LV15670B - Jauni adenozilmerkaptāna atvasinājumi kā vīrusu m-RNS kapinga metiltransferāžu inhibitori - Google Patents
Jauni adenozilmerkaptāna atvasinājumi kā vīrusu m-RNS kapinga metiltransferāžu inhibitori Download PDFInfo
- Publication number
- LV15670B LV15670B LVP-21-16A LVP2021000016A LV15670B LV 15670 B LV15670 B LV 15670B LV P2021000016 A LVP2021000016 A LV P2021000016A LV 15670 B LV15670 B LV 15670B
- Authority
- LV
- Latvia
- Prior art keywords
- nhr
- nhc
- compound
- viral
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title abstract description 12
- 239000003697 methyltransferase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 6
- 101710121537 mRNA (guanine-N(7))-methyltransferase Proteins 0.000 title 1
- 102100040949 mRNA cap guanine-N7 methyltransferase Human genes 0.000 title 1
- 101710144593 mRNA cap guanine-N7 methyltransferase Proteins 0.000 title 1
- 101710082804 mRNA cap methyltransferase Proteins 0.000 title 1
- 101710167437 mRNA-capping enzyme small subunit Proteins 0.000 title 1
- -1 adenosyl mercaptan derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 13
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 7
- IYSNPOMTKFZDHZ-KQYNXXCUSA-N 5'-chloro-5'-deoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CCl)[C@@H](O)[C@H]1O IYSNPOMTKFZDHZ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCCLUOXEZAHUNS-WOUKDFQISA-N [(3ar,4r,6r,6ar)-4-(6-aminopurin-9-yl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]methanol Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H]2OC(C)(C)O[C@H]21 LCCLUOXEZAHUNS-WOUKDFQISA-N 0.000 description 3
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSFDFESMVAIVKO-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(S)=C1 RSFDFESMVAIVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical group CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical group C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123379 Methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006713 (C5-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- PQNRWMBOHKVTRB-SOVPELCUSA-N S(=O)=C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC1=2)O)O)O Chemical compound S(=O)=C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC1=2)O)O)O PQNRWMBOHKVTRB-SOVPELCUSA-N 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 108010067674 Viral Nonstructural Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 101150015862 epi gene Proteins 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- ZAOSQJHLUDMSTB-WOUKDFQISA-N s-[[(2s,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl] ethanethioate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZAOSQJHLUDMSTB-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Izgudrojums attiecas uz medicīnu, galvenokārt uz vīrusu infekcijas ārstēšanu, konkrētāk uz vīrusu m-RNS kapinga metiltransferāzes inhibitoriem. Piedāvāti jauni adenozilmerkaptāna atvasinājumi, to farmaceitiskās kompozīcijas un to izmantošana par m-RNS kapinga metiltransferāzes inhibitoriem.
Description
IZGUDROJUMA APRAKSTS
[001] Izgudrojums attiecas uz medicīnu, galvenokārt uz vīrusu infekciju ārstēšanu, konkrētāk uz vīrusu m-RNS kapinga metiltransferāžu inhibitoriem. It īpaši izgudrojums attiecas uz jauniem adenozilmerkaptāna atvasinājumiem, to farmaceitiskām kompozīcijām un to izmantošanu par m-RNS kapinga metiltransferāžu inhibitoriem.
Zināmais tehnikas līmenis
[002] Koronavīrusi ir izveidojuši m-RNS kapinga sistēmu, lai aizsargātu 5’-galu ar kapinga grupu, kas neatšķiras no eikariotiskā m-RNS kapinga struktūras [1], Kapinga procesu veic metiltransferāzes Nspl4 unNspl6, kas modificē vīrusa m-RNS 5’-gala guanozīna N7 pozīciju un divu secīgo nukleotīdu 2’-OH grupas [2], m-RNS 5’-galaN7-metilguanozīna (m7G) kapings ir nepieciešams efektīvai vīrusa proteīnu translācijai, savukārt divu secīgo nukleotīdu 2'-Ometilēšana ir nozīmīga, lai izvārītos no saimniekorganisma imūnās atbildes [3,4],
[003] Pētījumi ar SARS-CoV-1 ir parādījuši, ka Nspl4 un Nspl6 gēnu mutācijas noved pie būtiski vājināta vīrusa, ko atpazīst iedzimtā (nespecifiskā) imūnsistēma [4,5,6],
[004] Bez tam, pētījumi ar Nspl4 un Nspl6 S-adenozilmetionīna (SAM) analogiem ir parādījuši, ka Nspl4 vai Nspl6 inhibīciju var izmantot, lai ārstētu koronavīrusu infekcijas [7], Tomēr, neskatoties uz līdzšinējām pūlēm, neviens no metiltransferāžu inhbitoriem nav attīstīts līdz klīniskajiem pētījumiem.
Izgudrojuma mērķis un būtība
[005] Vienā aspektā izgudrojums piedāvā metodi vīrusa infekciju ārstēšanai cilvēkiem vai dzīvniekiem, ievadot cilvēkam vai dzīvniekam, kam tas nepieciešams, terapeitiski efektīvu daudzumu savienojuma vai tā zāļu priekštečvielas, vai minētā savienojuma vai tā priekštečvielas farmaceitiski pieņemama sāļa, hidrāta, solvāta vai polimorfa, kur savienojums ir vīrusu m-RNS kapinga metiltransferāzes inhibitors.
[006] Otrā aspektā izgudrojums piedāvā farmaceitisku kompozīciju vīrusu infekciju ārstēšanai, kas satur terapeitiski efektīvu daudzumu kompozīcijas, kas satur (i) savienojumu vai tā zāļu priekštečvielu, vai minētā savienojuma vai tā priekštečvielas farmaceitiski pieņemamu sāli, hidrātu, solvātu vai polimorfu un (ii) farmaceitiski pieņemamu nesēju, kur savienojums ir vīrusu m-RNS kapinga metiltransferāzes inhibitors.
[007] Citā aspektā izgudrojums apraksta savienojuma vai tā zāļu priekštečvielas, vai minētā savienojuma vai tā priekštečvielas farmaceitiski pieņemama sāļa, hidrāta, solvāta vai polimorfa, kur minētais savienojums ir vīrusu m-RNS kapinga metiltransferāzes inhibitors, izmantošanu medikamenta ražošanā vīrusa infekciju ārstēšanai un profilaksei.
[008] Citā aspektā izgudrojums piedāvā savienojuma vai tā zāļu priekštečvielas, vai minētā savienojuma vai tā priekštečvielas farmaceitiski pieņemamu sāļa vai estera, kur minētais savienojums ir vīrusu m-RNS kapinga metiltransferāzes inhibitors, izmantošanu vīrusa infekciju ārstēšanā un profilaksē.
[009] Vienā no izgudrojuma realizācijas variantiem vīrusu m-RNS kapinga metiltransferāzes inhibitors ir savienojums ar formulu (I):
kur R1, R2, R3 R4 neatkarīgi ir H, Ci-6alkilgrupa, Cs-iacikloalkilgrupa, C3-i2cikloalkil-Ci6alkilgrupa, C2-6alkenilgrupa, C2-6alkinilgrupa, arilgrupa, biarilgrupa, Ci-6arilalkilgrupa, C26arilalkenilgrupa, C2-6arilakinilgrupa, heteroarilgrupa, Ci-6heteroarilalkilgrupa, C26heteroarilalkenilgrupa, R5O(CH2)n, R5S(CH2)n, R5OC(=O)(CH2)n, R5N(R6)C(=O)(CH2)n, R5N(R6)(CH2)n, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF2H, -OH, -L-OH,-O-L-OH, -OR5, -OL-NH2, -O-L-NHR5, -O-L-N(R5)R6, -L-OR5,-O-L-OR5,-OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF2H, -LOR5,-O-L-OR5,-OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF2H, SR5, SCF3, -CN, -NO2, -NO2, -NH2, -NHR5, NR52, -N(R5)R6, -L-NH2, -L-NHR5, -L-NR52, -L-N(R5) R6,-NH-L-NH2, -NH-L-NHR5, -NH-LN(R5)R6, -NH-L-N(R5)R6,-NR5-L-NH2, -NR5-L-NHR5, -NR5-L-N(R5)R6, -NR5-L-N(R5)R6, N(R5)R6, -C(=O)OH, -C(=O)OR5, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR5, -C(=O)N(R5)R6, C(=O)N(R5)R6, -NHC(=O)R5, -NR5C(=O)R6, -NHC(=O)OR5, -NR5C(=O)OR6, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR5, -OC(=O)N(R5)R6, -OC(=O) R5NR6, -OC(=O)R5, -C(=O)R5, -NHC(=O)NH2, NHC(=O)NHR6, -NHC(=O)NR52, -NHC(=O)N(R5)R6, -NR5C(=O)NH2, -N(R5)C(=O)NHR6, NR5C(=O)N (R5)R6, [010] kur:
n ir vesels skaitlis robežās no 0 līdz 1;
un optiskie izomēri, farmaceitiski pieņemami sāļi, hidrāti, solvāti un polimorfi. Izņemot gadījumus, kad: R1, R2, R3, R4 ir Η; n nav 0,
R1, R2, R4 ir H; R3 ir NO2; n nav 0.
[011] Vienā variantā ārstēšana ir slimības vai disfunkcijas ārstēšana, kurā iesaistīta vīrusa mRNS kapinga metiltransferāze cilvēka m-RNS kapinga metiltransferāze.
[012] Vienā variantā ārstēšana ir slimības vai disfunkcijas ārstēšana, ko veicina vīrusa m-RNS kapinga metiltransferāze cilvēka m-RNS kapinga metiltransferāzes inhibēšana.
[013] Vienā variantā ārstēšana ir slimības vai disfunkcijas ārstēšana, kas ir ārstēta ar vīrusa mRNS kapinga metiltransferāzes vai cilvēka m-RNS kapinga metiltransferāzes inhibitoriem.
[014] Citā aspektā izgudrojums piedāvā komplektu, kas ietver adenozilmerkaptāna atvasinājumus, kā aprakstīts šeit, vēlams, nodrošināta kā farmaceitiskā kompozīcija un piemērotā konteinerā un/vai piemērotā iepakojumā.
[015] Citā aspektā izgudrojums piedāvā savienojumus, kas iegūstami pēc šeit aprakstītām sintēzes metodēm vai metodēm, kas satur šeit aprakstīto sintēzes metodi.
[016] Citā aspektā izgudrojums piedāvā savienojumus, kas iegūti, izmantojot šeit aprakstīto sintēzes metodi, vai metodi, kas satur šeit aprakstīto sintēzes metodi.
[017] Citā aspektā izgudrojums piedāvā jaunus starpproduktus, kas aprakstīti šeit un, kas ir piemēroti lietošanai šeit aprakstītajās sintēzes metodēs .
[018]Kā būs redzams šīs nozares speciālistam, izgudrojuma viena aspekta iezīmes un vēlamie varianti attieksies arī uz citiem izgudrojuma aspektiem.
Izgudrojuma detalizēts apraksts
[019] Vīrusa nestrukturālie proteīni (Nsp) ir identificēti kā daudzsološa bioloģisko mērķu grupa plaša spektra pretvīrusu zāļvielu izveidošanai pret koronovīrusiem [4,5,6,7].
[020] Testējot jaunus adenozilmerkaptāna atvasinājumus ar vispārīgo formulu (I) un iegūstot datus par to spēju inhibēt Nspl4 un Nspl6, mēs negaidīti atklājām, ka minētie atvasinājumi uzrāda izteiktas inhibitorās īpašības pret minētajiem nestrukturālajiem proteīniem, tāpēc tie ir nozīmīgi vīrusu infekciju ārstēšanā.
[021] Saskaņā ar šī izgudrojuma rezultātiem Nspl4 un Nspl6 inhibēšanas pētījumi demonstrē, ka adenozilmerkaptāna atvasinājumi ir jauna nestrukturālo inhibitoru klase. Vairāki savienojumi no šī izgudrojuma uzrāda nanomolāru vai zemu mikromolāru inhibitoro aktivitāti. Stereoķīmija
[022] Vairākām no šeit parādītajām struktūrām ir norādīta viena vai vairākas specifiskās stereoķīmiskās konfigurācijas. Tāpat vairākām no šeit parādītajām struktūrām nav attēlota stereoķīmiska konfigurācija. Līdzīgi daudzām ķīmiskām struktūrām parādītas stereoķīmiskās konfigurācijas vienā vai vairākās pozīcijās, savukārt citām pozīcijām konfigurācija nav attēlota vienā vai vairākās pozīcijās. Ja ķīmiskajai struktūrai stereoķīmiskā konfigurācija nav attēlota, tad jāuzskata, ka struktūra ietver visus iespējamos stereoizomērus gan individuāli, gan kā stereoizomēru maisījumu (piem., racēmiskos maisījumu).
Kombinācijas
[023] Šeit nepārprotami ir atklāta katra un jebkura saderīga iepriekšminēto variantu kombinācija tā, it kā katra un ikviena kombinācija būtu individāli un tieši uzskaitīta.
Izgudrojuma īstenošanas piemēri
[024] Sekojošie piemēri papildus ilustrē izgudrojumu, taču to nekādā veidā nevar interpretēt kā izgudrojuma pielietojuma ierobežojumu.
[025] Kā šī izgudrojuma piemēri tika iegūti šādi adenozilmerkaptāna atvasinājumi ar vispārīgo formulu (I):
| ID | Savienojums | Struktūra |
| OBV-119 | 1.1 | h2n 1 L x> ^yci N. O C jT Z y ·' hct Sh |
| OBV-169 | 1.2 | h2n JL N N. O C X Z Z 'S^Z/^'CO2H HCT ΌΗ |
| OBV-124 | 1.3 | H2N N ;'ν^ν ° X X γ V' s-^':^''CO2h HCT ΌΗ |
| OBV-003 | 1.4 | X CM o o 0 ω ° I H\Z Y 1 j I z |
| OBV-081 | 1.5 | X O ω V/λ ω ( X O J * |
Vispārīgais sintēzes apraksts
[026] Savienojumi (1.11.4) ir iegūti, izmantojot 1. sintēzes shēmu. Vispirms adenozīnu (2) pārveidoja par hlorīdu (3), tad hlorīdu (3) izmantoja merkaptobenzoskābju alkilēšanas reakcijās.
1. shēma:
nh2
Reaģenti un apstākļi: (a) i SOCb, piridīns, MeCN, 0 °C - istabas temperatūra; ii NH4OH, MeOH; (b) 3-merkaptobenzoskābe, CS2CO3, DMF, istabas temperatūra.
[027] Savienojuma (1.5) iegūšanai kā izejvielu izmanto aizsargātu adenozīnu (4) (2. shēma). Vispirms to pārveido par S-acetil-5'-tioadenozīnu (5), tad to deacetilē un alkilē, lai iegūst starpproduktu (6.1). Pēc acetonīda aizsarggrupas nošķelšanas iegūst mērķsavienojumu (1.5).
2. shēma:
Reaģenti un apstākļi: (a) DIAD, PPha, AcSH, THF, 0 °C; (b) RHal, NaOMe, MeOH, -30 °C istabas temperatūra; (c) LiOH, THF, H2O, istabas temperatūra; (d) HCOOH, ūdens, istabas temperatūra vai 50 °C.
5'-Hloro-5'-dezoksiadenozīns (3)
[028] Adenozīna (2) (1,50 g, 5,61 mmol) suspensijai sausajā acetonitrilā (6 ml) argona atmosfērā piepilina tionilhlorīdu (1,2 ml, 16,5 mmol) temperatūrā zem 4 °C, dzesējot reakcijas maisījumu ledus vannā. Tad pievieno piridīnu (0,9 ml, 11,1 mmol) temperatūrā zem 4 °C un maisa ledus vannā 3 stundas, tad istabas temperatūrā 16 stundas. Reakcijas maisījumam pievieno ūdeni (15 ml). Šķīdumu neitralizē, lēni pievienojot nātrija bikarbonātu līdz pH 5.
[029] Nogulsnes nofiltrē, mazgā ar aukstu ūdeni (2x5 ml), žāvē vakuumā un iegūst 1,36 g (77 %) sulfmiladenozīna. Sulfiniladenozīna (1,36 g) suspensijai metanolā (15 ml) pievieno amonija hidroksīdu (1,5 ml) un maisa 1 stundu. Nogulsnes nofiltrē, mazgā ar aukstu metanola un amonija hidroksīda šķīdumu (10:1,2x5 ml), tad žāvē vakuumā un iegūst 1,11 g (69 %) produkta (3). Balta cieta viela.
[030] Ή KMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ 8,34 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,29 (br s, 2H), 5,93 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,60 (br d, 1H), 5,46 (br d, 1H), 4,75 (q, J= 5,2 Hz, 1H), 4,22 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 4,26^1,18 (m, 1H), 4,14-4,05 (m, 1H), 3,94 (dd, J= 11,6; 5,0 Hz, 1H), 3,84 (dd, J= 11,6; 6,3 Hz, 1H).
[031] Savienojumu (1.1-1.4) iegūšana. Vispārīgā metode A.
3-((((25,35,47?,57?)-5-(6-amino-97T-purin-9-il)-3,4-dihidroksitetrahidrofuran-2il)metil)tio)benzoskābe (1.4)
[032] 5’-Hloro-5'-dezoksiadenozīna (3) (70 mg, 0,25 mmol), 3-merkaptobenzoskābes (42 mg, 0,27 mmol) un cēzija karbonāta (0,18 g, 0,55 mmol) maisījumu sausā DMF (1,2 ml) maisa slēgtā ampulā argona atmosfērā 5 stundas. Šķīdinātāju ietvaicē, tad atlikumu izšķīdina ūdenī (5 ml), atdzesē ledus vannā un neitralizē līdz pH 5 ar 1 N HC1. Nogulsnes nofiltrē, mazgā ar ūdeni (2x2 ml) un žāvē vakuumā. Atlikumu hromatografē uz apgrieztās fāzes C18, eluents acetonitrils - 0,1 % HCOOH, gradients 5-80 %, tad liofilizēja un ieguva 30 mg (30 %) produkta (1.4). Balta cieta viela. AEŠH tīrība 97 %.
[033] 'HKMR(400 MHz, DMSO-tZ6) δ 8,33 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,85 (t,J= 1,6 Hz, 1H), 7,73 (dt, 7,8; 1,3 Hz, 1H), 7,59 (ddd, J= 7,8; 1,9; 1,1 Hz, 1H), 7,41 (t, J= Ί,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 5,89 (d, 5,9 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,41 (d, J=4,9 Hz, 1H), 4,82 (q, J =
5,6 Hz, 1H), 4,23 - 4,18 (m, 1H), 4,01 (ddd, J = 7,0; 5,9; 3,3 Hz, 1H), 3,53-3,30 (m, 2H, pārklājas ar ūdeni). 13CKMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 166,9; 156,1; 152,7; 149,5; 140,0; 136,8; 132,3; 131,7; 129,4; 128,4; 126,7; 119,3; 87,6; 82,8; 72,8; 72,6; 35,1. HRMS (ESI/TOF-Q) m/z: [M + H]+ aprēķ. C17H18N5O5S, 404,1029; atrasts: 404,1036.
Pec vispārīgās metodes A tika iegūti sekojoši savienojumi:
| Nr | Struktūra | |
| 1.1 | h2n X , N Cl o XX ( > Sy <-^'CO2H hc/ Sdh | Ή KMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 8,34 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5; 2,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,29 (br s, 2H), 5,89 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 5,53 (br s, 1H), 5,40 (br s, 1H), 4,844,78 (m, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 4,00 (ddd, J= 7,0; 5,8; 3,4 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 5,8; 13,7 Hz, 1H), 3,42 - 3,35 (m, 1H, pārklājas ar ūdeni). 13C KMR (100 MHz, DMSO-ί/ό) δ 166,3; 156,1; 152,7; 149,5; 140,0; 135,6; 132,3; 131,6; 131,0; 129,5; 128,7; 119,2; 87,6; 82,6; 72,7; 72,6; 35,1. HRMS (ESI/TOF-Q) m/z: [M + H]+ aprēķ. C17H17N5O5SCI, 438,0633; atrasts: 438,0648. |
| 1.2 | h2n λ N N' ' ^N'^N 0 £T hc? £ | ’H KMR (400 MHz, DMSO-tZ6) δ 13,48 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, 8,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J- 8,5; 2,4 Hz, 1H), 7,30 (br s, 2H), 5,89 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,39 (d, 4,8 Hz, 1H), 4,81 (q, J= 5,5 Hz, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 4,00 (ddd, J = 7,2; 5,8; |
| 3,4 Hz, 1H), 3,47 (dd, J= 13,8; 5,8 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 13,8; 7,2 Hz, 1H). 13C KMR (100 MHz, DMSOί/6)δ 166,9; 156,1; 152,6; 149,4; 140,0; 136,3; 134,4; 134,1; 131,4; 129,2; 119,2; 116,7; 87,5; 82,6; 72,7; 72,6; 34,9. HRMS (ESI/TOF-Q) m/z: [M + H]+ aprēķ. Ci7Hi7N5O5SBr, 484,0128; atrasts: 484,0139. | ||
| 1.3 | h2n A . N 0 ... XI Hc/ \)H | Ή KMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 13,29 (br zs, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=8,3; 1,9 Hz, 1H), 7,58 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,29 (br s, 2H), 5,92 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,45 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 4,85 (q, J= 5,4 Hz, 1H), 4,27 (q, J= 4,4 Hz, 1H), 4,08 (ddd, J= 7,2; 5,8; 3,3 Hz, 1H), 3,54 (dd, J= 13,2; 5,8 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 13,2; 7,2 Hz, 1H). 13C KMR (100 MHz, DMSO-ί/ό) δ 166,3; 156,0; 152,6; 149,4; 140,0; 136,3; 135,5; 130,4; 129,8; 127,5; 127,1; 119,2; 87,7; 82,2; 72,9; 72,6; 34,0. HRMS (ESI/TOF-Ģ) m/z: [M + H]+ aprēķ. C17H17N5O5SCI, 438,0633; atrasts: 438,0632. |
[0341 5'-Acetiltio-5'-dezoksi-2',3'-O-izopropilidenadenozīns (5)
Diizopropilazidokarboksilātu (0,6 ml, 3,05 mmol) piepilina 5 min laikā trifenilfosfina (0,80 g, 3,06 mmol) šķīdumam sausajā THF (5 ml), dzesējot maisījumu ledus vannā. Pēc 30 min pievieno 2',3'-O-izopropilidēnadenozīnu (4) (0,47 g, 1,53 mmol) un turpina maisīšanu 0°C temperatūrā 10 min. Tad reakcijas maisījumam pievieno tioetiķskābes (0,22 ml, 3,08 mmol) šķīdumu sausajā THF (5 ml), maisa 1 stundu ledus vannā, tad sasilda līdz istabas temperatūrai. Šķīdinātāju ietvaicē un atlikumu hromatografe uz silikagela, eluents EtOAc:EtOH (3:1) petrolejas ēteris, gradients 20-80 %, iegūst 0,44 g (78 %) produkta (5). Balta cieta viela.
[035] Ή KMR (300 MHz, CDC13) δ 8,36 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,06 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 5,72 (brs, 2H), 5,51 (dd,J=6,4; 2,1 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 6,4; 3,1 Hz, 1H), 4,34 (td, J= 6,9; 3,1 Hz, 1H), 3,29 (dd, J= 13,8; 7,2 Hz, 1H), 3,18 (dd, J= 13,8; 6,6 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).
[036] Savienojumu (6) iegūšana. Vispārīgā metode B.
3-(((((3 a5,45,6J?,6a/?)-6-(6-amino-9/7-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro [3,4d][1.3]dioksol-4-il)metil)tio)metil)benzoskābe (6.1).
[037] 5'-Acetiltio-5'-dezoksi-2',3'-O-izopropilidēnadenozīna (5) (0,11 g, 0,30 mmol) un metilm3-(bromometil)benzoskābes estera (76 mg, 0,33 mmol) šķīdumam sausajā metanolā (1,5 ml) argona atmosfērā -30 °C temperatūrā piepilināja nātrija metoksīda šķīdumu metanolā (5,4 M, 0,12 ml, 0,65 mmol). Šķīdumu maisa 1 stundu -30°C temperatūrā, tad istabas temperatūrā 3 stundas. Šķīdinātāju ietvaicē. Atlikumu atšķaida ar EtOAc, mazgā ar pies. NH4CI šķīdumu, ūdeni, pies. NaCl šķīdumu, žāvē virs bezūdens Na2SO4 un ietvaicē.
[038] Atlikumu hromatografe uz silikagela, eluents EtOAc:EtOH (3:1) - petrolejas ēteris, gradients 20-60 %, iegūst 90 mg starpprodukta ar piemaisījumiem, kuru uzreiz izmantoja nākamajā reakcijā. Šo jēlproduktu maisa ar LiOH (14 mg, 0,58 mmol) THF (2 ml) un ūdeni (1 ml) istabas temperatūrā 22 stundas. Šķīdinātāju ietvaicē un atlikumu izšķīdina ūdenī (3 ml), paskābina līdz pH 3 ar 1 N HC1. Produktu ekstrahē ar EtOAc (2 xl5 ml), mazgā ar ūdeni, pies. NaCl šķīdumu, žāvē virs bezūdens NazSO4 un ietvaicē. Atlikumu mazgā ar metanolu, žāvē vakuumā un iegūst 70 mg (50 %) produkta (6.1). Balta cieta viela.
[039]'H KMR (400 MHz, metanols-^) δ 8,24 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,92 (t, J= 1,5 Hz, 1H), 7,83 (dt, J= 7,7; 1,4 Hz, 1H), 7,37 (dt, J= 7,7; 1,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J= Ί,Ί Hz, 1H), 6,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,42 (dd, J= 6,4; 2,4 Hz, 1H), 4,94 (dd, J= 6,4; 3,2 Hz, 1H), 4,27 (td, J= 6,T, 3,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,73 (dd, J= 13,8; 6,8 Hz, 1H), 2,66 (dd, J= 13,8; 6,6 Hz, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). 13C KMR (100 MHz, metanols-^) δ 169,6; 156,7; 152,9; 150,0; 142,2; 140,3; 134,5; 132,2; 131,1; 129,5; 129,4; 120,6; 115,5; 91,6; 88,2; 85,2; 85,1; 36,8; 34,5; 27,4; 25,5. HRMS (ESI/TOF-Q) m/z: [M + H]+ aprēķ. C22H24N5O5S, 458,1493; atrasts: 458,1500.
[040] Savienojuma (1.5) iegūšana. Vispārīgā metode C.
il)metil)tio)metil)benzoskābe (1.5).
Acetonīdu (6.1) (70 mg, 0,15 mmol) izšķīdina ledus aukstajā HCOOH šķīdumā ūdenī (50 %, 1 ml) un maisa istabas temperatūrā 20 stundas. Šķīdinātāju ietvaicē, atlikumu aplej ar EtOH un ietvaicē. Atlikumu mazgā ar karstu metanolu, tad ar acetonitrilu, žāvē vakuumā un iegūst 46 mg (72 %) produkta (1.5). Balta cieta viela. AEŠH tīrība 91 %.
[041] Ή KMR (400 MHz, DMSO-ūk) δ 12,95 (br s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89 (ī,J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dt, J= 7,7; 1,5 Hz, 1H), 7,46 (dt, J= Ί,Ί-, 1,5 Hz, 1H), 7,39 (t, J = Ί,Ί Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 5,87 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,30 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 4,73 (q, J=5,6 Hz, 1H), 4,18-4,13 (m, 1H), 4,01 (td, J= 6,4; 3,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,84 (dd, J= 13,9; 5,9 Hz, 1H), 2,70 (dd, J= 13,9; 6,9 Hz, 1H). 13C KMR (100 MHz, DMSO-J6) δ 167,2; 156,1; 152,7; 149,4; 140,0; 139,2; 133,3; 131,0; 129,7; 128,6; 127,8; 119,2; 87,6; 83,6; 72,6; 72,5; 35,2; 33,4. HRMS (ESI/TOF-Q) m/z: [M + H]+ aprēķ. C18H20N5O5S, 418,1180; atrasts: 418,1189.
In vitro testi
[042] Savienojumiem pārbaudīta Nspl4 and Nspl6 inhibitoru inhibitora aktivitāte in vitro atbilstoši aprakstītai procedūrai.
[043] Methiltransferāzes aktvitāte noteikta ar EPIgeneous Methyltransferase Assay komplektu, kas mēra SAM konversiju SAH, atbilstoši ražotāja norādījumiem.
[044] Enzimātiskā reakcija veikta platēs ProxiPlate-384 Plus ar tilpumu 10 ml. Reakcijas buferis sastāvēja no 40 mM Tris-HCl pH 8,3 (pH 8,0 Nspl6) un 100 mM NaCl (vai 10 mM KC1 tikai Nspl6), 1 mM DTT, 2 mM MgCh, 0,01 % Tween20. Testa iedobēs, kas saturēja iepriekš izšķīdinātus inhibitorus pievieno 4 ml attīrīta rekombinantā proteīna Nspl4 ar 0,4 mM vai Nspl6 ar gala koncentrāciju 3 mM. Reakcija sākta ar 4 ml maisījuma, kas satur gan 4 mM GpppG (Jena Bioscience, kat.nr. NU854), gan ~5 μΜ m7GpppA-RNS (Nspl6 gadījumā) un SAM ar 10 mM gala koncentrāciju un inkubē 37 ° C 20 minūtes (2 stundas Nspl6).
[045] Visi savienojumi izšķīdināti 100 % DMSO (0,1 % gala DMSO) un testēti 100 μΜ divos eksemplāros. IC50 vērtības tika noteiktas savienojumiem, kuru inhibējošā iedarbība pārsniedza 50 %.
[046] Lai noteiktu atbrīvoto SAH daudzumu, reakcija tika apturēta pievienojot 2 ml EPIgēnu detektēšanas buferšķīduma. Pēc 10 min inkubēšanas istabas temperatūrā pievienoti detektēšanas reaģenti: vispirms 4 ml SAH-d2 konjugāta 1/16 atšķaidījumā, pēc tam 4 ml AntiSAH-Lumi4-Tb 1/100 atšķaidījumā. Homogēnās fluorescences ar izšķirtspēju laikā (HTRF) signāli reģistrēti, izmantojot Hidex Sense (Somija) ar ierosmes filtru pie 337 nm un fluorescences viļņa garuma mērījumiem pie 620 un 665 nm, integrācijas aizturi 150 ms un integrācijas laiku 400 ms.
[047] Rezultāti tika analizēti, izmantojot divu viļņu garuma signāla attiecību: [intensitāte (665 nm)/intensitāte (620 nm)] * 104 (HTRF attiecība).
Vidējā HTRF attiecību katram paraugam tika aprēķināta sekojoši:
Vidējais HTRF koeficients = vidējais parauga HTRF koeficients - tukšā HTRF attiecība, kur tukšais ir signāls ar savienojumu (vai DMSO kontrolparaugā) un Anti-SAH-Lumi4-Tb.
[048] Inhibīcija procentos tika aprēķināta, izmantojot šādu formulu katram inhibitora atšķaidījumam:
Inhibīcija, % = 100-(maksimālā signāla komp. - minimālā signāla komp.) * 100/(maksimālā signāla kontrole - min. signāla kontrole), kur “maksimālais signāls” ir signāla attiecība bez olbaltumvielām (negatīvā kontrole) un “min. signāls” signāla attiecība izlasē. IC50 vērtība aprēķināta, izmantojot programmu Graph Pad Prism® 8.0.
[049] 1. Tabula Adenozilmerkaptāna atvasinājumu bioloģiskā aktivitāte:
| ID | Savienojuma Nr. | IC50 Nsp 14 (uM) | ICso Nsp 16 (uM) |
| OBV-119 | 1.1 | 0,02 | - |
| OBV-124 | 1.3 | 1,3 | - |
| OBV-003 | 1.4 | 0,16 | 0,04 |
| OBV-081 | 1.5 | 0,0080 | 0,004 |
Informācijas avoti
1. Decroly, et al. Nat. Rev. Microbiol. 2011, 10, 51
2. Bouvet, M et al. PLoS Pathog. 2010, 6, e 1000863
3. Decroly, E et al. PLoS Pathog. 2011, 7, el002059
4. Chen, Y. at al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2009, 106, 3484
5. Chen, Y. et al. J. Virol. 2013, 87, 6296
6. Menachery, V. D. et al. J. Virol. 2014, 88, 4251
7. Pugh, C. S. and Borchardt, R. T. Biochemistry 1982, 21, 1535
Claims (4)
1. Savienojums ar vispārējo formulu (I):
kur:
R1, R2, R3 R4 neatkarīgi ir H, Ci-6alkilgrupa, C3-i2cikloalkilgrupa, C3-i2cikloalkil-Ci-6alkilgrupa, C2-6alkenilgrupa, C2-6alkinilgrupa, arilgrupa, biarilgrupa, Ci-6arilalkilgrupa, C2earilalkenilgrupa, C2-6arilakinilgrupa, heteroarilgrupa, Ci-6heteroarilalkilgrupa, C26heteroarilalkenilgrupa, R5O(CH2)n, R5S(CH2)n, R5OC(=O)(CH2)n, R5N(R6)C(=O)(CH2)n, R5N(R6)(CH2)n, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF2H, -OH, -L-OH, -O-L-OH, -OR5, -OL-NH2, -O-L-NHR5, -O-L-N(R5)R6, -L-OR5,-O-L-OR5,-OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF2H, -LOR5,-O-L-OR5, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF2H, SR5, SCF3, -CN, -NO2, -NO2, -NH2, -NHR5, -NR52, -N(R5)R6, -L-NH2, -L-NHR5, -L-NR52, -L-N(R5) R6, -NH-L-NH2, -NH-L-NHR5, -NHL-N(R5)R6, -NH-L-N(R5)R6, -NR5-L-NH2, -NR5-L-NHR5, -NR5-L-N(R5)R6, -NR5-L-N(R5)R6, -N(R5)R6, -C(=O)OH, -C(=O)OR5, -C(=O)NH2, -CHJjNHR5, -C(=O)N(R5)R6, C(=O)N(R5)R6,-NHC(=O)R5, -NR5C(=O)R6, -NHC(=O)OR5, -NR5C(=O)OR6, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR5, -OC(=O)N(R5)R6, -OC(=O) R5NR6,-OC(=O)R5, -C(=O)R5,-NHC(=O)NH2, NHC(=O)NHR6, -NHC(=O)NR52, -NHC(=O)N(R5)R6, -NR5C(=O)NH2, -N(R5)C(=O)NHR6, -NR5C(=O)N (R5)R6, kur:
n ir vesels skaitlis robežās no 0 līdz 1;
un optiskie izomēri, farmaceitiski pieņemami sāļi, hidrāti, solvāti un polimorfi; izņemot gadījumus, kad: R1, R2, R3, R4 ir Η; n nav 0;
R1, R2, R4 ir H; R3 ir NO2; tad n nav 0.
2. Savienojums saskaņā ar 1.pretenziju izmantošanai slimības ārstēšanai, kuru izraisījusi koronavīrusa infekcija.
3. Farmaceitiska kompozīcija, kas satur savienojumu saskaņā ar 1.pretenziju (i) adenozilmerkaptāna atvasinājumu vai farmaceitiski pieņemamu sāli, solvātu, morfoloģiskas formas un zāļu priekštečvielas un (ii) farmaceitiski pieņemamu nesēju.
12 LV 15670
4. Farmaceitiska kompozīcija saskaņā ar 3.pretenziju, kur minētais medikaments tiek ievadīts cilvēkam vai dzīvniekam.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LVP-21-16A LV15670B (lv) | 2021-03-10 | 2021-03-10 | Jauni adenozilmerkaptāna atvasinājumi kā vīrusu m-RNS kapinga metiltransferāžu inhibitori |
| PCT/IB2021/061623 WO2022189846A1 (en) | 2021-03-10 | 2021-12-13 | NOVEL ADENOSYLMERCAPTANE DERIVATIVES AS VIRAL mRNA CAP METHYLTRANSFERASE INHIBITORS |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LVP-21-16A LV15670B (lv) | 2021-03-10 | 2021-03-10 | Jauni adenozilmerkaptāna atvasinājumi kā vīrusu m-RNS kapinga metiltransferāžu inhibitori |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LV15670A LV15670A (lv) | 2022-09-20 |
| LV15670B true LV15670B (lv) | 2023-11-20 |
Family
ID=79093076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LVP-21-16A LV15670B (lv) | 2021-03-10 | 2021-03-10 | Jauni adenozilmerkaptāna atvasinājumi kā vīrusu m-RNS kapinga metiltransferāžu inhibitori |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| LV (1) | LV15670B (lv) |
| WO (1) | WO2022189846A1 (lv) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040043959A1 (en) * | 2002-03-04 | 2004-03-04 | Bloom Laura A. | Combination therapies for treating methylthioadenosine phosphorylase deficient cells |
| KR20120113228A (ko) * | 2009-12-18 | 2012-10-12 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 베타 세포 복제 촉진 화합물 및 그 사용 방법 |
-
2021
- 2021-03-10 LV LVP-21-16A patent/LV15670B/lv unknown
- 2021-12-13 WO PCT/IB2021/061623 patent/WO2022189846A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022189846A1 (en) | 2022-09-15 |
| LV15670A (lv) | 2022-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102337664B1 (ko) | 필로비리다에 바이러스 감염을 치료하는 방법 | |
| AU2004260630B2 (en) | Anti-viral nucleoside analogs and methods for treating viral infections, especially HIV infections | |
| FI110687B (fi) | Menetelmä valmistaa N-alkyyli-2-substituoituja ATP-analogeja | |
| JP2020063284A (ja) | 置換ヌクレオシド、置換ヌクレオチドおよびそれらの類似体 | |
| DK2937350T3 (en) | 1'-SUBSTITUTED CARBA NUCLEOSIDE ANALYSIS FOR ANTIVIRAL TREATMENT | |
| CN108546277B (zh) | 新的核苷氨基磷酸酯化合物及其应用 | |
| US20060084616A1 (en) | Inhibitors of ADP-ribosyl transferases, cyclases, and hydrolases, and uses thereof | |
| KR20120092153A (ko) | 바이러스 감염 치료를 위한 ２＇?플루오로?６＇?메틸렌 카보사이클릭 뉴클레오사이드 및 방법 | |
| JPH08501071A (ja) | １，５−アンヒドロヘキシトールヌクレオシド類似体および該類似体の医薬としての使用 | |
| NO175981B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av pyrimidin-nukleosider og mellomprodukter som anvendes deri | |
| KR20030032967A (ko) | 2'-데옥시-β-Ｌ-뉴클레오시드의 3'-프로드럭 | |
| KR101434697B1 (ko) | 2-페닐-6-아미노카르보닐-피리미딘 유도체와 ｐ２ｙ₁₂ 수용체 길항물질로서 이들의 용도 | |
| SK95193A3 (en) | Antiviral nucleoside combination | |
| KR20230145550A (ko) | 뉴클레오타이드 유사체 | |
| WO2021098379A1 (zh) | 苯丙氨酸酰胺化的核苷酸衍生物及其制备方法与应用 | |
| EP1706405B1 (en) | 4'-substituted carbovir- and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity | |
| AU2002246956A1 (en) | Inhibitors of ADP-ribosyl transferases, cyclases, and hydrolases, and uses thereof | |
| WO2003053989A1 (en) | Masked phosphate containing nucleoside derivatives and their use as antivirals | |
| JPWO2006082821A1 (ja) | ヘルペスウイルスが関与する疾患の予防若しくは治療剤 | |
| LV15670B (lv) | Jauni adenozilmerkaptāna atvasinājumi kā vīrusu m-RNS kapinga metiltransferāžu inhibitori | |
| KR102457316B1 (ko) | 새로운 5형포스포디에스테라아제 억제제 및 그 용도 | |
| WO2024103979A1 (zh) | 一种抑制疱疹病毒的化合物 | |
| HU192472B (en) | Process for preparing /e/-5-/2-bromo-vinyl/-uracyl derivatives | |
| LV15146A (lv) | N-acil-diarilsulfonamīda atvasinājumi kā aminoacil-t-RNS sintetāžu inhibitori | |
| CZ2000299A3 (cs) | D-nebo L-lyxofuranosyl-benzimidazolová sloučenina, způsob její výroby a prostředek ji obsahující |