LV15201A

LV15201A - Ibrutiniba izejvielas iegūšanas paņēmiens

Info

Publication number: LV15201A
Application number: LVP-15-98A
Authority: LV
Inventors: Antons ĻEBEDEVS; Jurijs PONOMARJOVS; Larisa Varačeva; Dmitrijs Čerņaks; Aleksandrs ČERNOBROVIJS; Edvards Lavrinovičs
Original assignee: Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts
Priority date: 2015-08-31
Filing date: 2015-08-31
Publication date: 2017-03-20
Also published as: CA2987708A1; GB2556535A; GB201800657D0; LV15201B; CA2987708C; WO2017039425A1; GB2556535B

Abstract

Izgudrojums attiecas uz farmakoloģiski aktīvu vielu iegūšanas paņēmieniem, konkrēti uz paņēmienu ibrutiniba izejvielas (II):iegūšanai, arilējot ar 1-brom-4-fenoksibenzolu N-aizsargātu 1-(piperidin-3-il)pirazolo[3,4-d]pirimidīn-4-amīnu Pd katalizatoru, slāpekli saturošu ligandu un bāzes klātbūtnē, ar sekojošu aizsarggrupu noņemšanu ar zināmiem paņēmieniem.

Description

IZGUDROJUMA APRAKSTS

Tehnikas nozare

Izgudrojums attiecas uz farmakoloģiski aktīvu vielu iegūšanas paņēmieniem.

Konkrētāk, izgudrojums attiecas uz pretvēža preparāta ibrutiniba sintēzes izejvielas iegūšanas paņēmienu.

Tehnikas līmenis

Ibrutinibs ir savienojums ar formulu (I) [1], pretvēža preparāts, kuru lieto ļaundabīgo B-limfoproliferatīvo saslimšanu ārstēšanai

Izejviela jeb pēdējais starpprodukts ibrutiniba (I) sintēzē - savienojums (Π), kurš ietver ibrutiniba pamatstruktūru - pirazolo[3,4-d]pirimidīna biciklisko sistēmu ar (4-fenoksifenil)grupu 3. stāvoklī un N-neaizvietotu (piperidin-3-il)aizvietotāju pie slāpekļa atoma N-l. Ibrutiniba (I) iegūšana no savienojuma (II) notiek ar triviālām metodēm, acilējot to ar akrilskābi kondensējošo aģentu klātbūtnē vai ar akriloilhlorīdu. Savienojumu (II) iegūst no N(l')-aizsargāta starpprodukta (3), noņemot aizsarggrupu Pg ar zināmiem paņēmieniem.

Līdz šim aprakstītās starpprodukta (3) sintēzes metodes ar nelielām variācijām var sagrupēt divos ceļos: 1) Micunobu reakcija starp (3-aril-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amīnu (1) un N-aizsargātu 3-hidroksipiperidīnu (2) [1, 2]; 2) Suzuki reakcija starp (3-halogēn-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)amīnu (4) un arilborskābes atvasinājumu (5) [3, 5].

Abos ibrutiniba izejvielas (II) sintēzes variantos izmanto Micunobu reakciju, kuras rezultātā mainās oglekļa atoma optiskā konfigurācija piperidīna fragmenta 3. pozīcijā. Tomēr literatūrā [11] ir ziņas par daļēju racemizāciju Micunobu reakcijas laikā, kas var pasliktināt produkta optisko tīrību.

Literatūrā [4] ir aprakstīts cits strapprodukta (3) sintēzes ceļš, kas neietver Micunobu reakciju. Tā pamatā ir savienojuma (6) reakcija ar (i?)-(piperidin-3-il)hidrazīnu (7) veidojot pirazolu (8), no kura reakcijā ar formamīdu iegūst pirazolo[3,4-d]pirimidīnu (3):

Izejvielu (6) iegūst no 4-fenoksibenzoskābes, pārvēršot to par hlorīdu, tad kondensējot ar malondinitrilu un metilējot (piem., ar dimetilsulfatu). Par optiski aktīvā hidrazīna (7) iegūšanas metodi patenta [4] autori nesniedz detalizētu informāciju.

Zināmām metodēm raksturīga sarežģītība un rūpniecībā neizdevīgu reaģentu izmantošana. Tā, Suzuki reakcija, ko izmanto aromātiska fragmenta ievadršanai starpsavienojuma (3) sintēzē, paredz nestabilas un dārgas arilborskābes izmantošanu, kā ari pirms tam pirazolo[3,4-djpirimidīha substrātā ir nepieciešams ievadīt halogēna atomu (Br vai I), kas prasa papildu stadiju un darbu ar specifiskiem, toksiskiem halogenēšanas reaģentiem. Divos no populārākiem ibrutiniba sintēzes ceļiem optiski aktīvā piperidīna fargmenta ievadīšanai izmanto Micunobu reakciju, kuras laikā var notikt daļēja racemizācija, kas var pasliktināt produkta kvalitāti. Cita metode, pēc kuras pirazola cikla veidošanai izmanto optiski aktīvo (piperidin-3-il)hidrazīna kondensāciju ar l,l-diciano-2-metoksi-2-(4-fenoksifenil)etilēnu, paredz samērā dārgas aizvietotās benzoskābes un toksisko reaģentu izmantošanu; arī optiski aktīvā (piperidin-3-il)hidrazma sintēze, ir sarežģīts process, jo tā detalizēts apraksts nav pieejams.

Izgudrojuma kopsavilkums Tehniskā problēma

Tehnikas līmeņa novērtējums liecina, ka pastāv neapmierināta vajadzība pēc vienkāršāka un tehnoloģiski izdevīgāka alternatīva izejvielas (II) iegūšanas paņēmiena.

Problēmas risinājums

Ibrutiniba izejvielas (II) sintēzē līdz šim netika pielietota tiešā pirazolpirimidīna C-arilēšana pirazola cikla 3. stāvoklī. Ir zināmi daži darbi, kuros parādīta iespēja tieši arilēt pirazola cikla C-3 atomu indazola gredzenā [7-10, 12, 13]. Nav zināma tādu indazolu arilēšana, kas benzola gredzenā satur aminogrupu. Tāpat nav zināma pirazolpirimidīnu arilēšana. Mūsu gadījumā problēmu sarežģī ne tikai potenciāli reaģētspējīgs C-6 atoms pirimidīna ciklā, bet arī aminogrupa 4-NH2. Mēs negaidīti atklājām, ka gan savienojums, kam aizsargāta NH un NH2 grupa (III, Pg2 φ H), gan savienojums ar neaizsargātu NH2 grupu (ΠΙ, Pg2 = H), reaģē ar l-brom-4-fenoksibenzolu pallādija katalizatora klātbūtnē (piemēram, Pd(OAc)2-l,10-fenantrolīna-Cs2CO3 sistēmā), veidojot savienojumu (IV), no kura pēc aizsarggrupu noņemšanas ar zināmām metodēm var viegli iegūt ibrutiniba izejvielu (Π). Piemēram, 4-(benziloksikarbonil)amino-l-[l-(benziloksikarbonil)piperidin-3-il]atvasinājums (III) (Pgi = Pg2 = Cbz) reaģē ar 1 -brom-4-fenoksibenzolu ar augstu konversiju, selektīvi veidojot savienojumu (IV) (Pgi = Pg2 = Cbz) ar labu iznākumu (76 %). Turpmākas hidrogenēšanas (H2, Pd/C, MeOH) rezultātā tiek noņemtas abas Cbz-aizsarggrupas, tādējādi iegūstot ibrutiniba izejvielu (II) ar brīvu NH2 grupu pirimidīna ciklā un brīvu NH-grupu piperidīna fragmentā, kas ar acilēšanas reakciju viegli pārvēršama par ibrutinibu (I).

Turpinot tiešās C-arilēšanas reakcijas izpēti mēs pārsteidzoši atklājām, ka arī savienojums (III) ar neaizsargātu 4-NH2 grupu (Pgi = Boc, Pg2 = H) reaģē ar l-brom-4-fenoksibenzolu

pallādija katalizatora klātbūtnē, veidojot savienojumu (IV) (Pgi - Boc, Pg2 = H) ar labu iznākumu (65 % un vairāk). Tomēr savienojuma (ΙΠ) arilēšanai, kaut arī tā iegūšanai jāievada 2 aizsarggrupas, ir preparatīvas priekšrocības, jo produkts (IV) ar divām aizsarggrupām ir vieglāk izolējams un attīrāms, un reakcijai ir labāks iznākums.

Salīdzinot šajos tiešās arilēšanas procesos iegūtā savienojuma (II) fizikāli-ķīmiskās īpašības un KMR spektrus ar attiecīgiem standarta parauga raksturojumiem, mēs konstatējām, ka šie savienojumi ir identiski. Tātad, neskatoties arī uz neaizsargātas 4-NH2-grupas klātbūtni, savienojuma (III) arilēšana pārsteidzoši notiek ar vēlamo reģioselektivitāti, kā pamatprodukts rodas tieši 3-arilatvasinājums (IV) (Pg2 = H), nevis iespējamie 4-arilamino- vai 6-arilizomēri. Savienojumi (ΙΠ) ar aizsargāto 4-NH2-grupu (piemēram, ar Boc- vai Cbz-aizsardzību) reaģē ar l-brom-4-fenoksibenzolu vēl vieglāk, reakcija notiek ātrāk un pie zemākas temperatūras. Šajā gadījumā novēro arī mazāku blakusproduktu saturu reakcijas maisījumā.

Acilējot starpproduktu (II) ar akriloilhlorīdu zināmos apstākļos [1], iegūst ibrutinibu, kas pēc savām īpašībām ir identisks standarta savienojumam.

Izgudrojuma priekšrocības

Piedāvātais paņēmiens ļauj iegūt ibrutiniba izejvielu (II) ar labu iznākumu tiešās arilēšanas ceļā no zināmā [6] l-(piperidin-3-il)pirazolo[3,4-d]pirimidīn-4-amīna aizsargātajiem atvasinājumiem, kas satur aizsarggrupu pie piperidīna slāpekļa atoma vai tā analoga ar papildu aizsargāto 4-NH2-grupu. Veicot ibrutiniba izejvielas (II) sintēzi pēc šajā izgudrojumā piedāvātās metodes nav jāstrādā ar nestabilu un dārgu arilborskābi vai tās atvasinājumiem, kā arī ar toksiskiem fosfīna ligandiem. Tiešās C-arilēšanas reakcijai piemērotākie ligandi ir slāpekli saturošie heterocikli, piemēram: 1,10-fenantrolīns,.......2,2'-bipiridila atvasinājumi utt., kas ir viegli pieejami, maztoksiski, stabili gaisā un mitrumā, un nepieciešamības gadījumā var tikt reģenerēti no reakcijas maisījuma. Pallādija(II) sāļi, ko izmanto kā katalizatoru C-arilēšanā, reakcijas laikā reducējas līdz amorfajam Pd(0), kas ir viegli atdalāms no reakcijas maisījuma. Nepieciešamības gadījumā, veicot rūpnieciska mēroga sintēzes, pallādiju var pārvērst atpakaļ par vajadzīgo Pd(II) sāli. Aprakstītajā C-3 atoma arilēšanas reakcijā netiek skarts hirālais centrs - piperidīna cikla C-3 atoms, kas pievienots pie pirazola cikla N-l atoma, tādējādi produkta optiskā tīrība nepasliktinās. Ērta metode arilgrupas ievadīšanai ibrutiniba sintēzes beigu posmā ļauj arī viegli iegūt ibrutiniba analogu bibliotēkas turpmākiem bioloģiskiem pētījumiem, variējot ar reakcijā izmantojamajiem arilhalogenīdiem.

Izgudrojuma realizācijas variantu apraksts

Piedāvāto paņēmienu var realizēt dažādos šķīdinātājos, piem., toluolā, ksilolā, dimetilacetamīdā, diglimā, dioksānā, 1,2-dimetoksietānā vai to maisījumos. Kā katalizatoru var izmantot pallādija kompleksus vai sāļus, piem., Pd(OAc)2, PdCh, Pd(CF3COO)2, u.c. Kā ligandus var izmantot dažādus kompleksus veidojošus savienojumus, vislabāk - slāpekli saturošos heterociklus (1,10-fenantrolīnu, 2,2'-bipiridila atvasinājumus u.tml.). Kā bāzi reakcijā var izmantot dažādus sārmu metālu karbonātus, fosfātus, alkoksīdus, piem., CS2CO3, r-BuOK, u.c. Reakcijas temperatūra, atkarībā no atlasītajiem reaģentiem un šķīdinātāja, ir no 80 līdz 180 °C, reakcijas ilgums 4-48 stundas. Paņēmiena realizācijas piemēri sniegti tālāk.

Piemēri

Boc-aizsargātais savienojums (III) (Pgi = Boc, Pg2 = H) un neaizsargātais analogs (Pgi = Pg2 = H) ir aprakstīti patentā [2]. No šīm izej vielām ar zināmām procedūrām sintezē arī N4,Nr-(Boc)2-aizsargāto savienojumu (III) (Pgi = Pg2 = Boc), kā arī N4,Nr-(Cbz)2-aizsargāto savienojumu (III) (Pgi = Pg2 = Cbz).

1. piemērs. ierc-butil-(3i?)-3 - [4-amino-3 -(4-fenoksifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -ilļpiperidīn-1 -karboksilāts) (IV, Pgi = Boc, Pg2 = H)

Reaktorā ievieto savienojumu (III) (Pgi = Boc, Pg2 = H) (318 mg, 1,00 mmol), Pd(OAc)2 (22 mg, 0,10 mmol), 1,10-fenantrolīnu (18 mg, 0,10 mmol), CS2CO3 (358 mg, 1,10 mmol), 1-brom-4-fenoksibenzolu (274 mg, 1,10 mmol) un ksilolu (5 ml). Ampulu aizpilda ar argonu, hermētiski noslēdz un silda pie 160 °C 24 h intensīvi maisot. Reakcijas beigās reaktoru atdzesē līdz istabas temperatūrai, uzmanīgi atver, reakcijas masu izlej EtOAc (20 ml), intensīvi maisa 5 min, filtrē caur celītu un ietvaicē vakuumā. Produktu attīra ar kolonas

hromatogrāfījas palīdzību (eluents CHhCh-MeOH 20:1, produkta Rf — 0,5). Iznākums 234 mg (48 %), viskoza dzeltenīga eļļa. 2. piemērs. ferc-butil-(3i?)-3 -[4-amino-3 -(4-fenoksifenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-l -ilļpiperidīn-1 -karboksilāts) (IV, Pgi = Boc, Pg2 = H)

Reaktorā ievieto savienojumu (III) (Pgi = Boc, Pg2 = H) (636 mg, 2,00 mmol), Pd(OAc)2 (44 mg, 0,20 mmol), 1,10-fenantrolīnu (36 mg, 0,20 mmol), K2CO3 (304 mg, 2,20 mmol), 1-brom-4-fenoksibenzolu (548 mg, 2,20 mmol) un Ν,Ν-dimetilacetamīdu (DMA) (10 ml). Reaktoru aizpilda ar argonu, hermētiski noslēdz un silda pie 150 °C 16 h intensīvi maisot. Produktu izdala un attīra analoģiski aprakstītajam 1. piemērā. Iznākums 642 mg (66 %), viskoza dzeltenīga eļļa. Produkta analītiskie dati atbilst 1. piemērā iegūtā produkta datiem. 3. piemērs. ?erc-butil-(3i?)-3-[4-amino-3-(4-fenoksifenil)-l H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-l -ilļpiperidīn-1 -karboksilāts) (IV, Pgi = Boc, Pg2 = H)

Reaktorā ievieto savienojumu (III) (Pgi = Boc, Pg2 = H) (636 mg, 2,00 mmol), Pd(OAc)2 (44 mg, 0,20 mmol), 4,4'-di(ferc-butil)-2,2'-bipiridīnu (54 mg, 0,20 mmol), K3PO4 (467 mg, 2,20 mmol), l-brom-4-fenoksibenzolu (548 mg, 2,20 mmol) un DMA (10 ml). Reaktoru aizpilda ar argonu, hermētiski noslēdz un silda pie 150 °C 48 h intensīvi maisot. Produktu izdala un attīra analoģiski aprakstītajam 1. piemērā. Iznākums 428 mg (44 %), viskoza dzeltenīga eļļa. Produkta analītiskie dati atbilst 1. piemērā iegūtā produkta datiem. 4. piemērs. .. ______

Benzil-(3i?)-3-[4-(benziloksikarbonilamino)-3-(4-fenoksifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il]piperidīn-l-karboksilāts) (IV, Pgi = Pg2 = Cbz)

Reaktorā ievieto savienojumu (III) (Pgi = Pg2 = Cbz) (973 mg, 2,00 mmol), Pd(OAc)2 (44 mg, 0,20 mmol), 1,10-fenantrolīnu (54 mg, 0,20 mmol), CS2CO3 (716 mg, 2,20 mmol), 1-brom-4-fenoksibenzolu (548 mg, 2,20 mmol) un ksilolu (10 ml). Reaktoru aizpilda ar argonu, hermētiski noslēdz un silda pie 140 °C 16 h intensīvi maisot. Reakcijas beigās rektoru atdzesē līdz istabas temperatūrai, uzmanīgi atver, reakcijas masu izlej EtOAc (40 ml), intensīvi maisa 5 min, filtrē caur celītu un ietvaicē vakuumā. Produktu attīra ar kolonas hromatogrāfījas palīdzību (eluents EtOAc-heksāns 1:2, produkta Rf ~ 0,4). Iznākums 995 mg (76 %), balts amorfs pulveris. 5. piemērs. /erc-butil-(3i?)-3 - [4-(/erc-butoksikarbonilamino)-3 -(4-fenoksifenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-l-il]piperidm-l-karboksilāts) (IV, Pgi = Pg2 = Boc)

Reaktorā ievieto savienojumu (III) (Pgi = Pg2 = Boc) (837 mg, 2,00 mmol), PdCh (35 mg, 0,20 mmol), 4,4'-di(/erc-butil)-2,2'-bipiridīnu (54 mg, 0,20 mmol), CS2CO3 (717 mg, 2,20 mmol), l-brom-4-fenoksibenzolu (548 mg, 2,20 mmol) un diglimu (10 ml). Reaktora aizpilda ar argonu, hermētiski noslēdz un silda pie 110 °C 20 h intensīvi maisot. Reakcijas beigās ampulu atdzesē līdz istabas temperatūrai, uzmanīgi atver, reakcijas masu izlej EtOAc (40 ml), intensīvi maisa 5 min, filtrē caur celītu un ietvaicē vakuumā. Produktu attīra ar kolonas hromatogrāfijas palīdzību (eluents EtOAc-heksāns 1:4, produkta Rf~ 0,3). Iznākums 727 mg (62 %), balts amorfs pulveris. 6. piemērs. 3-(4-fenoksifenil)-1 -[(3i?)-piperidin-3 -il]-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidīn-4-amīns (II) Savienojumu (IV) (Pgi = Pg2 = Boc) (2,93 g, 5,00 mmol) suspendē metanolā (15 ml). Pievieno 33 % HC1 (3 ml), reakcijas masu silda 4 h pie 50 °C intensīvi maisot (reakcijas laikā izdalās gāze!). Reakcijas beigās šķīdumu atdzesē un ietvaicē sausu (uzmanību! tvaiki satur HC1!). Atlikumam pievieno piesātināto Na2CC>3 šķīdumu (5 ml) un ekstraģē ar EtOAc (3x10 ml). Ekstraktu žāvē virs Na2S04 un ietvaicē vakuumā. Iznākums 1,89 g (98 %). Balta amorfa masa.

No N4,N' -(Cbz)2-aizsargātā savienojuma (IV) (Pgi = Pg2 = Cbz) ar standarta hidrogenēšanas procedūru Pd/C katalizatora klātbūtnē ar 99 % iznākumu iegūst savienojumu (II), kas ir identisks augstāk iegūtajam no N4,N1'-(Boc)2-aizsargātā savienojuma (TV) (Pgi = Pg2 = Boc). Rūpnieciskā pielietojamība

Paņēmiens ir realizējams farmaceitiskajā rūpniecībā izmantojamos apstākļos un aparatūrā. Tas ļauj iegūt produktu, kas attīrāms ar rutīnas metodēm līdz farmaceitiskai kvalitātei (>99 % pamatvielas saturs), viegli atdalāmiem piemaisījumiem un utilizējamiem atkritumiem.

LITERATŪRAS SARAKSTS

Patentu literatūra [1] WO2008/121742.

[2] US2008/007621.

[3] WO2012/158795.

[4] WO2014/139970.

[5] W02009/062118.

[6] WO2012/058645. Pārējā literatūra [7] A. Ben-Yahia, M. Naas, S. E1 Kazzouli, E. M. Essassi, G. Guillaumet, Eur. J. Org. Chem., 7075 (2012).

[8] M. Naas, S. E1 Kazzouli, E. M. Essassi, M. Bousmina, G. Guillaumet, J. Org. Chem., 79,7286 (2014).

[9] M. Ye, A. J. F. Edmunds, J. A. Morris, D. Sale, Y. Zhang, J.-Q. Yu, Chem. Sci., 4, 2374 (2013).

[10] A. Unsinn, P. Knochel, Chem. Commun., 48,2680 (2012).

[11] T. S. Kaufman, Tetrahedron Lett., 37, 5329 (1996).

[12] K. M. Engle, J.-Q. Yu, J. Org. Chem., 78, 8927 (2013).

[13] M. Ye, G.-L. Gao, A. J. F. Edmunds, P. A. Worthington, J. A. Morris, J.-Q. Yu, J. Am. Chem. Soc., 133,19090 (2011).

Claims

PRETENZIJAS

1. Paņēmiens ibrutiniba izejvielas - savienojuma ar formulu (II):

iegūšanai, kas ietver savienojuma ar formulu (III):

kur Pgi ir Boc, Cbz, Bn; Pg2 ir H, Boc, Cbz, Bn, arilēšanu ar l-brom-4-fenoksibenzolu Pd katalizatora, slāpekli saturoša liganda un bāzes klātbūtnē organiskā šķīdinātājā, ar sekojošu produkta ar formulu (IV):

kur Pgi ir Boc, Cbz, Bn; Pg2 ir H, Boc, Cbz, Bn, izdalīšanu un aizsarggrupu noņemšanu ar zināmiem paņēmieniem.
2. Paņēmiens saskaņā ar 1. pretenziju, turklāt arilēšanas katalizators izvēlēts no rindas: Pd(OAc)2, PdCh, Pd(CF3COO)2, ligands izvēlēts no rindas: 1,10-fenantrolīns, 2,2'-bipiridils vai tā atvasinājumi, un bāze izvēlēta no rindas: CS2CO3, K2CO3, K3PO4, šķīdinātājs izvēlēts no rindas: ksilols, Ν,Ν-dimetilacetamīds, diglims.
3. Paņēmiens saskaņā ar jebkuru no iepriekšējām pretenzijām, turklāt vēlamais arilēšanas katalizators ir Pd(OAc)2, vēlamais ligands ir 1,10-fenantrolīns, vēlamā bāze ir CS2CO3 un vēlamais šķīdinātājs ir ksilols vai N,N-dimetilacetamīds.
4. Paņēmiens saskaņā ar jebkuru no iepriekšējām pretenzijām, turklāt arilēšanu veic 80-180 °C temperatūrā 4—48 stundas.
5. Starpprodukts ar formulu (IV, Pgi = Pg2 = Cbz) paņēmiena saskaņā ar 1. pretenziju realizēšanai.