LV14984B - 2-Fenilamino-4-(piridin-3-il)-6-perfluoralkilpirimidīni - Google Patents

Description

IZGUDROJUMA APRAKSTS

Tehnikas nozare

Izgudrojums attiecas uz jauniem 2-arilaminopirimidīha atvasinājumiem, kas var būt derīgi kā tirozīna kināzes inhibitori.

Konkrētāk šis izgudrojums attiecas uz 2-fenilammo-4-(piridin-3-il)-6-perfluoralkilpirimidiniem un to iegūšanai lietojamiem starpproduktiem. Tieši šis izgudrojums attiecas uz savienojumiem, kurus attēlo formula I:

kurā:

n ir vesels skaitlis no 0 līdz 2,

X ir aizvietotājs, kas atlasīts no grupas, kura sastāv no

II III IV kur n=0 vai 1, X= 4-OCH₃,3,4,5-(OCH₃), un YirHvaiCH₃, un jauniem starpproduktiem šo savienojumu iegūšanai.

Tehnikas līmenis

Savienojums kas satur 2-femlamino-4-(piridin-3-il)-6-perfluoralkilpirimidinu pamastruktūru, proti, 2-(4-metilfenil)amino-4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidīns aprakstīts

J. Heterocycl. Chem., 1985,22(1), 101.

Daudzi fenilaminopirirnidīni satur kopīgu struktūras fragmentu, ko attēlo formula V

R

V kurā:

R ir H vai CH3,

X ir iepriekš attēlotie aizvietotāji Π, III vai (aizvietota) aril(metilen)amidogrupa (TV), kas raksturīgi savienojumiem, kam piemīt tirozīna kināzes inhibitoru aktivitāte.

Nozīmīgākie šai struktūrai atbilstošie savienojumi ir šādi:

Imatinibs (VI) (VI)

WBZ-7 (VII) (VII)

Nilotinibs (VIII)

(VIII)

CPG 53716 (IX)

No šiem savienojumiem tikai WBZ-7 (VII) satur aizvietotāju pirimidīna cikla 6 pozicijā. Tiek uzskatīts, ka 6. pozicijā ievadot aizvietotāju, kas var ievietoties Abi fermenta inaktivās konformācijas hidrofobajā “I kabatā”, palielinās aktīvā aģenta lipofilā iedarbība ar fermentu [Nature Reviews. Cancer 2009,9,28] un mainās aktivitātes profils.

Izgudrojuma kopsavilkums

Aprakstītā izgudrojuma mērķis ir iegūt jaunus dažu pazīstamo tirozīnkināžu inhibitoru atvasinājumus, aizvietojot 2-fenilamino-4-(piridin-3-il)pirimidīna cikla 6. poziciju ar perfluoralkilgrupām. No šādiem savienojumien varētu atrast jaunas vielas, kuru lipofilais aizvietotājs, ievietojoties Abi fermenta inakGvās konformācijas hidrofobajā “I kabatā”, maina tirozīna kināzes inhibitora aktivitāti vai selektivitāti, kas rezultātā varētu novest pie potenciāla bioloģiski aktīva aģenta radīšanas.

īss izgudrojuma apraksts

Vispāngs paņēmiens mērķsavienojuma, ko attēlo formula (I), iegūšanai ir l-(piridin-3-il)-3-perfluoralkilbutān-l,3-dionu (X) reakcija ar atbilstoši aizvietotiem fenilguanidīniem (XI).

Zināmā l-(piridin-3-il)-3-trifluormetilbutān-l,3-diona (XII, t.i, X, kurā n=0) [J.Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 4478] iegūšanas metodes pielietojums tika paplašināts, izmantojot to līdz šim nepazīstamo pentafluoretil- (XIII) and heptafluorpropilhomologu (XIV) sintēzei.

ο ο

'Ν' (XIII) (XIV)

Agrāk minētais savienojums, kura uzbūve atbilst 2-fenilamino-4-(piridin-3-il)-6perfluoralkilpirimidīnu pamatstruktūrai, proti, 2-(4-metilfenil)amino-4-(piridin-3-il)-6trifluormetilpirimidīns, iegūts ar 13% iznākumu, sakausējot l-(piridin-3-il)-3-trifluormetilbutān1,3-dionu, 4-tolilguanidīnu un bezūdens nātrija karbonātu 160 °C temperatūrā bez šķīdinātāja.

Negaidīti mēs atklājām, ka augsta temperatūra nav obligāta mūsu mērķproduktu perfluorpirimidīnu iegūšanai. Vēl labāk sintēzes norit verdošā toluolā vai ksilolā.

1- (Piridin-3-il)-3-perfluoralkilbutān-l,3-dioni reaģē ar atbilstoši aizvietotiem fenilguanidīniem bāzes vai to neorganiskas skābes sāļu veidā, tos sakausējot vai kādā šķīdinātājā; parasti nātrija karbonāta klātbūtnē. Tādā veidā iegūtos 2-fenilamino-pirimidīna struktūras pamatblokus tālāk modificē, ievadot nepieciešamos aizvietotājus vēlamās struktūras radīšanai.

Sīkāks izgudrojuma apraksts

2- Fenilaminopirimidīna struktūras pamatbloki tika pārveidoti par pazīstamo aktīvo tirozīna kināžu inhibitoru (VI - IX) analogiem, izmantojot zināmas metodes.

Tika konstatēts, ka (2-metil-5-nitrofenil)-4-[(piridin-3-il)-6-trifluormetil-pirimidin-2ilļamfttu (XV) var reducēt ar hidrazīna hidrātu un Reneja niķeli par 4-metil-N’,3’-(4-piridin-3-il6-trifluormetilpirimidin-2-il)benzola-l,3-diamīnu (XVI), ko tālāk var acilēt ar piemērotu skābes atvasinājumu un iegūt savienojumu XVII.

:OOMe (XV) (XVI) (XVII)

Līdzīgi (5-jod-2-metilfenil)-[4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2-il]amīns (XVIII)

vai tā pentafluoretil- un heptafluorpropilhomologi var tikt apstrādāti ar 4-(4-metil-piperazin-lilmetil)benzamīdu vara jodīda (Cul) un N,N'-dimetiletilenediamīna (DMEDA), klātbūtnē lai iegūtu mērķsavienojumus - imatiniba 6-perfluoralkil-atvasinājumus

CF₃(CF₂)n

kur n = 0(XIX), η = 1 (XX) vai n = 2(XXI).

Līdzīgā veidā var iegūt dažus citus vēlamus savienojumus, reaģējot (5-jod-2-metilfenil)-[4(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2-il]amīnam (XVIII) ar aril- vai arilmetilkarbonskābju amīdiem.

Nilotiniba analogu sintēzei 4-metil-3-(4-[piridin-3-il]-6-trifluormetilpirimidin-2ilamino)benzoskābes metilesteri vai tam atbilstošos pentafluoretil- vai heptafluorpropilhomologus var apstrādāt ar 3-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-5-trifluormetilanilīnu t-BuOK klātbūtnē, lai iegūtu nilotiniba 6-perfluoralkilatvasinājumus

kur η = 0 (XXII), η = 1 (XXIII) vai n = 2 (XXIV).

Piemēri

1. piemērs. 4A5,5,5-Pentafluor-l-(piridin-3-il)pentān-l,3-dions (XIII)

2,2,3,3,3-Pentafluorpropionskābes etilestera (1,8 ml, 14 mmol) šķīdumu bezūdens dietilēteri (10 ml) dzesējot (4-5 °C) lēni piepilina nātrija metoksīda (0,8 g, 14 mmol) suspensijai bezūdens dietilēteri (15 ml). Iegūto suspensiju 20 min maisa istabas temperatūrā, tad tai pievieno a 3acetilpiridīna (1,55 ml, 14 mmol) šķīdumu bezūdens dietilēteri (10 ml) un maisījumu vāra 2 h. Reakcijas maisījumam pielej ūdeni (25 ml), ūdens fāzi atdala, to izmazgā ar dietilēteri (30 ml) un paskābina ar etiķskābi (1,6 ml). Izveidojušos dzelteno vielu filtrē un žāvē. Iegūst 2,2 g (58%) 4,4,5,5,5-pentafluor-l-(piridin-3-il)pentān-l,3-diona. Kuš. temp. 120-122 °C (no EtOH). CioH₆F₅N02 Atrasts, %: C 45,04 H 2,27 N 5,09

Aprēķināts, %: C 44,96 H 2,26 N 5,24

PMR (DMSO-iZd), δ: 6,87 (1H, s, CH=), 7,65 (1H, ddd, J= 8,1; J= 4,9; 0,8 Hz, 5’-H), 8,46 (1H, ddd, J= 8,1; 2,1; J= 1,6 Hz, 6’-H), 8,83 (1H, dd, J= 4,9; 1,6 Hz, 4’-H), 9,21 (1H, m, 2’-H).

4,4,5,5,6,6,6-Heptafluor-l-(piridin-3-il)heksan-1.3-dionu (XIV) iegūst līdzīgi. Iznākums 64%. Kuš. temp. 116-118 °C (no EtOH)

CnH₆F₇NO2 Atrasts, %: C 41,71 H 1,99 N 4,25

Aprēķināts, %: C 41,66 H 1,91 N 4,42

PMR (DMSO-4), δ: 6,30 (1H, s, CH=), 7,54 (1H, dd, J= 7,8; 4,8 Hz, 5’-H), 8,27 (1H, ddd, J= 7,8; 2,0; 1,7 Hz, 6’-H), 8,71 (1H, dd, J= 4,8; 1,7 Hz, 4’-H), 9,03 (1H, d, J= 2,0 Hz, 2’-H)

2. piemērs. (5-Jod-2-metilfenil)-r4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2-illamīns (XVIII)

a) N-(5-Jod-2-metilfenil)guanidīna hidrogēnhlorids

5-Jod-2-metilanilīna (1,0 g, 4,3 mmol) un ciānamīda (0,58 g, 3,2 ekv.) šķīdumam n-propanolā (5 ml) pievieno HCI šķīdumu n-propanolā (0,9 ml, 9,2 mmol, 2,0 ekv.) un maisījumu vāra 6 h (ŠH/MS kontrole). Reacijas maisījumu ietvaicē, sauso atlikumu ar 30 ml etilacetāta vāra 10 min un karstu filtrē. Filtrātu atdzesējot, iegūst 1,0 g tehniskā produkta ar pamatvielas saturu (pvs) 85%. Pēc pārkristalizēšanas no EtOH/etilacetāta maisījuma (4:1) iegūst 0,7 g N-(5-jod-2-metilfenil)guanidīna hidrogēnhlorida (pvs pēc AEŠH datiem 99%, iznākums 53%) kā baltu kristālisku vielu. Kuš. temp. 237-238 °C

C₈HioIN₃ HCI Atrasts, %: C 30,88 H 3,45 N 13,48

Aprēķināts, %: C 30,84 H 3,56 N 13,49

PMR (DMSO-tfc), δ: 2,13 (3H, s, CH₃); 5,40 (0,3H), 6,21 (0,5H) and 7,44 (3,3H, br.s, NH); 7,10 (1H, d J= 8,0 Hz, 3-H); 7,51 (1H, d, J= 1,8 Hz, 6-H); 7,58 (1H, dd, J= 8,0; 1,8 Hz, 4-H).

b) N-(5-Jod-2-metilfenil)guanidīna hidrogēnhloridu (3,1 g, 9,1 mmol), kas iegūts (a), 4,4,4trifluor-l-piridin-3-ilbutān-l,3-dionu (2,0 g, 9,2 mmol) un Na₂CO₃ (1,0 g, 9,7 mmol) maisa 155160 °C temperatūrā 6h, tad atdzesē līdz istabas temperatūrai. Cieto vielu ekstraģē ar verdošu etanolu (20 ml), karstu filtrē. Filtrātu ietvaicē, atlikumu hromatografe (silikagēls, CH₂Cl₂:acetons 3:1) un izdala 2,7 g (54%) (5-jod-2-metilfenil)-[4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2il]amīna. Kuš. temp. 165-166 °C (no EtOH)

Ci₇H,2N4F₃I Atrasts, %: C 44,63 H 2,45 N 12,09

Aprēķināts, %: C 44,76 H 2,65 N 12,28

PMR (DMSO-dļj), δ: 2,20 (3H, s, CH₃), 7,06 (1H, d, J= 8,0 Hz, Ar), 7,44 (1H, dd, J= 8,0; J

1,7 Hz, Ar), 7,55 (1H, ddd, J= 8,0; 4,8; 0,7 Hz, Py), 7,89 (1H, s, Pm), 7,93 (1H, d, J= 1,7 Hz_: Ar), 8,49 (1H, dt, J= 8,0; 1,9 Hz, Py), 8,73 (1H, dd, J= 4,8; 1,7 Hz, Py), 9,31 (1H, m, Py), 9, (1H, s, NH)

3, piemērs. (3-Jodfenil)-f4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2-il]amīns (XXV)

3-Jodfenilguanidīna hidrogēnhloridu (3,6 g, 12,1 mmol) un 4,4,4-trifluor-l-piridin-3-ilbutān-l,3dionu (2,4 g, 12,1 mmol) 50 ml toluola maisot vāra 20 h. Atdzesējot izveidojušās nogulsnes filtrē, mazgā ar toluolu un iegūst 4,2 g (84%) amīna XXV. Kuš. temp. 222-223 °C

C₁₆HioF₃IN4 Atrasts, %: C 43,64 H 2,15 N 12,75

Aprēķināts, %: C 43,46 H 2,28 N 12,67

PMR (DMSO-dļj), δ: 7,14 (1H, t, J= 8,1 Hz, Ar), 7,37 (1H, ddd, J= 8,1; 2,0; 1,8 Hz, Ar), 7, (1H, dd, J= 8,0; 4,8 Hz, Py), 7,73 (1H, ddd, J= 8,1; 2,0; 1,8 Hz, Ar); 7,98 (1H, s, Pm), 8, (1H, dd, 7= 1,8; 2,0 Hz, Ar), 8,60 (1H, ddd, J= 8,0; 2,0; 1,7 Hz, Py); 8,77 (1H, dd, J= 4,8; 1, Hz, Py), 9,42 (1H, m, Py), 10,43 (1H, s, NH)

4. piemērs. (2-Metil-5-nitrofenilW4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2-illamīns (XV)

N-(2-Metil-5-nitrofenil)guanidīna hidrogēnhloridu (5,7 g, 29,4 mmol), 4,4,4-trifluor-l-piridin-3ilbutān-l,3-dionu (6,3 g, 29,0 mmol) unNa₂CC>3 (2,33 g, 22 mmol) karsē 175 °C temperatūrā 6 h. Maisījumu atdzesē līdz 70 °C, pievieno tam etanolu (30 ml) un atdzesē līdz istabas temperatūrai. Neizšķīdušo atlikumu atdala filtrējot, uz filtra to mazgā ar lielu daudzumu ūdens. Iegūst 5,4 g (58%) 2-metil-5-nitrofenil)-[4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2-il]amīna.

Kuš. temp. 213-214 °C.

Cm H12F3N5O2 Atrasts, %: C 54,36 H 3,15 N 18,57

Aprēķināts, %: C 54,41 H 3,22 N 18,66

PMR (DMSO-i/g), δ: 2,39 (3H, s, CH₃), 7,52 (1H, d J= 8,5 Hz, Ar), 7,53 (1H, ddJ= 8,0; 4,7 Hz, Py), 7,93 (1H, dd J= 8,5; 2,4 Hz, Ar), 7,96 (1H, s, Pm), 8,51 (1H, t, J= 8,0; 1,7 Hz, Py), 8,63 (1H, dJ= 2,4 Hz, Ar), 8,71 (1H, dd J= 4,8; 1,7 Hz, Py), 9,34 (1H, d J= 1,7 Hz, Py), 9,86 (1H, s,NH)

5. piemērs. 4-Metil-N³-r4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2-inbenzola -1,3-diamīns (XVI)

Svaigi pagatavotai Ni-Re (0,5 g) katalizatora suspensijai 100 ml metanola pievieno (2-metil-5nitrofenil)-(4-[piridin-3-il]-6-trifluormetilpirimidin-2-il)amīnu (5,7 g, 0,015 mol) un hidrazīna hidrātu (3,0 ml, 0,062 mol). Maisa 60 °C temperatūrā 3 h, tad pievieno otro hidrazīna hidrāta porciju (3 ml, 0,062 mol), maisīšanu turpina nākošās 2 h, tad pievieno trešo hidrazīna hidrāta porciju (3 ml, 0,062 mol). Suspensiju maisa vēl 2 h, tad filtrē. Uz filtra esošo materiālu mazgā ar metanolu un dihlormetānu (50+50 ml). Apvienotos filtrātus ietvaicē, sauso atlikumu izšķīdina dihlormetānā, iegūto šķīdumu filtrē caur silikagēla slāni (lx 0 4,5 cm). Filtrātu ietvaicējot, iegūst

3,9 g (74%) diamīna XVI. Kuš. temp. 139-141 °C.

Ci₇H₁₄F₃N₅ Atrasts, %: C 59,13 H 4,09 N 20,28

Aprēķināts, %: C 59,38 H 3,98 N 20,27

PMR (DMSO-dtf), δ: 2,03 (1H, s, CH₃), 4,87 (2H, s, NH₂), 6,36 (1H, dd J= 8,0; 2,3 Hz, Ar),

6,63 (1H, d J= 2,3 Hz, Ar), 6,87 (1H, d J= 8,0 Hz, Ar), 7,52 (1H, dd J = 8,0; 4,7 Hz, Py), 7,74 (1H, s, Pm), 8,44 (1H, dt /= 8,0; 2,0 Hz, Py), 8,70 (1H, dd J= 4,7; 2,0 Hz, Py), 9,27 (1H, d J = 2,0 Hz, Py), 9,39 (1H, s, NH)

6. piemērs. N-r4-Metil-3-(4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2-ilamino)-femlltereftalāmskābes metilesteris (XVII)

4-Metil-N³-[4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2-il]benzola-l,3-diamīnu_(0,35 g, 1 mmol) and 4-metoksikarboniltereftālskābes hlorīdu (0,26 g, 1 mmol) 10 ml piridīna maisa istabas temperatūrā 16 h. Piridīnu aiztvaice, atlikumu suspendē 10 ml verdoša metanola un filtrē. Iegūst 0,5 g (98%) metilesteri XVII. Kuš. temp. 258-260 °C (no EtOH)

C26H20F3N5O3 Atrasts, %: C 61,48 H 4,31 N 13,63

Aprēķināts, %:: C 61,54 H 3,97 N 13,80

PMR (DMSO-J5), δ: 2,22 (3H, s, Ar-CH₃), 3,90 (3H, s, O-CH₃), 7,27 (1H, d, J= 8,4 Hz, Ar), 7,52 (1H, dd, J= 8,4; 2,0 Hz, Ar), 7,54 (1H, dd, J= 8,1; 4,8 Hz, Py), 7,86 (1H, s, Pm), 8,01 (1H, d, J= 2,0 Hz, Ar), 8,08 (4H, m, Ar), 8,55 (1H, dt, J= 8,1; 1,8, Py), 8,72 (1H, dd, J= 4,8; 1,8 Hz, Py), 9,33 (1H, dd, J= 1,8 Hz, Py), 9,72 (1H, s, NH), 10,43 (1H, s, NH).

7. piemērs. 4-Metil-3-r4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2-il-aminolbenzo-skābes

a) 3-Guanidinil-4-metilbenzoskābes metilestera karbonāts

Maisījumu no 3-amīno-4-metilbenzoskābes metilestera hidrogēnhlorīda (6,0 g, 30 mmol) and ciānamīda (1,9 g, 45 mmol) karsē līdz tas sakūst (~110 °C), pēc tam maisot karsē 4 stundas 135140 °C temperatūrā. Kausējumu atdzesē līdz ~95 °C un secīgi apstrādā ar ūdeni (30 ml) un šķīdumu, ko iegūst, izšķīdinot KHCO3 (3,1 g, 31 mmol) 30 ml ūdens. Cieto vielu filtrē, suspendē ūdenī (50 ml), maisa 15 min, filtrē un žāvē. Iegūst 6,0 g (84%) vajadzīgā guanidīna karbonāta. Kuš. temp. 164-166 °C

C10H13IN3O2 H2CO3 Atrasts, %: C 52,64 H 5,81 N 17,81

Aprēķināts, %: C 52,94 H 5,92 N 17,64

PMR (DMSO-rid), δ: 2,13 (3H, s, Ar-CH₃), 3,79 (3H, s, O-CH₃), 5,39 (3H, pl.s, NH), 7,22 (1H, d, J= 7,8 Hz, 3-H), 7,33 (1H, d, J= 1,7 Hz, 6-H), 7,41 (1H, dd, J= 7,8; 1,7 Hz, 4-H).

b) 3-Guanidinil-4-metilbenzoskābes metilestera karbonātu (2,34 g, 4,9 mmol, 1,1 ekv.) un 4,4,4trifluor-l-piridin-3-ilbutān-l,3-dionu (1,88 g, 8,7 mmol) 40 ml toluola vāra 20 h. Maisījumu atdzesē, izveidojušos cieto -vielu atdala filtrējot. Iegūst 2,6 g (77%) vajadzīgā produkta XXVI dzeltenu kristālu veidā. Kuš. temp. 172-174 °C

Ci9Hi₅F3N₄O₂ Atrasts, %: C 58,33 H 3,83 N 14,47

Aprēķināts, %: C 58,76 H 3,89 N 14,43

PMR (DMSO-afc), δ: 2,31 (3H, s, N-CH₃), 3,82 (3H, s, O-CH3), 7,39 (1H, dJ= 8,0 Hz, Ar), 7,53 (1H, dd, J= 8,0; 4,7 Hz, Py), 7,67 (1H, dd, J= 8,0; 1,7 Hz, Ar), 7,89 (1H, s, Pm), 8,26 (1H, s,

Ar), 8,48 (1H, dt J= 8,0; 1,7 Hz, Py), 8,71 (1H, dd J= 4,7; 1,7 Hz, Py), 9,31 (1H, d J= 1,7 Hz, Py), 9,72 (1H, s,NH)

8. piemērs. 4-Metil-3-i4-fpiridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2-ilamino1benzoskābe (XXVII) 4-Metil-3-[4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2-ilamino]benzskābes metil-estera (2,4 g, 6,28 mmol) suspensijai metanolā (150 ml) pievieno NaOH (0,75 g) izšķīdinātu 25 ml ūdens. Reakcijas maisījumu maisa 5 stundas 60 °C temperatūrā. Šajā laikā suspensijā pāriet šķīdumā. Pievienojot 1M HCI, sasniedz pH~2, ietvaicējot pazeminātā spiedienā, šķīduma tilpumu samazina līdz pusei no sākotnējā tilpuma. Atdzesē. Produktu filtrē un žāvē vakuumā (16 h, 1 mb/100 °C), iegūst 1,9 g (80%) benzoskābes XXVII. Kuš. temp. 230-231 °C.

C18H13F3N4O2 Atrasts, %: C 57,62 H 3,51 N 14,95

Aprēķināts, %: C 57,76 H 3,50 N 14,97

PMR (DMSO-i/<s), δ: 2,30 (3H, s, CH₃), 7,37 (1H, d J= 8,0 Hz, Ar), 7,52 (1H, dd J= 8,1; 4,9 Hz, Py), 7,66 (1H, J= 8,0; 1,7 Hz, Ar), 7,87 (1H, s, Pm), 8,17 (1H, s, Ar), 8,48 (1H, dt, J= 8,1; 1,7 Hz, Py), 8,70 (1H, dd J= 4,9; 1,7 Hz, Py), 9,29 (1H, d, /= 1,7 Hz, Py), 9,72 (1H, s, NH), 12,82 (1H, pl.s, OH).

9. piemērs. 4-Metil-A-(3 -(4-metil-177-imidazol-1 -iD-5 -f trifluoimetiljfenilļ-3 -r(4-piri-din-3 il)pirimidin-2-ilaminoļbenzamīds (XXII)

4-Metil-3-[4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2-ilamino]benzoskābes metilestera (0,77 g, 1,99 mmol) un l-(3-amino-5-trifluormetilfenil)-4-metil-177-imid-azola (0,45 g, 1,98 mmol) šķīdumam THF (30 ml) argona atmosfērā dzesējot -15 - -10 °C temperatūrā lēni (10 min laikā) pievieno t-BuOK šķīdumu THF (11 ml 1M šķīdums, 5,5 ekv). Tumši sarkano šķīdumu maisa istabas temperatūrā 3,5 h, tad atdzesē līdz 0 °C un apstrādā ar piesātinātu NaCI šķīdumu (25 ml). Organisko slāni nodala, ūdens fāzi ekstraģē ar etilacetātu (2x15 ml). Apvienotos organiskos ekstraktus žāvē (Na₂SO4) un ietvaicē. Cieto dzelteno atlikumu apstrādā ar toluolu (5-10 ml) un filtrē. Iegūst 0,8 g (67%) nilotiniba trifluoimetilatvasināj urna XXII. Kuš. temp. 269-271 °C C₂9H₂iN₇F₆O Atrasts, %: C 58,30 H 3,65 N 16,22

Aprēķināts, %: C 58,29 H 3,54 N 16,41

PMR (DMSO-O, δ: 2,14 (3H, s, CH₃); 2,32 (3H, s, CH₃); 7,44 (1H, s, imid); 7,46 (1H, d, J =

8,1 Hz, Ar); 7,50 (1H, dd, J= 8,0; 4,8 Hz, Py); 7,69 (1H, s, imid); 7,79 (1H, dd, J= 7,9; 1,7 Hz,

Hz, Py); 9,83 (1H, s, NH); 10,57 (1H, s, NH).

10. piemērs. (5-Jod-2-metilfenil)-r4-pentafluoretil-6-(piridin-3-il)pirimidin-2-inamins (XXVIII)

a) N-(5-Jod-2-metilfenil)guanidīna karbonāts

5-Jod-2-metilanilīna hidrogēnhloiīda (5,9 g, 22 mmol) un ciānamīda (1,4 g, 1,5 ekv.) maisījumu karsē 120-145 °C temperatūrā 2,5 h, tad atdzesē līdz 100 °C un apstrādā ar KHCO3 (2,2 g, 22 mmol) šķīdumu karstā ūdenī (23 ml). Atdzesē, cieto vielu filtrē un uz filtra mazgā ar ūdeni. Iegūst 5,7 g (pvs 98%, iznākums 83%) bezkrāsaina N-(5-jod-2-metilfenil)guanidīna karbonāta. Kuš. temp. 139-142 °C

2.C₈Hi₀IN₃ H2CO3 Atrasts, %: C 33,32 H 3,34 N 13,71

Aprēķināts, %:% C 33,35 H 3,62 N 13,73

PMR (DMSO-cfc), δ: 1,99 (3H, s, CH₃); 5,18 (4H, pl.s, NH); 6,85 (1H, d, J= 7,7 Hz, 3-H); 7,00 (1H, d, J= 1,6 Hz, 6-H); 7,07 (1H, dd, J= 7,7 Hz, J= 1,6 Hz, 4-H).

b) N-(5-Jod-2-metilfenil)guanidīna karbonātu (2,0 g, 3,26 mmol) and 4,4,5,5,5-pentafluor-l(piridin-3-il)pentān-l,3-dionu (1,9 g, 7,1 mmol) 50 ml toluolā vāra 40 h. Ietvaicē un hromatografe (silikagēls, C^Ckracetons 3:1) un iegūst 1,8 g (54%) (5-jod-2-metilfenil)-[4-pentafluoretil-6-(piridin-3-il)pirimidin-2-il]amīna. Kuš. temp. 135-136 °C (no EtOH)

C18H12F5IN4 Atrasts, %: C 42,78 H 2,43 N 10,94

Aprēķināts, %: C 42,71 H 2,39 N 11,07

PMR (DMSO-dji), δ: 2.20 (3H, s, CH₃); 7.05 (1H, d, J= 8.0 Hz, Ar); 7.43 (1H, dd, J= 8.0; 1.8 Hz, Ar); 7.56 (1H, ddd, J= 8.0; 4.8; 0.7 Hz, Py); 7.91 (1H, s, Pm); 7.93 (1H, d, J= 1.8 Hz, Ar); 8.51(1H, ddd, J= 8.0; 2.0; J= 1.7 Hz, Py); 8.73 (1H, dd, J= 4.8; 1.7 Hz, Py); 9,33 (1H, m, Py); 9,67 (1H, s, NH).

11. piemērs. r4-Heptafluorpropil-6-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilļ-(5-iod-2-metil-fenil)amīns (XXIX)

A metode

a) N-(5-Jod-2-metilfenil)guanidīns

5-Jod-2-metilanilīna (2,0 g, 8,6 mmol) un ciānamīda (1,1 g, 3,0 ekv.) šķīdumam n-propanolā (25 ml) pievieno HCI šķīdumu n-PrOH (1,9 ml, 9,2 mmol, 2,0 ekv.) un iegūto maisījumu vāra 6 stundas (ŠH/MS kontrole). Maisījumu ietvaicē līdz sausam un secīgi apstrādā ar 10% NaOH šķīdumu (20 ml) un metilēnhloridu (20 ml). Organisko slāni atdala, mazgā ar ūdeni (2x10 ml), žāvē (Na₂SO4) un ietvaicē. Sauso atlikumu izšķīdina t-butilmetilēteri (5 ml) un kristalizāciju ierosina, pievienojot sēklas kristālu. Iegūst 0,5 g (pvs 92%) N-(5-jod-2-metilfenil)guanidīna kā baltu kristālisku vielu. No filtrāta pēc hromatografešanas (silikagēls, CH2CI2 /MeOH /25% NH3 (ūdens šķīdums, 20:10:2) un kristalizēšanas no petrolētera/dietilētera maisījuma (1:1) var iegūt papildus daudzumu vajadzīgā produkta (0,7 g, pvs 92%). Kopējais iznākums 47%. Kuš. temp. 88-90 °C.

Atrasts: m/z [M+l]⁺ 276,0021; aprēķināts C8H10IN3: M 275,092

PMR (CDC1₃), δ: 2,09 (3H, s, CH₃), 4,04 (4H, pl.s, N-H), 6,87 (1H, d, J= 7,8 Hz, 3-H), 7,18 (1H, d, J= 2,0 Hz, 6-H), 7,22 (1H, dd, /= 7,8; 2,0 Hz, 4-H).

b) N-(5-Jod-2-metilfenil)guanidīnu (1,7 g, 6,2 mmol) un 4,4,5,5,6,6,6-heptafluor-l-piridin-3ilheksān-l,3-dionu (2,0 g, 6,3 mmol) ksilolā (40 ml) vāra 24 h kolbā ar Dina-Starka adapteri. Tad reakcijas maisījumu ietvaicē līdz sausam un apstrādā ar acetonu. Acetonā nešķīstošo vielu nofiltrējot, iegūst produkta pirmo porciju. Pēc filtrāta ietvaicēšanas un hromatografešanas (silikagēls, dihlormetāns/acetons 15:1) iegūst otro porciju (1,4 g). Kopējais [4-heptafluorpropil6-(piridin-3-il)pirimidin-2-il]-(5-jod-2-metilfenil)amīna iznākums 50%.

B metode

N-(5-Jod-2-metilfenil)guanidma karbonātu (2,0 g, 6,2 mmol) and 4,4,5,5,6,6,6-heptafluor-lpiridin-3-ilheksān-l,3-diona (2,1 g, 6,6 mmol) maisot karsē 30 stundas 145 °C temperatūrā. Maisījumu hromatografē (silikagēls, dihlormetāns/acetons 15:1) un iegūst 2,0 g (56%) [4heptafluorpropil-6-(piridin-3-il)pirimidin-2-il]-(5-jod-2-metilfenil)amīna. Kuš. temp. 131-132 °C C18H13F7IN4 Atrasts, %: C 40,98 H 2,25 N 9,76

Aprēķināts, %: C 41,03 H 2,17 N 10,07

PMR (DMSO-dķ), δ: 2,20 (3H, s, CH₃); 7,05 (1H, d, J= 8,0 Hz, Ar-H); 7,44 (1H, dd, /= 8,0; 1,8 Hz, Ar); 7,56 (1H, ddd, /= 8,0; J= 4,8; J= 0,6 Hz, Py); 7,91 (2H, m, Ar, Pm); 8,52 (1H, dt, J=

8,0 Hz; 1,5 Hz, Py); 8,74 (1H, dd, /= 4,8; 1,5 Hz, Py); 9,33 (1H, d, /= 1,5 Hz, Py); 9,66 (1H, s, NH).

12. piemērs. 4-(4-Metilpiperazin-l-ilmetil)-N-r4-metil-3-r4-(piridin-3-il)-6trifluormetilpirimidin-2-il1aminofeninbenzamīds (XIX)

4-(4-Metilpiperazin-1 -ilmetil)benzamīds

Suspensijā, kas pagatavota no 4-(4-metilpiperazin-l-il)metilbenzoskābes hlorīda dihidrogēnhlorida (30,0 g, 92 mmol) tetrahidrofurānā (500 ml), 1 stundu lēni ievada gāzveida amonjaku istabas temperatūrā. Maisa vēl 2 stundas, tad uzsilda līdz ~64 °C un maisījumu karstu filtrē. Produktu uz filtra mazgā ar karstu tetrahidrofurānu (50 ml). Apvienotos filtrātus ietvaicējot iegūst 17,0 g (79%) 4-(4-metilpiperazin-l-il-metil)benzamīda. Kuš. temp. 167-169 °C [J.Med.Chem., 2005,48(1), 249 kuš. temp. 156-159 °C],

Labi saberztu maisījumu no 4-(4-metilpiperazin-l-il)metilbenzoskābes hlorīda dihidrogēnhlorida (10,0 g, 33 mmol) un urinvielas (9,8 g, 5 ekv.) karsējot 130-140 °C temperatūrā iegūst homogēnu kausējumu. Ar 2,5 stundu intervālu pa mazām porcijām pievieno 85% H3PO4 (kopējais daudzums 1,6 ml, 23 mmol). Kopējais reacijas laiks 140-145 °C temperatūrā 10 stundas. Reakcijas maisījumu nedaudz atdzesē (~60 °C), pievieno karstu NU2CO3 šķīdumu, kas pagatavots izšķīdinot 6,2 g (58 mmol) nātrija karbonāta 20 ml ūdens. Maisa 10 min. Produktu filtrē, uz filtra mazgā ar ūdeni (8 ml) un žāvē. Tehnisko produktu vāra 150 ml toluola un karstu filtrē. Filtrātu ietvaicē līdz sausam un iegūst 4-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)benzamīdu (5,6 g). Iznākums 72 %, kuš. temp. 167-169 °C

Ci₃H₁₉N₃O Atrasts, %: C 66,91 H 8,29 N 18,18

Aprēķināts, %: C 66,92 H 8,21 N 18,01

PMR (DMSO-Ji), δ: 2,12 (3H, s, CH₃), 2,30 (8H, pl s, piperaz), 3,46 (2H, s, CH₂), 7,30 (1H, br s, NH), 7,32 (2H, d J= 8,3 Hz, Ar), 7,79 (2H, dJ= 8,3Hz, Ar), 7,90 (1H, pl s NH).

b) (5-Jod-2-metilfenil)-(4-piridm-3-il-6-trifluormetilpirimidin-2-il)amīna (2,3 g, 5,0 mmol), 4-(4metilpiperazin-l-ilmetil)benzamīda (1,4 g, 6,0 mmol), Cu(I) jodīda (0,7 g, 3,7 mmol) un K3PO4 (2,1 g, 9,9 mmol) suspensijai t-BuOH (40 ml) argona atmosfērā ar šļirci pievieno DMEDA (0,38 ml, 3,50 mmol, 99%) un ūdeni (0,1 ml, 1,0 ekv). Heterogeno maisījumu vāra 18 h, tad atdzesē un atšķaida ar ūdeni (80 ml) un dihlormetānu (120 ml). Atdala slāņus, ūdens fāzi ekstraģē ar dihlormetānu (2x40 ml). Apvienoto organisko ekstraktu žāvē (Na₂SO₄), filtrē caur celīta slāni (05x1 cm) un ietvaicē pazeminātā spiedienā. Atlikumu apstrādā ar acetonu (15 ml), izveidojušos cieto vielu atdala filtrējot un iegūst 2,0 g (71%, pvs 99,4%) iedzeltena produkta. Kuš. temp. 220221 °C.

C30H30F3N7O Atrasts, %: C 63,93 H 5,30 N 17,35

Aprēķināts, %: C 64,16 H 5,58 N 17,46

PMR (DMSO-^), 5: 2,11 (3H, s, CH₃), 2,18 (3H, s, CH₃), 2,32 (8H, pl.s, piperaz) 3,30 (2H, s, CH₂), 7,21 (1H, d, J= 8,4 Hz, Ar), 7,39 (2H, d, J = 8,2 Hz, Ar), 7,48 (1H, dd, J= 8,4; 1,9 Hz, Ar), 7,51 (1H, m, Py), 7,82 (1H, s, Pm), 7,86 (2H, d, J= 8,2 Hz, Ar), 7,99 (1H, s, Ar), 8,52 (1H, d, J= 8,0 Hz, Py), 8,70 (1H, m, Py), 9,32 (1H, m, Py), 9,67 (1H, s, NH), 10,16 (1H, s, NH).

C-NMR (DMSO-č/d), δ: 18,0; 46,1; 53,0; 55,1; 62,0; 103,1; 117,9; 118,0; 121,2; (q, 7=275 Hz, CF₃); 124,3; 128,0; 128,8; 129,0; 130,7; 131,8; 134,1; 135,4; 137,3; 137,7; 142,6; 149,0; 152,6;

156,9 (q,7= 34,6 Hz, C-CF₃); 161,6; 165,5; 165,7

13. piemērs. 4-(4-Metilpiperazin-l-ilmetil)-N-r4-metil-3-r4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2-inaminofeninbenzamīda dimezilāts (XIX.2MeSO3H)

Maisot 4-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-[4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2il]aminofenil]benzamīda (1,5 g, 2,67 mmol) šķīdumam 25 ml karsta (100 °C) n-butanola pievieno 0,76 M metānsulfonskābes šķīdumu n-butanolā (7 ml, 2 ekv). Reakcijas maisījumam ļauj atdzist un atstāj to pa nakti istabas temperatūrā. Nogulsnes filtrē un žāvē vakuumā (10 mbar, 120 °C) 6 h. Iegūst 1,48 g (70%) minētā dimezilāta, kas satur 4,5% ūdens. Kuš. temp. 193-195 °C.

C30H30F3N7O 2CH4O3S Atrasts, %: C 48,98 H 5,13 N 12,27 S 9,13

Aprēķināts, %: C 48,69 H 5,36 N 12,41 S 8,12

PMR (D₂O), δ: 2.02 (3H, s, Ar-CH₃), 2,65 (6H, s, S-CH₃), 2,82 (3H, s, N-CH₃), 3,17 and 3,35 (8H, m, piperaz), 4,04 (2H, s, N-CH₂), 6,90 (1H, dd, 7= 8,1; 1,9 Hz, Ar), 7,05 (1H, d, J= 8,1 Hz, Ar), 7,41 (2H, d, 7= 8,3 Hz, Ar), 7,47 (1H, s, Pm), 7,67 (3H, m, 7= 8,3 Hz, Ar, Py); 7,90 (1H, d, 7= 1,9 Hz, Ar) 8,56 (1H, d, 7= 6,3 Hz, Py), 8,71 (1H, d, 7= 8,1 Hz, Py), 9,07 (1H, br s, Py).

14. _piemērs._4-(4-Metilpiperazin-1 -ilmetil)-N- Γ 4-metil-3 - Γ 4-(piridin-3 -il)-6-trifluormetilpirimidin-2-illaminofeninbenzamīda tetrahidrogēnhlorids (XIX.4HClj

Siltam (50 °C) 4-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-[4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2-il]aminofenil]benzamīda (0,23 g, 0,48 mmol) šķīdumam 20 ml metanola lēni maisot pievieno HCI šķīdumu metanolā (1,34 ml, 4,3 M, 12 ekv). Šķīdumu maisa 50 °C temperatūrā 0,5 h, tad pusstundas laikā atdzesē līdz istabas temperatūrai, pēc tam temperatūru pakāpeniski tālāk pazemina līdz - 20 °C un maisīšanu tādā temperatūrā turpina 18 h. Nogulsnes filtrē un žāvē vakuumā (1-10 mbar) 6 h, tā iegūstot 0,25 g (iznākums 73%) 4-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)-N[4-metil-3-[4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2-il]aminofenil]benzamīda tetrahidrogēnhlorida. Kuš. temp. 189-193 °C

C30H30F3N7O 4.HC1 Atrasts, %: C 51,13 H5,01 N 13,74

Aprēķināts, %: C 50,93 H 4,84 N 13,86

PMR (D₂O), δ; 2,09 (3H, s, CH₃), 2,88 (3H, s, CH₃), 3,49 (8H, m, piperaz.), 4,36 (2H, s, CH₂), 7,00 (1H, d, J= 8,1 Hz, Ar), 7,13 (1H, d, J= 8,1 Hz, Ar), 7,51 (2H, d, J= 8,1 Hz, Ar), 7,60 (1H, s, Pm), 7,79 (2H, d, J= 8,1 Hz, Ar), 7,88 (1H, s, Ar), 7,97 (1H, dd, 7= 8,2; 4,5 Hz, Py), 8,72 (1H, d, 7- 4,5 Hz, Py), 8,99 (1H, d, J= 8,2 Hz, Py), 9,24 (1H, s, Py).

15. piemērs. 4-(4-Metilpiperazin-1 -ilmetil)-N-f3 -Γ4-(piridin-3-il)-6-trifluormetil-pirimidin-2ilļaminofenilļbenzamīds (XXX) (3-Jodfenil)-(4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2-il)amīna (3,2 g, 7,2 mmol), 4-(4metilpiperazin-l-ilmetil)benzamīda (2,0 g, 8,6 mmol), Cu(I) jodīda (1,0 g, 5,0 mmol) un K3PO4 (3,0 g, 14,1 mmol) suspensijai 40 ml t-BuOH argona atmosfērā ar šļirci pievieno DMEDA (0,63 ml, 5,0 mmol, 85%) un ūdeni (0,12 ml, 1,0 ekv). Heterogeno maisījumu vāra 20 h, atdzesē, atšķaida ar ūdeni (100 ml) un dihlorometānu (250 ml). Atdala slāņus, ūdens fāzi ekstraģē ar dihlormetānu (2x50 ml). Apvienoto organisko ekstraktu žāvē (Na₂SO₄), filtrē caur celīta slāni (05x1 cm) un ietvaicē pazeminātā spiedienā. Atlikumu kristalizē no i-PrOH un iegūst 1,7 g (pvs 99,8%, iznākums 43%) amīda XXX. Kuš. temp. 205-208 °C

C₂₉H₂₈F₃N₇O Atrasts, %: C 64,07 H 5,13 N 17,36

Aprēķināts, %: C 63,61 H 5,15 N 17,91

PMR (DMSO-<4), δ: 2,12 (3H, s, CH₃), 2,32 (8H, m, piperaz) 3,52 (2H, s, CH₂), 7,29 (2H, m, Ar), 7,42 (2H, d, 7= 8,2 Hz, Ar), 7,47 (1H, m, Py), 7,56 (1H, dd, 7= 8,2; 4,9 Hz, Ar), 7,91 (2H, d, J= 8,2 Hz, Ar), 7,92 (1H, s, Pm), 8,41 (1H, s, Ar), 8,72(1H, d, J= 8,2 Hz, Py), 8,74 (1H, m, Py), 9,46 (1H, m, Py), 1O,21(1H, s, NH), 10,31 (1H, s, NH).

¹³C-NMR (DMSO-dd), δ: 25,9,46,1, 53,0, 55,3,62,0,103,8,112,7,115,5,115,7,121,1 (q, J= 275 Hz, CF₃), 124,9,128,0,129,0,132,1,134,2,135,7,139,9,140,1,142,6,149,2,152,7,156,7 (q,/= 34,6 Hz, C-CF₃), 160,6,165,7, 165,8.

16. piemērs. 4-(4-Metilpiperazin-l-ilmetil)-N-r3-i4-(piridm-3-il)-6-trifluormetilpiri-midin-2ilļaminofeninbenzamīda trimezilāts (XXX.3MeSO₃H)

4-(4-Metilpiperazin-l-ilmetil)-N-[3-[4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2il]aminofenil]benzamīda (0,16 g, 0,29 mmol) šķīdumam karstā (~110°C) n-butanolā (25 ml) maisot lēni (~5 min laikā) pievieno metānsulfoskābes šķīdumu n-butanolā (0,38 mmol, 2,3 ml, 3 ekv.). Maisījumu lēni (2 h laikā) atdzesē līdz istabas temperatūrai un atstāj maisīties pa nakti (18 h). Nogulsnes filtrē un žāvē vakuumā (30 h, 1-10 mbar, 140 °C). Iegūst 0,13 g 4-(4metilpiperazin-l-ilmetil)-N-[3-[4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2iljaminofenilļbenzamīda trimezilāta (ūdens saturs 1,5%). Iznākums 52%. Kuš. temp. 176-178 °C C29H28F3N₇Ox3CH₃SO₃H

Atrasts, %: C 44,96 H 4,88 N 11,37 S 10,91

Aprēķināts, %: C 45,30 H 4,92 N 11,55 S 11,33

PMR (D₂O), δ: 2,08 (3H, s, Ar-CH₃), 2,66 (9H, s, S-CH₃), 2,84 (3H, s, N-CH₃), 3,36 (8H, m, piperaz), 4,19 (2H, s, CH₂), 7,00 (1H, m, Ar), 7,20-7,28 (2H, m, Ar), 7,50 (2H, d, J = 8,1 Hz, Ar), 7,61 (1H, s, Pm), 7,80 (2H, d, J= 8,1 Hz, Ar), 7,92 (1H, dd, J= 8,0; 5,8 Hz, Py), 7,99 (1H, s, Ar), 8,70 (1H, d, J= 5,8 Hz, Py), 8,95 (1H, d, J= 8,0 Hz, Py), 9,26 (1H, s, Py).

17. piemērs. 4-(4-Metilpiperazin-l-ilmetil)-N-r3-r4-(piridm-3-il)-6-trifluormetil-pirimidin-2illaminofeninbenzamīda tetrahidrogēnhlorids (XXX.4HC1)

4-(4-Metilpiperazin-l-ilmetil)-N-[3-[4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2il]aminofenil]benzamīda (0,40 g, 0,73 mmol) šķīdumam karstā metanolā (40 ml, ~55 °C) maisot pa pilienam (5 min laikā) pievieno 4,3 M HC1 šķīdumu metanolā (1,7 ml, 10 ekv.). Maisa 0,5 h 55 °C temperatūrā, tad lēni temperatūru pazemina un maisījumu iztur -20 °C temperatūrā 18 h. Nogulsnes filtrē un žāvē vakuumā (1-10 mbar, 12 h). Iegūst 4-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)-N-[3LV 14984 [4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2-il]aminofenil]benzamida tetrahidrogenhlonda (0,41 g, 79%, ūdens saturs 2,2%). Kuš. temp. 241-243 °C.

C₂9H28F₃N₇O 4xHC1 Atrasts, %: C 48,88 H 4,94 N 13,60

Aprēķināts, %: C 48,96 H 4,82 N 13,78

PMR (D₂O), δ: 2,91 (3H, s, Ar-CH₃); 3,57 (8H, m, piperaz); 4,44 (2H, s, CH₂); 6,78 (1H, d, J= 8,0 Hz, Ar), 6,91 (1H, d, J= 8,0 Hz, Ar), 7,01 (1H, t, J= 8,0 Hz, Ar), 7,45 (1H, s, Pm), 7,56 (2H, d, J= 8,1 Hz, Ar), 7,78 (2H, d, J= 8,1 Hz, Ar), 7,88 (1H, s, Ar); 7,90 (1H, dd, J= 8,0; 6,0 Hz, Py); 8,64 (1H, d, J= 6,0 Hz, Py), 8,94 (1H, d, J= 8,0 Hz, Py), 9,14 (1H, s, Py).

18. piemērs. N44-Metil-3-r4-pentafluoretil-6-(piridin-3-il)pirimidin-2-illamino-fenil1-4-('4metilpiperazin-1 -ilmetil)benzamīds (XX)

Suspensijai, kas pagatavota no (5-jod-2-metilfenil)-[4-pentafluoretil-6-(piridin-3-il)pirimidin-2ilļamīna (4,3 g, 8,5 mmol), 4-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)benzamīda (2,4 g, 10 mmol), Cu(I) jodīda (1,1 g, 5,8 mmol) un smalki saberzta K₃PO₄ (3,6 g, 17,0 mmol) 60 ml t-BuOH, argona atmosfērā ar šļirci pievieno DMEDA (0,75 ml, 5,9 mmol, 85%) un ūdeni (0,15 ml, 1,0 ekv). Heterogēno maisījumu vāra 19 h, atdzesē, atšķaida ar ūdeni (160 ml) un dihlorometānu (300 ml). Atdala slāņus, ūdens fāzi ekstraģē ar dihlormetānu (2x50 ml). Apvienoto organisko ekstraktu mazgā ar ūdeni (2x30 ml), žāvē (Na₂SO₄), filtrē caur celīta slāni (05x1 cm) un ietvaicē pazeminātā spiedienā. Atlikumu apstrādājot ar acetonu (15 ml), iegūst 3,7 g (70%, pvs 98%) benzamīda XX. Kuš. temp. 206-207 °C

C₃iH₃₀F₅N₇O Atrasts, %: C 61,06 H 4,65 N 15,94

Aprēķināts, %: C 60,88 H 4,94 N 16,03

PMR (DMSO-cfo), δ: 2,12 (3H, s, CH₃); 2,17 (3H, s, CH₃); 2,32 (8H, pl.s, piperaz); 3,50 (2H, s, CH₂); 7,22 (1H, d, J= 8,5 Hz, Ar); 7,41 (2H, d,J= 8,2 Hz, Ar); 7,51 (2H, m, Ar, Py); 7,85 (1H, s, Pm); 7,87 (2H, d, J= 8,2 Hz, Ar); 7,97 (1H, d, J= 2,0 Hz, Ar); 8,52 (1H, d, J= 8,0 Hz, Py); 8,71 (1H, m, Py); 9,31 (1H, m, Py); 9,71 (1H, s, NH); 10,17 (1H, s, NH).

’³C-NMR (DMSO-fife), δ: 17,5; 45,7; 52,5; 54,6; 61,5; 103,8; 110,2 (tq, J= 255,0; 37,4 Hz, CF₂), 117,5; 117,7; 118,4 (qt,/= 287,3; 37,4 Hz, CF₃), 123,8; 127,4; 128,4; 128,5; 130,1; 131,1; 133,6; 134,8; 136,7; 137,2; 142,0; 148,5; 152,1; 156,3 (t, J=25,7Hz, CC₂F), 161,0; 164,8;

165,2.

19. piemērs. N-F4-Metil-3-F4-pentafluoretil-6-(piridin-3-il)pirimidin-2-il1aminofenill-4-(4metilpiperazin-l-ilmetil)benzamīda trimezilāts (XX.3MeS(XU)

N- [4-Metil-3 -[4-pentafluoretil-6-(piridin-3 -il)pirimidin-2-il] aminofenil] -4-(4-metilpiperazin-1 ilmetil)benzamīda (0,35 g, 0,57 mmol) šķīdumam butanolā (20 ml) 100 °C temperatūrā maisot lēni (~5 min laikā) pievieno 0,78 M metānsulfoskābes šķīdumu butanolā (2,2 ml, 3 ekv.). Maisa 100 °C 0,5 h, tad atdzesē līdz istabas temperatūrai. Nogulsnes filtrē un žāvē vakuumā (1-10 mbar, 120 °C) 12h. Iegūst 0,5g (96%) trimezilāta, kas satur 2,0% ūdens. Kuš. temp. 204-205 °C. C31H30F5N7O .3CH3SO3H

Atrasts, %: C 44,37 H 4,57 N 10,55 S 10,86

Aprēķināts, %: C 44,49 H 4,83 N 10,68 S 10,48

PMR (D₂O), δ: 2,15 (3H, s, Ar-CH₃), 2,66 (9H, s, S-CH₃); 2,86 (3H, s, N-CH₃); 3,41 (8H, m, piperaz), 4,27 (2H, s, CH₂),7,08 (1H, dd, J= 8,2; 1,8 Hz, Ar), 7,23 (1H, d, J= 8,2 Hz, Ar), 7,50 (2H, d, J= 8,1 Hz, Ar), 7,68 (1H, s, Pm), 7,80 (2H, d, /= 8,1 Hz, Ar); 7,86 (1H, d, J= 1,8 Hz, Ar), 7,99 (1H, dd, J= 8,1; 5,9 Hz, Py), 8,74 (1H, d, /= 5,9 Hz, Py), 8,99 (1H, d, J= 8,1 Hz, Py), 9,27 (1H, s,Py).

20. piemērs. N-i4-Metil-3 -r4-pentafluoretil-6-(piridin-3 -il)pirimidin-2-ilļ aminofenilļ -4-(4metilpiperazin-l-ilmetil)benzamīdatrihidrogēnhlorids (XX. 3HC1)

N-[4-Metil-3-[4-pentafluoretil-6-(piridin-3-il)pirimidin-2-il]aminofenil]-4-(4-metilpiperazin-lilmetil)benzamīda (0,60 g, 0,98 mmol) šķīdumam 40 ml karsta (50 °C) maisot piepilina 4,3 M HC1 šķīdumu metanolā (2,7 ml, 12 ekv). Karsēšanu turpina ~0,5 h, tad lēni atdzesē līdz istabas temperatūrai. Nogulsmes filtrē un žāvē vakuumā (1-10 mbar, 50 °C, 36 h). Iegūtā sāls XX.3HC1 iznākums 72% (0,6 g). Ūdens saturs 2,4%. Kuš. temp. 252-254 °C.

C31H30F5N7O 3x HC1 Atrasts, %: C 50,46 H 4,74 N 13,05

Aprēķināts, %: C 50,38 H 4,77 N 13,27

PMR (D₂O), δ: 2,09 (3H, s, Ar-CH₃), 2,88 (3H, s, N-CH₃), 3,48 (8H, m, piperaz), 4,35 (2H, s, CH₂), 6,99 (1H, dd, J= 8,1; 1,8 Hz, Ar), 7,14 (1H, d, J= 8,1 Hz, Ar), 7,51 (2H, d, J= 8,1 Hz, Ar), 7,56 (1H, s, Pm), 7,78 (2H, d, J= 8,1 Hz, Ar); 7,90 (1H, d, J= 1,8 Hz, Ar), 7,97 (1H, dd, J = 8,0; 5,9 Hz, Py), 8,72 (1H, d, J= 5,9 Hz, Py), 9,00 (1H, d, J= 8,0 Hz, Py), 9,26 (1H, s, Py).

21. piemērs. N-r3-(4-Heptafluorpropil-6-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metil-fenill-4-(4metilpiperazin-1 -ilmetiDbenzamīds (XXI) [4-Heptafluorpropil-6-(piridin-3-il)pirimidin-2-il]-(5-jod-4-metilfenil)amina (2,6 g, 4,7 mmol), 4-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)benzamīda (1,1 g, 4,7 mmol), Cu(I) jodīda (0,62 g, 3,2 mmol) un smalki saberzta K3PO4 (2,0 g, 9,4 mmol) suspensijai 60 ml t-BuOH argona atmosfērā ar šļirci pievieno DMEDA (0,41 ml, 3,2 mmol, 85%) un ūdeni (0,08 ml, 1,0 ekv). Heterogēno reakcijas maisījumu maisot vāra 2 h, atdzesē līdz istabas temperatūrai, atšķaida ar ūdeni (100 ml) un dihlormetānu (250 ml). Atdala slāņus, organisko fāzi mazgā ar ūdeni (2x30 ml), žāvē (Na₂SO₄), filtrē caur celīta slāni (05x1 cm) un ietvaicē pazeminātā spiedienā. Atlikumu apstrādā ar acetonu (15 ml) un iegūst 1,8 g (69%, pvs 99,5%) benzamīda XXI.

Kuš. temp. 214-216 °C

Atrasts m/z [M+l]⁺ 662,2463; C3₂H3oF₇N₇0 aprēķināts: M 661,2473

PMR (DMSO-ri_tf), δ: 2,12 (3H, s, CH₃); 2,17 (3H, s, N-CH₃); 2,33 (8H, pl.s, piperaz); 3,49 (2H, s, CH₂); 7,22 (1H, d, J= 8,5 Hz, Ar); 7,39 (2H, d, J= 8,2 Hz, Ar); 7,48 (1H, dd J= 8,5; 2,0 Hz, Ar), 7,51 (1H, dd J=8,0; 4,8 Hz, Py); 7,82 (1H, s, Pm); 7,86 (2H, d, J= 8,2 Hz, ArH); 7,94 (1H, d, J= 2,0 Hz, Ar); 8,52 (1H, d, J= 8,0 Hz, Py); 8,69 (1H, d, J= 4,8 Hz, Py); 9,30 (1H, br.s, Py); 9,68 (1H, s, NH); 10,14 (1H, s, NH).

¹³C NMR (DMSO4), δ: 17,6; 46,0; 46,0; 53,1; 55,1; 62,5; 105,1; 108,8 (tq, J= 266,0 Hz, 38,0 Hz, CF₂CF₂CF₃), 110,6 (qt, J= 258,0 Hz, 30,7 Hz, CF₃), 113,5, 115,9, 119,2 (tt, J= 288,0 Hz,

33,1 Hz, CF₂CF₂CF₃), 123,8, 124,6, 126,9, 129,3, 130,8, 131,7, 133,7, 135,2, 136,6, 137,0, 142,6,146,7,152,3,157,6 (t, J = 26,1 Hz, C-CF₂), 160,4,165,2,165,3.

22. piemērs. N-[3-((4-Heptafluorpropil-6-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metil-fenil]-4-(4metilpiperazin-1-ilmetiPbenzamīdatrimezilāts (XXI. 3MeSO₃H)

N-[3-((4-Heptafluorpropil-6-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metilfenil]-4-(4metilpiperazin-l-ilmetil)benzamīda (0,35 g, 0,53 mmol) šķīdumam karstā n-butanolā (20 ml) maisot pievieno metānsulfoskābes šķīdumu butanolā (0,76 mmol, 2,1 ml, 3 ekv) 100 °C temperatūrā 5 min laikā. Maisījumu maisa parastā temperatūrā pa nakti. Filtrē, žāvē vakuumā (12 h, 120 °C, 1-10 mbar) un iegūst 0,48 g mezilāta XXI.3MeSO3H, kas satur 1,86% ūdens. Iznākums 98%. Kuš. temp. 217-219 °C

C₃₂H₃oF₇N₇0 3.CH4O₃S

Atrasts, %: C 43,61 H 4,32 N 10,06 S 10,45

Aprēķināts, %: C 43,43 H4,58 N 10,13 S 9,94

PMR (D₂O), δ: 2,16 (3H, s, Ar-CH₃), 2,65 (9H, s, S-CH₃); 2,86 (3H, s, N-CH₃); 3,42 (8H, m, piperaz); 4,27 (2H, s, CH₂); 7,06 (1H, d, J= 8,3 Hz, Ar), 7,22 (1H, d, J= 8,3 Hz, Ar), 7,49 (2H, d, J= 8,0 Hz, Ar), 7,67 (1H, s, Ar), 7,80 (2H, d, J= 8,0 Hz, Ar); 7,87 (1H, s, Pm), 7,99 (1H, dd, 7= 8,2; 5,6 Hz, Py), 8,75 (1H, d, J= 5,6 Hz, Py), 8,99 (1H, d, J= 8,2 Hz, Py), 9,27 (1H, s, Py).

23. piemērs. N-i3-(f4-Heptafluorpropil-6-(piridin-3-il)-pirimidin-2-ir)amino)-4-metil-fenilļ-4-(4metilpiperazin-l-ilmetil)benzamīdatrihidrogēnhlorids (XXI3HCD

N-[3-((4-Heptafluorpropil-6-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metilfenil]-4-(4metilpiperazin-l-ilmetil)benzamīda (0,25 g, 0,38 mmol) šķīdumam karstā metanolā (~50 °C, 15 ml) maisot pa pilienam pievieno 4,3 M HCI šķīdumu metanolā (1,0 ml, 12 ekv); maisīšanu turpina vēl 0,5 h. Ierotējot maisījuma tilpumu samazina līdz pusei no sākotnējā, to dzesē -20 °C 18 h. Nogulsnes filtrē un kristalizē no etanola (~4 ml). Pēc žāvēšanas vakuumā (1-10 mbar, 50 °C, 24 h) iegūst 0,13 g trihidrogēnhlorida ΧΧΙ.3ΗΟ. Iznākums 31%; ūdens saturs 2,8%.

Kuš. temp. 175-177 °C.

C₃₂H₃oF₇N₇0 x 3HC1 Atrasts, %: C 48,03 H 4,39 N 12,00

Aprēķināts, %: C 48,38 H 4,59 N 12,34

PMR (D₂O), δ: 2,12 (3H, s, Ar-CH₃), 2,87 (3H, s, N-CH₃), 3,43 (8H, m, piperaz), 4,28 (2H, s, CH₂), 7,02 (1H, d, J= 7,0 Hz, Ar), 7,18 (1H, d, J= 7,0 Hz, Ar), 7,50 (2H, d, J= 7,1 Hz, Ar),

7,64 (1H, s, Pm), 7,78 (2H, d, J= 7,1 Hz, Ar); 7,88 (1H, s, Ar), 7,97 (1H, m, Py), 8,73 (1H, m, Py), 8,98 (1H, m, Py), 9,26 (1H, s, Py).

24. piemērs. Vispārīgā metode savienojumu IV iegūšanai (5-Jod-2-metilfenil)-[4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2-il]amīna (0,23 g, 0,5 mmol), atbilstošā aril(metilen)amīda (1,1 ekv), Cu(I) jodīda (67 mg) un labi saberzta K₃PŪ4 (0,1 g) suspensijai 8 ml t-BuOH argona atmosfērā ar šļirci pievieno DMEDA (0,23 ml, 85%). Heterogeno maisījumu vāra 16 h, atdzesē un atšķaida ar 5% NH4OH ūdens šķīdumu (10 ml) un dihlormetānu (15 ml). Atdala slāņus, ūdens fāzi ekstraģē ar dihlormetānu (2x10 ml). Apvienoto organisko ekstraktu mazgā ar ūdeni (20 ml), žāvē (Na₂SŪ4), filtrē caur celīta slāni (05x1 cm) un ietvaicē pazeminātā spiedienā. Iegūst produktus ar vispārīgo formulu IV.

2-(4-Metoksifenil)-N-[4-metil-3-(4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2-ilamino)fenil] acetamīds Kuš. temp. 222-223 °C

C₂₆H₂₂F₃N₅O₂ Atrasts, %: C 63,04 H 4,32 N 13,80

Aprēķināts, %: C 63,28 H 4,49 N 14,19

PMR (DMSO), δ: 2,17 (3H, s, CH₃), 3,55 (2H, s, CH₂), 3,72 (3H, s, OCH₃), 6,88 (2H, d J= 8,7 Hz, Ar), 7,18 (1H, d J= 8,4 Hz, Ar), 7,24 (2H, d J= 8,7 Hz, Ar), 7,31 (1H, dd J = 8,4;2,1 Hz, Ar), 7,48 (1H, dd 7= 8,0; 4,8 Hz, Py), 7,84 (1H, s, Pm), 7,85 (1H, d 7 = 2,1 Hz, Ar), 8,50 (1H, ddd 7= 8,0; 1,8; 1,6 Hz, Py), 8,73 (1H, dd7= 4,8; 1,6 Hz, Py), 9,31 (1H, d7= 1,8 Hz, Py), 9,64 (1H, s, NH), 10,09 (1H, s, NH).

3,4,5 -Trimetoksi-N - [4-metil-3 -(4-(piridin-3 -il)-6-trifluormetilpirimidin-2-ilamino)fenil]benzamīds

Kuš. temp. 225-226 °C

C₂₇H₂4F₃N₅O4 Atrasts, %: C 59,96 H 4,44 N 14,65

Aprēķināts, %: C 60,11 H 4,48 N 12,98

PMR (DMSO), δ: 2,22 (3H, s, CH₃), 3,72 (3H, s, OCH₃), 3,86 (6H, s, OCH₃), 7,26 (2H, s, Ar), 7,26 (lH,d 7= 8,4 Hz, Ar), 7,51 (1H, dd 7= 8,4; 2,1 Hz, Ar), 7,54 (1H, dd 7= 8,0; 4,7 Hz, Py), 7,86 (1H, s, Pm), 7,97 (1H, d7= 2,1 Hz, Ar), 8,55 (1H, ddd7= 8,0; 2,2; 1,7, Py), 8,72 (1H, dd7 = 4,7; 1,7 Hz, Py), 9,33 (1H, d 7= 2,2 Hz, Py), 9,70 (1H, s, NH), 10,11 (1H, s, NH).

Tirozīna kināzes tests

Savienojumi pārbaudīti uz attīrīta fermenta Abi tirozīna kināzes (rekombinants cilvēka ferments, ekspresēts SF21 insekta šūnās, Millipore, Kat. Nr. 14-529) Fermenta aktivitāte noteikta ar kita palīdzību (Abi KinEASE™ FP Fluorescein Green assay, Upstate, Kat. Nr. 32-051). Fermenta koncentrācija skriningam - 16 ng/ml, inkubācijas laiks - 60 min pie 37 °C. Fluorescentā polarizācija mērita ar multifunkcionālo mikroskopu Tecan Infinite Ml 000 (Austrija).

Turpmāk minētie savienojumi testos uzrādīja dažāda līmeņa tirozīna kināzes inhibitora aktivitāti (savienojuma šķīdināšanai izmantotais šķīdinātājs norādīts iekavās):

4-(4-Metilpiperazm-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-[4-(piridin-3-il)-6-trifluorometilpirimidin-2iljaminofenilļbenzamīds (XIX) (DMSO),

4-(4-Metilpiperazin-1 -ilmetil)-N- [4-metil-3 - [4-(piridin-3 -il)-6-trifluormetil-pirimidin-2il]aminofenil]benzamīds (XIX) (DMSO),

4-(4-Metilpiperazin-1 -ilmetil)-N- [4-metil-3 - [4-(piridin-3 -il)-6-trifluonnetil-pirimidm-2il]aminofenil]benzamīda dimezilāts (XIX.2MeSO3H) (DMSO),

N-[4-Metil-3-(4-pentafluoretil-6-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)aminofenil]-4-(4-metilpiperazin-lilmetil)benzamīda trimezilāts (ΧΧ.3 MeSO₃H) (DMSO),

N- [3 -(4-Heptafluorpropil-6-(piridin-3 -il)pirimidin-2-il)amino] -4-metilfenil] -4-(4-metilpiperazin l-ilmetil)benzamīds (XXI) (DMSO),

N-[3-(4-Heptafluorpropil-6-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metilfenil]-4-(4-metilpiperazin10 1 -ilmetil)benzamīda trimezilāts (XXI.3MeSO₃H) (ūdens),

4-(4-Metilpiperazin-1 -ilmetil)-N- [3 -(4-(piridin-3 -il)-6-trifluormetilpirimidin-2il)aminofenil]benzamīds (XXX) (DMSO),

4-(4-Metilpiperazin-l-ilmetil)-N“[3-(4-(piridin-3-il)-6-trifluoimetilpirimidin-2“ il)aminofenil]benzamīda trimezilāts (XXX.3MeSO₃H) (ūdens)

Claims (12)

1. Pretenzijas

   1. 2-Fenilamino-4-(piridin-3-il)-6-perfluoralkilpirimidīni, kas atbilst formulai (I) (I), kurā:

   n ir vesels skaitlis no 0 līdz 2,

   X ir aizvietotājs, kas izvēlēts no grupas, kura sastāv no (II) (ΙΠ) (iv), kur n ir 0 vai 1, X ir 4-OCH3 vai 3,4,5-(OCH3) un Y ir H vai CH3, un to farmaceitiski pieņemami sāļi ar tirozīnkināzes inhibitora aktivitāti.
2. 2. Savienojums saskaņā ar 1. pretenziju, kurš ir 4-(4metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2il)aminofenil]benzamīds.
3. 3. Savienojums saskaņā ar 1. pretenziju, kurš ir N-[4-metil-3-(4pentafluoretil-6-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)aminofenil]-4-(4-metilpiperazin-1ilmetil)benzamīds.
4. 4. Savienojums saskaņā ar 1. pretenziju, kurš ir N-[3-(4heptafluorpropil-6-(piridin-3-il)pirimidin-2-il)amino-4-metilfenil]-4-(4metilpiperazin-1-ilmetil)benzamīds.
5. 5. Savienojums saskaņā ar 1. pretenziju, kurš ir 4-metil-N-[3-(4metil-1 H-imidazol-1-il)-5-(trifluormetil)fenil]-3-[4-(piridin-3-il)pirimidin-2ilaminoļbenzamīds.
6. 6. Savienojums saskaņā ar 1. pretenziju, kurš ir 4-(4metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[3-(4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2il)aminofenil]benzamīds.
7. 7. (5-Jod-2-metilfenil)-[4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2ilļamīns.
8. 8. (5-Jod-2-metilfenil)-[4(pentafIuoretil)-6-(piridin-3-il)-pirimidin-2ilļamīns.
9. 9. [4-Heptafluorpropil-6-(piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-(5-jod-2metilfenil)amīns.
10. 10. 4-Metil-N³-(4-(pi rid in-3-il)-6-trif luormetilpirim idi n-2-il)-1,3diaminobenzols.
11. 11. (3-Jodfenil)-[4-(piridin-3-il)-6-trifluormetilpirimidin-2-il]amīns.
12. 12. 4-Metil-3-[4-(pi rid i η-3-i l)-6-trif luormeti Ipi rimid i n-2ilļaminobenzoskābes metilesteris.