73 (1H, brs), 8,05 (1H, s), 10,28 (1H, s).
Exemplul 136
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-(trifluormetil)piridin-3-sulfonamidă
a) 3-(benziltio)-5-clor-2-(trifluormetil)piridină
Un amestec de 3-bromo-5-clor-2-(trifluormetil)piridină (804 mg), benzilmercaptan (0,40 ml), tris(dibenzilideneacetonă)dipaladiu(0) (142 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen (172 mg), DIPEA (1,10 ml) şi toluen (10 ml) s-a agitat sub atmosferă de azot la 100°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat pentru a îndepărta materialul insolubil şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi purificat în continuare prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, hexan) pentru a da compusul din titlu (810 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,50 (2H, s), 7,21-7,46 (5H, m), 8,29 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,8 Hz).
b) clorură de 5-clor-2-(trifluormetil)piridin-3-sulfonil
S-a adăugat NCS (1,41 g) la o soluţie de 3-(benziltio)-5-clor-2-(trifluormetil) piridină (802 mg) în acid acetic (10 ml)-apă (2 ml) puţin câte puţin la 0° C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră, iar amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu apă şi saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (893 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (1H, dd, J = 2,4, 0,6 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 2,4, 0,6 Hz).
c) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-(trifluormetil) piridin-3-sulfonamidă
S-a adăugat clorură de 5-clor-2-(trifluormetil)piridin-3-sulfonil (128 mg) la o soluţie de 5-((3-amino-2,6-difluorfenil)etinil)-N-(4-metoxibenzil)pirimidin-2-amină (80 mg) în piridină (1 ml) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră şi s-a adăugat în continuare clorură de 5-clor-2-(trifluormetil)piridin-3-sulfonil (90 mg). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră, iar amestecul de reacţie a fost diluat cu toluen şi concentrat sub presiune redusă. La reziduu s-a adăugat TFA (2 mL) la temperatura camerei şi amestecul a fost agitat la 70°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă, turnat în soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu ca un produs purificat brut. La o soluţie a produsului brut purificat obţinut din compusul din titlu în metanol (3 mL)-THF (3 mL) s-a adăugat soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 2N (0,1 mL) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (52 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,16-7,26 (1H, m), 7,27-7,41 (3H, m), 8,43 (2H, s), 8,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,10 (1H, d, J = 2,1 Hz), 10,92 (1H, brs).
Exemplul 137
5-clor-N-(3-((2-(etilamino)pirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă
a) acetat de 5-clor-3-(N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-2-metoxibenzil
Un amestec de 5-clor-3-(N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-2-metoxibenzil acetat (3,00 g), diclorobis(triciclohexilfosfină)paladiu(II) (515 mg), DIPEA (20 ml), iodură de cupru (I) (266 mg), 2-clor-5-iodopirimidină (2,18 g) şi DMSO (18 mL) a fost agitat sub iradiere cu microunde la 60°C timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (3,37 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,09 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,15 (2H, s), 7,19-7,30 (1H, m), 7,37 (1H, td, J = 8,9, 6,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,03 (2H, s), 10,43 (1H, s).
b) 5-clor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă
La o soluţie de acetat de 5-clor-3-(N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-2-metoxibenzil (100 mg) în THF (3 mL) s-a adăugat soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 2N (0,8 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 1 oră şi amestecul de reacţie a fost neutralizat cu acid clorhidric 1N şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da compusul din titlu (89 mg). MS: [M-H]-498,1.
c) 5-clor-N-(3-((2-(etilamino)pirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă (15 mg), etilamină (4 mg), DIPEA (0,016 ml) şi acetonitril (0,5 ml) au fost agitate la 70°C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu DMSO (0,5 mL) şi separat prin HPLC (C18, fază mobilă: soluţie apoasă de carbonat acid de amoniu 10 mM/acetonitril), iar fracţia obţinută a fost concentrată pentru a da compusul din titlu (5,2 mg).
Exemplul 138
5-clor-N-(3-((2-(ciclopropilamino)pirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă (15 mg), ciclopropilamină (5 mg), DIPEA (0,016 ml) şi acetonitril (0,5 ml) a fost agitat la 70°C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu DMSO (0,5 mL) şi separat prin HPLC (C18, fază mobilă: soluţie apoasă de carbonat acid de amoniu 10 mM/acetonitril), iar fracţia obţinută a fost concentrată pentru a da compusul din titlu (10,3 mg).
Exemplul 140
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă (15 mg), 3-oxetanamină (7 mg), DIPEA (0,016 ml) şi acetonitril (0,5 ml) au fost agitate la 70°C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu DMSO (0,5 mL) şi separat prin HPLC (C18, fază mobilă: soluţie apoasă de carbonat acid de amoniu 10 mM/acetonitril), iar fracţia obţinută a fost concentrată pentru a da compusul din titlu (10,2 mg).
Exemplul 141
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă (15 mg), 3-aminotetrahidrofuran (8 mg), DIPEA (0,016 ml) şi acetonitril (0,5 ml) au fost agitate la 70°C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu DMSO (0,5 mL) şi separat prin HPLC (C18, fază mobilă: soluţie apoasă de carbonat acid de amoniu 10 mM/acetonitril), iar fracţia obţinută a fost concentrată pentru a da compusul din titlu (9,9 mg).
Exemplul 145
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă (15 mg), (tetrahidrofuran-3-il)metanamină (9 mg), DIPEA (0,016 ml) şi acetonitril (0,5 mL) s-a agitat la 70°C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu DMSO (0,5 mL) şi separat prin HPLC (C18, fază mobilă: soluţie apoasă de carbonat acid de amoniu 10 mM/acetonitril), iar fracţia obţinută a fost concentrată pentru a da compusul din titlu (12,3 mg).
Exemplul 149
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((2-hidroxietil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă (15 mg), etanolamină (5 mg), DIPEA (0,016 ml) şi acetonitril (0,5 ml) au fost agitate la 70°C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu DMSO (0,5 mL) şi separat prin HPLC (C18, fază mobilă: soluţie apoasă de carbonat acid de amoniu 10 mM/acetonitril), iar fracţia obţinută a fost concentrată pentru a da compusul din titlu (6,6 mg).
Exemplul 150
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-(hidroximetil )-2-metoxibenzensulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă (15 mg), D-alaninol ( 7 mg), DIPEA (0,016 ml) şi acetonitril (0,5 ml) au fost agitate la 70°C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu DMSO (0,5 mL) şi separat prin HPLC (C18, fază mobilă: soluţie apoasă de carbonat acid de amoniu 10 mM/acetonitril), iar fracţia obţinută a fost concentrată pentru a da compusul din titlu (10,6 mg).
Exemplul 153
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă (15 mg), trans-4-aminociclohexanol (10 mg), DIPEA (0,016 ml) şi acetonitril (0,5 ml) a fost agitat la 70°C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu DMSO (0,5 mL) şi separat prin HPLC (C18, fază mobilă: soluţie apoasă de carbonat acid de amoniu 10 mM/acetonitril), iar fracţia obţinută a fost concentrată pentru a da compusul din titlu (1,2 mg).
Exemplul 158
N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metilpiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă (103 mg), diclorobis (triciclohexilfosfină) paladiu (II) (22 mg), DIPEA (0,84 ml), iodură de cupru (I) (11 mg), 6-brom-1,2,4-triazin-3-amină (68 mg) şi DMSO (1,3 mL) au fost agitate sub iradiere cu microunde la 100°C timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu ca un produs purificat brut. Produsul brut purificat obţinut al compusului din titlu a fost supus cromatografiei pe coloană cu silicagel (NH, metanol/acetat de etil) pentru a elua un produs secundar. Silicagelul care susţine compusul din titlu a fost adăugat la acetat de etil (20 ml), acid acetic (4 ml) şi apă (20 ml), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 min. Amestecul a fost filtrat şi silicagelul de pe filtru a fost tratat de 4 ori cu acetat de etil/acid acetic (6 mL/1,2 mL) pentru a elua produsul obiect. Filtratul a fost diluat cu acetat de etil şi spălat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/hexan pentru a da compusul din titlu (39,9 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,77 (3H, s), 7,20-7,46 (2H, m), 7,87 (2H, brs), 8,07 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,44 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,88 (1H, s).
Exemplul 159
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă
a) 2-brom-1-(3-brom-5-clor-2-hidroxifenil)etanonă
La o soluţie de 1-(3-brom-5-clor-2-hidroxifenil)etanonă (7,93 g) în acid acetic (50 mL) s-a adăugat brom (2 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la 70°C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul obţinut a fost spălat cu IPE pentru a da compusul din titlu (6,90 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,03 (2H, s), 8,03-8,07 (2H, m), 11,89 (1H, brs).
b) 7-bromo-5-clorbenzofuran-3(2H)-onă
La o soluţie de 2-brom-1-(3-brom-5-clor-2-hidroxifenil)etanonă (6,70 g) în acetonitril (130 ml) s-a adăugat carbonat de potasiu (4,23 g) la 0°C. Amestecul a fost agitat sub atmosferă de azot la temperatura camerei timp de 40 min. Amestecul de reacţie a fost acidulat cu acid clorhidric 1N la 0°C şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost spălat cu IPE pentru a da compusul din titlu (3,41 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,99 (2H, s), 7,74 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,2 Hz).
c) 7-brom-5-clor-2,3-dihidrobenzofuran-3-ol
La o soluţie de 7-bromo-5-clorbenzofuran-3(2H)-onă (3,40 g) în THF (50 mL)-metanol (5 mL) s-a adăugat borohidrură de sodiu (0,78 g) la 0°C. Amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 1 oră şi amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu la aceeaşi temperatură şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (3,30 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,35 (1H, dd, J = 10,3, 3,2 Hz) , 4,65 (1H, dd, J = 10,3, 7,0 Hz), 5,36 (1H, td, J = 6,3, 3,2 Hz), 5,87 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 2,1, 0,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,1 Hz).
d) acetat de 7-brom-5-clor-2,3-dihidrobenzofuran-3-il
La o soluţie de 7-brom-5-clor-2,3-dihidrobenzofuran-3-ol (3,29 g), DMAP (322 mg) şi trietilamină (4,6 mL) în THF (35 mL) s-a adăugat prin picurare anhidridă acetică (1,5 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la 60°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă la 0°C şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (3,18 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,04 (3H, s), 4,64 (1H, dd, J = 11,4, 2,5 Hz), 4,74-4,83 (1H, m), 6,28 (1H, dd, J = 6,7, 2,4 Hz), 7,48-7,51 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 2,2 Hz).
e) acetat de 7-(benziltio)-5-clor-2,3-dihidrobenzofuran-3-il
Un amestec de acetat de 7-brom-5-clor-2,3-dihidrobenzofuran-3-il (3,17 g), benzilmercaptan (1,7 ml), tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0) (498 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantenă (629 mg), DIPEA (4,7 ml) şi toluen (30 mL) a fost agitat sub atmosferă de azot la 90°C timp de 3 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (2,95 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,03 (3H, s), 4,28 (2H, s), 4,55-4,63 (1H, m), 4,68-4,77 (1H, m), 6,19 (1H, dd, J = 6,6, 2,3 Hz), 7,23-7,37 (7H, m).
f) acetat de 5-clor-7-(clorsulfonil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il
S-a adăugat NCS (4,69 g) la o soluţie de acetat de 7-(benziltio)-5-clor-2,3-dihidrobenzofuran-3-il (2,94 g) în acid acetic (27 ml)-apă (9 ml) la 0°C. °C. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră şi amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost diluat cu apă şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (2,53 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,03 (3H, s), 4,50-4,59 (1H, m), 4,62-4,71 (1H, m), 6,17 (1H, dd, J = 6,6, 2,1 Hz), 7,41-7,43 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,5 Hz).
g) acetat de 5-clor-7-(N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il
La o soluţie de 3-etinil-2,4-difluoranilină (1,13 g) în piridină (15 ml) s-a adăugat o soluţie de acetat de 5-clor-7-(clorsulfonil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il (2,52 g) în THF (5 ml) la 70°C. Amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 1 oră şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost diluat cu acid clorhidric 1 N la temperatura camerei şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu IPE pentru a da compusul din titlu (2,46 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,05 (3H, s), 4,62 (1H, dd, J = 11,4, 2,4 Hz), 4,70-4,79 (1H, m), 4,86 (1H, s), 6,24 (1H, dd, J = 6,5, 2,3 Hz), 7,13-7,21 (1H, m), 7,30 (1H, td, J = 8,9, 6,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,77-7,80 (1H, m), 10,46 (1H, s).
h) acetat de 7-(N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-5-clor-2,3-dihidrobenzofuran-3-il
Un amestec de acetat de 5-clor-7-(N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il (290 mg), diclorobis(triciclohexilfosfină)paladiu (II) ( 50,0 mg), DIPEA (2 ml), iodură de cupru (I) (25,8 mg), 5-iodopirimidin-2-amină (195 mg) şi DMSO (3 mL) au fost agitate sub iradiere cu microunde la 100°C timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (254 mg). MS: [M-H]-519,1.
i) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă
La o soluţie de acetat de 7-(N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil) sulfamoil)-5-clor-2,3-dihidrobenzofuran-3-il (253 mg) în metanol (3 mL) s-a adăugat soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 2N (1,5 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 1 oră şi amestecul de reacţie a fost neutralizat cu acid clorhidric 1N şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (137 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,36 (1H, dd, J = 10,3, 3,1 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 10,3, 6,9 Hz), 5,28-5,38 (1H, m), 5,94 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,13-7,27 (2H, m), 7,30 (2H, s), 7,47 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,44 (2H, s), 10,37 (1H, s).
Exemplul 162
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-(difluormetoxi)piridin -3-sulfonamidă
a) 3-amino-5-cloropiridin-2-ol
Un amestec de 5-clor-3-nitropiridin-2-ol (30,0 g), fier (14,5 g), clorură de amoniu (46,5 g) şi etanol/apă (300 ml, 3/1, v/v) a fost agitat la 90°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/eter de petrol) pentru a da compusul din titlu (20,0 g). MS: [M+H]+ 145,3.
b) 5-clor-2-hidroxipiridin-3-ilcarbamat de terţ-butil
Un amestec de 3-amino-5-cloropiridin-2-ol (20,0 g), dicarbonat de di-terţ-butil (33,4 g), DMAP (848 mg), trietilamină (14,0 g) şi DCM (200 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/eter de petrol) pentru a da compusul din titlu (9,50 g). MS: [M+Na]+ 267,1.
c) 5-clor-2-(difluormetoxi)piridin-3-ilcarbamat de terţ-butil
Un amestec de 5-clor-2-hidroxipiridin-3-ilcarbamat de terţ-butil (22,0 g), acid 2-clor-2,2-difluoracetic (16,4 g), carbonat de potasiu (37,3 g) şi DMF (200 mL) a fost agitat la 50°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu apă şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat pentru a da un produs brut purificat din compusul din titlu (18,0 g). Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară pentru etapa următoare. MS: [M+H]+ 295,2.
d) 5-clor-2-(difluormetoxi)piridin-3-amină
Un amestec de 5-clor-2-(difluormetoxi)piridin-3-ilcarbamat de terţ-butil (18,0 g), TFA (20 mL) şi DCM (200 mL) a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă, iar reziduul a fost separat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril) şi concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (2,61 g).
MS: [M+H]+ 194,6.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,66 (2H, brs), 7,09 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,60 (1H, t, J = 51,2 Hz).
13C RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 114,90 (t, J = 253,0 Hz), 120,27, 127,15, 129,18, 134,09, 144,70.
e) 3-(benziltio)-5-clor-2-(difluormetoxi)piridină
S-a adăugat prin picurare azotat de pentil (0,293 ml) la o soluţie de 5-clor-2-(difluorometoxi)piridin-3-amină (195 mg) şi disulfură de 1,2-dibenzil (296 mg) în acetonitril (2,1 ml) la 80 °C. Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un produs brut purificat al compusului din titlu (109 mg). Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară pentru etapa următoare. MS: [M+H]+ 302,0.
f) clorură de 5-clor-2-(difluormetoxi)piridin-3-sulfonil
S-a adăugat NCS (289 mg) la o soluţie de 3-(benziltio)-5-clor-2-(difluormetoxi)piridină (109 mg) în acid acetic (0,62 mL)-apă (0,20 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte, iar amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un produs brut purificat al compusului din titlu (58 mg). Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară pentru etapa următoare.
g) 5-clor-2-(difluormetoxi)-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)piridin-3-sulfonamidă
S-a adăugat clorură de 5-clor-2-(difluormetoxi)piridin-3-sulfonil (58 mg) la o soluţie de 3-etinil-2,4-difluoranilină (32 mg) în piridină (0,50 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei în weekend. La amestecul de reacţie s-a adăugat metanol (2 mL) şi amestecul s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un produs brut purificat al compusului din titlu (52 mg). Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară pentru etapa următoare. MS: [M-H]- 393,1.
h) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-(difluormetoxi) piridin-3-sulfonamidă
Un amestec de bis(di-terţ-butil(4-dimetilaminofenil)fosfină)dicloropaladiu(II) (4,5 mg), 5-clor-2-(difluormetoxi)-N-(3-etinil-2,4-difluorofenil)piridin-3-sulfonamidă (53 mg), 5-iodopirimidin-2-amină (39 mg), trietilamină (0,19 ml) şi iodură de cupru (I) (2,6 mg) în DMSO (0,48 ml) a fost agitat sub iradiere cu microunde la 100°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil şi spălat cu apă, soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi saramură saturată. Stratul organic obţinut a fost uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu ca un produs purificat brut. Produsul brut purificat obţinut al compusului din titlu a fost supus cromatografiei pe coloană cu silicagel (NH, metanol/acetat de etil) pentru a elua un produs secundar. Silicagelul care susţine compusul din titlu a fost adăugat la acetat de etil (20 ml), acid acetic (4 ml) şi apă (20 ml), şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 min. Amestecul a fost filtrat şi silicagelul de pe filtru a fost tratat de 4 ori cu acetat de etil/acid acetic (6 mL/1,2 mL) pentru a elua produsul obiect. Filtratul a fost diluat cu acetat de etil şi spălat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat. Produsul brut purificat obţinut al compusului din titlu a fost separat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine TFA 0,1%)). La fracţia obţinută s-a adăugat o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Extractul a fost uscat pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (26,8 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,13-7,22 (1H, m), 7,26-7,40 (3H, m), 7,49-8,00 (1H, m), 8,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,43 (2H, s), 8,62 (1H, d, J = 2,1 Hz), 10,75 (1H, s).
Exemplul 163
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-2-metilpiridină-3-sulfonamidă
a) 5-iodo-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină
La o soluţie de 2-clor-5-iodopirimidină (100 mg) în 2-metoxietanol (3 mL) s-au adăugat 1-metil-1H-pirazol-4-amină (53 mg) şi TFA (0,064 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la 100°C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost neutralizat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu la temperatura camerei şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (74 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (3H, s), 7,44 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,55 (2H, s), 9,61 (1H, s).
b) 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă (77 mg), 5-iodo-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină (74 mg), diclorură de bis(triciclohexilfosfină)paladiu(II) (11 mg), carbonat de cesiu (291 mg) şi DMSO (2 mL) au fost agitate la 120°C timp de 16 ore. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită, iar filtratul a fost diluat cu apă şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/heptan pentru a da compusul din titlu (28 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,77 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,15-7,27 (1H, m), 7,33 (1H, td, J = 8,9, 5,9 Hz), 7,51 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,91 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,60 (2H, s), 8,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,02 (1H, s), 10,84 (1H, brs).
Exemplul 165
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-3,6-dicloroimidazo[1,2-a] piridin-8-sulfonamidă
a) 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-a]piridină
Un amestec de 3-brom-5-clor-2-piridinamină (5,0 g), bromoacetoaldehidă dietil acetal (7,3 ml), acid p-toluensulfonic monohidrat (498 mg) şi etanol (20 ml) a fost agitat la 80°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă, iar reziduul a fost diluat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (4,71 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,68 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,91 (1H, d, J = 1,8 Hz).
b) 8-(benziltio)-6-cloroimidazo[1,2-a]piridină
Un amestec de 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-a]piridină (2,50 g), benzilmercaptan (1,40 ml), tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0) (248 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (298 mg), DIPEA (3,8 ml) şi toluen (20 ml) s-a agitat sub atmosferă de azot la 100°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat pentru a îndepărta materialul insolubil şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (3,01 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,47 (2H, s), 7,13 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,22-7,39 (3H, m), 7,39-7,47 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,64 (1H, d, J = 1,9 Hz).
c) acid 3,6-dicloroimidazo[1,2-a]piridin-8-sulfonic
La un amestec de 8-(benziltio)-6-cloroimidazo[1,2-a]piridină (1,50 g), acid acetic (15 ml) şi apă (5 ml) s-a adăugat NCS (3,0 g) puţin câte puţin în cameră. temperatură. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost diluat cu apă/acetat de etil. Precipitatul a fost colectat prin filtrare, spălat cu apă şi acetat de etil şi uscat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (438 mg).
MS: [M+H]+ 266,9.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,40 (1H, s), 9,08 (1H, d, J = 1,9 Hz).
d) clorură de 3,6-dicloroimidazo[1,2-a]piridin-8-sulfonil
Un amestec de acid 3,6-dicloroimidazo[1,2-a]piridin-8-sulfonic (250 mg), DMF (0,3 mL) şi clorură de tionil (3 mL) a fost încălzit la reflux timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă, reziduul a fost turnat în soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (135 mg).
MS: [M+H]+ 284,9.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,47 (1H, s), 9,13 (1H, d, J = 1,9 Hz).
e) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-3,6-dicloroimidazo[1,2-a] piridin-8-sulfonamidă
La o soluţie de 5-((3-amino-2,6-difluorfenil)etinil)-N-(4-metoxibenzil)pirimidin-2-amină (98 mg) în piridină (3 ml) s-a adăugat o soluţie de clorură de 3,6-dicloroimidazo[1,2-a]piridin-8-sulfonil (124 mg) în THF (0,5 mL) la temperatura camerei, iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 zile. Amestecul de reacţie a fost diluat cu toluen şi concentrat sub presiune redusă. La reziduu s-a adăugat TFA (2 mL) la temperatura camerei şi amestecul a fost agitat la 70°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost diluat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu. Precipitatul a fost colectat prin filtrare şi spălat cu apă pentru a da compusul din titlu ca un produs brut purificat. Produsul brut purificat obţinut al compusului din titlu a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE şi uscat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (64 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,06-7,16 (1H, m), 7,22 (1H, td, J = 8,8, 6,0 Hz), 7,29 (2H, s), 7,74 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,93 (1H, s), 8,42 (2H, s), 8,95 (1H, d, J = 1,9 Hz), 10,66 (1H, brs).
Exemplul 168
5-clor-N-(3-((3-(ciclopropilamino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă
a) acetat de 5-clor-3-(N-(3-((3-clor-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorfenil) sulfamoil)-2-metoxibenzil
La o soluţie de acetat de 3-((3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-5-clor-2-metoxibenzil (1,80) g) şi clorură de cupru (II) (0,92 g) în DMF (5 ml)-acetonitril (20 ml) s-a adăugat azotat de amil prin picurare (1,5 ml) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la 50°C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost diluat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu la temperatura camerei şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (1,01 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,10 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,15 (2H, s), 7,25-7,35 (1H, m), 7,45 (1H, td, J = 8,9, 6,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,11 (1H, s), 10,50 (1H, s).
b) 5-clor-N-(3-((3-(ciclopropilamino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă
Un amestec de acetat de 5-clor-3-(N-(3-((3-clor-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-2-metoxibenzil (250 mg), ciclopropilamină (53 mg), DIPEA (0,16 ml) şi acetonitril (3 ml) au fost agitate la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă pentru a da un reziduu. Reziduul a fost dizolvat în metanol (3 ml) şi soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 2N (1 ml) a fost adăugată la soluţia obţinută la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 30 min, iar amestecul de reacţie a fost neutralizat cu acid clorhidric 1N şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (207 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,52-0,63 (2H, m), 0,77 (2H, d, J = 5,1 Hz), 2,69-3,00 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,60 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,54 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,18-7,27 (1H, m), 7,34 (1H, td, J = 8,9, 6,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,22-9,03 (2H, m), 10,35 (1H, s).
Exemplul 171
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-(metilamino)piridin-3-sulfonamidă
a) clorură de 2,5-diclorpiridin-3-sulfonil
S-a adăugat în picături clorură de tionil (8,75 mL) la apă (50,4 mL) la 0°C timp de 30 min. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat clorură de cupru (I) (99 mg) la temperatura camerei şi amestecul a fost răcit la 0°C pentru a da amestecul de reacţie A. O soluţie de azotat de sodiu (759 mg) în apă (3,06 mL) a fost adăugat prin picurare la un amestec de 2,5-diclorpiridin-3-amină (1,63 g) şi acid clorhidric concentrat (10 ml) la 0°C peste 30 min. Amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 10 minute pentru a da amestecul B. Amestecul B a fost adăugat prin picurare la amestecul de reacţie A menţionat mai sus la 0°C timp de 30 de minute. Amestecul obţinut a fost în continuare agitat la aceeaşi temperatură timp de 30 min şi precipitatul a fost colectat prin filtrare, spălat cu apă şi uscat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (1,85 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,6 Hz).
b) 2,5-diclor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)piridin-3-sulfonamidă
Un amestec de clorură de 2,5-diclorpiridin-3-sulfonil (271 mg), 3-etinil-2,4-difluoranilină (153 mg) şi piridină (2,42 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min. La amestecul de reacţie s-a adăugat toluen (3 mL) şi amestecul s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (292 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ4,85 (1H, s), 7,17 (1H, td, J = 9,0, 1,2 Hz), 7,36 (1H, td, J = 9,0, 6,0 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,98 (1H, brs).
c) 5-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-2-(metilamino)piridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 2,5-diclor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)piridin-3-sulfonamidă (116 mg), soluţie apoasă de metilamină 40% (0,276 mL) şi THF (2,59 mL) a fost agitat sub iradiere cu microunde la 100°C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat în soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un produs brut purificat al compusului din titlu (116 mg). Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară pentru etapa următoare. MS: [M+H]+ 358,0.
d) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-(metilamino) piridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-2-(metilamino)piridin-3-sulfonamidă (114 mg), 5-iodopirimidin-2-amină (92 mg), bis(di-terţ-butil(4-dimetilaminofenil)fosfină)dicloropaladiu (II) (11 mg), iodură de cupru (I) (6,0 mg), trietilamină (0,45 ml) şi DMSO (1,14 ml) a fost agitat la 100°C timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul a fost diluat cu acetat de etil, spălat cu apă, soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi supus la DMSO/metanol. Precipitatul a fost colectat prin filtrare şi spălat cu metanol pentru a da compusul din titlu (46,9 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,91 (3H, d, J = 4,7 Hz), 6,61-6,69 (1H, m), 7,16-7,35 (4H, m), 7,70 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,44 (2H, s), 10,54 (1H, s).
Exemplul 173
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-1-benzofuran-7-sulfonamidă
a) 5-clor-2,3-dihidrobenzofuran
Un amestec de 2,3-dihidrobenzofuran (2,00 g), NCS (2,70 g), acid acetic (2,0 ml) şi acetonitril (20 ml) a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 zile. Amestecul de reacţie a fost diluat cu o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (2,28 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,18 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,54 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 8,5, 0,3 Hz), 7,10 (1H, ddt, J = 8,4, 2,3, 0,8 Hz), 7,27 (1H, dt, J = 2,1, 1,1 Hz).
b) clorură de 5-clor-2,3-dihidrobenzofuran-7-sulfonil
S-a adăugat 5-clor-2,3-dihidrobenzofuran (2,22 g) la acid clorosulfonic (4 ml) la 0°C şi amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă cu gheaţă şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (2,17 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,15 (2H, t, J = 8,9 Hz), 4,55 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,23 (1H, dt, J = 2,3, 1,1 Hz), 7,27-7,32 (1H, m).
c) clorură de 5-clorbenzofuran-7-sulfonil
Un amestec de clorură de 5-clor-2,3-dihidrobenzofuran-7-sulfonil (1,00 g), NBS (842 mg), peroxid de benzoil (96 mg) şi clorbenzen (15 ml) a fost agitat la 1000°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (656 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 2,2, 0,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,2 Hz).
d) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-1-benzofuran-7-sulfonamidă
La o soluţie de 5-((3-amino-2,6-difluorfenil)etinil)-N-(4-metoxibenzil)pirimidin-2-amină (102 mg) în piridină (3 mL) s-a adăugat o soluţie de clorură de 5- clorobenzofuran-7-sulfonil (100 mg) în THF (0,5 ml) la temperatura camerei, iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu toluen şi concentrat sub presiune redusă. La reziduu s-a adăugat TFA (2 mL) la temperatura camerei şi amestecul a fost agitat la 70°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost turnat în soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un reziduu. Reziduul a fost separat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine 0,1% TFA)). La fracţia obţinută s-a adăugat o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Extractul a fost uscat pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrat sub presiune redusă pentru a da un reziduu. Reziduul a fost spălat cu acetat de etil/IPE şi uscat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (39 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,11 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,13-7,26 (2H, m), 7,30 (2H, s), 7,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,41 (2H, s), 10,72 (1H,s).
Exemplul 174
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
a) 5-clor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă (359 mg), diclorobis(triciclohexilfosfină)paladiu (II) (74 mg), DIPEA (2,62 ml), iodură de cupru (I) (38 mg), 2-clor-5-iodopirimidină (313 mg) şi DMSO (2,84 mL) a fost agitat la 60°C timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un produs brut purificat al compusului din titlu (393 mg). Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară pentru etapa următoare. MS: [M+H]+ 471,0.
b) 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă (100 mg), trans-4-aminociclohexanol (48,9 mg), DIPEA (0,074 ml) şi acetonitril (1,12 ml) a fost agitat la 60°C timp de 5 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost separat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine TFA 0,1%)). La fracţia obţinută s-a adăugat o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Extractul a fost uscat pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrat sub presiune redusă pentru a da un reziduu. Reziduul a fost spălat cu acetat de etil/hexan pentru a da compusul din titlu (64,6 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18-1,38 (4H, m), 1,77-1,92 (4H, m), 3,34-3,45 (1H, m), 3,62-3,75 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,55 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,10-7,20 (1H, m), 7,24-7,36 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,40-8,53 (3H, m), 10,45 (1H, s).
Exemplul 175
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-2-metoxipiridin- 3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorofenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă (100 mg), (R)-2-aminopropan-1-ol (31,9 mg), DIPEA (0,074 ml) şi acetonitril (1,11 ml) s-a agitat la 60°C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost separat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine TFA 0,1%)). La fracţia obţinută s-a adăugat o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Extractul a fost uscat pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrat sub presiune redusă pentru a da un reziduu. Reziduul a fost spălat cu acetat de etil/hexan pentru a da compusul din titlu (64,6 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,12 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,46 (1H, dt, J = 10,7, 5,6 Hz), 3,89-4,08 (5H, m), 4,71 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,12-7,21 (1H, m), 7,31 (1H, td, J = 8,9, 6,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,44-8,52 (3H, m), 10,45 (1H, s).
Exemplul 176
2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-3-(hidroximetil)benzensulfonamidă
a) 3-(benziltio)-2,5-diclorbenzoat de etil
S-a adăugat prin picurare azotat de amil (8 mL) la o soluţie de 3-amino-2,5-diclorbenzoat de etil (5,0 g) şi disulfură de 1,2-dibenzil (6,32 g) în acetonitril (60 mL) la 70°C. Amestecul a fost agitat la 70°C timp de 1 oră. Aceeaşi reacţie a fost repetată de 4 ori în total, iar amestecurile de reacţie au fost combinate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (NH, acetat de etil/hexan) pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu hexan pentru a da compusul din titlu (9,81 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,42 (2H, s), 7,25-7,39 (3H, m), 7,42-7,48 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,4 Hz).
b) (3-(benziltio)-2,5-diclorfenil)metanol
La o soluţie de clorură de calciu (6,37 g) în etanol (70 ml) s-a adăugat borohidrură de sodiu (4,35 g) la 0°C şi amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 20 min. La amestecul de reacţie s-a adăugat o soluţie de 3-(benziltio)-2,5-diclorbenzoat de etil (9,80 g) în THF (70 mL) şi amestecul a fost agitat la 0°C timp de 10 minute şi la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu la 0°C şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un produs brut purificat al compusului din titlu (8,42 g). Produsul a fost utilizat fără purificare suplimentară pentru etapa următoare.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,37 (2H, s), 4,52 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,57 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,26-7,38 (5H, m), 7,41-7,46 (2H, m).
c) acetat de 3-(benziltio)-2,5-diclorbenzil
La o soluţie de (3-(benziltio)-2,5-diclorfenil)metanol (8,41 g), DMAP (0,687 g) şi trietilamină (8 mL) în THF (70 mL) s-a adăugat prin picurare anhidridă acetică (3,2 mL) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat la 50°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă la temperatura camerei şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (8,15 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,10 (3H, s), 4,39 (2H, s), 5,11 (2H, s), 7,24-7,40 (4H, m), 7,41-7,49 (3H, m).
d) acetat de 2,5-diclor-3-(clorsulfonil)benzil
S-a adăugat NCS (12,7 g) la o soluţie de acetat de 3-(benziltio)-2,5-diclorbenzil (8,13 g) în acid acetic (40 mL)-THF (10 mL)-apă (10 mL) la 0°C . Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră, iar amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost diluat cu apă şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (7,50 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,12 (3H, s), 5,14 (2H, s), 7,52 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,8 Hz).
e) acetat de 2,5-diclor-3-(N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)sulfamoil)benzil
La o soluţie de 3-etinil-2,4-difluoranilină (3,30 g) în piridină (30 ml) s-a adăugat o soluţie de acetat de 2,5-diclor-3-(clorsulfonil)benzil (7,50 g) în THF (10 ml) ) la 70°C. Amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 1 oră şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost diluat cu acid clorhidric 1 N la temperatura camerei şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu IPE pentru a da compusul din titlu (7,46 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,13 (3H, s), 4,86 (1H, s), 5,22 (2H, s), 7,13-7,22 (1H, m), 7,32 (1H, td, J = 8,9, 5,9 Hz), 7,84-7,87 (1H, m), 7,88-7,91 (1H, m), 10,78 (1H, s).
f) acetat de 2,5-diclor-3-(N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil) sulfamoil)benzil
Un amestec de acetat de 2,5-diclor-3-(N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)sulfamoil) benzil (1,45 g), diclorobis(triciclohexilfosfină)paladiu (II) (246 mg), DIPEA (9) ml), iodură de cupru (I) (127 mg), 2-clor-5-iodopirimidin-2-amină (1,04 g) şi DMSO (10 mL) a fost agitat sub iradiere cu microunde la 60°C timp de 1 oră. Aceeaşi reacţie a fost repetată de două ori în total, amestecurile de reacţie au fost combinate, răcite la temperatura camerei, diluate cu apă şi acetat de etil şi materialul insolubil a fost îndepărtat prin filtrare. Filtratul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (2,60 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,12 (3H, s), 5,23 (2H, s), 7,21-7,31 (1H, m), 7,41 (1H, td, J = 8,9, 5,9 Hz), 7,86-7,93 (2H, m), 9,03 (2H, s), 10,89 (1H, s).
g) acetat de 2,5-diclor-3-(N-(2,4-difluor-3-((2-(trans-4-hidroxiciclohexil)amino) pirimidin-5-il)etinil)fenil)sulfamoil)benzil
Un amestec de acetat de 2,5-diclor-3-(N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)benzil (300 mg), clorhidrat de trans-4-aminociclohexanol (125 mg), DIPEA (0,20 mL) şi THF (4 mL) au fost agitate la 70°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu la temperatura camerei şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrat sub presiune redusă pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (243 mg). MS: [M+H]+ 625,1.
h) 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-3-(hidroximetil)benzensulfonamidă
La o soluţie de acetat de 2,5-diclor-3-(N-(2,4-difluor-3-((2-(trans-4-hidroxiciclohexil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)sulfamoil)benzil (243 mg) în metanol (4 ml) s-a adăugat soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 2N (1 ml) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 1 oră şi amestecul de reacţie a fost neutralizat cu acid clorhidric 1N şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (103 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,14-1,40 (4H, m), 1,78-1,92 (4H, m), 3,35-3,47 (1H, m), 3,61-3,78 (1H, m), 4,51-4,59 (1H, m), 4,63 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,75 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,13-7,22 (1H, m), 7,22-7,32 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,77-7,83 (2H, m), 8,40-8,54 (2H, m), 10,72 (1H, s).
Exemplul 177
2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((3-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino)-1,2,4-triazin-6-il) etinil)fenil)-3-(hidroximetil)benzensulfonamidă
a) acetat de 3-(N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-2,5-diclorbenzil
Un amestec de acetat de 2,5-diclor-3-(N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)sulfamoil) benzil (4,50 g), diclorobis(triciclohexilfosfină)paladiu (II) (765 mg), DIPEA (27) ml), iodură de cupru (I) (395 mg), 6-brom-1,2,4-triazin-3-amină (2,36 g) şi DMSO (30 mL) a fost agitat sub iradiere cu microunde la 100°C timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi acetat de etil şi materialul insolubil a fost îndepărtat prin filtrare. Filtratul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (2,78 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,12 (3H, s), 5,22 (2H, s), 7,18-7,30 (1H, m), 7,37 (1H, td, J = 8,9, 5,9 Hz), 7,69-8,04 (4H, m), 8,44 (1H, s), 10,86 (1H, s).
b) acetat de 2,5-diclor-3-(N-(3-((3-clor-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorfenil) sulfamoil)benzil
La o soluţie de acetat de 3-(N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-2,5-diclorbenzil (2,45) g) şi clorură de cupru (II) (1,25 g) în DMF (5 ml)-acetonitril (20 ml) s-a adăugat prin picurare azotat de amil (1,9 ml) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la 50°C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost diluat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu la temperatura camerei şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (1,28 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,13 (3H, s), 5,22 (2H, s), 7,31 (1H, td, J = 8,9, 1,5 Hz), 7,48 (1H, td, J = 9,0, 5,9 Hz), 7,88-7,93 (2H, m), 9,11 (1H, s), 10,95 (1H, brs).
c) acetat de 2,5-diclor-3-(N-(2,4-difluor-3-((3-(trans-4-hidroxiciclohexil)amino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)sulfamoil)benzil
Un amestec de acetat de 2,5-diclor-3-(N-(3-((3-clor-1,2,4-triazin-6-il) etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)benzil (300) mg), DIPEA (0,2 ml), clorhidrat de trans-4-aminociclohexanol (125 mg) şi THF (4 ml) a fost agitat la 60°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu la temperatura camerei şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrat sub presiune redusă pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (207 mg). MS: [M+H]+ 626,0.
d) 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((3-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)-3-(hidroximetil)benzensulfonamidă
La o soluţie de acetat de 2,5-diclor-3-(N-(2,4-difluor-3-((3-(trans-4-hidroxiciclohexil)amino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)sulfamoil)benzil (275 mg) în metanol (4 mL) s-a adăugat soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 2N (1,5 mL) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 1 oră şi amestecul de reacţie a fost neutralizat cu acid clorhidric 1N şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (172 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,25-1,44 (4H, m), 1,79-1,96 (4H, m), 3,37-3,48 (1H, m), 3,63-3,96 (1H, m), 4,57 (1H, brs), 4,63 (2H, d, J = 4,9 Hz), 5,75 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,20-7,28 (1H, m), 7,36 (1H, td, J = 8,9, 6,0 Hz), 7,78-7,84 (2H, m), 8,04-8,67 (2H, m), 10,79 (1H, s).
Exemplul 178
2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((3-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il) etinil)fenil)-3-(hidroximetil)benzensulfonamidă
a) acetat de (R)-2,5-diclor-3-(N-(2,4-difluor-3-((3-((1-hidroxipropan-2-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)sulfamoil)benzil
Un amestec de acetat de 2,5-diclor-3-(N-(3-((3-clor-1,2,4-triazin-6-il) etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)benzil (300) mg), (R)-2-aminopropan-1-ol (62 mg), DIPEA (0,2 mL) şi THF (4 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă la temperatura camerei şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrat sub presiune redusă pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (279 mg). MS: [M+H]+ 586,1.
b) 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((3-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)-3-(hidroximetil)benzensulfonamidă
La o soluţie de acetat de (R)-2,5-diclor-3-(N-(2,4-difluor-3-((3-((1-hidroxipropan-2-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)sulfamoil)benzil (279 mg) în metanol (4 ml) s-a adăugat soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 2N (1,5 ml) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 1 oră şi amestecul de reacţie a fost neutralizat cu acid clorhidric 1N şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (139 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,15-1,19 (3H, m), 3,35-3,43 (1H, m), 3,44-3,55 (1H, m), 3,87-4,31 (1H, m), 4,63 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,77 (1H, brs), 5,75 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,19-7,28 (1H, m), 7,36 (1H, td, J = 8,9, 5,9 Hz), 7,78-7,83 (2H, m), 7,83-8,45 (1H, m), 8,47 (1H, s), 10,79 (1H, s).
Exemplul 179
2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((3-(oxetan-3-ilamino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)-3-(hidroximetil)benzensulfonamidă
a) acetat de 2,5-diclor-3-(N-(2,4-difluor-3-((3-(oxetan-3-ilamino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)sulfamoil)benzil
Un amestec de acetat de 2,5-diclor-3-(N-(3-((3-clor-1,2,4-triazin-6-il) etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)benzil (300) mg), oxetan-3-amină (60 mg), DIPEA (0,2 mL) şi THF (4 mL) a fost agitat la temperatura camerei pentru 2 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă la temperatura camerei şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrat sub presiune redusă pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (277 mg).
MS: [M+H]+ 584,0.
b) 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((3-(oxetan-3-ilamino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)-3- (hidroximetil)benzensulfonamidă
La o soluţie de acetat de 2,5-diclor-3-(N-(2,4-difluor-3-((3-(oxetan-3-ilamino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)sulfamoil)benzil (277 mg) în metanol (4 ml) s-a adăugat soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 2N (1,5 ml) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 1 oră şi amestecul de reacţie a fost neutralizat cu acid clorhidric 1N şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (175 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,58 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,63 (2H, d, J = 4,3 Hz), 4,81 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,89-5,17 (1H, m), 5,75 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,18-7,30 (1H, m), 7,38 (1H, td, J = 8,9, 6,0 Hz), 7,75-7,87 (2H, m), 8,53 (1H, s), 8,80-9,52 (1H, m), 10,80 (1H, s).
Exemplul 180
2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-3-(hidroximetil)benzensulfonamidă
Un amestec de acetat de 2,5-diclor-3-(N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)benzil (300 mg), (R)-2-aminopropan-1-ol (62 mg), DIPEA (0,2 mL) şi THF (4 mL) a fost agitat la 60°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă la temperatura camerei şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrat sub presiune redusă pentru a da un reziduu. Reziduul a fost dizolvat în metanol (4 ml) şi soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 2N (1,5 ml) a fost adăugată la soluţia obţinută la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 1 oră şi amestecul de reacţie a fost neutralizat cu acid clorhidric 1N şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (209 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,13 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,26-3,37 (1H, m), 3,46 (1H, dt, J = 10,6, 5,3 Hz), 3,95-4,08 (1H, m), 4,63 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,72 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,76 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,13-7,22 (1H, m), 7,27 (1H, td, J = 8,8, 5,9 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,77-7,83 (2H, m), 8,47 (2H, brs), 10,73 (1H, brs). Prin agitarea unui amestec de acetat de 2,5-diclor-3-(N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)benzil (300 mg), (S)-2-aminopropan-1-ol (82 mg), DIPEA (0,2 mL) şi THF (3 mL) la 60°C timp de 6 ore şi tratând amestecul de reacţie obţinut în acelaşi mod ca mai sus, s-a obţinut un izomer din Exemplul 180, 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3- (hidroximetil)benzensulfonamidă (Exemplul 180a; 235 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,13 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,26-3,38 (1H, m), 3,41-3,51 (1H, m), 3,96-4,05 (1H, m), 4,63 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,72 (1H, brs), 5,76 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,13-7,33 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,76-7,85 (2H, m), 8,47 (2H, brs), 10,74 (1H, brs).
Exemplul 181
2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroximetil)benzensulfonamidă
Un amestec de acetat de 2,5-diclor-3-(N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)benzil (300 mg), oxetan-3-amină (60 mg), DIPEA (0,2 mL) şi THF (4 mL) a fost agitat la 60°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă la temperatura camerei şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrat sub presiune redusă pentru a da un reziduu. Reziduul a fost dizolvat în metanol (4 ml) şi soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 2N (1,5 ml) a fost adăugată la soluţia obţinută la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 1 oră şi amestecul de reacţie a fost neutralizat cu acid clorhidric 1N şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (243 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,53 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,63 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,77 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,88-5,03 (1H, m), 5,75 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,14-7,23 (1H, m), 7,29 (1H, td, J = 8,8, 5,9 Hz), 7,77-7,80 (1H, m), 7,80-7,83 (1H, m), 8,51 (2H, s), 8,58 (1H, d, J = 6,0 Hz), 10,73 (1H, s).
Exemplul 182
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-2-(metilamino)piridin-3-sulfonamidă
a) 5-clor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2-(metilamino)piridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-2-(metilamino)piridin-3-sulfonamidă (321 mg), diclorobis(triciclohexilfosfină)paladiu (II) (66 mg), DIPEA (2,35 ml), iodură de cupru (I) (34 mg), 2-clor-5-iodopirimidină (280 mg) şi DMSO (2,55 mL) a fost agitat la 60°C timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil, spălat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (256 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,91 (3H, d, J = 4,5 Hz), 6,62-6,70 (1H, m), 7,23-7,31 (1H, m), 7,41 (1H, td, J = 8,9, 6,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,03 (2H, s), 10,62 (1H, brs).
b) 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-2-(metilamino)piridin-3 -sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2-(metilamino)piridin-3-sulfonamidă (128 mg), trans-4-aminociclohexanol (62,7 mg), DIPEA (0,095 ml) şi acetonitril (1,4 ml) a fost s-a agitat la 60°C timp de 8 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost separat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine TFA 0,1%)). La fracţia obţinută s-a adăugat o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Extractul a fost uscat pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrat sub presiune redusă pentru a da un reziduu. Reziduul a fost spălat cu acetat de etil/hexan pentru a da compusul din titlu (49,5 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,14-1,39 (4H, m), 1,75-1,93 (4H, m), 2,87 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,28-3,46 (2H, m), 3,60-3,76 (1H, m), 4,56 (1H, d, J = 4,3 Hz), 6,85 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,10-7,23 (2H, m, J = 6,2 Hz), 7,63-7,68 (2H, m), 8,07 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,43 (2H, brs).
Exemplul 183
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-2-(metilamino )piridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2-(metilamino)piridin-3-sulfonamidă (128 mg), (R)-2-aminopropan-1-ol (40,9 mg), DIPEA (0,095 ml) şi acetonitril (1,4 mL) s-a agitat la 60°C timp de 6 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost separat prin HPLC (C18, fază mobilă:apă/acetonitril (sistem care conţine TFA 0,1%)). La fracţia obţinută s-a adăugat o soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu acetat de etil. Extractul a fost uscat pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrat sub presiune redusă pentru a da un reziduu. Reziduul a fost spălat cu acetat de etil/hexan pentru a da compusul din titlu (86,7 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,12 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,90 (3H, d, J = 4,7 Hz), 3,25-3,35 (1H, m), 3,46 (1H, dt, J = 10,6, 5,5 Hz), 3,94-4,07 (1H, m), 4,72 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,82-6,91 (1H, m), 7,00-7,11 (1H, m), 7,24 (1H, td, J = 9,0, 6,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,46 (2H, brs), 10,55 (1H, brs).
Exemplul 184
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-hidroxi- 2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă
a) acetat de 5-clor-7-(N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il
Un amestec de acetat de 5-clor-7-(N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il (2,44 g), diclorobis(triciclohexilfosfină)paladiu (II) (421 mg), DIPEA (16 ml), iodură de cupru (I) (217 mg), 2-clor-5-iodopirimidină (1,65 g) şi DMSO (16 mL) a fost agitat sub iradiere cu microunde la 60°C timp de 1 oră. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi acetat de etil şi materialul insolubil a fost îndepărtat prin filtrare. Filtratul a fost extras cu acetat de etil, iar stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (2,33 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,03 (3H, s), 4,60-4,69 (1H, m), 4,71-4,81 (1H, m), 6,25 (1H, dd, J = 6,4, 2,3 Hz), 7,21-7,31 (1H, m), 7,37 (1H, td, J = 8,9, 6,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,04 (2H, s), 10,56 (1H, s).
b) acetat de 5-clor-7-(N-(2,4-difluor-3-((2-(((R)-1-hidroxipropan-2-il)amino) pirimidin-5-il)etinil)fenil) sulfamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il
Un amestec de acetat de 5-clor-7-(N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il (600 mg), (R)-2-aminopropan-1-ol (125 mg), DIPEA (0,4 mL) şi THF (6 mL) s-a agitat la 70°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă la temperatura camerei şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrat sub presiune redusă pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (628 mg). MS: [M+H]+ 579,1.
c) 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă
La o soluţie de acetat de 5-clor-7-(N-(2,4-difluor-3-((2-(((R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)sulfamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il (628 mg) în metanol (5 ml) s-a adăugat soluţie de hidroxid de sodiu apos 2N (2,5 ml) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 1 oră şi amestecul de reacţie a fost neutralizat cu acid clorhidric 1N şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (417 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,13 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,26-3,38 (1H, m), 3,46 (1H, dt, J = 10,7, 5,5 Hz), 3,94-4,09 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J = 10,3, 3,1 Hz), 4,61 (1H, dd, J = 10,3, 6,8 Hz), 4,72 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,28-5,39 (1H, m), 5,94 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,11-7,29 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,47 (2H, brs), 10,37 (1H, s).
Exemplul 185
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă
a) acetat de 5-clor-7-(N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino) pirimidin-5-il)etinil)fenil)sulfamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il
Un amestec de acetat de 5-clor-7-(N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)sulfamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il (600 mg), trans-4-aminociclohexanol (192 mg), DIPEA (0,4 mL) şi THF (6 mL) a fost agitat la 60°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu la temperatura camerei şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrat sub presiune redusă pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (538 mg). MS: [M+H]+ 619,1.
b) 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-3-hidroxi-2,3- dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă
La o soluţie de acetat de 5-clor-7-(N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)sulfamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il (538 mg) în metanol (5 ml) s-a adăugat soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 2N (2 ml) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la aceeaşi temperatură timp de 1 oră şi amestecul de reacţie a fost neutralizat cu acid clorhidric 1N şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul obţinut a fost spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (363 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,17-1,37 (4H, m), 1,77-1,94 (4H, m), 3,34-3,46 (1H, m), 3,64-3,77 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J = 10,2, 3,2 Hz), 4,56 (1H, d, J = 4,3 Hz), 4,61 (1H, dd, J = 10,3, 6,9 Hz), 5,28-5,37 (1H, m), 5,94 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,12-7,29 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,46 (2H, d, J = 12,2 Hz), 10,37 (1H, s).
Exemplul 186
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă (izomer optic care nu are configuraţia absolută a fragmentului inel de dihidrobenzofuran)
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-hidroxi- 2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă (150 mg) a fost resoluţionată optic prin HPLC (CHIRALPAC AD, fază mobilă:hexan/2-propanol (450/550, v/v)), fracţia de vârf eluată mai devreme a fost concentrată sub presiune redusă pentru a da un reziduu. Reziduul a fost spălat cu acetat de etil/IPE şi uscat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (43,5 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,13 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,26-3,37 (1H, m), 3,42-3,52 (1H, m), 3,94-4,09 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J = 10,3, 3,1 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 10,3, 6,9 Hz), 4,72 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,28-5,37 (1H, m), 5,94 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,11-7,31 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,47 (2H, brs), 10,37 (1H, s).
Exemplul 187
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă (izomer optic care nu are configuraţia absolută a fragmentului inel de dihidrobenzofuran)
În etapa de rezoluţie optică prezentată în Exemplul 186, fracţiunea de vârf eluată mai târziu a fost concentrată sub presiune redusă pentru a da un reziduu. Reziduul a fost spălat cu acetat de etil/IPE şi uscat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (60,3 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,13 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,26-3,37 (1H, m), 3,42-3,52 (1H, m), 3,97-4,06 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J = 10,3, 3,1 Hz), 4,62 (1H, dd, J = 10,3, 6,9 Hz), 4,72 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,28-5,37 (1H, m), 5,94 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,12-7,29 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,47 (2H, brs), 10,37 (1H, s).
Exemplul 188
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă
a) 5-clor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 2-clor-5-iodopirimidină (225 mg), 5-clor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă (265 mg), diclorobis(triciclohexilfosfină) paladiu (II) (58 mg), iodură de cupru (I) (30 mg), DIPEA (2,1 mL) şi DMSO (2,1 mL) a fost agitat sub iradiere cu microunde la 60°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil şi apă şi materialul insolubil a fost îndepărtat prin filtrare. Filtratul a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (307 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,77 (3H, s), 7,23 (1H, td, J = 8,9, 1,4 Hz), 7,41 (1H, td, J = 9,0, 6,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,75 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,02 (2H, s), 10,91 (1H, brs).
b) 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă (70 mg), trans-4-aminociclohexanol (32 mg), DIPEA (0,08 ml), acetonitril (3 ml) şi THF (3 ml) a fost agitat la 80°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost diluat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrat sub presiune redusă pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (63 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,11-1,41 (4H, m), 1,73-1,95 (4H, m), 2,76 (3H, s), 3,31-3,47 (1H, m), 3,58-3,79 (1H, m), 4,56 (1H, brs), 7,15-7,26 (1H, m), 7,31 (1H, td, J = 8,9, 6,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,35-8,56 (2H, m), 8,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,82 (1H, s).
Exemplul 189
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-2-metilpiridină-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă (70 mg), (R)-2-aminopropan-1-ol (24 mg), DIPEA (0,08 mL), acetonitril (3 mL) şi THF (3 mL) a fost agitat la 80°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost diluat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrat sub presiune redusă pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (60 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,12 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,76 (3H, s), 3,23-3,54 (2H, m), 3,91-4,10 (1H, m), 4,72 (1H, brs), 7,15-7,26 (1H, m), 7,31 (1H, td, J = 8,9, 6,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,46 (2H, brs), 8,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,82 (1H, s).
Exemplul 190
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă (izomer optic)
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă (150 mg) a fost dizolvată optic prin SFC (CHIRALCEL AD-H, fază mobilă: CO2/metanol (600/400, v/v)), iar fracţia de vârf eluată mai devreme a fost concentrată sub presiune redusă pentru a da un reziduu. Reziduul a fost spălat cu acetat de etil/IPE şi uscat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (44,5 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,13-1,39 (4H, m), 1,77-1,92 (4H, m), 3,34-3,46 (1H, m), 3,63-3,78 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J = 10,3, 3,1 Hz), 4,56 (1H, d, J = 4,2 Hz), 4,61 (1H, dd, J = 10,3, 6,9 Hz), 5,27-5,38 (1H, m), 5,94 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,10-7,30 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,46 (2H, d, J = 11,6 Hz), 10,37 (1H, s).
Exemplul 191
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă (izomer optic)
în etapa de rezoluţie optică prezentată în Exemplul 190, fracţiunea de vârf eluată ulterior a fost concentrată sub presiune redusă pentru a da un reziduu. Reziduul a fost spălat cu acetat de etil/IPE şi uscat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (50,8 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,13-1,40 (4H, m), 1,78-1,92 (4H, m), 3,35-3,46 (1H, m), 3,64-3,78 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J = 10,3, 3,1 Hz), 4,56 (1H, d, J = 4,3 Hz), 4,61 (1H, dd, J = 10,3, 6,9 Hz), 5,27-5,38 (1H, m), 5,94 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,10-7,30 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,47 (2H, d, J = 11,2 Hz), 10,37 (1H, s).
Exemplul 192
N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-6-clor-1-metil-1H-indazol-4-sulfonamidă
a) 4-(benziltio)-6-clor-1-metil-1H-indazol
Un amestec de 4-brom-6-cloro-1H-indazol (740 mg), iodmetan (0,23 ml), carbonat de cesiu (1,34 g), THF (12 ml) şi DMF (3 ml) a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost filtrat pentru a îndepărta materialul insolubil şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da un amestec (735 mg) de 4-brom-6-clor-1-metil-1H-indazol şi 4-brom-6-clor-2-metil-2H-indazol. Un amestec din acest amestec (730 mg), benzilmercaptan (0,40 ml), tris(dibenzilidenacetonă) dipaladiu(0) (68 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (83 mg), DIPEA (1,10 ml) şi toluen (10 ml) a fost agitat sub atmosferă de azot la 100°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost filtrat pentru a îndepărta materialul insolubil şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (592 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,01 (3H, s), 4,44 (2H, s), 7,08 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,21-7,37 (3H, m), 7,37-7,46 (2H, m), 7,63-7,68 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 1,0 Hz).
b) clorură de 6-clor-1-metil-1H-indazol-4-sulfonil
La o suspensie de 4-(benziltio)-6-clor-1-metil-1H-indazol (205 mg), acid acetic (6 ml) şi apă (1,5 ml) s-a adăugat NCS (410 mg) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră, iar amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu apă şi saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) pentru a da compusul din titlu (176 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,03 (3H, s), 7,27 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 1,7, 0,9 Hz), 8,13 (1H, d, J = 0,9 Hz).
c) N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-6-clor-1-metil-1H-indazol-4-sulfonamidă
La o soluţie de 5-((3-amino-2,6-difluorfenil)etinil)-N-(4-metoxibenzil)pirimidin-2-amină (90 mg) în piridină (3 ml) s-a adăugat clorură de 6-clor-1-metil-1H-indazol-4-sulfonil (78 mg) la temperatura camerei. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost diluat cu toluen şi concentrat pentru a da un reziduu. La reziduu s-a adăugat TFA (2 mL) la temperatura camerei şi amestecul a fost agitat la 70°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu şi concentrat pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (91 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,10 (3H, s), 7,11-7,28 (2H, m), 7,30 (2H, s), 7,45 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,06 (1H, d, J = 0,9 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 1,6, 1,0 Hz), 8,40 (2H, s), 10,70 (1H, s).
Exemplul 193
5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-2-metilpiridină-3-sulfonamidă
Un amestec de 5-clor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă (70 mg), (S)-2-aminopropan-1-ol (26 mg), DIPEA (0,08 mL), acetonitril (3 mL) şi THF (3 mL) a fost agitat la 80°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost diluat cu soluţie apoasă saturată de carbonat acid de sodiu şi extras cu acetat de etil. Stratul organic obţinut a fost spălat cu saramură saturată, uscat pe sulfat de magneziu anhidru şi concentrat sub presiune redusă pentru a da un reziduu. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil/hexan) şi spălat cu acetat de etil/IPE pentru a da compusul din titlu (56 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,12 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,77 (3H, s), 3,24-3,54 (2H, m), 3,91-4,11 (1H, m), 4,72 (1H, brs), 7,15-7,26 (1H, m), 7,32 (1H, td, J = 8,9, 5,9 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,46 (2H, brs), 8,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,82 (1H, s).
Compuşii din exemplele 39 - 104, 113 - 122, 132 - 135, 139, 142 - 144, 146 - 148, 151 - 152, 154 - 157, 160 - 161, 164, 166 - 167, 169 - 170, 172, 194 - 196 din tabelele următoare au fost produse conform metodelor prezentate în exemplele menţionate mai sus, sau o metodă analogă acestora. Compuşii din exemple sunt prezentaţi în tabelele următoare. În tabele, MS arată valoarea măsurată.
[Tabelul 1-1]
Ex. Nr. denumire IUPAC formula structurală sare MS 1 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-3-(hidroximetil)benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 509,1 2 5-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 457,9 460,0 3 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metilpiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 433,8 4 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2,5-diclor-3-(hidroximetil) benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 485,0 485,0 485,1 5 5-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 476,1 6 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-(trifluormetil)-benzensulfonamidă Bază liberă/acid liber 489,0
[Tabelul 1-2]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 7 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă AcOH 452,0 449,9 452,1 452,0 8 5-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă bază liberă/acid liber 487,1 9 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă bază liberă/acid liber 463,1 10 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 479,1 11 2,5-diclor-N-(3-((2-(ciclopropilamino)-pirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 495,1 12 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-(trifluormetoxi)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 505,0
[Tabelul 1-3]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 13 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2,5-diclorbenzen-sulfonamidă CF3COOH 455,0 14 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă bază 479,0 liberă/ 477,0 acid liber 477,0 15 5-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-2-metilbenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 456,8 16 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 525,2 17 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2,5-diclorbenzen-sulfonamidă bază liberă/acid liber 455,0 452,9 18 3-bromo-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-5-metilbenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 503,0 501,1
[Tabelul 1-4]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 19 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metilbenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 435,0 20 2,3,5-triclor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 510,9 21 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-(difluormetoxi)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 487,0 22 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 513,1 23 2,3,5,6-tetraclor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 547,0 24 5-bromo-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-fluorbenzensulfonamidă CF3COOH 505,0
[Tabelul 1-5]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 25 3,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă 2CF3COOH 351,2 26 5-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-fluorbenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 477,1 477,1 27 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-3,5-diclorbenzen-sulfonamidă CF3COOH 463,0 28 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-((3-hidroxipropil)amino)-pirimidin-5-il)etinil) fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 452,9 29 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-cianobenzen-sulfonamidă CF3COOH 513,1 30 2,5-diclor-N-(3-((2-(etilamino)pirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 444,0
[Tabelul 1-6]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 31 N-(3-((5-amino-6-metilpirazin-2-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metilbenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 449,1 32 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)-amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 553,1 33 3,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 507,0 34 2,5-diclor-N-(3-((2,4-diaminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 470,0 35 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2-clor-5-(trifluormetil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 489,1 36 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-((2-hidroxietil)amino)-pirimidin-5-il)etinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 499,1
[Tabelul 1-7]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 37 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(metilamino) pirimidin-5-il)etinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 469,0 38 2,3-diclor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 479,1 39 N-(3-((5-amino-6-metilpirazin-2-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2,5-diclorbenzen-sulfonamidă CF3COOH 469,0 40 2-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-5-metilbenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 459,1 41 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((3S,4R)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 541,2 42 3-bromo-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-5-(trifluormetil)-benzensulfonamidă CF3COOH 557,1
[Tabelul 1-8]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 43 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(izopropilamino)-pirimidin-5-il)etinil) fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 497,1 44 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-((3-metoxipropil)amino)-pirimidin-5-il)etinil) fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 527,2 45 2,6-diclor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 479,0 46 5-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 472,9 47 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 539,2 48 5-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-2-(hidroximetil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 475,0
[Tabelul 1-9]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 49 5-bromo-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 519,1 519,0 50 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-2-hidroxipropil)amino)-pirimidin-5-il)etinil) fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 513,1 51 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 513,1 52 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(propilamino) pirimidin-5-il)etinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 497,1 53 3-bromo-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-5-fluorbenzensulfonamidă CF3COOH 505,1 54 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-((1-metilciclopropil)-amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 509,1
[Tabelul 1-10]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 55 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-2-fluor-5-metilbenzensulfonamidă CF3COOH 443,2 56 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2S)-2-hidroxipropil)-amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 513,1 57 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(trans-4-hidroxipirolidin-3-il)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-benzensulfonamidă 2CF3COOH 540,2 58 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-((1-hidroxi -2-metilpropan-2-il)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 527,2 59 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-2,5-difluorbenzen-sulfonamidă CF3COOH 447,1 60 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-((1-(hidroximetil)-ciclopropil)amino)- pirimidin-5-il)etinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 525,1
[Tabelul 1-11]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 61 N-(3-((5-aminopirazin-2-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2,5-diclorbenzen-sulfonamidă CF3COOH 455,0 62 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 448,8 63 2,5-diclor-N-(3-((2-((ciclopropilmetil)-amino)pirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 509,1 64 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-((cis-4-hidroxipirolidin-3-il)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-benzensulfonamidă 2CF3COOH 540,2 65 2-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-6-metilbenzensulfonamidă CF3COOH 459,2 66 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-pirimidin-5-il)etinil)-fenil)benzensulfonamidă CF3COOH 527,2
[Tabelul 1-12]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 67 2,5-diclor-N-(3-((2-(ciclopentilamino)-pirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 523,2 68 N-(5-((3-(((2,5-diclorfenil)-sulfonil)amino)-2,6-difluorfenil)-etinil)piridin-2-il)acetamidă CF3COOH 495,9 69 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2,6-difluorbenzen-sulfonamidă CF3COOH 447,1 70 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naphthyridin-3-il)etinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 506,0 71 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2-metoxi-5-(trifluormetil)-benzensulfonamidă CF3COOH 485,2 72 3-bromo-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-4-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 519,0
[Tabelul 1-13]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 73 N-(3-((6-amino-5-fluorpiridin-3-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2,5-diclorbenzen-sulfonamidă CF3COOH 472,0 74 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(izobutilamino)-pirimidin-5-il)etinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 511,1 75 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il) etinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 510,0 76 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((4-metoxipiridin-3-il)etinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 469,0 77 5-bromo-6-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 522,0 78 2,5-diclor-3-((2,4-difluor-3-(1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-sulfamoil) benzoat de etil bază liberă/acid liber 551,0
[Tabelul 1-14]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 79 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-3,5-difluorbenzen-sulfonamidă bază liberă/acid liber 447,1 80 N-(3-((6-amino-5-metilpiridin-3-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2,5-diclorbenzen-sulfonamidă CF3COOH 468,0 81 4-bromo-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-3-fluorbenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 505,1 82 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((5-metoxipiridin-3-il)etinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 469,1 83 3-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-4-fluorbenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 463,0 84 3-bromo-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-4-fluorbenzensulfonamidă CF3COOH 505,0
[Tabelul 1-15]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 85 N-(5-((3-(((2,5-diclorfenil)sulfonil)-amino)-2,6-difluorfenil)etinil)-piridin-2-il)-ciclopropancarboxamidă CF3COOH 520,0 86 3,4-diclor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 477,1 87 5-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)-fenil)naftalen-1-sulfonamidă bază liberă/acid liber 495,1 88 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-((2-metoxi-2-metilpropil)-amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 541,2 89 4-bromo-3-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 523,0 90 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-etoxibenzen-sulfonamidă bază liberă/acid liber 465,2
[Tabelul 1-16]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 91 N-(3-((6-aminopiridin-3-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2,5-diclorbenzen-sulfonamidă CF3COOH 454,0 92 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-3,4-difluorbenzen-sulfonamidă bază liberă/acid liber 447,1 93 3-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-4-metilbenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 459,2 94 2,5-diclor-N-(3-((2-(ciclohexilamino)-pirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 537,1 95 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((1-hidroxiciclopentil)metil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 553,1 96 4-clor-2-((2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-sulfamoil)benzoat de metil bază liberă/acid liber 503,1
[Tabelul 1-17]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 97 N-(3-((6-amino-4-metilpiridin-3-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2,5-diclorbenzen-sulfonamidă CF3COOH 468,0 98 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin -5-iletinil)fenil)-chinolin-8-sulfonamidă bază liberă/acid liber 462,2 99 2,5-diclor-3-((2,4-difluor-3-(1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-sulfamoil) benzamidă bază liberă/acid liber 522,0 100 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-((1-metilciclopentil)-amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 537,2 101 3-clor-4-ciano-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 470,1 102 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-(1,8-naftiridin-3-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 490,0
[Tabelul 1-18]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 103 acid 2,5-diclor-3-((2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-sulfamoil) benzoic bază liberă/acid liber 523,0 104 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-((2-metilbutan-2-il)-amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 522,9 105 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(izopropilamino)-pirimidin-5-il)etinil) fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 478,2 106 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(izopropilamino)-pirimidin-5-il)etinil) fenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 494,2 107 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)-pirimidin-5-il)etinil) fenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 524,2 108 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)pirimidin-5-iletinil)fenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 524,2
[Tabelul 1-19]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 109 N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 453,1 110 N-(3-((5-amino-6-metilpirazin-2-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 466,0 111 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-3,5-dimetilbenzen-sulfonamidă CF3COOH 439,1 112 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2,5-dimetilbenzen-sulfonamidă CF3COOH 439,1 113 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-3,4-dimetilbenzen-sulfonamidă bază liberă/acid liber 439,2 114 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-3,4-dimetoxibenzen-sulfonamidă bază liberă/acid liber 471,1
[Tabelul 1-20]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 115 3-((3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-sulfamoil)-4-metoxibenzoat de metil bază liberă/acid liber 473,0 116 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 473,0 117 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 444,9 118 3-((3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-sulfamoil)-4-metoxi-N-metilbenzamidă bază liberă/acid liber 474,2 119 3-((3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-sulfamoil)-4-metoxibenzamidă bază liberă/acid liber 457,9 120 N-(3-((6-amino-2-metilpiridin-3-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2,5-diclorbenzen-sulfonamidă CF3COOH 468,0
[Tabelul 1-21]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 121 N-(3-((6-amino-2,4-dimetilpiridin-3-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2,5-diclorbenzen-sulfonamidă CF3COOH 482,0 122 Acid 3-((3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-sulfamoil)-4-metoxibenzoic bază liberă/acid liber 459,0 123 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-fluorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 434,0 124 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-4-clor-2-fluorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 467,9 125 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-clor-4-fluorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 465,9 126 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2-clorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 450,1
[Tabelul 1-22]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 127 acetat de 3-((3-((2-aminopirimidin-5-il) etinil)-2,4-difluorfenil)-sulfamoil)-5-clor-2-metoxibenzil bază liberă/acid liber 523,1 128 acetat de 3-((3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-sulfamoil)-5-clor-2-metoxibenzil bază liberă/acid liber 524,2 129 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 478,9 130 N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 482,0 131 N-(3-((5-amino-6-metilpirazin-2-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 495,1 132 5-clor-N-(3-((2-((2,2-difluoretil)-amino) pirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 545,1
[Tabelul 1-23]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 133 5-clor-N-(3-(2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iletinil)-2,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 506,1 134 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-(hidroximetil)-piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 449,9 135 N-(5-((3-(((2,5-diclorfenil)sulfonil)-amino)-2,6-difluorfenil)etinil)-pirimidin-2-il) acetamidă bază liberă/acid liber 497,0 136 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-(trifluormetil)-piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 487,9 137 5-clor-N-(3-((2-(etilamino)pirimidin-5-il) etinil)-2,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 509,2 138 5-clor-N-(3-((2-(ciclopropilamino)-pirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 521,1 521,1
[Tabelul 1-24]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 139 5-clor-N-(3-((2-((ciclopropilmetil)-amino) pirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 535,2 140 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 537,1 537,2 141 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 551,1 142 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 565,1 143 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 565,1 144 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 565,1
[Tabelul 1-25]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 145 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 565,1 146 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 579,1 147 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 579,1 148 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 579,1 149 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((2-hidroxietil)-amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 525,1 525,2 150 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 539,1 539,0
[Tabelul 1-26]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 151 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino)-pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 567,1 152 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((cis-4-hidroxiciclohexil)amino)-pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 579,1 153 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino)-pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 579,1 579,1 154 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((1-hidroxiciclopropil)-metil)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 551,1 551,1 155 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((1-hidroxiciclobutil)-metil)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 565,1 156 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((1-hidroxiciclopentil)metil)-amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 579,1
[Tabelul 1-27]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 157 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2-metiltetrahidrofuran-2-il)metil)amino)-pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 579,1 158 N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metilpiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 437,0 159 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă bază liberă/acid liber 479,0 160 N-(3-((3-amino-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă bază liberă/acid liber 480,0 161 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 508,1 162 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-(difluormetoxi)-piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 485,9
[Tabelul 1-28]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 163 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 514,0 164 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-3-(2-hidroxipropan-2-il)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 507,1 165 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-3,6-diclorimidazo[1,2-a]piridin-8-sulfonamidă bază liberă/acid liber 494,9 166 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-ciano-2-metilpiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 425,0 167 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-ciano-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 443,1 168 5-clor-N-(3-((3-(ciclopropilamino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 522,1
[Tabelul 1-29]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 169 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((3-(oxetan-3-ilamino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 538,2 170 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((3-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il) etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 540,2 171 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-(metilamino)piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 448,9 172 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-hidroxipiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 438,0 173 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-1-benzofuran-7-sulfonamidă bază liberă/acid liber 461,0 174 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino)-pirimidin-5-il) etinil)fenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 550,1
[Tabelul 1-30]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 175 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 510,1 176 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)-amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 583,1 177 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((3-((trans-4-hidroxiciclohexil)-amino)-1,2,4-triazin-6-il) etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 584,1 178 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((3-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)-1,2,4-triazin-6-il) etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 544,0 179 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((3-(oxetan-3-ilamino)-1,2,4-triazin-6-il)etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 542,0 180 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 543,0
[Tabelul 1-31]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 181 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 541,1 182 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)-amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-2-(metilamino)piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 549,1 183 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-2-(metilamino)piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 509,2 184 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă bază liberă/acid liber 537,1 185 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)-amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă bază liberă/acid liber 577,1 186 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă (izomer optic care nu are configuraţia absolută a fragmentului inel benzofuran) bază liberă/acid liber 537,1
[Tabelul 1-32]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 187 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă (izomer optic care nu are configuraţia absolută a fragmentului inel benzofuran) bază liberă/acid liber 537,1 188 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)-amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 534,1 189 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 494,1 190 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)-amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă (izomer optic) bază liberă/acid liber 577,1 191 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)-amino)pirimidin-5-il)etinil) fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamidă (izomer optic) bază liberă/acid liber 577,1 192 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-6-clor-1-metil-1H-indazol-4-sulfonamidă bază liberă/acid liber 472,9
[Tabelul 1-33]
Ex. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 193 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 494,1 194 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-(pirimidin-5-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 437,9 195 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-(pirazin-2-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 437,9 196 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-(piridin-3-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 439,0 7a N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 452,0 180a 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il) etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 543,0
Compuşii din Exemplele de referinţă 1 - 105, 107 - 108, 110, 112 - 121 din următoarele Tabele au fost produşi conform metodelor prezentate în Exemplele menţionate mai sus, sau o metodă analogă acestora. Compuşii din Exemplele de referinţă sunt prezentaţi în Tabelele următoare. În Tabele, MS arată valoarea măsurată.
[Tabelul 2-1]
Ex. de ref. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 1 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il etinil)fenil)-2-metilpiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 426,1 2 N-(2,4-difluor-3-((3-(piridin-4-il)-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il)etinil)fenil)-3-fluorbenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 506,2 3 5-bromo-N-(2-fluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)-fenil)piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 472,2 4 5-bromo-N-(2-clor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)-fenil)piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 488,0 5 5-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)-fenil)piridin-3-sulfonamidă CF3CO OH 446,1 6 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il etinil)fenil)-2-(trifluormetoxi)-benzensulfonamidă CF3CO OH 495,1
[Tabelul 2-2]
Ex. de ref. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 7 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il etinil)fenil)-2-(trifluormetil)-benzensulfonamidă CF3COOH 479,2 8 5-bromo-N-(4-clor-2-fluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 503,9 9 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il etinil)fenil)-2-metilbenzensulfonamidă CF3COOH 425,1 10 2-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 445,1 11 5-bromo-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)-fenil)piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 490,0 12 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2-(trifluormetoxi)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 468,9
[Tabelul 2-3]
Ex. de ref. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 13 2-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 446,1 14 2-ciano-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)-fenil)benzensulfonamidă CF3COOH 436,1 15 3-bromo-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 487,0 16 4-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)-fenil)piridin-3-sulfonamidă CF3COOH 446,1 17 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il etinil)fenil)-3-metilbenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 425,1 18 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il etinil)fenil)-2-fluorbenzensulfonamidă CF3COOH 429,1
[Tabelul 2-4]
Ex. de ref. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 19 3-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 445,1 20 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2-metilbenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 401,1 21 6-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 446,0 22 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-3-clorbenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 421,1 23 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2-clorbenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 421,1 24 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-3-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 441,1
[Tabelul 2-5]
Ex. de ref. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 25 3-((2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)-fenil)sulfamoil)-benzoat de metil bază liberă/acid liber 469,2 26 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-3-metilbenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 27 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-sulfonamidă bază liberă/acid liber 453,1 28 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-3-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 417,1 29 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-4-clorbenzen-sulfonamidă bază liberă/acid liber 421,1 30 3-ciano-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 436,0
[Tabelul 2-6]
Ex. de ref. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 31 3-acetil-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 453,1 32 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-metil-1,3-benzotiazol-6-sulfonamidă bază liberă/acid liber 480,1 33 5-bromo-N-(2,6-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 488,0 34 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-4-metilbenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 401,1 35 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-3-(trifluormetil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 479,2 36 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-3-fluorbenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 429,1
[Tabelul 2-7]
Ex. de ref. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 37 3-(difluormetoxi)-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 477,2 38 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-3-(trifluormetoxi)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 495,1 39 N-(2,4-difluor-3-((3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)fenil)-3-fluorbenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 526,2 40 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-6-metoxipiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 442,1 41 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 411,2 42 N-(2,4-difluor-3-((3-(4-fluorfenil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il)etinil)fenil)-piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 506,1
[Tabelul 2-8]
Ex. de ref. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 43 5-bromo-N-((5-bromopiridin-3-il)sulfonil)-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 44 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 417,1 45 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-piridin-3-sulfonamidă CF3COOH 412,1 46 N-(5-((2,6-difluor-3-(((3-fluorfenil)-sulfonil) amino)fenil)-etinil)piridin-2-il)acetamidă bază liberă/acid liber 446,1 47 5-bromo-N-(2,4-difluor-5-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)-fenil)piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 490,0 48 4-bromo-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 487,1
[Tabelul 2-9]
Ex. de ref. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 49 N-(2,4-difluor-3-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-iletinil)-fenil)piridin-3-sulfonamidă CF3COOH 412,1 50 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-croman-6-sulfonamidă bază liberă/acid liber 467,2 51 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazol-4-iletinil)-fenil)benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 425,9 52 N-(2,4-difluor-3- (1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-sulfonamidă bază liberă/acid liber 482,1 53 2-((2,6-difluor-3-((piridin-3-ilsulfonil)amino)-fenil)etinil)-benzamidă CF3COOH 414,1 54 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-iletinil)fenil)-piridin-3-sulfonamidă CF3COOH 412,1
[Tabelul 2-10]
Ex. de ref. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 55 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-piridin-3-sulfonamidă CF3COOH 388,1 56 N-(2,4-difluor-3-((3-(4-fluorfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 505,1 57 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-4-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 417,1 58 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-sulfonamidă bază liberă/acid liber 469,2 59 N-(2,4-difluor-3-(imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil)fenil)-piridin-3-sulfonamidă CF3COOH 412,1 60 N-(3-((6-aminopiridin-3-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-piridin-3-sulfonamidă CF3COOH 387,1
[Tabelul 2-11]
Ex. de ref. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 61 5-((2,6-difluor-3-((piridin-3-ilsulfonil)amino)-fenil)etinil)-tiofen-2-carboxamidă CF3COOH 420,0 62 4-((2,6-difluor-3-((piridin-3-ilsulfonil)amino)-fenil)etinil)-benzamidă CF3COOH 414,1 63 N-(2,4-difluor-3-((6-metilpiridin-3-il)etinil) fenil)-piridin-3-sulfonamidă CF3COOH 386,1 64 N-(2,4-difluor-3-(piridin-3-iletinil)-fenil) piridin-3-sulfonamidă CF3COOH 372,1 65 N-(2,4-difluor-3-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] piridin-6-iletinil)fenil)-piridin-3-sulfonamidă CF3COOH 413,1 66 3-((2,6-difluor-3-((piridin-3-ilsulfonil)amino)-fenil)etinil)-benzamidă CF3COOH 414,1
[Tabelul 2-12]
Ex. de ref. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 67 N-(3-((2-aminopiridin-3-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-piridin-3-sulfonamidă CF3COOH 387,1 68 N-(3-((3-ciclopropil-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-3-fluorbenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 469,1 69 N-(3-((6-aminopiridin-2-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-piridin-3-sulfonamidă CF3COOH 387,1 70 2,5-diclor-N-(3-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 456,0 71 N-(3-((2-aminopiridin-4-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-piridin-3-sulfonamidă CF3COOH 387,1 72 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-2-etoxibenzen-sulfonamidă CF3COOH 455,2
[Tabelul 2-13]
Ex. de ref. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 73 N-(2,4-difluor-3-((2-fenil-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il)etinil)fenil)-3-fluorbenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 504,3 74 1-(2,4-diclorfenil)-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-metansulfonamidă bază liberă/acid liber 490,9 75 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-5-fenilpiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 488,1 76 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-3-fenoxibenzen-sulfonamidă bază liberă/acid liber 503,1 77 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-6-(trifluormetil)-piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 478,0 78 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-piridin-2-sulfonamidă bază liberă/acid liber 412,1
[Tabelul 2-14]
Ex. de ref. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 79 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-4'-metilbifenil-4-sulfonamidă bază liberă/acid liber 501,2 80 N-(4-fluor-3-((3-(4-fluorfenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)etinil)fenil)-piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 486,1 81 N-(4-((3-(4-fluorfenil)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-il)etinil)fenil)-piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 470,1 82 5-bromo-N-(2-fluor-5-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)-fenil)piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 469,9 83 N-(2-((3-(4-fluorfenil)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-il)etinil)fenil)-piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 470,1 84 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-1H-indazol-5-sulfonamidă bază liberă/acid liber 451,1
[Tabelul 2-15]
Ex. de ref. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 85 3-terţ-butil-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 467,2 86 4'-clor-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-bifenil-4-sulfonamidă bază liberă/acid liber 521,1 87 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-bifenil-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 487,1 88 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-4'-metilbifenil-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 501,2 89 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-6-fenilpiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 487,9 90 4-acetil-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-iletinil)fenil)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-sulfonamidă bază liberă/acid liber 510,1
[Tabelul 2-16]
Ex. de ref. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 91 N-(3-((3-(4-fluorfenil)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-5-il)-etinil)fenil)-piridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 470,1 92 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-sulfonamidă bază liberă/acid liber 482,1 93 5-((3-amino-2,6-difluorfenil)-etinil)-N-(4-metoxibenzil)-pirimidin-2-amină bază liberă/acid liber 367,1 94 5-bromo-N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-N-metilpiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 504,0 95 3,5-diclor-N-(3-etinil-2,4-difluorfenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 359,9 96 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-sulfonamidă bază liberă/acid liber 465,2
[Tabelul 2-17]
Ex. de ref. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 97 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iletinil)fenil)-3-fluorbenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 428,0 98 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-3-(1,3-oxazol-5-il) benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 478,1 99 N-(2,4-difluor-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iletinil)fenil)-5-fluorpiridin-3-sulfonamidă CF3COOH 430,1 100 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-(imidazo[1,2-a] pirazin-5-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 479,0 101 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-(imidazo[1,2-a] piridin-3-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 478,0 102 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-(pirazolo[1,5-a] piridin-3-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 476,0
[Tabelul 2-18]
Ex. de ref. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 103 N-(3-((6-aminopiridazin-3-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-2,5-diclorbenzen-sulfonamidă CF3COOH 455,0 104 2,5-diclor-N-(3-((2-clorpirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 471,8 105 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((6-metilpiridin-3-il)etinil)fenil)-benzensulfonamidă CF3COOH 453,0 107 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-metilpirimidin-5-il)etinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 451,9 108 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-metoxipirimidin-5-il)etinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 467,8
[Tabelul 2-19]
Ex. de ref. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 110 5-((3-(((2,5-diclorfenil)-sulfonil)amino)-2,6-difluorfenil)-etinil)pirimidin-2-carboxamidă bază liberă/acid liber 480,9 112 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-(piridazin-4-iletinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 440,0 113 5-((3-(((2,5-diclorfenil)-sulfonil)amino)-2,6-difluorfenil)-etinil)pirimidin-2-carboxilat de metil bază liberă/acid liber 495,9 114 2,5-diclor-N-(3-((2-cianopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 462,9
[Tabelul 2-20]
Ex. de ref. Nr. Denumire IUPAC formulă structurală sare MS 115 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-(1H-pirazol-5-il) pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroximetil)-2-metoxibenzensulfonamidă bază liberă/acid liber 532,1 116 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-fluorpirimidin-5-il)etinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 455,9 117 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((6-metoxipiridin-3-il)etinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 469,0 118 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)etinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 452,9 119 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)etinil)fenil)-benzensulfonamidă bază liberă/acid liber 454,9 120 N-(2-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)-3-fluorpiridin-4-il)-2,5-diclorbenzen-sulfonamidă bază liberă/acid liber 438,0
[Tabelul 2-21]
Ref. Ex. Nu. denumire IUPAC formula structurala sare MS 121 N-(3-((2-aminopirimidin-5-il)etinil)fenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă bază liberă/acid liber 416.1
Exemplul experimental 1
Testul de inhibare a enzimei GCN2
Activitatea inhibitoare a enzimei GCN2 a compuşilor din exemplele 1-38, 105-112, 123-126, 129-131, 136-138, 140, 141, 145, 149, 150, 153, 158, 159, 162, 163, 165, 168, 171, 173-186, 188-191, 193 a fost măsurată.
Activitatea inhibitoare a enzimei GCN2 a compusului prezentei invenţii a fost evaluată utilizând proteina umană GCN2 de lungime completă (număr de acces Q9P2K8.3) achiziţionată de la Carna Biosciences, Inc. Enzima GCN2 a fost păstrată la -70°C şi utilizată.
Activitatea inhibitoare a enzimei GCN2 a compusului de testat a fost măsurată prin metoda LanthaScreenTR-FRET (Transfer de energie prin rezonanţă fluorescentă rezolvată în timp) (fabricată de ThermoFisher). Un compus de testat (6 pM) diluat cu un tampon de testare (20 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCI2, 2 mM DTT, 0,01% Tween-20, 1 mM EGTA) a fost adăugat în 2 µL la fiecare godeu al unei plăci cu 384 godeuri (concentraţie finală 3 µM). Apoi, soluţia de enzimă GCN2 diluată cu tamponul de analiză a fost adăugată la 2 µL în fiecare godeu. Soluţia de enzimă nu a fost adăugată la o parte a godeurilor pentru a da un grup de control. După incubare la temperatura camerei timp de 1 oră, 570 µM soluţie de ATP care conţine 390 nM substrat proteic fiziologic GFP-EIF2alfa (ThermoFisher) a fost adăugată la 2 µL. După reacţia la temperatura camerei timp de 1 oră, tampon de diluţie TR-FRET (ThermoFisher) care conţine 4 nM anticorp anti-eIF2alfa [pSer52] marcat cu terbiu (ThermoFisher) dizolvat în acesta a fost adăugat la 2 µL în fiecare godeu. După ce a stat la temperatura camerei timp de 1 oră, măsurarea fluorescenţei în timp a descompunerii a fost efectuată pe cititorul de plăci Envision (fabricat de PerkinElmer). Activitatea inhibitoare a fiecărui compus la o concentraţie de compus de 3 µM a fost calculată ca valoare relativă a activităţii cu intensitatea fluorescenţei grupului martor fără adăugarea de soluţie de enzimă ca inhibare 100%. Rezultatele acestora sunt prezentate în Tabelele 3-1, 3-2.
[Tabelul 3-1]
Exemplul nr. rata inhibitorie Exemplul nr. rata inhibitorie 1 100% 26 99% 2 100% 27 95% 3 99% 28 99% 4 100% 29 99% 5 99% 30 98% 6 99% 31 99% 7 100% 32 99% 8 100% 33 98% 9 99% 34 98% 10 99% 35 95% 11 99% 36 99% 12 99% 37 98% 13 99% 38 99% 14 98% 105 100% 15 100% 106 99% 16 100% 107 99% 17 99% 108 99% 18 100% 109 99% 19 98% 110 100% 20 100% 111 97% 21 99% 112 99% 22 99% 123 100% 23 100% 124 100% 24 99% 125 100% 25 99% 126 100%
[Tabelul 3-2]
Exemplul nr. rata inhibitorie Exemplul nr. rata inhibitorie 129 99% 173 99% 130 99% 174 99% 131 99% 175 99% 136 99% 176 100% 137 99% 177 100% 138 99% 178 100% 140 99% 179 102% 141 99% 180 103% 145 99% 181 102% 149 99% 182 102% 150 99% 183 103% 153 99% 184 99% 158 99% 185 100% 159 99% 186 100% 162 99% 188 100% 163 100% 189 99% 165 96% 190 99% 168 99% 191 99% 171 100% 193 98%
Din rezultate, s-a clarificat faptul că respectiv compusul prezentei invenţii are o activitate inhibitoare a GCN2.
Exemplul experimental 2
Test de inhibare a proliferării celulare in vitro
Activitatea inhibitoare a proliferării celulelor canceroase a compuşilor din Exemplele 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 13-15, 17-20, 23-26, 31, 33, 37, 38, 129, 130, 137, 138, 140, 141, 145, 149, 150, 153, 154, 158, 159, 162, 163, 165, 168, 171, 173-193 a fost evaluată in vitro.
O suspensie celulară (40 µL) (1000 celule/godeu) de linie celulară de osteosarcom U-2-OS obţinută de la ATCC (American Type Culture Collection) a fost însămânţată pe o placă cu 384 godeuri folosind mediul McCoy 5A cu conţinut scăzut de aminoacizi (conţinut de aminoacizi 25%). Celulele însămânţate au fost incubate (37°C, 5% CO2) peste noapte până la cel mult 24 de ore. Fiecare exemplu de compus a fost dizolvat (10 mM) în DMSO, administrat în godeuri utilizând TECAN HP D300 (TECAN), iar placa a fost incubată timp de 72 de ore (37°C, 5% CO2). Un godeu fără adăugare de compus a fost tratat în mod similar ca grup martor. Reactivul de testare a viabilităţii celulelor luminiscente (Promega KK) Celltiter-Glo (marcă înregistrată) echilibrat la temperatura camerei a fost adăugat (40 µL/godeu) la celule în fiecare godeu înainte de tratamentul compusului (grup netratat) şi la 72 de ore după tratamentul compusului. După incubare timp de 10 minute, rata inhibitoare a proliferării celulare a fost măsurată prin cantitatea de ATP care este un marker de viabilitate celulară. Luminescenţa celulelor care prezintă cantitatea de ATP a fost măsurată folosind ARVO MX (PerkinElmer). Pe baza valorilor luminiscenţei grupului netratat, grupului de control fără adăugarea de soluţie de compus Exemplu şi grupului de tratament cu adăugare de compus Exemplu, rata de inhibiţie a proliferării celulare (%) a compusului de testat la o concentraţie de compus de 100 nM a fost calculată prin următoarea formulă şi rezultatele acesteia sunt prezentate în Tabelele 4-1, 4-2.
[Tabelul 4-1]
Exemplul nr. rata inhibitorie 1 66% 2 92% 4 90% 5 91% 7 96% 8 78% 10 63% 13 70% 14 42% 15 75% 17 73% 18 63% 19 87% 20 63% 23 72% 24 37% 25 44% 26 41% 31 53% 33 40% 37 45% 38 22%
[Tabelul 4-2]
Exemplul nr. rata inhibitorie 129 70% 130 68% 137 75% 138 87% 140 76% 141 75% 145 69% 149 70% 150 77% 153 78% 154 70% 158 43% 159 60% 162 35% 163 88% 165 27% 168 57% 171 82% 173 76% 174 83% 175 75% 176 77% 177 72% 178 74% 179 75% 180 76% 181 80% 182 71% 183 77% 184 59% 185 56% 186 43% 187 64% 188 77% 189 79% 190 65% 191 74% 192 43% 193 64%
Din rezultate, s-a clarificat faptul că respectiv compusul prezentei invenţii are o activitate de a inhiba proliferarea liniei celulare de osteosarcom U-2-OS.
Exemplul experimental 3
Test in vitro de suprimare a expresiei ATF4
O suspensie de celule (40 µL) (500000 celule/godeu) de linie celulară de leucemie limfoblastică acută umană CCRF-CEM obţinută de la ATCC (American Type Culture Collection) a fost însămânţată pe o placă cu 12 godeuri utilizând mediu RPMI1640. Celulele însămânţate au fost incubate (37°C, 5% CO2) peste noapte până la cel mult 24 de ore. L-asparaginaza (Sigma-Aldrich Co. LLC.) a fost dizolvată în PBS şi tratată în fiecare godeu până la o concentraţie finală de 0,1 U/mL. Mai mult, fiecare compus de testat a fost dizolvat (10 mM) în DMSO, livrat în godeuri utilizând TECAN HP D300 (TECAN), iar placa a fost incubată timp de 4 ore (37°C, 5% CO2). Un godeu fără adăugare de compus a fost tratat în mod similar ca grup martor. Folosind un extract proteic (10% glicerol, 1% dodecil sulfat de sodiu, 62,5 mM Tris-HCl [pH 7,5], inhibitori de protează şi fosfatază [Complete mini şi PhosSTOP, Sigma-Aldrich Co. LLC.]), proteina a fost extrasă şi supusă la Western blot.
Soluţia de extract proteic a fost supusă cuantificării proteinei cu Kitul de testare a proteinelor BCA (Thermo Scientific), electroforezată pe gel SDS-PAGE 7,5-15% (DRC) şi proteina din gel a fost transferată pe membrana PVDF. Membrana a fost blocată cu tampon de blocare Starting Block T20 (PBS) (Thermo Scientific). Anticorpul ATF4 (semnalizare celulară) a fost diluat de 1000 de ori cu Soluţie de îmbunătăţire a imunoreacţiei I (Toyobo) Can Get Signal (marcă comercială înregistrată) şi a reacţionat peste noapte la 4°C. A doua zi, imunoglobulina anti-iepure conjugată cu HRP (semnalizare celulară) a fost diluată de 5000 de ori cu Soluţie de îmbunătăţire a imunoreacţiei II (Toyobo) Can Get Signal (marcă înregistrată) şi a reacţionat la temperatura camerei timp de 1 oră. După aceea, chemiluminiscenţa a fost efectuată folosind ImmunoStar LD (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), iar intensitatea luminiscenţei a fost măsurată cu analizorul de imagine LAS-3000 (Fuji Film Co., Ltd.). În plus, nivelul de expresie al ATF4 a fost digitizat prin cuantificarea intensităţii luminiscenţei folosind Multi Gauge Ver. 3.1 (Fuji Film Co., Ltd.).
Pe baza nivelului de expresie ATF4 al grupului de control fără adăugare de soluţie de compus Exemplu şi grupului de tratament cu adăugare de compus Exemplu, raportul de inhibare a expresiei ATF4 (%) al compusului de testat la o concentraţie de compus de 400 nM a fost calculat prin următoarele formule şi rezultatele acesteia sunt prezentate în Tabelul 5.
[Tabelul 5]
denumire compus Raportul de inhibare a expresiei ATF4 in vitro (%) Exemplul 7 97 Exemplul 4 97
Din rezultate, s-a clarificat faptul că respectiv compusul prezentei invenţii are o activitate de a suprima expresia ATF4 în prezenţa L-asparaginazei in vitro.
Exemplul experimental 4
Test de suprimare a expresiei ATF4 in vivo
Un milion de linii celulare umane de leucemie limfoblastică acută CCRF-CEM obţinute de la ATCC (American Type Culture Collection) au fost suspendate în soluţie Matrigel (Corning) şi implantate subcutanat în şoarece SCID femele de 6 săptămâni (CLEA Japan, Inc.) prin injecţie. Şoarecii la care tumora s-a grefat la o dimensiune de aproximativ 200-1000 mm3 Volumul tumorii după transplant a fost selectat şi au fost utilizaţi 3 şoareci per grup pentru experiment. L-asparaginaza (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) a fost administrată subcutanat la o doză de 1000 U/kg cu 32 ore şi 8 ore înainte de îndepărtarea tumorii. O suspensie de metilceluloză 0,5% a compusului a fost administrată oral la o doză de 10 mg/kg cu 8 ore înainte de îndepărtarea tumorii. După îndepărtarea tumorii, proteina a fost extrasă folosind un tub Lysing Matrix I (MP Biomedicals) care conţine un extract proteic (10% glicerol, 1% dodecil sulfat de sodiu, 62,5 mM Tris-HCl [pH 7,5], inhibitori de protează şi fosfatază [Complete mini şi PhosSTOP], Sigma-Aldrich Co. LLC.]) şi supusă la Western blot.
Soluţia de extract proteic a fost supusă cuantificării proteinei cu Kitul de testare a proteinelor BCA (Thermo Scientific), electroforezată pe gel SDS-PAGE 7,5-15% (DRC) şi proteina din gel a fost transferată pe membrana PVDF. Membrana a fost blocată cu tampon de blocare Starting Block T20 (PBS) (Thermo Scientific). Anticorpul ATF4 (semnalizare celulară) a fost diluat de 1000 de ori cu Soluţie de îmbunătăţire a imunoreacţiei I (Toyobo) Can Get Signal (marcă comercială înregistrată) şi a reacţionat peste noapte la 4°C. A doua zi, imunoglobulina anti-iepure conjugată cu HRP (semnalizare celulară) a fost diluată de 5000 de ori cu Soluţie de îmbunătăţire a imunoreacţiei II (Toyobo) Can Get Signal (marcă înregistrată) şi a reacţionat la temperatura camerei timp de 1 oră. După aceea, chemiluminiscenţa a fost efectuată folosind ImmunoStar LD (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), iar intensitatea luminiscenţei a fost măsurată cu analizorul de imagine LAS-3000 (Fuji Film Co., Ltd.). În plus, nivelul de expresie al ATF4 a fost digitizat prin cuantificarea intensităţii luminiscenţei folosind Multi Gauge Ver. 3.1 (Fuji Film Co., Ltd.).
Pe baza nivelului de expresie ATF4 al grupului de control administrat oral cu suspensie de metilceluloză 0,5% fără compus din Exemplu şi grupului de tratament administrat oral cu suspensie de compus din Exemplu, raportul de inhibare a expresiei ATF4 (%) al compusului de testat la o doză de compus de 10 mg /kg a fost calculat prin următoarea formulă şi rezultatele acesteia sunt prezentate în Tabelul 6.
[Tabelul 6]
denumire compus raportul de inhibare a expresiei ATF4 in vivo (%) Exemplul 14 63 Exemplul 7 74 Exemplul 4 76
Din rezultatele de mai sus, s-a clarificat faptul că respectiv compusul prezentei invenţii are o activitate de a suprima expresia ATF4 în prezenţa L-asparaginazei in vivo.
Exemplul experimental 5
Test in vitro inhibitor al proliferării tumorale cu utilizarea combinată a asparaginazei
O suspensie celulară (40 µL) (5000 celule/godeu) de linie celulară de leucemie limfoblastică acută umană CCRF-CEM obţinută de la ATCC (American Type Culture Collection) a fost însămânţată pe o placă cu 384 de godeuri utilizând mediu RPMI1640. Celulele însămânţate au fost incubate (37°C, 5% CO2) peste noapte până la cel mult 24 de ore. L-asparaginaza (Sigma-Aldrich Co. LLC.) a fost dizolvată în PBS şi tratată în fiecare godeu până la o concentraţie finală de 0,1 U/mL. Mai mult, fiecare compus de testat a fost dizolvat (10 mM) în DMSO, livrat în godeuri utilizând TECAN HP D300 (TECAN), iar placa a fost incubată timp de 72 de ore (37°C, 5% CO2). Un godeu fără adăugare de compus a fost tratat în mod similar ca grup martor. Reactivul de testare a viabilităţii celulelor luminiscente (Promega KK) Celltiter-Glo (marcă înregistrată) echilibrat la temperatura camerei a fost adăugat la celule în fiecare godeu la 72 de ore după tratamentul compusului (40 µL/godeu). După incubare timp de 10 minute, rata inhibitoare a proliferării celulare a fost măsurată prin cantitatea de ATP care este un marker de viabilitate celulară.
Luminescenţa celulelor care prezintă cantitatea de ATP a fost măsurată folosind ARVO MX (PerkinElmer). Pe baza valorii luminiscenţei grupului de control fără adăugare de soluţie de compus de testat şi grupului de tratament cu adăugare de compus de testat, rata inhibitoare a proliferării celulare (%) a compusului de testat la o concentraţie de compus de 100 nM a fost calculată prin următoarea formulă, iar rezultatele acestora sunt prezentate în Tabelul 7.
[Tabelul 7]
denumire compus rata inhibitoare a proliferării celulare in vitro (%) Exemplul 7 90 Exemplul 4 89
Din rezultatele de mai sus, s-a clarificat faptul că utilizarea combinată a compusului prezentei invenţii şi L-asparaginază are o activitate de a inhiba proliferarea liniei celulare de leucemie limfoblastică acută umană CCRF-CEM.
Exemplul experimental 6
Test in vivo inhibitor al proliferării tumorale cu utilizarea combinată a asparaginazei
Un milion de celule umane de leucemie limfoblastică acută CCRF-CEM obţinute de la ATCC (American Type Culture Collection) au fost suspendate în soluţie Matrigel (Corning) şi implantate subcutanat în şoarece SCID femelă de 6 săptămâni (CLEA Japan, Inc.) prin injecţie. Şoarecii la care tumora s-a grefat la o dimensiune de aproximativ 200 mm3 volum al tumorii după transplant a fost selectat şi au fost utilizaţi 5 şoareci per grup pentru experiment. O suspensie de metilceluloză 0,5% a compusului a fost administrată oral de două ori pe zi timp de 9 zile. Fiecare compus a fost administrat de două ori pe zi şi doza a fost de 10 mg/kg pentru Exemplul 14 şi Exemplul 7 şi 6 mg/kg pentru Exemplul 4. L-asparaginaza (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) a fost administrată subcutanat o dată pe zi. la o doză de 1000 U/kg. Diametrul tumorii a fost măsurat cu o zi înainte de începerea administrării şi ziua 9 a administrării, iar volumul tumorii a fost calculat prin formula 1.
Rata de inhibiţie a proliferării tumorii (%) a fost calculată prin formula 2. T9: volumul tumoral mediu al grupului de administrare a medicamentului testat în ziua 9 de administrare, T0: volumul mediu al tumorii al grupului de administrare a medicamentului testat cu o zi înainte de începerea administrării, C9: medie volumul tumorii al grupului de control în ziua 9 de administrare, C0: volumul tumoral mediu al grupului de control cu o zi înainte de începerea administrării.
Rezultatele ratei de inhibare a proliferării tumorii a fiecărui compus de testat sunt prezentate în Tabelul 8.
[Tabelul 8]
Denumire compus rata inhibitoare a proliferării tumorii in vivo (%) inhibitor GCN2, L-asparaginaza, utilizare combinată Exemplul 14 1, 5, 64 Exemplul 7 7, 5, 65 Exemplul 4 2, 5, 60
Din rezultatele de mai sus, s-a clarificat faptul că utilizarea combinată a compusului prezentei invenţii şi a L-asparaginazei are un efect antitumoral superior în modelul de xenogrefă de şoarece de celule de leucemie limfoblastică acută care prezintă rezistenţă la asparaginază.
Exemplul de formulare 1 (producerea capsulei)
1) compusul din Exemplul 1 30 mg
2) celuloză pulbere fină 10 mg
3) lactoză 19 mg
4) stearat de magneziu 1 mg
total 60 mg
1), 2), 3) şi 4) sunt amestecate şi umplute într-o capsulă de gelatină.
Exemplul de formulare 2 (producerea tabletei)
1) compusul din Exemplul 1 30 g
2) lactoză 50 g
3) amidon de porumb 15 g
4) carboximetilceluloză de calciu 44 g
5) stearat de magneziu 1 g
1000 tablete 140 g total
Cantitatea totală de 1), 2), 3) şi 30 g de 4) se frământă cu apă, se usucă în vid şi se cerne. Pulberea cernută se amestecă cu 14 g de 4) şi 1 g de 5), iar amestecul este perforat cu o maşină de tabletare. În acest fel, se obţin 1000 de tablete conţinând 30 mg de compus din Exemplul 1 per tabletă.
[Aplicabilitate industrială]
Compusul prezentei invenţii poate avea o acţiune inhibitoare a GCN2 şi este de aşteptat să fie util pentru profilaxia sau tratamentul bolilor asociate cu GCN2, inclusiv cancerul şi altele asemenea.
Această cerere se bazează pe cererile de brevet nr. 2016-158038 şi 2017-016275 depuse în Japonia.

Claims (12)

1. Un compus reprezentat prin formula (I): în care inelul A este formula: în care combinaţia lui X1, X2 şi X3 (X1, X2, X3) este (atom de carbon, atom de carbon, atom de carbon) sau (atom de carbon, atom de carbon, atom de azot); R1 este (1) un atom de clor, un atom de brom, (2) metil, trifluormetil sau (3) o grupare hidroxi substituită cu metil sau trifluormetil; R2 este (1) un atom de halogen, (2) o grupare alchil C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen şi o grupare hidroxi sau (3) o grupare alcoxi C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen; Inelul B este opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen şi (2) o grupare alchil C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi; X6 este un atom de hidrogen, un atom de fluor sau un atom de clor; X7 este un atom de fluor sau un atom de clor; combinaţia lui X8 şi X9 (X8, X9) este (atom de carbon, atom de azot), (atom de azot, atomde carbon) sau (atom de azot, atom de azot); inelul E este opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 grupări alchil C1-6; şi X10 este o grupare amino substituită opţional cu 1 - 2 substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare alchil C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, (2) un o grupare cicloalchil C3-10 opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi (3) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 atomi; sau o sare a acestuia.
2. Compus conform revendicării 1, în care inelul A are formula:
în care combinaţia lui X1, X2 şi X3 (X1, X2, X3) este (atom de carbon, atom de carbon, atom de carbon) sau (atom de carbon, atom de carbon, atom de azot); R1 este (1) un atom de clor, un atom de brom, (2) metil, trifluormetil sau (3) o grupare hidroxi substituită cu metil sau trifluormetil; R2 este (1) un atom de halogen, (2) o grupare alchil C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen şi o grupare hidroxi sau (3) o grupare alcoxi C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen; Inelul B este opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen şi (2) o grupare alchil C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi; X6 este un atom de hidrogen, un atom de fluor sau un atom de clor; X7 este un atom de fluor sau un atom de clor; combinaţia lui X8 şi X9 (X8, X9) este (atom de carbon, atom de azot), (atom de azot, atom de carbon) sau (atom de azot, atom de azot); inelul E este opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 grupări alchil C1-6; şi X10 este o grupare amino substituită opţional cu 1 - 2 substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare alchil C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, (2) o grupare cicloalchil C3-10 opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi (3) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 atomi; sau o sare a acestuia, cu condiţia ca inelul B să fie substituit suplimentar cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen şi (2) o grupare alchil C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, când 1) X1, X2 şi X3 (X1, X2, X3) este (atom de carbon, atom de carbon, atom de carbon) şi 2) X9 şi X10 sunt legaţi unul de celălalt pentru a forma un heterociclu aromatic cu 5 până la 14 membri.
3. Compus conform revendicării 1, în care inelul A este formula
în care combinaţia lui X1, X2 şi X3 (X1, X2, X3) este (atom de carbon, atom de carbon, atom de carbon) sau (atom de carbon, atom de carbon, atom de azot); R1 este (1) un atom de clor, un atom de brom, (2) metil, trifluormetil sau (3) o grupare hidroxi substituită cu metil sau trifluormetil; R2 este (1) un atom de halogen, (2) o grupare alchil C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen şi o grupare hidroxi sau (3) o grupare alcoxi C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen; Inelul B este opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen şi (2) o grupare alchil C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi; X6 este un atom de hidrogen, un atom de fluor sau un atom de clor; X7 este un atom de fluor sau un atom de clor; combinaţia lui X8 şi X9 (X8, X9) este (atom de carbon, atom de azot); inelul E este opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 grupări alchil C1-6; şi X10 este o grupare amino substituită opţional cu 1 - 2 substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare alchil C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, (2) o grupare cicloalchil C3-10 opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi (3) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 atomi sau o sare a acesteia.
4. Compus conform revendicării 1, în care inelul A are formula:
în care combinaţia lui X1, X2 şi X3 (X1, X2, X3) este (atom de carbon, atom de carbon, atom de carbon); R1 este (1) un atom de clor, un atom de brom, (2) metil, trifluormetil sau (3) o grupare hidroxi substituită cu metil sau trifluormetil; R2 este (1) un atom de halogen, (2) o grupare alchil C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen şi o grupare hidroxi sau (3) o grupare alcoxi C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen; Inelul B este opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen şi (2) o grupare alchil C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi; X6 este un atom de hidrogen, un atom de fluor sau un atom de clor; X7 este un atom de fluor sau un atom de clor; combinaţia lui X8 şi X9 (X8, X9) este (atom de carbon, atom de azot); inelul E este opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 grupări alchil C1-6; şi X10 este o grupare amino substituită opţional cu 1 - 2 substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare alchil C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, (2) o grupare cicloalchil C3-10 opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi (3) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 atomi, sau o sare a acestuia.
5. Compus conform revendicării 1, în care inelul A are formula:
în care combinaţia lui X1, X2 şi X3 (X1, X2, X3) este (atom de carbon, atom de carbon, atom de azot); R1 este (1) un atom de clor, un atom de brom, (2) metil, trifluormetil sau (3) o grupare hidroxi substituită cu metil sau trifluormetil; R2 este (1) un atom de halogen, (2) o grupare alchil C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre un atom de halogen şi o grupare hidroxi sau (3) o grupare alcoxi C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 atomi de halogen; Inelul B este opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi dintre (1) un atom de halogen şi (2) o grupare alchil C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi; X6 este un atom de hidrogen, un atom de fluor sau un atom de clor; X7 este un atom de fluor sau un atom de clor; combinaţia lui X8 şi X9 (X8, X9) este (atom de carbon, atom de azot); inelul E este opţional substituit suplimentar cu 1 până la 3 grupări alchil C1-6; şi X10 este o grupare amino substituită opţional cu 1 - 2 substituenţi selectaţi dintre (1) o grupare alchil C1-6 opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi, (2) o grupare cicloalchil C3-10 opţional substituită cu 1 până la 3 grupări hidroxi şi (3) o grupare heterociclică nearomatică cu 3 până la 14 atomi sau o sare a acesteia.
6. Compus conform revendicării 1, care este N-(3-((2-Aminopirimidin-5-il)etinil)-2,4-difluorfenil)-5-clor-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă sau o sare a acesteia.
7. Compus conform revendicării 1, care este 5-clor-N-(2,4-difluor-3-((2-((trans-4-hidroxiciclohexil)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-2-metoxipiridin-3-sulfonamidă sau o sare a acesteia.
8. Compus conform revendicării 1, care este 2,5-diclor-N-(2,4-difluor-3-((2-(((2R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)pirimidin-5-il)etinil)fenil)-3-(hidroximetil)benzensulfonamidă sau o sare a acesteia.
9. Medicament care cuprinde compusul conform revendicării 1 sau o sare a acestuia.
10. Medicament conform revendicării 9 care este un agent profilactic sau terapeutic pentru cancer.
11. Utilizarea compusului conform revendicării 1 sau a unei sări a acestuia pentru producerea unui agent profilactic sau terapeutic pentru cancer.\tab
12. Compus conform revendicării 1 sau o sare a acestuia pentru utilizare în profilaxia sau tratamentul cancerului.
MDE20190698T 2016-08-10 2017-08-09 Compus heterociclic MD3498693T2 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016158038 2016-08-10
JP2017016275 2017-01-31
PCT/JP2017/028928 WO2018030466A1 (ja) 2016-08-10 2017-08-09 複素環化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3498693T2 true MD3498693T2 (ro) 2025-02-28

Family

ID=61162333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20190698T MD3498693T2 (ro) 2016-08-10 2017-08-09 Compus heterociclic

Country Status (22)

Country Link
US (1) US10696651B2 (ro)
EP (1) EP3498693B1 (ro)
JP (1) JP7118002B2 (ro)
KR (1) KR102403287B1 (ro)
CN (1) CN109790122B (ro)
CA (1) CA3033461A1 (ro)
DK (1) DK3498693T3 (ro)
ES (1) ES3016432T3 (ro)
FI (1) FI3498693T3 (ro)
HR (1) HRP20241768T1 (ro)
HU (1) HUE069702T2 (ro)
LT (1) LT3498693T (ro)
MA (1) MA45940B1 (ro)
MD (1) MD3498693T2 (ro)
PL (1) PL3498693T3 (ro)
PT (1) PT3498693T (ro)
RS (1) RS66420B1 (ro)
RU (1) RU2748693C2 (ro)
SG (1) SG11201901061QA (ro)
SI (1) SI3498693T1 (ro)
SM (1) SMT202400533T1 (ro)
WO (1) WO2018030466A1 (ro)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020070053A1 (en) * 2018-10-01 2020-04-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses
EP3891130B1 (en) 2018-12-03 2023-10-25 Cornell University Ire1 small molecule inhibitors
US11535595B2 (en) 2018-12-18 2022-12-27 D. Western Therapeutics Institute, Inc. Isoquinoline sulfonyl chloride acid addition salts and method of manufacture thereof
WO2020210828A1 (en) * 2019-04-12 2020-10-15 Hibercell, Inc. (aza)indazolyl-aryl sulfonamide and related compounds and their use in treating medical conditions
CN110407721A (zh) * 2019-08-13 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 一种4-氰基-3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯的合成方法
CN110452201B (zh) * 2019-08-30 2022-09-23 泰州职业技术学院 一种苯并呋喃类杂环磺酰氯的合成方法
BR112022016072A2 (pt) * 2020-02-17 2022-10-04 Alesta Therapeutics BV Compostos moduladores de gcn2, sal farmaceuticamente aceitável, seus usos, e composição farmacêutica
WO2021211742A1 (en) * 2020-04-14 2021-10-21 The General Hospital Corporation Use of gcn2 inhibitors in treating mitochondrial myopathies and diseases associated with mitochondrial dysfunction
GB202008749D0 (en) 2020-06-09 2020-07-22 Ip2Ipo Innovations Ltd Novel compounds
CN112138013A (zh) * 2020-10-26 2020-12-29 中国科学院大学 I化合物在制备治疗糖尿病及相关病症的药中的用途
CN112107581A (zh) * 2020-10-26 2020-12-22 中国科学院大学 式i化合物在制备治疗肥胖及相关病症的药中的用途
US20240150345A1 (en) * 2021-01-22 2024-05-09 Hibercell, Inc. Gcn2 modulating compounds and uses thereof
GB202104635D0 (en) 2021-03-31 2021-05-12 Imperial College Innovations Ltd Methods and compositions for identifying and treating GCN2-dependent cancers
US20240400577A1 (en) 2021-07-08 2024-12-05 Vibliome Therapeutics, Llc Modulators of protein kinases
US20250000859A1 (en) 2021-08-25 2025-01-02 Alesta Therapeutics BV Use of gcn2 inhibitors in treating cancer
GB202118096D0 (en) 2021-12-14 2022-01-26 Ip2Ipo Innovations Ltd Novel compounds
WO2023218195A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Ip2Ipo Innovations Limited Gcn2 inhibitorr
CN119343346A (zh) * 2022-06-08 2025-01-21 韩国化学研究院 苯磺酰胺衍生物、其制备方法及含有其作为活性成分的预防或治疗癌症的药物组合物
CN115340497B (zh) * 2022-08-29 2023-12-05 安徽医科大学 一种二芳基嘧啶酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用
CN116747227B (zh) * 2023-08-12 2025-07-25 杭州市第一人民医院 泊马度胺在制备抗细菌感染药物中的应用
KR20250122240A (ko) 2024-02-06 2025-08-13 한미약품 주식회사 신규한 함질소 헤테로고리 유도체 및 이의 용도

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0501985D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Astrazeneca Ab Compounds
US20080146599A1 (en) * 2005-02-01 2008-06-19 Astrazeneca Ab Pyrimidine Compounds Having Tie-2 (Tek) Inhibitory Activity
JP5394404B2 (ja) * 2008-02-06 2014-01-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼ阻害剤として有用な置換イミダゾピリダジン類
TWI491610B (zh) * 2008-10-09 2015-07-11 必治妥美雅史谷比公司 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈
ES2570756T3 (es) * 2009-06-15 2016-05-20 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados pirimidinilpirrolopiridinona sustituidos, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa
CN104066734B (zh) 2012-01-28 2017-03-29 默克专利股份公司 三唑并[4,5‑d]嘧啶衍生物
ES2579981T3 (es) * 2012-03-07 2016-08-18 Merck Patent Gmbh Derivados de triazolopirazina
US9617266B2 (en) 2013-03-05 2017-04-11 Merck Patent Gmbh Imidazopyrimidine derivatives
WO2014135244A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 Merck Patent Gmbh Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives for the treatment of diseases such as cancer
CN105732614B (zh) * 2014-12-09 2018-06-12 中国科学院广州生物医药与健康研究院 磺酰胺基芳基炔类化合物及其用途
CN104829613B (zh) * 2015-04-13 2020-06-09 赤峰蒙广生物科技有限公司 二芳基取代的吡唑并环类衍生物、其制备方法及其在医药领域的应用

Also Published As

Publication number Publication date
MA45940B1 (fr) 2024-12-31
JPWO2018030466A1 (ja) 2019-07-18
SMT202400533T1 (it) 2025-01-14
DK3498693T3 (da) 2025-01-20
WO2018030466A1 (ja) 2018-02-15
LT3498693T (lt) 2025-01-10
CA3033461A1 (en) 2018-02-15
KR20190038627A (ko) 2019-04-08
CN109790122A (zh) 2019-05-21
SI3498693T1 (sl) 2025-02-28
RU2019106484A (ru) 2020-09-18
JP7118002B2 (ja) 2022-08-15
EP3498693B1 (en) 2024-10-30
MA45940A (fr) 2019-06-19
RS66420B1 (sr) 2025-02-28
HUE069702T2 (hu) 2025-04-28
HRP20241768T1 (hr) 2025-02-28
PL3498693T3 (pl) 2025-03-24
BR112019002576A2 (pt) 2019-05-21
US20190169166A1 (en) 2019-06-06
KR102403287B1 (ko) 2022-05-30
EP3498693A4 (en) 2020-01-01
PT3498693T (pt) 2024-12-18
RU2019106484A3 (ro) 2020-10-30
FI3498693T3 (fi) 2025-01-15
SG11201901061QA (en) 2019-03-28
EP3498693A1 (en) 2019-06-19
CN109790122B (zh) 2022-06-24
US10696651B2 (en) 2020-06-30
ES3016432T3 (en) 2025-05-09
RU2748693C2 (ru) 2021-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3498693B1 (en) Heterocyclic compound
US9745325B2 (en) Fused heterocyclic compound
US20230117295A1 (en) Nitrogen containing heterocycles as cdk12 inhibitors
ES2927529T3 (es) Compuesto heterocíclico condensado
WO2022023340A1 (en) Substituted heterocyclic compounds and therapeutic uses thereof
JP6706250B2 (ja) 複素環化合物
EP3514149B1 (en) Heterocyclic amide compound
US10800754B2 (en) Heterocyclic amide compound
HK40003765A (en) Heterocyclic compound
HK40003765B (en) Heterocyclic compound
BR112019002576B1 (pt) Composto, medicamento¸ e, uso do composto ou um sal do mesmo