LV13736B - Method for manufacturing 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoic acid - Google Patents

Method for manufacturing 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoic acid Download PDF

Info

Publication number
LV13736B
LV13736B LVP-06-149A LV060149A LV13736B LV 13736 B LV13736 B LV 13736B LV 060149 A LV060149 A LV 060149A LV 13736 B LV13736 B LV 13736B
Authority
LV
Latvia
Prior art keywords
group
adamantyl
reaction
compound
aryl
Prior art date
Application number
LVP-06-149A
Other languages
English (en)
Inventor
Vjaceslavs Tribulovics
Ivars Kalvins
Aleksandrs Cernobrovijs
Vladimirs Labeiss
Original Assignee
Vjaceslavs Tribulovics
Ivars Kalvins
Aleksandrs Cernobrovijs
Vladimirs Labeiss
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vjaceslavs Tribulovics, Ivars Kalvins, Aleksandrs Cernobrovijs, Vladimirs Labeiss filed Critical Vjaceslavs Tribulovics
Priority to LVP-06-149A priority Critical patent/LV13736B/lv
Priority to UAA200907981A priority patent/UA97509C2/ru
Priority to EP07870214A priority patent/EP2139839B1/en
Priority to EA200900897A priority patent/EA200900897A1/ru
Priority to PCT/EP2007/064643 priority patent/WO2008086942A2/en
Priority to US12/448,672 priority patent/US8119835B2/en
Priority to AT07870214T priority patent/ATE551316T1/de
Publication of LV13736B publication Critical patent/LV13736B/lv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

6-[3-(1-ADAMANTIL)-4-METOKSIFENIL]-2-NAFTALĪNSKĀBESIEGŪŠANASPAŅĒMIENS (g) Kopsavilkums: Izstrādāts 6-[3-(1-adamantil)-4-metoksifenil]-2-naftalīnskābes iegūšanas vienas tehnoloģiskās stadijas paņēmiens no 2-(1 -adamantil)-4-bromanizola un cikloalkilborāniem. Iegūto borskābju ēterus bez izdalīšanas Pd [0] vai Pd un fosfīna kompleksa klātbūtnē ievada Suzuki-Maijori reakcijā ar 6-halogēnnaftalīnskābesesteriem, un iegūto savienojumu hidrolīzi līdz 6-[3-(1-adamantil)-4-metoksi-fenilj-2-naftalīnskābei veic sārma klātbūtnēetilēnglikolā vaipropāndiolā-1,2.
-1Izgudrojuma apraksts
6-[3-(1-Adamantil)-4-metoksifenil]-2-naftalīnskābes iegūšanas paņēmiens.
Izgudrojums attiecas uz organisko sintēzi, konkrēti uz 6-(3-(1adamantil)-4-metoksifenil]-2-naftalīnskābes (adapalēna) iegūšanas paņēmienu. Adapalēnu izmanto pinņu (acne vulgaris) ārstēšanai [VVaugh, J.; Noble, S.; Scott, L. Spotlight on adapalene in acne vulgaris. J. Am. J.
Clin. Dermatol. 2004, 5 (5), 369-371; Jain, S. Topical tretinoin or adapalene in acne vulgaris: an overvievv. J. Dermatol. Treat. 2004, 15 (4), 200-207.] Šai vielai piemīt arī pretvēža aktivitāte [ WO 2001/056563, GALDERMA RESEARCH (CLUA)]. Tāpēc aktuāla ir adapalēna lētākas iegūšanas paņēmiena izstrāde.
No 1986.gada ir zināms 6-[3-(1-adamantil)-4-metoksifenil]-2naftalīnskābes iegūšanas paņēmiens [Shroot, B.; Eustache, J.; Bernardon, J.-M. EP 199636; Bezonaphtalene derivatives and compositions. US 4717720 (1988)]. Šis ir daudzstādiju process, kurā ir sekojošas stadijas:
a) 4-bromfenola alkiiēšana ar 1-adamantanolu līdz 2-(1-adamantii)20 4-bromfenolam;
b) 2-(1-adamantil)-4-b'romfenola O-alkilēšana ar MeJ iegūstot 2-(1adamantil)-4-bromanizolu;
c) Grinjāra reaģenta pagatavošana no 2-(1-adamantil)-4bromanizola, tā pārvēršana par cinka atvasinājumu un sametināšana ar metil-6-bromo-2-naftenoātu Ni katalizatora klātbūtnē līdz metil-6-[3-(1adamantil)-4-metoksifenil]-2-naftenoātam;
d) metil-6-[3-( 1 -adamantil)-4-metoksifenil]-2-naftenoāta sārmaina hidrolizē līdz 6-(3-(1 -adamantil)-4-metoksifenil]-2-naftalīnskābei.
Šim procesam piemīt vairāki būtiski trūkumi:
-21) 2-(1-adamantil)-4-bromanizola un metil-6-[3-(1-adamantil)-4metoksifenil]-2-naftenoāia attīrīšanai nepieciešams izmantot kolonu hromatogrāfiju;
2) Grinjāra reaģenta pagatavošana no 2-(1-adamantil)-4-bromanizola, tā 5 pārvēršana par cinka atvasinājumu un sametināšana ar metil-6-bromo-2naftenoātu Ni katalizatora klātbūtnē līdz metil-6-[3-(1-adamantil)-4metoksifenil]-2-naftenoātam (stadija c) ir grūti kontrolējama rūpnieciskos apstākļos un nedod stabilus iznākumus.
No 2006. gada ir zināms process [G.Castaldi u.c. (Castaldi, G.;
Aliegrini, P.; Razezetti, G.; Ercoli, Μ.; A process for the preparation of adapalene EP 1707555 A)ļ, kas adapalēna sintēzē izmanto agrāk publicēto (Zim, D.; Lando, V. R.; Dupont, J.; Montiera, A. L. Org. Lett. 2001, 3, 3049) Suzuki-Maijori reakcijas variantu, sametinot 3-(1adamantil)-4-metoksifenilborskābi ar 3-(1 -adamantil)-4-toziloksi-2-naften15 oātu Ni(ll) sāls un fosfīna ligandu klātbūtnē o
Šī paņēmiena viens no trūkumiem ir tas, ka kā starpproduktu šeit jālieto 3-(1-adamantil)-4-metoksifenilborskābe, kuras iegūšanai, savukārt ir jāizmanto vai nu Grinjāra reaģents, vai arī paņēmiens, kas ietver Li atvasinājumu izmantošanu [Sarshar, S. Novel therapeutic aģents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders. WO 2005/108338 A1ļ):
Tāpēc šī izgudrojuma mērķis bija, balstoties uz Suzuki-Maijori reakciju, izstrādāt alternatīvu 6-[3-(1-adamantil)-4-metoksifenil]-25 naftalīnskābes vienas tehnoloģiskās stadijas iegūšanas paņēmienu no 2(1-adamantil)-4-halogen-anizola, kas atšķirtos ar stabiliem un augstiem procesa iznākumiem, būtu viegli mērogojams un vienkārši realizējams lielrūpniecībā.
Tā kā visnozīmīgākais un grūtāk iegūstamais starpprodukts 6-[3-(110 adamantil)-4-metoksifenil]-2-naftalīnskābes sintēzē ir 3-(1-adamantil)-4metoksifenilborskābe un tās atvasinājumi, tad bija nepieciešams izstrādāt tādu procesu, kurā attiecīgos borskābes atvasinājumus varētu iegūt in situ un bez tādām starpstādijām, kurās būtu jāizmanto litija vai magnijorganiskie savienojumi. Tas lautu pārvarēt agrāk zināmo 3-(115 adamantil)-4-metoksifenilborskābes atvasinājumu iegūšanas metožu galveno trūkumu, kas saistās ar metalorganisko savienojumu pielietošanas grūtībām rūpnieciskos procesos.
Mums negaidīti izdevās parādīt, ka atšķirībā no visiem iepriekšzināmajiem procesiem, 3-(1 -adamantil)-4-metoksifenilborskābes atvasinājumu iegūšanai no 2-(1-adamantil)-4-halogen-anizola var izmantot arī tiešo katalītiskās heterofunkcionalizācijas reakciju ar pinakolborānu, bis-pinakolato-diborānu vai citiem piemērotiem cikliskajiem alkil-borāniem Pd[0] kompleksa arfosfīnu klātbūtnē.
Tas nozīmē, ka atbilstoši mūsu izgudrojumam nav nepieciešams vispirms sintezēt 2-(1-adamantil)-4-metalaizvietoto-anizola atvasinājumu, kuru iegūšana, standartizācija un uzglabāšana vienmēr ir problemātiska rūpnieciskās ražošanas apstākļos.
Tāpat mēs atklājām, ka šai stadijai sekojošo reakciju sametināšanu ar pēc Suzuki-Maijores, var veikt, ne tikai augšminētajā
-4veidā iegūto 3-(1-adamantil)-4-metoksifenilborskābes pinakolēteri iepriekš izdalot no reakcijas maisījuma. Mums izdevās parādīt, ka nav nepieciešams šos 3-(1-adamantil)-4-metoksifenilborskābes atvasinājums izdalīt, bet sametināšanas reakciju ar ar 6-toziloksi-2-naftenoātu var veikt arī starpproduktu neizdalot, tas ir - „viena reaktora” variantā iegūto 3-(1adamantil)-4-metoksifenilborskābes pinakolesteri tūdaļ sametinot to ar 6halogen-2-naftenoātu vai 6-toziloksi-2-naftenoātu Pd[0] katalītiskā kompleksa arfosfīniem klātbūtnē.
Kā viens no labākajiem variantiem izrādījās tāda katalizatora 10 lietošana, ko in situ var iegūt no dipallādij-tris(dibenzilidēnacetona) (Pd2(dba)3) un 2-dicikloheksilfosfīno-2’,6’-dimetoksidifenila (Sphos).
Mēs noskaidrojām, ka šajā procesā var tikt izmantoti arī acikliskie un cikliskie borāni, tomēr visērtāk ir izmantot viegli pieejamos b/s-pinakolatodiborānus vai pinakolboranu :
ch3
H3C-±-0 ΟΙ B~B
H3cUo' O3 CHj
CH, -CH3
-CH, CH3
H-B
CH,
0'
-CH3
-ch3 ch3
Tātad, patentējamais process atļauj sametināšanas reakcijā ievadīt arī 20 dažādus in situ iegūstamus 3-(1-adamantil)-4-metoksifenilborskābes atvasinājumus ar kopējo formulu
o ch3 (IV)
-5kur and R3 kopā veido cikioalkil-, aizvietotu cikloaīkil- vai 0112001-05 alkil- grupu.
Labus rezultātus šajā reakcijā nodrošina tieši dažādi palādiju saturoši katalizātori ar Pd[0], kas kompleksēts ar fosfīna ligandiem piemēram, palādija[0]tetrakistrifenilfosfinu vai arī tas tiek lietots bez fosfīnu ligandiem. Kā piemērotākie Pd[0] avoti ir izmantojami palādija acetāts vai dipalādija-tris-(dibenzilidēnacetons).
Veiktie pētījumi liecina, ka kā fosfīna ligandi, kas ir piemēroti tiešās heterofunkcionalizācijas katalīzes procesam 3-(1-adamantil)-4-metoksifenilborskābes atvasinājumu iegūšanai, ir izmantojami sekojoši ligandi: 2dicikloheksilfosflno-2',6'-dimetoksidifenil-, 2-dicikloheksilfosfīno-2'-metildifenil-, 2-dicikloheksilfosfīno-2',6'-dimetildifenil-, 2-2-dicikloheksilfosflnodifenil-, 2-di-tett-butilfosfino-2'-metildifenil-, 2-di-tert-butilfosfino-2',6'-dimetildifenil-, 2-di-tert-butilfosflnodifenil-, 2,4,6-tri-/zo-propil-2’-difenililfosfiīnodifenil-, difenilfosfīnoferrocēns, trifenilfosfīns, tricikloheksilfosfīns, kā arī tri-terf-butilfosfīns, taču labākie rezultāti iegūstami 2,2’-bisdifenilfosflno)difenilētera (DPEphos) un 2-dicikloheksilfosfīno-2',6'dimetoksidifenila (Sphos) gadījumā .
Atkarībā no katalizātora uzbūves, ir iespējams variēt arī tā daudzumu reakcijā, un tas svārstās no 0,0005 līdz 0,1 mola uz molu attiecīgā 3-(1-adamantil)-4-halogen-anizola atvasinājuma. Vairumā gadījumu optimāla ir katalizātora koncentrācija ap 0,005 moliem pret molu anizola atvasinājuma. Reakciju veic piemērotā organiskā šķīdinātājā, piemēram dioksānā, kā arī organisko šķīdinātāju maisījumos. Reakcijas temperatūra atkarībā no pielietotajiem reaģentiem un katalizātora svārstās no 20 līdz 100 °C.
Izgudrojumu būtību raksturo, bet neierobežo sekojoši piemēri.
Stadija A. 2-(1-adamantil)-4-bromanizola iegūšana
-6Piemērs 1. 1 I kolbā ar mehānisko maisītāju, atteces dzesinātāju un pilināmo piltuvi samaisa 50 g (0,33 M) 1-adamantanola, 68 g (45,5 ml,
0,36 M) 4-bromanizola un 500 ml metilēnhlorīda. Visu maisa, līdz komponenti pilnīgi izšķīduši, un stundas laikā pilinot pievieno 35 g (19 ml,
0,36 M) sērskābes. Reakcijas maisījumu maisa 4 stundas, pievieno 200 ml ūdens un vēl maisa 10 min, visu pārnes dalāmajā piltuvē un atdala organisko slāni, kuru neitralizē ar divām porcijām pa 100 ml 10% sodas šķīduma. Metilēnhlorīdu pilnībā atdestilē, atlikumu izšķīdina 300 ml etilacetāta, filtrē, ietvaicē līdz 200 ml un atstāj pie 0°C 16 st kristalizēties.
Kristālus nofiltrē, izmazgā ar 50 ml auksta etilacetāta un žāvē pie 100°C vienu stundu. Iegūst 76 g (72%) 2-(adamantil)-4-bromanizola ar tkuš 140141°C.
KMR (500 MHz, DMSO D6) δ: 1,75 (s, 6 H), 2,03 (s, 9 H), 3,81 (s, 3 H), 6,82 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,17 (s, 1 H), 7,23 (d, 1H, J = 8 Hz).
Desmitkārtīga sintēzes apjoma palielināšana nesamazina 2-(1-adamantil)4-bromanizola kvalitāti un iznākumu.
Stadija B. 3-(1-adamantil)-4-metoksifenilborskābes pinakolēte20 ra iegūšana.
Piemērs 2. 2 L divkaklu apaļkolbā, kas aprīkota ar mehānisko maisītāju, atteces dzesinātāju un gāzes ievadīšanas adapteri ielej 800 ml diksāna, 100 g (0.31 M) 2-(1~adamantil)-4-brom-anizola, 94 g (130 ml, 0.93 M) trietilamīna, 3.5 g (0.0155 M, 5 % mol.) palādija acetāta and 16.7 g (0.031 M, 10 % mol) 2,2'-bis-(difenilfosfīno)-difenil ēteri (DPEphos).
Iegūto šķīdumu maisa 30 min. un lēnas argona plūsmas atmosfērā pievieno 60 g (68 ml, 0.47 M) pinakolborāna šķīdumu 300 ml dioksāna. Reakcijas maisījumu vāra un maisa 12 stundas, atdestilē šķīdinātāju pie pazemināta spiediena un temperatūras ūdens vanna 60°C. Šķīdina 500 ml karsta etilacetāta, filtrē u ietvaicē līdz 300 ml un pēc tam atstāj uz 16
-Ίstundām pie 0°C. Nogulsnes filtrē un mazgā ar minimālu daudzumu auksta etilacetāta un žāvē pie 80°C.
Iegūst 71 g (62%) 3-(1-adamantil)-4-metoksifenilborskābes pinakolētera ar tkuš 162-164°C.
1H NMR (500 MHz, DMSO D6) δ: 1,30 (s, 12 H), 1,76 (s, 6 H), 2,07 (s, 3 H), 2,09 (s 6 H), 3,85 (s, 3 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,49 (s, 1 H), 7,50 (d, 1H, J = 8 Hz).
Ja 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenilu (Sphos) lieto DPEphos liganda vietā, tas neizsauc ievērojamas galaprodukta iznākuma izmaiņas.
Tāpat galaprodukta iznākums praktiski nemainās, ja kā Pd[0] avotu tris-(dibenzilidenaceton) dipalādija (Pd2(dba)3) vietā lieto palādija acetātu. Piemērs 3.
Reakciju veic, kā aprakstīts Piemērā 2. 12,7 g (0,031 M, 10 mol%) 2dicikloheksilfosfino-2’,6’-dimetoksibifenilu (Sphos) lieto kā ligandu un 7,1 g (,0070 M, 5 mol%) tris-(dibenzilidenaceton) dipalādiju (Pd2(dba)3) lieto kā
Pd[0] avotu
3-(1-adamantil)-4-methoksifenilborskābes pinakola ētera iznākums ir 70g(61%).
Ja kā katalizātoru lieto dihlorpalādija 1,T-bis-(difenilfosfFno)-ferrocēnu (PdCI2(dppf)CH2CI2), tas izsauc mērenu galaprodukta iznākuma samazināšanos Piemērs 4.
Reakciju veic, kā aprakstīts Piemērā 2. 12.6 g (0.0155 M, 5% moi) d ich loropafād ija 1,1 '-bis-(difenilfosfīno)-ferrocenu (PdCI2(dppf)-CH2CI2) lieto kā katalizātoru.
3-(1-Adamantil)-4-metoksifenilborskābes pinakola ētera iznākums ir 59 g(52%).
Ja kā katalizātoru lieto svaigi pagatavotu tetrakis-(trifenilfosfin) palādiju (Pd[P(Ph)3]4), ievērojami samazinās reakcijas produkta iznākums.
-8Piemērs 5. Reakciju veic, kā aprakstīts Piemērā 2.18 g (0.0155 M, 5 mol%) svaigi pagatavotu tetrakis-(trifenilfosfin) palādiju (Pd[P(Ph)3]4), lieto kā katalizātoru.
3-(1-Adamantii)-4-metoksifenilborskābes pinakola ētera iznākums ir tikai 9 g (8%)
Pieckārtīga sintēzes apjoma palielināšana, ievērojot optimālos reakcijas norises apstākļus, nesamazina galaprodukta kvalitāti un iznākumu.
Tāpat 3-(1-adamantil)-4-metoksifenilborskābes pinakola ēteri 10 iespējams iegūt, lietojot bis-pinakolātdiboronu.
H,CCH, h3c r b-b' o
CH,
CH,
--ch3 ch3 ch3
Piemērs 6.
I divkaklu apaļkolbā ar mehānisko maisītāju, atteces dzesinātāju un gāzes pievadu, ievieto 400 ml DMFA, 50 g (0,16 M) 2-(1-adamantil)-4bromanizola, 1,8 g (0,0078 M, 5 mol%) palādija acetāta, 6,4 g (0,0155 M, 10 mol%) 2-dicikloheksilfosfīno-2’,6’-dimetoksibifenila (Sphos) un 51 g (0,2 M) bis-pinacolatodiborona. Iegūto šķīdumu maisa 30 min pie vājas argona plūsmas un pēc tam pievieno 49 g (0,5 M) saberzta bezūdens kālija karbonāta. Reakcijs maisījumu maisa pie 90 °C un vājas sausa argona plūsmas 10 stundas. Kad reakcija beigusies, šķīdinātāju nodestilē vakuumā pie ūdens temperatūras vannā 70 °C. Atlikumu izšķīdina 200 ml etilacetāta. Karsto šķīdumu filtrē, iegūto šķīdumu ietvaicē līdz 100 ml un atstāj uz 16 st pie 0 °C kristalizēties. Nogulsnes nofiltrē, izmazgā ar minimālu daudzumu auksta etilacetāta un žāvē pie 80 °C.
Iegūst 28 g (48%) 3-(1-adamantil)-4-metoksifenilborskābes pinakola ētera, tkuš 162-164 °C.
-9Ja palādija acetāta vietā lieto tris-(dibenzilidēnaceton) dipalādiju (Pd2(dba)3), tas neizsauc ievērojamas 3-(1-adamantil)-4metoksifenilborskābes pinakola ētera iznākuma izmaiņas.
Piemērs 7.
Reakciju veic, kā aprakstīts Piemērā 6. 7,1 g (0,0039 M, 5 mol%) tris-(dibenzilidēnaceton) dipalādiju (Pd2(dba)3) lieto kā Pd[0] avotu.
3-(1-adamantil)-4-metoksifenilborskābes pinakola ētera iznākums 29 g (49,5%)
Ne liganda dichloropalādija 1,1'-bis-(difenilfosfino)-ferrocena 10 (PdCI2(dppf)-CH2CI2) ne 2,2'-bis-(difenilfosfino)-difenil ētera (DPEphos) lietošana, pēc GH datiem, neizsauc galaprodukta iznākuma samazināšanos.
Piemērs 8.
Reakciju veic, kā aprakstīts Piemērā 6. Izmanto 6,3 g (0,0078 M, 5 15 mol%) dichloropalādija 1,1'-bis-(difenilfosfīno)-ferrocena (PdC!2(dppf)-CH2CI2).
3-(1-adamantil)-4-metoksifenilborskābes pinakola ētera iznākums pēc GH datiem 28%.
Piemērs 9.
Reakciju veic, kā aprakstīts Piemērā 6. Kā ligandu izmanto 8,4 g (0,0155 M, 10 mol%) 2,2’-bis-(difenilfosfino)-difenil ētera (DPEphos).
3-(1-adamantil)-4-metoksifenilborskābes pinakola ētera iznākums pēc GH datiem 36%.
Desmitkārtīga sintēzes apjoma palielināšana, ievērojot optimālos 25 reakcijas norises apstākļus, nesamazina galaprodukta kvalitāti un iznākumu.
Stadija C. Katalītiska 3-(1-adamantil)-4-metoksifenilborskābes sametināšana ar 6-brom-naftenoātu Suzuki-Maijori reakcijā.
Piemers 10.
-100,25 g (0,5 mol%) tris-(dibenziiideneaceton) dipalādija Pd2(dba)3 izšķīdina 500 ml THF, kas ievietots 1 I divkakiu apaļkolbā ar mehānisko maisītāju, atteces dzesinātāju un gāzes pievadu. Pēc tam pievieno 1g (1 mol%) 2-dicikloheksilfosfīno-2’,6’-dimetoksibifeniia (Sphos) un šķīdumu maisa 30 min pie vājas argona plūsmas.
Tad maisījumam pievieno 30 g (0,105 M) 3-(1-adamantil)-4metoksifenilborskābes un 25 g (0,094 M) 6-brom-2-naftenoāta. Maisa, līdz pilnīgi visi komponenti izšķīduši. Tad pievieno iepriekš pagatavotu 30 g (0,28 M) nātrijā karbonāta šķīdumu 150 ml ūdens.
Lai reakcija notiktu, nepieciešams reakcijas maisījumu, vārīt 4 stundas, intensīvi maisot, pie vājas argona plūsmas.
Kad reakcija beigusies un šķīdums atdzisis līdz istabas temperatūrai, maisījumu filtrē, nenodalot slāņus. Nogulsnes sastāda reacijas produkta galveno daudzumu. Lai iegūto atlikušo daļu, organisko šķīdinātāju ietvaicē līdz % no sākotnējā un atdzesē. Nogulsnes nofiltrē un pievieno galvenajai daļai.
Visu iegūto jēlproduktu izšķīdina 200 ml Ν,Ν-dimetilacetamīda, karstu filtrē, ietvaicē līdz 150 ml un atstāj uz 16 st istabas temperatūrā kristalizēties.
Izveidojušos irdenos kristālus filtrē un žāvē pie 150-180 °C 2 stundas.
Iegūst 34 g (85%) metil 6-[3-(1-adamantil)-4-metoksifenil]-2naftenoātu, tkUš 222-225 °C.
1H KMR (500 MHz, DMSO D6) δ: 1,79 (s, 6 H), 2,10 (s, 3 H), 2,16 (s, 6 25 H), 3,90 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 6,99 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,51 (s, 1 H), 7,52 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,78 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,94 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,98-8,02 (m, 3 H), 8,55 (s, 1 H).
Katalizatora koncentrācijas palielināšana līdz 5 mol% samazina 30 reakcijas laiku līdz pusstundai, bet neietekmē galaprodukta iznākumu. Katalizātora koncentrācijas samazināša līdz 0,05 mol% izsauc reakcijas
-11īaika pieaugumu līdz 16 st un metil 6-[3-(1-adamantil)-4-metoksifenil]-2naftenoāta iznākuma samazināšanos līdz 76%.
Pieckārtīga sintēzes apjoma palielināšana, ievērojot optimālos reakcijas norises apstākļus, nesamazina metil 6-(3-(1-adamantil)-4metoksifenil]-2-naftenoāta kvalitāti un iznākumu.
Metil 6-(3-(1-adamantil)-4-metoksifenil]-2-naftenoāta sintēzi var veikt arī bez iepriekšējā stadijā iegūtā 3-(1-adamantil)-4-metoksifenilborskābes pinakola ētera izdalīšanas un attīrīšanas
Piemērs 11.
I divkaklu apaļkolbā ar mehānisko maisītāju, atteces dzesinātāju un gāzes pievadu ievieto 800 ml dioksāna, 100 g (0,31 M) 2-(1-adamantil)4-bromanizola, 94 g (130 ml, 0,93 M) trietilamīna, 3,5 g (0,0155 M, 5 mol%) palādija acetāta un 12,7 g (0,031 M, 10 mol%) 2dicikloheksilfosfīno-2',6’-dimetoksibifenila (Sphos).
Iegūto šķīdumu maisa 30 min pie vājas argona plūsmas un tad vienā paņēmienā pievieno 51 g (58 ml, 0,4 M) pinakolborāna šķīdumu 300 ml dioksāna. Visu maisa un vāra pie vājas argona plūsmas 12 st.
Reakcijas maisījumu atdzesē līdz istabas temperatūrai un pievieno 61 g (0,23 M) metil 6-(3-(1-adamantil)-4-metoksifenil]-2-naftenoāta un pēc tam vienā paņēmienā pievieno iepriekš pagatavotu 127 g (1,2 M) nātrija karbonāta šķīdumu 600 ml ūdens.
Reakcijas maisījumu, intensīvi maisot, vāra pie 80 °C, pie vājas argona plūsmas 4 st.
Kad reakcija beigusies un šķīdums atdzisis līdz līdz istabas temperatūrai, maisījumu filtrē, nenodalot slāņus. Nogulsnes sastāda galveno reakcijas produkta daļu. Lai iegūtu atlikušo produkta daļu,
-12organisko slāni ietvaicē līdz % sākotnējā tilpuma un atdzesē. Izveidojušās nogulsnes nofiltrē.
Apvienotās galaprodukta daļas izšķīdina 200 ml N,N-dimetilacetamīda, karstu nofiltrē, ietvaicē līdz 150 ml un atstāj istabas temperatūrā 16 st.
kristslizēties. Kristālus nofiltrē un žāvē pi 150-180 °C 2 stundas.
Iegūst 78 g metil 6-[3-(1-adamantil)-4-metoksifenil]~2-naftenoāta, kas ir
59%, rēķinot uz ņemto 2-(1-adamantil)-4-bromanizola daudzumu. Galaprodukta tīrības pakāpe augstāka par 99%.
Trīskārtīga sintēzes apjoma palielināšana nesamazina galaprodukta kvalitāti un iznākumu.
“Viena reaktora” metil-6-[3-(1-adamantil)-4-metoksifenil]-2naftenoāta iegūšana no 2-(1-adamantil)-4-bromanizola.
Piemērs 12. 3 L divkaklu apaļkolbā ar mehānisko maisītāju, atteces dzesinātāju un gāzes ievadīšanas adapteri ielej 800 ml dioksāna, 100 g (0.31 M) 2-(1-adamantil)-4-bromanizola, 94 g (130 ml, 0.93 M) trietilamīna, 3.5 g (0.0155 M, 5 % mol.) palādija acetāta un 12.7 g (0.031 M, 10% mol.)
2-dicikloheksilfosfino-2',6'-dimetoksidifenilu (Sphos).
Iegūto šķīdumu maisa 30 min. zem lēnas argona plūsmas un pievieno 51 g (58 ml, 0.4 M) pinakolborāna šķīduma 300 ml dioksāna. Reakcijas maisījumu maisa 12 stundas pie vārīšanās temperatūras sausa argona atmosfērā. Reakcijas maisījumu atdzesē līdz istabas temperatūrai un pievieno 61 g (0.23M) metil-6-[3-(1-adamantil)-4-metoksifenil]-2-naftenoāta un 127 g (1.2 M) nātrija karbonāta šķīduma 600 ml ūdens. Rakcijas maisījumu intensīvi maisa 4 stundas pie 80°C , argona atmosfērā, atdesē līdz 20°C un reakcijas produktu izdala nofiltrējot. Atsālni ietvaicē līdz % tilpuma un atdzesē. Papildus izkritušās nogulsnes nofiltrē, apvieno ar agrāk iegūtajām un izšķīdina 200 ml karsta /V,A/-dimetilacetamīda, filtrē karstu un iekoncentrē un atstāj uz 16 stundām pie 20°C. Kristālisko
-13produktu izdala filtrējot un žāvē pie 150-180°C. Iegūst 78-112 g methyl 6[3-(1-adamantil)-4-metoksifenil]-2-naftenoaāta ar tīrību virs 99%, kas ir 59-85% no teorētiskā, rēķinot uz 2-(1-adamantil)-4-bromoanizolu.
Atkārtojot sintēzi ar 3 reizes lielāku iekrāvumu, reakcijas iznākumi un 5 produkta tīrība būtiski nemainījās.
Stadija D: Metil-6-[3-( 1 -adamantil)-4-metoksifenil]-2-naftenoāta sārmainā hidrolizē.
Piemērs 13.
600 ml vārglāzē ievieto 10 g metil metil-6-[3-(1-adamantil)-4metoksifenil]-2-naftenoāta, 300 ml etilēnglikola un silda gandrīz līdz vārīšanās temperatūrai. Iegūtajam viendabīgajam šķīdumam trīs paņēmienos pievieno 15 g nātrija hidroksīda un intensīvi maisa 20 min.
Karsto reakcijas maisījumu, intensīvi maisot, nelielām porcijām uzmanīgi pielej 300 ml auksta 5% sālsskābes ūdens šķīduma.
Iegūto suspensiju maisa 30 min un filtrē uz Bihnera piltuves, rūpīgi nospiež, izmazgā ar 3x500 ml karsta ūdens. Žāvē skapī pie 100°C 16 st. Iegūst 9,3 g (96%) 6-[3-(1-adamantil)-4-metoksifenil]-2-naftalīnkābes ar tkuš 320°C, tīrības pakāpe ne mazāka kā 97%.
KMR (500 MHz, DMSO D6) δ: 1,79 (s, 6 H), 2,10 (s, 3 H), 2,16 (s, 6
H), 3,90 (s, 3 H), 6,99 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,51 (s, 1 H), 7,52 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,76 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,92 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,98-8,02 (m, 3 H), 8,55 (s, 1 H), 12,7 (s, 1 H).
Ņemot etilēnglikola vietā 1,2-propilēnglikolu, iespējams par 50% palielināt hidrolizējamā 6-[3-(1-adamantil)-4-metoksifenil]-2-naftalīnskābes metilestera koncentrāciju.
Piemērs 14, 600 ml vārglāzē ievieto 15 g metil 6-[3-(1-adamantil)-4metoksifenil]-2-naftenoāta, 300 ml 1,2-propilēnglikola un karsē gandrīz līdz viršanai. Iegūtajam caurspīdīgajam šķīdumam trīs paņēmienos pievieno
15 g nātrijā hidroksīda un intensīvi maisa 20 min. Tālāk reakcijas
-14maisījumu apstrādā un galaproduktu izdala analogi kā Piemērā 18. Iegūst 96% 6-[3-(1-adamantil)-4-metoksifenil]-2-naftalīnskābes.
Desmitkārtīga sintēzes apjoma palielināšana, ievērojot optimālos sintēzes nosacījumus, nesamazina galaprodukta iznākumu un kvalitāti.
Tādējādi augstāk aprakstītais 6-[3-(1-adamantil)-4-metoksifenil]-2naftalīnskābes sintēzes paņēmiens no 2-(1-adamantil)-4-halogen-anizola atšķiras ar stabili augstiem iznākumiem, vienkāršu „vienreaktora” tehnoloģiju un ir viegli realizējams farmaceitiskajā ražošanā.

Claims (12)

  1. -15Izgudrojuma formula
    1. Iegūšanas paņēmiens savienojumam ar formulu (I)
    CH '3 kur Rļ ir izvēlēts no grupas, kas sastāv no K, Na, Li, H, aril, C1-C10 lineāras, sazarotas alkilgrupas, cikloalkilgrupas un CH2OC1-C5 grupas, no savienojuma ar formulu (II)
    CH3
    Hal
    10 kur Hal ir izvēlēts no grupas, kas sastāv no Cl, Br vai I, ieteicamāk Br, tā reakcijā ar savienojumu ar formulu (III) kur R1 un R2 katrs neatkarīgi ir izvēlēts no grupas, kas sastāv no K, Na, Li, H, aril, CrC10 lineāras alkilgrupas, Cļ-C-ιο sazarotas alkilgrupas un C1-C10
    15 cikloalkilgrupas, kā arī R1un R2 kopā var veidot - (CR4R5)m - (CR6R7)n grupu kur R4, R5, R6, R7 katrs neatkarīgi ir izvēlēts no grupas, kas sastāv no aril, H, C1-C5 lineāras alkilgrupas, C1-C5 sazarotas alkilgrupas un C1C5 cilklo-alkil grupas; bet m un n katrs neatkarīgi var būt 1 un 2,
    -16kā arī R1 un R2 kopā var veidot (CR4R5)m - A - (CR6R7)n - grupu, kur R4,
    R5, R6, R7, ir izvēlēts no grupas, kas sastāv no aril, H, C1-C5 lineāras alkilgrupas, C-1-C5 sazarotas alkilgrupas un C1-C5 ciklo-alkil grupas, bet m un n katrs neatkarīgi var būt 1 un 2, bet A ir izvēlēts no grupas, kas sastāv
    5 no NR8 un C(R8)2 kur R8 aril, H, C1-C5 lineāras alkilgrupas, C1-C5 sazarotas alkilgrupas un C1-C5 cilklo-alkilgrupas, kā arī R1un R2 kopā var veidot orto - aizvietotu aril-grupu,
    OR bet R3 ir izvēlēts no grupas , kas sastāv no H un or2 inertā šķīdinātājā bāziska aģenta un katalizātora klātbūtnē, kas izvēlēts no grupas, kas
    10 sastāv no palādija katalizātora, Pd[0], kā arī Pd[0] un fosfīna liganda un iegūto produktu apstrādājot ar savienojumu ar formulu (IV)
    Hal
    O (IV), kur R9 ir izvēlēts no grupas, kas sastāv no K, Na, Li, H, aril, Ci-C10 lineāras, sazarotas alkilgrupas, Ci-C10 ciklo-alkil grupas, CH2OCrC5
    15 alkilgrupas, bet Hal ir izvēlēts no grupas, kas sastāv no Cl, Br un I, ieteicamāk Br, tajā pašā reakcijas maisījumā ar vai bez papildus neorganiskas bāzes pievienošanas.
  2. 2. Process pēc p. 1, kur Pd[Oj avots ir izvēlēts no grupas, kas sastāv no palādija acetāta un dipalādija tris-(dibenzilidēnacetona).
    20
  3. 3. Process pēc p. 1 vai 2, kur fosfīna ligands ir izvēlēts no grupas, kas sastāv no 2,2'-bis-(difenilfosfīno)-difenilētera, 2-dicikloheksilfosfīno-2',6'dimetoksidifenila, 2-dicikloheksilfosfīno-2'-metildifenila, 2dicikloheksilfosfīno-2',6'-dimetildifenila, 2-dicikloheksilfosfīnodifenila, 2-diterc-butilfosfīno-2'-metildifenila, 2-di-te/'C-butilfosfīno-2',6'-dimetildifenila, 225 di-terc-butilfosfīnodifenila, 2,
  4. 4,6-tri-/zo-propil-2’-difenililfosfīnodifenila, difenilfosfīnoferrocēna, trifenilfosfīna, tricikloheksilfosfīna un tri-tercbutilfosfīna.
    -174. Process pēc p. 1 vai 3, kur fosfīna ligands var būt viens vai vairāki vienlaicīgi.
  5. 5. Process pēc p. 1 vai 4, kur bāziskais aģents ir izvēlēts no grupas, kas sastāv no N(R10 R11 R12), kur R10, R11 un R12 katrs neatkarīgi ir izvēlēts no
    5 grupas, kas sastāv no aril, C-i-C-io lineāra alkilgrupa, C1-C10 sazarota alkilgrupa un C1-C10 cikloalkilgrupa, kā arī kālija un nātrija acetāta.
  6. 6. Process pēc p. 1 vai 5, kas atšķiras ar to, ka bāziskā aģenta un savienojuma (II) attiecības tiek ņemtas no 1 līdz 3 moliem pret molu.
  7. 7. Process pēc p. 1 vai 6, kas atšķiras ar to, ka inertais šķīdinātājs ir
    10 izvēlēts no grupas, kas sastāv no tetrahidrofurāna, terc-butilmetilētera, dimetoksietāna, dioksāna, benzola, toluola, ksilola, dimetilformamīda un to kombinācijām.
  8. 8. Process pēc p. 1 vai 7, kas atšķiras ar to, ka reakcija tiek izdarīta viena vai vairāku organisko šķīdinātāju maisījumā ar ūdeni.
    15
  9. 9. Process pēc p. 1 or 8, kas atšķiras ar to, ka kā papildus bāziskais aģents reakcijā tiek ievadīta neorganiska bāze, kas izvēlēta no grupas, kas satāv no nātrija un kālija karbonātiem, acetātiem un fosfātiem.
  10. 10. Process pēc p. 1 vai 9, kas atšķiras ar to, ka palādija katalizātors vai Pd[0] pret savienojumu ar formulu (II) tiek ņemts attiecībā 0.005 līdz 0.2
    20 moli uz molu.
  11. 11. Process pēc p. 1 vai 10, kas atšķiras arto, ka reakcija tiek izdarīta pie 20°C līdz 100°C temperatūras.
  12. 12. Process pēc p. 1 vai11, kas atšķiras ar to, ka savienojuma (II) reakcijas produkts ar savienojumu (lll) var tikt izdalīts kā individuāls
    25 savienojums.
LVP-06-149A 2006-12-28 2006-12-28 Method for manufacturing 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoic acid LV13736B (en)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LVP-06-149A LV13736B (en) 2006-12-28 2006-12-28 Method for manufacturing 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoic acid
UAA200907981A UA97509C2 (ru) 2006-12-28 2007-12-28 Способ получения 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты
EP07870214A EP2139839B1 (en) 2006-12-28 2007-12-28 A method for preparation of 6-ý3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl¨-2-naphtoic acid
EA200900897A EA200900897A1 (ru) 2006-12-28 2007-12-28 Способ производства 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойной кислоты
PCT/EP2007/064643 WO2008086942A2 (en) 2006-12-28 2007-12-28 A method for preparation of 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoic acid
US12/448,672 US8119835B2 (en) 2006-12-28 2007-12-28 Method for preparation of 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoic acid
AT07870214T ATE551316T1 (de) 2006-12-28 2007-12-28 Verfahren zur herstellung von 6-ä3-(1-adamantyl)- 4-methoxyphenylü-2-naphtoesäure

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LVP-06-149A LV13736B (en) 2006-12-28 2006-12-28 Method for manufacturing 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
LV13736B true LV13736B (en) 2008-09-20

Family

ID=39636414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LVP-06-149A LV13736B (en) 2006-12-28 2006-12-28 Method for manufacturing 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoic acid

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8119835B2 (lv)
EP (1) EP2139839B1 (lv)
AT (1) ATE551316T1 (lv)
EA (1) EA200900897A1 (lv)
LV (1) LV13736B (lv)
UA (1) UA97509C2 (lv)
WO (1) WO2008086942A2 (lv)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2729434A1 (en) * 2011-07-07 2014-05-14 Université Catholique de Louvain Method of carrying out cc-coupling reactions using oxide supported pd-catalysts
WO2015026990A2 (en) 2013-08-20 2015-02-26 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Novel and specific inhibitors of cytochrome p450 26 retinoic acid hydrolase
WO2018213609A1 (en) * 2017-05-17 2018-11-22 Ausubel Frederick M Antibiotic compounds
CN111333496B (zh) * 2020-05-02 2023-10-13 武汉诺安药业有限公司 一种阿达帕林的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE255115T1 (de) 1997-08-28 2003-12-15 Advanced Life Sciences Inc Robustaflavone, zwischenprodukte und ähnliche verbindungen und verfahren zu deren herstellung
JP2979139B2 (ja) * 1998-03-11 1999-11-15 東北大学長 Ｌ−パラボロノフェニルアラニンの製造方法
AR037714A1 (es) * 2001-12-06 2004-12-01 Maxia Pharmaceuticals Inc Derivados de tiazolidinona y oxazolidinona 2-sustituidos para la inhibicion de fosfatasas y el tratamiento de cancer
WO2005108338A1 (en) 2004-05-03 2005-11-17 Auspex Pharmaceuticals Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
ITMI20050550A1 (it) * 2005-04-01 2006-10-02 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di adapalene

Also Published As

Publication number Publication date
US8119835B2 (en) 2012-02-21
EP2139839B1 (en) 2012-03-28
UA97509C2 (ru) 2012-02-27
ATE551316T1 (de) 2012-04-15
WO2008086942A3 (en) 2008-11-06
EP2139839A2 (en) 2010-01-06
EA200900897A1 (ru) 2010-02-26
US20100076219A1 (en) 2010-03-25
WO2008086942A2 (en) 2008-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106892935B (zh) 一种壳聚糖固载铜催化制备有机硼化合物的方法及应用
TWI703163B (zh) 舒更葡糖鈉之製備方法及其晶型
LV13736B (en) Method for manufacturing 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoic acid
CN102731605B (zh) 一种醋酸阿比特龙的纯化方法
JP5155148B2 (ja) ６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸の合成方法
CN113234099B (zh) 一种烷基硼酸酯类化合物的光化学合成方法
CN114907246B (zh) 一种维生素a及其衍生物与其氘代化合物的全合成方法
WO2007125542A2 (en) A process for preparation of adapalene
CN109867694B (zh) 一种氧导向的7-炔基吲哚类化合物的合成方法
LV13737B (en) Method for manufacturing 6[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoic acid
CN111320664B (zh) 一种24-胆烯烯酸乙酯的制备方法
US20100160677A1 (en) Process for preparation of 6-[3-(1-admantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoic acid.
JP5593002B2 (ja) アダマンタントリオール類の製造方法
WO2021020998A1 (ru) Способ получения роксадустата
WO2008126104A2 (en) Novel process for preparation of adapalene
CN114163465B (zh) 一种烯基硼酸酯化合物的合成方法
CN115490726B (zh) 一种二苯基磷氧氢的制备方法
CN114213443B (zh) 一种由烯基硼酯制备烷基硼酯的方法
CN113262816B (zh) 一种催化体系及其用于合成苯并[1,2-b:4,5-b’]二苯并呋喃的方法
CN113845550B (zh) 一种含有卤代苯环的柔性大位阻n-杂环卡宾钯配合物和制备方法及其应用
WO2008059960A1 (fr) Procédé de production d'un dérivé 4-pyridinique et intermédiaire pour dérivé 4-pyridinique
JP4625741B2 (ja) 第二級ホスフィン−ボラン錯体の製造方法
JP3941338B2 (ja) ６−ヒドロキシ−２−ナフチルカルビノール及びその製造方法
WO2021019559A1 (en) Synthesis of 5-(3-pyridyl)-2,2'-bithiophene(sensitizer)
CN106032357A (zh) 柳氮磺吡啶杂质及其制备方法