LU85786A1 - Compose steroide - Google Patents

Description

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La présente invention concerne un nouveau composé stéroïde à activité pharmaceutique et, de manière plus par-»► ticulière, un métabolite du composé que l’on appelle commu nément "trilostane" , métabolite qui possède une activité nettement supérieure à celle du composé apparenté.

Le composé appelé "trilostane" qui est la 2cc-cyano-4a,5oc-dpoxyandrostane-17ß-ol-3-one répondant à la formule suivante ï ] « * • · • § ‘0 * est décrit, en même temps que d'autres composés apparentés, dans, par exemple, la description du brevet britannique No. 1 123 770 et la description du brevet des E.U.A. No.

3 296 295. Ces brevets antérieurs décrivent les propriétés cortico-surrénalo-inhibitrices du trilostane et de composés apparentés qui, dans l'ensemble, possèdent une structure cyclique représentée par la formule suivante: « /

F

-2- I / > · ·» _ • · % ^ ♦ « *0 * Dans les descriptions des brevets antérieurs, il est dit que la nature exacte de la partie stéroïde n'est # pas critique et qu'elle peut provenir de n'importe quel stéroïde du type général connu pour manifester des propriétés hormonales ou d'autres propriétés pharmacologiques ou endocrinologiques. Les parties stéroïdes de ce genre sont dites posséder de 19 à environ 23 atomes de carbone , en ne comptant pas la teneur en atomes de carbone qui peut être fournie par des groupes hydroxyle estérifiés.

De manière plus particulière, à titre d'exemples représentatifs des groupements stéroïdes qui sont dits former des composés conformes à l'invention antérieure telle que décrite dans le mémoire descriptif du brevet britannique précité, on peut citer ceux possédant , en position 17» Λ un radical hydroxyle, acyloxy ou oxo ou à la fois un radical hydroxyle et un groupe alkyle inférieur ou alcynyle inférieur , comme caractéristique des stéroïdes androgènes et anaboliques. Le groupement stéroïde est dit en être un qui peut posséder un ou plusieurs substituants sur les autres positions du noyau , par exemple des radicaux hydroxyle, éthyloxy ou oxo en positions 6, 7, 11, 12, 14*ou 16 ; des groupes époxy en positions voisines, par exemple en positions 9»11 » 11,12 ou 15,16 ; des atomes d'halogène, de / préférence le fluor, le chlore ou le brome, par exemple en positions 6, 7» 9» 12, 16 ou 17 ï et des radicaux alkyle * S -3- (on entend probablement "15n non "14")

A

— : If r * tt i 4 y f -v J - I inférieur,par exemple, en,positions 6, 7, 11 ou 16. Au j s surplus, le groupement stéroïde est dit en être un qui peut 5 comporter une ou plusieurs doubles liaisons, par exemple I en positions 6,7 , 9»11 ou 16,17, et le groupement stéroï de peut également posséder des radicaux méthyle angulaires en C.jq et C^· ®^-en 9u*en termes généraux, la description du brevet des E.U.A. de base soit quelque peu plus large que celle de la description du brevet britannique, par exemple, en ce sens qu’elle ne se limite pas aux composés époxydés, des considérations identiques ou similaires s’appliquent à la description des brevets des E.U.A. précités.

Dans des études publiées sur le métabolisme du tri-lostane, par exemple, par Mori et coll. dans Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Tokyo), 1981, 2g (9), pages 2478 à j 2484 et pages 2646 à 2652 et par Suzuki et coll. dans Pro- j ceedings of the 11th Symposium on Drug Metabolism and Action, 6-7 novembre 1979, pages S-10 et S-22, des chercheurs anté-rieurs ont identifié, entre autres, un métabolit?du trilosta-ne dans lequel, dans la formule X susmentionnée, le radical hydroxyle en position 17 est remplacé par un groupe céto.

Dans les études antérieurement publiées, le 17-céto-métabolite n’est simplement identifié que comme un métabolite parmi un certain nombre de métabolites et aucune information n’est donnée quant au fait de savoir si ce métabolite ou tout » autre métabolite possède une quelconque activité de par lui-même.

Tout en reconnaissant que le 17-céto-métabolite du trilostane est enrobé dans la description générique des descriptions des brevets antérieurs susmentionnés, bien I qu’il n’y soit pas décrit de manière spécifique, la demande resse n’en suppose pas moins que Jusqu’à présent, on pensait généralement que les métabolites du trilostane ne possédaient pas l'activité du composé apparenté. Par conséquent, il a «été antérieurement pensé qu'il était souhaitable de choisir !: λ ! t ri une forme ou un moyen d* administration du trilostane at-s teignant le rapport du 17-céto-métabolite au composé appa renté le plus faible possible, pour que le patient tirât un bénéfice maximal du composé apparenté actif et que l'oxydation en 17-céto-métabolite et en produits associés fût évitée aussi longtemps que possible.

Contrairement à la conception susmentionnée, la demanderesse a découvert à présent, de manière tout à fait surprenante, que le 17-céto-métabolite du trilostane possède ' une puissance in vitro relative »comparée à celle du com posé apparenté, environ 1,7 fois aussi élevée que le composé apparenté, sur base de la détermination poids pour poids.

Par conséquent, la demanderesse suppose que le 17-céto-métabolite constitue le principal constituant actif lorsque l'on administre le trilostane plut&t que le composé apparenté per se à des fins cliniques.

La présente invention a par conséquent plus partieu- Λ lièrement pour objet un composé répondant à la formule qui suit : CH 0 <:h3 N‘C.....111 ·. » •o à utiliser pour la mise en oeuvre d'un procédé de traitement thérapeutique du corps de l'être humain ou de l'animal, plus particulièrement, un traitement thérapeutique destiné à moduler ou à inhiber la stéroldogénèse surrénale , typiquement au cours de n'importe quel traitement exigeant l'admi- / ' r » * nlstration d’un inhibiteur cortico-surrénal. ,

Ainsi que le comprendront parfaitement les spécialistes familiers avec le composé apparenté qu’est le trilostane, le composé répondant à la formule XII susmentionnée peut être considéré comme existant sous la forme 3-céto montrée et/ou sous la forme 3-énol correspondante.

Par conséquent» il faut comprendre que lorsque la forme céto est représentée ou qu’on se réfère à la forme céto dans le présent mémoire et dans les revendications qui le * terminent, on entend par là également englober et désigner la forme énol correspondante, ou n’importe quel mélange des deux formes.

La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique qui comprend un composé de la formule III susmentionnée »éventuellement en même temps qu’un ou plusieurs autres composés actifs , ainsi qu’un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiquement accep-tables.

Ces excipients ou véhicules peuvent être solides, semi-solides ou liquides selon que cela convient à la forme pharmaceutique choisie et peuvent comprendre une large gamme de solides et de semi-solides organiques et Inorganiques, aussi bien que des liquides aqueux et non aqueux. Parmi ces produits, on peut utiliser, par exemple, le talc, la gomme arabique, l’amidon, le lactose, le stéarate de magnésium ou des substances grasses d’origine animale ou végétale, comme le beurre de cacao, des dérivés de lanoline, des dérivés de paraffine ou des glycols. En outre, l’excipient ou véhicule peut être mélangé à un ou plusieurs agents mouillants, dispersifs ou émulsifs et/ou un ou plusieurs conservateurs.

A titre d’exemple, les compositions de l’invention peuvent être présentées sous la forme de comprimés, de gé-Î!Iules, de granulés pour mise en suspension , de crèmes, > 1 * * de solutions/ ' de pommades, de suppositoires,/t>u de suspensions. De préfé- "jQîité deux A rence, une composition conforme à la présente invention mots ffL comprend un véhicule ou excipient solide auquel le composé / de la formule XII est mélangé ou cogranulé , par exemple l’amidon, le lactose et/ou le stéarate de magnésium. Plus avantageusement encore , la composition est présentée sous la forme d'un comprimé ou sous une forme encapsulée et, dans le dernier cas, le composé de la formule III, ainsi que n*importe quel excipient ou véhicule, est introduit ' dans l’enveloppe d’une gélule.

De manière typique, la composition conforme à la présente invention , lorsqu’elle se présente sous la forme d’une dose unitaire, peut être constituée par une dose unitaire qui contient d’environ 30 à environ 250 mg du composé de la formule III. Les doses unitaires utilisées peuvent être les mêmes que ou inférieures aux doses unitaires correspondantes utilisées pour le composé apparenté, à savoir - le trilostane, en fonction du régime nécessaire,comparé au composé apparenté. Ainsi, le composé de la formule III peut être administré en doses comparables à celles du composé apparenté, c’est-à-dire qu’en une dose unitaire d’environ 50 à environ 250 mg, par exemple environ 60 mg, environ 120 mg et environ 240 mg et, plus avantageusement, d’environ 50 à environ 120 mg, ou en doses unitaires moins élevées , par « exemple, inférieures à environ 100 mg.

Comme on l’a décrit dans la demande de brevet européen 83 306 665.7 (ne de publication 0 108 606), le composé apparenté qu'est le trilostane est particulièrement efficace lorsqu’on l’administre sous la forme particulairo6onstituée de particules possédant un diamètre de volume de sphère équivalente moyen inférieur à environ 20 microns, au moins 95 $0 des particules possédant un calibre inférieur à environ 50 microns. Le composé conforme à la présente invention ,se prépare également de préférence et s’administre sous une / f

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! ” ” ' forme possédant un calibre des particules réduit qui, de préférence, est nfimporte quel calibre qui se situe dans les paramètres spécifiés dans le mémoire descriptif de la demande de brevet européen susmentionnée, eu égard au calibre des particules mesuré sous forme de diamètre du volume de sphère équivalente moyen tel que défini plus haut et, plus particulièrement d'environ 5 à environ 10 microns, soit un calibre situé dans les paramètres granulométriques sup-i plémentaires ou autres, exprimés en termes d'une surface spécifique, d'environ 2 m g et plus, plus avantageusement 2 —1 d'environ 2 à environ 5 m g , par exemple d'environ 2 à 2 —1 environ 4 m g .

Si on le souhaite , on peut utiliser le composé actif conforme à la formule XXX en mélange à un ou plusieurs composés actifs, tels que le trilostane lui-même.

Ainsi qu'on l'a indiqué de manière générale plus haut, on peut utiliser le composé conforme à l'invention pour le traitement de l'hyperfonctionnement cortico-surrénal, comme dans le cas de l'hypercortisolisme et de l'aldostéronisme primaire. Ainsi, par exemple, on peut l'utiliser pour le traitement du syndrome de Cushing et du syndrome de Conn et également pour le traitement du carcinome de la prostate.

J L'activité accrue du 17-céto-métabolite de la formule | III susmentionnée »comparée à celle du trilostane lui-même» peut être déduite des études effectuées et telles que décrites ci-dessous.

Dans la description qui suit, on se réfère aux dessins ci-annexés dans lesquels: - la figure 1 est une représentation graphique mon trant l'inhibition relative de l'activité de la 3ß-hydroxy-stéroîdodéshydrogénase ovarienne du rat par le trilostane et le 17-céto-métabolite du trilostane de la formule III, et - les figures 2(a) à 2(d) sont des représentations graphiques montrant le taux de trilostane et de 17-céto-jjmétabolite du trilostane total dans le plasma vis-à-vis de j * I * * la bioactivité analogue à celle du trilostane et le taux de cortisol dans le plasma de quatre sujets étudiés.

Au cours d’une première étude, on a utilisé un biotitrage cytochimique pour déterminer la puissance relative du 17-céto-métabolite du trilostane vis-à-vis du trilostane, au cours de trois expériences. A partir des résultats obtenus, on a préparé des courbes standard couvrant la gamme de 0,15 à 2,5 μΜ pour le métabolite et le composé apparenté.

On a calculé des estimations de puissance par analyse par ordinateur des erreurs et des pentes relatives autour de chaque point de dose.

Le biotitrage cytochimique est basé sur la réaction dans des coupes de tissu non fixées, sérielles, de l’ovaire de la rate en dioestrus, entre l’enzyme qu’est la 3ß-hydroxy-stéroldodéshydrogénase -delta-3-oxostéroïde-isomérase (3ß HSD) qui y est contenue et un substrat, des cofacteurs et un sel de tétrazolium incolore ajoutés. La réaction conduit au dépôt d'un colorant du type formazane insoluble, bleu, intensément coloré dans les coupes, et la quantité de colorant produite dans une coupe en une période donnée (que l'on qualifiera d'absorbance) se mesure à l’aide d'un densi-tomètre intégrateur à balayage.Lorsque l’on ajoute un inhibiteur de la 3ß HSD, comme le trilostane ou le 17-céto-métabolite du trilostane, au système, la quantité de colorant bleu formée sera réduite. Plus actif est le composé ou plus forte est la quantité de composé ajoutée, plus importante sera la réduction de l’absorbance.

Les courbes de biotitrage obtenues sont telles que représentées sur la figure 1 des dessins ci-annexés, les résultats étant exprimés sous forme d'une moyenne £ ES (n=4). Comme on peut le déduire de la figure 1, tant le trilostane (courbe supérieure - cercles noirs) que le métabolite (courbe ^jinférieure - croix) manifestent des courbes de réponse aux ' î · * doseb parallèles sur la gamme de 0,15 a 2,5 μΜ. Cependant, le fait que la courbe pour le métabolite se situe en dessous de celle du trilostane indique que le métabolite inhibe 1*enzyme dans une plus forte mesure que le trilostane sur une base poids pour poids, c'est-à-dire que le métabolite est plus actif. En fait, comme on peut le calculer à partir de la figure 1, le métabolite est 1,71 fois (confiance à 95 1,4-2,1 ) plus actif sur une base poids pour poids que le composé apparenté.

* / \ ae'· \ \ \ \ .

y -10- 9 1 * *

Au cours d'une seconde étude, du trilostane a été pris par la voie orale sous la forme de 2 gélules de 60 mg par quatre volontaires mâles en bonne santé , entre 0900 et 1000 heures chaque matin et on a fait Jeûner ces volontaires. On a prélevé un échantillon de sang héparinisé avant I l'administration des doses et à diverses périodes allant

Jusqu'à 8 heures après l’administration des doses. On a préparé le plasma et on a procédé à la congélation instantanée de fractions aliquotes de 2 à 5 ml du plasma ainsi préparé et on a conservé ces fractions aliquotes à -20°C.

On a extrait le trilostane et son 17-céto-métabolite du plasma acidifié par mise en oeuvre d'un simple procédé d'extraction au chloroforme. Dans chaque cas, on a prélevé une partie de l'extrait à des fins d'analyse par chromatographie en phase liquide sous pression élevée (c.l.p.e.) et on en a prélevé une seconde fraction à des fins de bio-* titrage cytochimique tel que décrit plus haut. En utilisant ces fractions d'extrait, on a séparément estimé les concentrations du trilostane et du 17-céto-métabolite dans le plasma par titrage par c.l.p.e. et on a mesuré la bioactivité analogue au trilostane dans le plasma par biotitrage cytochimique. En outre, on a titré le cortisol dans le plasma par radioimmunotitrage en utilisant une trousse Amerlex (que l'on s'était procurée chez Amersham International, Amersham, Buckinghamshire, Grande-Bretagne).

Etant donné que la bioactivité enregistrée relativement à une courbe standard pour le trilostane, était sensiblement supérieure à la somme molaire du trilostane et du composé 17-céto en circulation ,comme déterminé par c.l.p.e., i les données de la c.l.p.e. furent corrigées pour une acti- f vité 1,71 fois supérieure dans le cas du composé 17-céto , et les résultats ont été portés en graphique de la concentration vis-à-vis de la durée, ainsi que les figures 2(a) à *2(d) des dessins ci-annexés le montrent pour chacun des 1 -11- . Λ • I * « î sujets volontaires. ,Dans les figures 2(a) à 2(d), les gra phiques sont représentés avec la clé suivante : I 1. Positions avec étoile noire - cortisol dans le plasma (nmole /litre) 2. Positions à cercle noir - somme molaire du trilostane | et du 17-céto-trilostane (fois 1,71 pour permettre une puissance accrue) comme déterminée par c.l.p.e.

3. Croix - bioactivité analogue à celle du trilostane telle que déterminée par biotitrage cytochimique.

( La limite inférieure de détection du biotitrage cytochimique est de 1 x 10 ^ M : celle pour le titrage par c.l.p.e. est de 5 x 10~^ M. Ceci est indiqué par la ligne horizontale en trait d’axe en dessous de laquelle se situent des points expérimentaux - triangles pour la c.l.p.e. et étoiles pour le biotitrage cytochimique - où le trilostane et le 17-céto-métabolite étaient indécelables).

Comme cela ressort des figures 2(a) à 2(d) , la concordance entre le biotitrage de 1*activité analogue au trilostane (croix) et la somme molaire du trilostane et du 17-céto-trilostane (fois 1,71 pour tenir compte de sa puissance accrue) titrée par c.l.p.e. (cercles noirs) est excellente.

En outre, une caractéristique notable des profils montrés réside dans la relation nette qui existe entre la concentration en médicament actif total et celle du cortisol dans le plasma. Par conséquent, lorsqu’il existe des pics nettement soutenus de trilostane et de 17-céto-métabolite, il est clairement montré que la sécrétion de cortisol est supprimée et que la sécrétion de cortisol ne reprend seulement que lorsque les taux en médicament diminuent.

On peut préparer le composé suivant la présente invention de la formule III par mise en oeuvre de toute une «série de voies de synthèse, partant plus particulièrement, , -12- 4 l * * soit de la testostérone qui est un composé de la formule r#1 soit de l'androstènedione qui est un composé de la formule

Les modes de préparation que l'on suit de préférence peuvent se résumer par le schéma réactionnel ci-après : ' λ -13- ί{ il . , . .

! ^ ΧΧΓ

J IV

V

VI

cCtS0 VII VIII(a) ^

III

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Ό . *t>

« Vlll(b) IX

I ψ

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ji ! -14- ] s * . * * i i \ l i

Conformément nu schéma réactionnel ci-dessus, on prépare le composé de la formule III susmentionnée, de préférence , par la mise en oeuvre de l'un des deux modes de préparation qui suivent: 1. Premier mode de préparation:

On oxyde le 17P-hydroxyandrost-4-éno/2,3-d7isoxazole de la formule VII en 17-cétoandrost-4-éno/2,3-d7isoxazole de la formule VIII(a) qui est ensuite époxyde en 17-céto-4a,5a-époxyandrostano/2,3-d7isoxazole de la formule IX, à partir duquel on obtient le composé de la formule III par ouverture du noyau isoxazole. Pour ce mode d’obtention, on peut préparer la matière de départ de la formule VII, par exemple, en faisant réagir un composé du type 2-(1-hydroxy-alkylidène)-3-oxo de la formule VI sur de l'hydroxylamine ou sur un sel d'addition d'acide de l'hydroxylamine - voir Ià cet égard, par exemple, la description du brevet des E.U.A. s No. 3 135 743. On peut obtenir à son tour le composé de la formule VI à partir de la testostérone (composé IV). j En alternative, on peut obtenir le composé intermé diaire de la formule VIII(a) à partir de l'androstènedione (composé V).

2. Second mode de préparation

On oxyde le ^-hydroxy-4a,5a-époxyandrostano/2,3-d7-isoxazole de la formule VIII(b) en 17-céto-4a,5a-époxyandro-stano/2,3-d7-isoxazole de la formule IX à partir duquel on obtient le composé de la formule III en ouvrant le noyau isoxazole. On peut à nouveau obtenir la matière de départ de la formule VIII(b) à partir de la testostérone (composé IV) en passant par le composé de la formule VI que l'on fait réagir sur l'hydroxylamine pour obtenir le composé de la formule VII que l'on époxyde, à son tour, pour obtenir le composé de la formule VIII(b).

? i i r k ! h ;i • I ' *

Quel que soit celui des modes de préparation susmen-i tionnés que l’on suive, on peut utiliser un certain nombre de réactifs capables d’oxyder une fonction alcool en une fonction carbonyle, au cours de l'étape d’oxydation appropriée , par exemple :

Bichromate de sodium,

Bichromate de potassium, par exemple en utilisant une réaction catalytique à transfert de phase (CTP) ,

Permanganate de potassium - dans des conditions acides, alcalines ou neutres , ou en utilisant un catalyseur à transfert de phase,

Bioxyde de manganèse, ! Réactif de Jones (trioxyde de chrome/acide sulfurique/eau),

Sulfoxyde de diméthyle (en utilisant le procédé de Swern), Nitrate d'ammonium cérique,

Bichromate de pyridinium,

Chlorochromate de pyridinium,

Carbonate d’argent sur célite, Tétracétate de plomb dans de la pyridine,

Ilodosobenzène,

Acétone/isopropylate d'aluminium (réaction d'oxydation de Merwein-Pondorff-Verley-Oppenauer), N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide,

Persulfate de sodium,

Chromite de cuivre, ou

Le procédé à l’ion trityl. carbonium.

En outre, l'ouverture du noyau stéroïdo /2,3-d7-isoxazole peut s’effectuer en utilisant une base forte , par exemple 1'hydroxyde de potassium. A cet égard, bien que l'on puisse utiliser n'importe quelle base forte, on prell fère des alcoolates et hydroxydes de métaux alcalins, plus p à avantageusement encore en milieu anhydre lorsque la réaction j * \Jl —4 6— ! J- I# * " * se réalise en utilisant un alcoolate.

De même, on peut procéder à 1*époxydation en utilisant n’importe quel agent d’oxydation capable de convertir une double liaison oléfinique en un époxyde. Ainsi, par exemple, on peut utiliser le peroxyde d’hydrogène (dans des conditions alcalines) ou un acide percarboxylique, par exemple l’acide perbenzolque, l’acide métachloroperbenzoïque, l'acide monoperphtalique ou l’acide peracétique.

Comme les exemples spécifiques qui suivent le démontrent, les deux modes ou voies de préparation susmentionnés, considérés au besoin avec les étapes d’isolement décrites dans la suite du présent mémoire, donnent un produit de pureté élevée. Par conséquent, l'invention concerne aussi un composé de la formule III sous une forme isolée et sensiblement pure, plus particulièrement, un composé possédant | un point de fusion d'environ 230® à environ 240°C, par exemple 235e à 23S°C.

En outre, il est théoriquement possible de recourir au mode de préparation utilisé par Mori et coll., décrit dans leur premier document cité plus haut. Conformément à ce mode de préparation, on oxyde le trilostane de la formule I susmentionnée, par exemple en utilisant un agent oxydant tel que décrit plus haut, en 2-cyano-4a,5a-époxyandrost-1-ène-3» 17-d.ione comme suit : oh o ! °^O * ‘ Ό \ 1 x i

On réduit ensuite sélectivement le composé ainsi jj préparé de la formule X, par exemple en utilisant de l’hydro- ; Λ * s *. ft i i il I'1 gène et un catalyseur, comme le palladium sur du charbon de bois, en le composé souhaité de la formule XII.

Cependant, il faut noter que le point de fusion du produit isolé noté par Mori et coll. est de loin supérieur à ceux relatés dans les exemples spécifiques qui suivent.

Par conséquent, ce mode, comme spécifiquement décrit par Mori et coll., peut ne pas conduire au composé conforme à 1*invention et ne constitue par conséquent pas de procédé auquel la portée de la présente invention s*étend. Cependant, il faut comprendre que l'invention concerne des procédés de préparation d'un composé de la formule III, tels qu'esquissés plus haut à propos des premier et second modes de préparation.

Tout comme les étapes décrites ci-dessus, les procédés conformes à la présente invention peuvent comprendre une ou plusieurs étapes supplémentaires d*amenée du composé ainsi préparé sous une forme à granulométrie souhaitée, par exemple, de la manière décrite dans les demandes de brevets européens Nos. 83 306 665.7 et 84 307 432.9. Complémentairement, ou en alternative, les procédés peuvent comprendre une ou plusieurs étapes de mélange du composé conforme à la présente invention à un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables et ensuite, en amenant éventuellement la composition ainsi formée à la forme d'une dose unitaire, par exemple un comprimé, une gélule, un granulé pour mise en suspension, une crème, une pommade, un suppositoire ou une suspension. De manière plus particulière, les procédés conformes è la présente invention peuvent comprendre les étapes supplémentaires de granulation et de mélange final subséquemment à l'isolement du composé conforme à l'invention, par exemple la mise sous une forme à calibre de particules réduit.

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i ; ' / -18- j 4 / ί • » · ft τ I Le composé préparé sous la forme souhaitée par l'un | des modes susmentionnés peut être isolé du mélange réac- j tionnel, par exemple, par filtration, puis lavé et séché J On peut utiliser toute une série de techniques de séchage I qui peuvent comprendre une ou plusieurs méthodes de séchage ' par succion, de séchage sur plateau ou de séchageen four.

Au surplus, comme cela peut se révéler nécessaire, on peut mettre une ou plusieurs des diverses étapes des procédés conformes à la présente invention en oeuvre sous une atmosphère inerte, par exemple sous une atmosphère d'azote.

\ \ \ I v Z/ , -19- ^ • *· , * * l ! * Les modes de préparation du composé conforme à la présente invention , ainsi que des compositions contenant le composé en question , sont illustrés dans les exemples spécifiques qui suivent.

Exemple 1 A. Premier mode de préparation a) 17-cétoandrost-4-éno/2, 5-d7lsoxazole

Ccomposé VIII(a) 7 A une suspension agitée de 106 g de chlorochromate de pyridinium dans 850 ml de dichlorométhane, refroidie dans un bain de glace, on a ajouté une solution de 100 g de 17ß-hydroxyandrost-4-éno/2,3-d7isoxazole (composé VII) en l’es-pace de 1,5 heure. On a maintenu la température du mélange j réactionnel à approximativement 15°C. Une fois l’addition j achevée, on a agité le mélange réactionnel pendant 2 heures | supplémentaires, puis on a décanté la solution au dichloro— ! * méthane du résidu goudronneux noir et on a extrait le résidu à double reprise avec du dichlorométhane chaud. On a réuni les extraits au dichlorométhane et on les a lavés à deux reprises avec 500 ml d’acide chlorhydrique2M . On a ensuite mis la couche organique deux fois en suspension avec 7 g de gel de silice , de façon à obtenir une solution de teinte vert pâle. On a évaporé la solution jusqu’à siccité et on a mis le résidu solide en suspension dans du méthanol, on ! l’a recueilli par filtration et on a lavé le résidu avec une faible quantité de méthanol. On a prélevé un petit échantillon et on l’a recristallisé dans du dichlorométhane de façon à obtenir un échantillon de produit possédant un point de fusion de 251 à 255°C. On a directement utilisé le reste ί (£5>5 ^ Pour la préparation suivante.

-20- i f . / * ! ^ | I ^ b) 17-céto-4(ir5cx--époxyandrostano/2>^-d7lsoxazoIe.

(comüOsé_IX2 A une solution agitée de 65,5 g de 17-cétoandrost- 4-éno/2,3-d7isoxazole /"composé VIXI(a)_7 dans 650 ml de dichlorométhane, on a ajouté des fractions de 43»6 g d’acide métachloroperbenzoïque en l’espace de 20 minutes. On a refroidi le mélange réactionnel afin de maintenir la température en dessous de 20eC. Une fois que l’addition fut terminée, on a agité le mélange réactionnel Jusqu’au lendemain à la température ambiante, puis on a éliminé les solides par filtration et on a lavé le résidu avec un peu de chloroforme. On a lavé les filtrats réunis avec une solution diluée de bisulfite de sodium Jusqu’à l’obtention d’un test amidon-iodure négatif , puis on a lavé la couche organique à deux reprises avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et finalement avec une saumure saturée. On a ensuite séché la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre, on l’a évaporée Jusqu’à siccité sous vide, puis on a mis le résidu solide en suspension dans du inéthanol, sous re-| froidissement à la glace. On a finalement recueilli le so lide par filtration et on l’a séché sous succion, i On a recristallisé le gâteau de filtration dans du | diméthylformamide , on a recueilli les cristaux par filtra tion sous pression réduite, on les a lavés au méthanol froid et on les a séchés jusqu’au lendemain à 50°C sous vide. Rendement : 41 g ; p.f. 276*C (avec décomposition).

c) 2çc-cyano-4a,Sa-époxyandrostane^, 17-dione | (composé III) A une suspension agitée de 41 g de 17-céto-4a,5a-ép°xyandrostano-/2,3*-d7isoxazole (composé IX) dans 1 litre I de tétrahydrofuranne, on a ajouté des fractions de 19,5 g de méthylate de sodium , en l’espace de 10 minutes. On a 4» -21-

: 2L

/ / *1 ί| agité le mélange réactionnel à la température ambiante pen- ! y dant 22 heures.Apres cette période, on a ajouté de lfeau au mélange réactionnel et on a chassé la plus grande partie du tétrahydrofuranne par évaporation sous pression réduite. On a ajouté une quantité supplémentaire d'eau de façon à obtenir une suspension du sel de sodium.On a acidifié la suspension par la lente addition d'une solution 1:1 d'acide chlorhydrique dans de l'eau. On a recueilli le solide pratiquement blanc par filtration sous pression réduite et on a lavé les solides avec de l'eau et on les a séchés sous vide pendant 2 heures. On a recristallisé le solide dans de l'éthanol et on l'a séché à 50°C sous vide jusqu'au lendemain. Rendement : 31 g , P«F. 236 à 238°C (avec décomposition) .

Données microanalytiques

Calculé Trouvé %C 73,37 73,13 % H 7,70 7,84 % N 4,28 4,19

En outre, la structure 17-céto a été confirmée par analyse infrarouge et spectrale de résonance magnétique nucléaire.

Exemple 2 B. Second mode de préparation a) 17~Çito-4g^5g~éppxyandrostano /2f3-d7isoxazole (composé_IX) A une suspension agitée de 15,1 g de chlorochromate de pyridinium dans 500 ml de dichlorométhane, refroidie jusqu'à 2°C dans un bain d'eau glacée, on a ajouté une solution de 15,4 g de 17p-hydroxy-4a,5cc-époxyandrostano-/2,3-d7isoxazole /"composé YIXl(b)J7dans 250 ml de dichloro-méthane en l'espace de 50 minutes. On a agité le mélange i -2Z-

: A

s • · * y * I " i réactionnel à 2°C pendant 16 heures supplémentaires, période | · au bout de laquelle les solides en suspension furent sépa rés par filtration sous pression réduite et on a ensuite extrait le filtrat à deux reprises par de l'acide chlorhydrique 2M. On a séché la couche organique sur du sulfate de sodium anhydre et on a ajouté 20 g de gel de silice à la couche organique sèche. On a chassé l’excès de solvant sous pression réduite de façon à obtenir le mélange de réaction solide supporté sur de la silice fluide. On a obtenu le produit à partir de la silice en l’éluant avec un solvant constitué de 10 # d'acétate d'éthyle dans le di-chlorométhane et en recueillant des fractions. On a réuni les fractions qui contenaient le produit souhaité et on les a évaporées jusqu'à siccité de façon à obtenir une matière cristalline blanche. Rendement : 12,8 g , P.F. 233 à 234*C I (avec décomposition)· i b) ^a-cyano-^a^a-égoxyandrostane-^^IT-dione (comgosé__IIl) A une suspension agitée de 12,8 g de 17-céto-4a,5a- époxyandrostano-/~2,3-d7isoxazole (composé IX) dans 400 ml de inéthanol, on a ajouté 200 ml de inéthanol dans lesquels on avait préalablement dissous 1,3 g de sodium métallique.

! 0n a agité le mélange réactionnel jusqu'au lendemain. On a évaporé la solution limpide jusqu'à la moitié de son volume d'origine , sous pression réduite et on a ajouté 300 ml d'eau et 170 ml d'acide chlorhydrique 1K et on a agité la i suspension ainsi obtenue pendant 0,5 heure. On a recueilli i les solides nar filtration et on les a ensuite séchés à ( * !! l’air. On a purifié les 12,3 g de matière brute par chromato graphie sur colonne sèche en utilisant 300 g de silice à j titre de support.On a élué la matière de la colonne en se servant de chloroforme , de méthanol et d’acide acétique - " A ”23“ ; · P— y * 9 m 94:4:2 (v/v) - comme éluant et on a recueilli des fractions contenant l'éluat. On a réuni les fractions qui contenaient la matière pure et on en a chassé 1’éluant sous pression réduite. On a recristallisé le résidu dans de l’éthanol de façon à obtenir des aiguilles incolores. Rendement: 6,4 g , P.F. 230 à 233°C (avec décomposition).

Au surplus, la structure 17-céto fut confirmée par analyse spectrale infrarouge.

Exemple B. Second mode de préparation a) 17-céto-4g,5.g-époxyandrostano /2,3-d7isoxazole A une suspension agitée de bichromate de pyridinium (236,25 g) dans du dichlorométhane (5,625 litres) dans un réacteur avec tète à rebord d’une contenance de 20 * litres, on a ajouté une solution de 17ß-hydroxy-4a,5oc- ï époxyandrostanOj/^^-dyisoxazole ^composé VIII(b)_7 dans du dichlorométhane (5 litres). Une fraction supplémentaire de dichlorométhane (625 ml) a été ajoutée et on a agité le mélange pendant 120 heures à la température ambiante. Un examen par chromatographie en couche mince (CCM) (voir note 1 ci-dessous)du mélange réactionnel à ce moment révéla la présence de composé VIII(b) non entré en réaction. On a ajouté une fraction supplémentaire de bichromate de pyridinium (30 g) et on a poursuivi l’agitation jusqu'au lendemain. Un examen par CCM réalisé à ce moment confirma l’absence de composé VIIl(b). On a ajouté de l'alumine (261 g -degré Brockman 1) et on a poursuivi l’agitation pendant 2 heures supplémentaires. On a séparé les solides présents dans le mélange réactionnel par filtration à travers un lit d'adjuvant de filtration de type Hyflo et on a lavé le lit à l'aide de dichlorométhane (2x1 litres). On a réuni les filtrats provenant des deux lots et on en a réduit le : t ^ " 9 ^ * i y ï V) m volume jusqu’à environ la moitié du volume d’origine-(12 litres) sous pression réduite , à l’aide d’un évaporateur rotatif , à une température du bain n’excédant pas 32®C.

On a divisé la solution dichlorométhanique concentrée en trois lots de 4 litres et on a lavé chaque lot successivement avec une solution d’acide chlorhydrique 1M (3 x 1600 ml) , une solution saturée de bicarbonate de sodium (3 x 1500 ml) et une saumure saturée (1000 ml). On a réuni les couches organiques lavées et on les a séchées sur 500 g de Driérite (sulfate de calcium). On a séparé le Driérite par filtration sous succion et on l’a lavé au di-chlorométhane (2 x 750 ml). On a réuni le filtrat et les liqueurs de lavage et on les a traités par du charbon de bois activé (2 x 260 g) et on les a ensuite filtrés à travers un adjuvant de filtration du type Hyflo, l’adjuvant de filtration étant lavé au dichlorométhane (2 x 1000 ml).

On a réuni le filtrat et les liqueurs de lavage et on les a évaporés jusqu'à siccité sous pression réduite.

Le rendement en composé IX était de 339,6 g (91 %)· Note 1 î On a réalisé la CCM par acidification d’une fraction aliquote du mélange réactionnel et extraction par de l’acétate d’éthyle. On a utilisé des plaques Merck 60F 254 et les systèmes solvants furent les suivants :

Chloroforme ï méthanol : acide acétique 96 : 2 : 2 en volume- silice

Dichlorométhane * méthanol 97 î 3 en volume- silice

Chloroforme : acétate d’éthyle 90 : 10 en volume - alumine.

b) 2g-cyano-4gjj5grépgxyandrostane-2.z.17-dione i (composé III) y -25- f'\ | «i r î > / ί ' · : A une suspension agitée du composé IX ainsi préparé | (325,4 g) dans du tétrahydrofuranne (THF - 12 litres) dans un réacteur avec tête à rebord d’une contenance de 20 litres , on a ajouté une solution d’hydroxyde de potassium (99,5 g) dans un mélange de THF et d'eau (2,76 litres : 0,98 litre) et on a agité le mélange ainsi obtenu à la température ambiante pendant 41 heures.

Un examen par CCM réalisé à ce moment révéla que la réaction n’était pas achevée. On a ajouté une fraction supplémentaire de THF (3 litres) et on a agité le mélange pendant 24 heures supplémentaires. L’examen par CCM révéla que la réaction n'était toujours pas achevée en raison de l’insolubilité du composé XX. Pour pallier cet inconvénient, on a ajouté du méthanol (2,5 litres) et on a agité le mélange jusqu'au lendemain. L'examen par CCM révéla ensuite que la réaction s’était déroulée jusqu’à son achèvement.

On a lentement ajouté la suspension , sous agitation, . à de l’eau distillée (40 litres), on a lavé le ballon au méthanol (0,5 litre) et on a ajouté les liqueurs de lavage à l'eau. On a ainsi obtenu une solution limpide. On a soigneusement ajusté le pH à 4,5 -5,0 par addition lente, sous agitation, d'acide chlorhydrique 1 M (environ 2,5 litres). On a agité la suspension ainsi obtenue pendant 4 heures , puis on a recueilli le produit par filtration sous succion de façon à en recueillir une première récolte que l'on a lavée à l'eau (15 litres). L'addition de l’eau au filtrat et le refroidissement jusqu'à 10eC ont permis d'obtenir une seconde récolte de produit que l'on a recueillie par filtration sous succion et que l'on a lavée à l’eau(l5 litres). On a séché les deux récoltes à 60®C sous pression réduite pendant 18 heures.

i. Ceci a permis d'obtenir : récolte 1 177,7 g φ récolte 2 114,1 g .

: J- 4 ψ * * ‘ L'examen par CCM, les données spectrales infrarouges - IR et le point de fusion (236 à 237°C avec décomposition) révélèrent que les deux récoltes étaient constituées de composé III pur. On a réuni les récoltes de façon à obtenir 291,8 g (90 %) de produit final sous la forme d'une poudre cristalline blanche , mais, étant donné que le produit obtenu était fortement cristallin avec une surface spécifique inférieure à la limite de spécification préférée, on l'a retraité de la manière décrite ci-dessous.

c) Précipitation réglée du composélll

Afin d'amener le calibre des particules du composé XII ! ainsi préparé dans les spécifications préférées qui varient d'environ 2 à environ A m g , on a poursuivi le traitement du composé suivant le procédé décrit dans la demande de brevet européen No. 84 307 432.9 décrit ci-dessous.

Sous atmosphère d'azote, on a ajouté du diméthyl-formamide (DMF-1,12 litre) à 60*0 à un réacteur à tête plate chargé de composé III (160 g) et on a agité le mélange en se servant d'un agitateur Buddeberg (200 tpm) Jusqu'à ce que la totalité des corps solides fût dissoute.

On a filtré la solution à chaud , puis on l'a refroidie Jusqu'à 33eC. On a ensuite ajouté de l'eau désionisée (1,12 litre) en l'espace de 4 minutes , en se servant d'une pompe péristaltique et on a agité la suspension pendant 1 heure à la température ambiante, la vitesse d'agitation étant réajustée Jusqu'à 200 tpm après 5 minutes , étant donné que la coagulation entraîna une diminution de la vitesse d'agitation. On a recueilli les solides ainsi obtenus par filtration par succion, puis on les a lavés avec une solution aqueuse à 50 Jo de DMF (2 litres), ce lavage étant suivi d'un lavage à l'eau (5,5 litres),puis on a séché les solides sous succion à l'aide d'une retenue en caoutchouc ,pen- £12 heures. Le séchage fut achevé sous vide après 66 -27-

J

'ν' * -

S V

I 4 heures à 700 mbars/65°C et 5 heures/1000 mbars/65°C, de I u façon à obtenir 150,2 g (94 %) du composé III sous la forme d’une poudre cristalline blanche fondant à 235,2°C à 237eC (avec décomposition;. Des mesures de la surface spécifique (Strohlein) ont donné des valeurs répétées de 2,79 m2g“1 et 2,73 m2g“1 , moyenne 2,76 m2 g"1 .

COMPOSITIONS :

Exemple 4 Gélules? Compositions 60 mg 120 mg

Composé actif III 60 mg 120 mg

Lactose 86 mg 172 mg

Amidon de mais 86,65mg 173,3 mg

Stéarate de magnésium 2,35 mg_4,7 mg 235 mg 470 mg I - Préparation * On a préparé ces compositions soit par mise en oeuvre de techniques de mélange à sec classiques, soit, plus avantageusement, encore, par mise en oeuvre de techniques de granulation à l’état humide classiques. La mise en gélules s’est effectuée à l’aide d’un équipement classique.

Exemple 5

Comprimés Compositions 60 mg 120 mg 240 mg

Composé actif III 60 mg 120 mg 240 mg

Lactose 80 mg 160 mg 320 mg

Amidon de maïs 85 mg 170 mg 340 mg

Stéarate de magnésium 2 mg 4 mg__8 mg 227 mg 454 mg 908 mg

Préparation

On a granulé les ingrédients pulvérulents par mise en oeuvre de techniques de granulation à l’état humide jj classiques. On a comprimé les comprimés en utilisant un équi- [ pement de compression classique de mise sous forme de com- î *“ /primés.

!r L

f ..· ..

! Exemple 6 * Suppositoires; Compositions 60 mg 120 mg 240 mg

Composé actif III 60 mg 120 mg 240 mg

Base pour suppositoires qs qs qs

Préparation

On prépare les suppositoires à partir d’une base pour suppositoires convenable (par exemple Suppocire, Witepsol, Novata, etc.) en utilisant des techniques de moulage à l'état fondu classiques ou de compression à froid.

Exemple 7

Pommade ; Composition 1 % 2.5 % 5 %

Composé actif III 1 % 2,5 % 5 %

Base pour pommade jusqu'à 100 100 % 100 %

Préparation

On prépare les pommades en incorporant le composé actif à une base pour pommade préparée de manière appro- s- priée (par exemple vaseline blanche).

Exemple 8

Crème Composition 1 % 2.5 96 5 96

Composé actif XXX 1 % 2,5 % 5 % \ . Base pour crème jus- | qu'à 100 9i 100 % 100 %

Préparation

Les crèmes se préparent en incorporant le composé actif dans une base pour crème préparée de manière appropriée (par exemple une base pour crème aqueuse répondant aux normes de la pharmacopée britannique).

À y -29- - r -- L Exemple 9 l* Suspension Compositions 1,2 2,4 # 4,8 %

Composé actif III 1,2 % 2,4 % 4,8 %

Acide citrique (anhydre) BP 0,237 % 0,237 % 0,23796

Sorbitol solution BPC 20 % 20 % 20 % Cétomacrogol 1000 BPC 0,09 % 0,09 96 0,09 %

Phosphate de sodium BP 0,63 % 0,63 % 0,63 %

Carboxymé thyl-cellulose sodique 0,20 % 0,20 % 0,20 %

Veegum K 1,00 % 1,00 % 1,00 %

Agent aromatisant qs qs qs

Conservateur qs qS qS

Eau purifiée jusqu1à 100 % 100 % 100 % * Préparation

On préparé les suspensions par mise en oeuvre de techniques de fabrication classiques en tenant compte des propriétés de traitement des ingrédients. Finalement, on fait passer chaque suspension par un homogénéiseur.

Exemple 10

On a préparé une composition parentérale en utilisant les ingrédients qui suivent :

Ingrédients & p/v

Composé actif III 0,50

Phosphate de sodium (BP) 0,60

Chlorure de sodium (Ph. eur.) 0,66

Hydroxyde de potassium 0,11

Eau pour injection jusqu'à 100 96 .

(Dans les exemples ci-dessus, BP, BPC et Ph.eur. désignent les •pharmacopées britannique et européenne).

- CP -30- ; ^

Claims (15)

1. Composé de la formule : CH 0

3 II ,:H3j in os=k<A\ à utiliser pour la mise en oeuvre d'un procédé de traitement thérapeutique du corps de l'être humain ou de l'animal. 2, - Composé de la formule III défini dans la revendication 1, à utiliser pour la mise en oeuvre d'un procédé de traitement thérapeutique du corps de l'être humain ou de ^ l'animal , afin de moduler ou d'inhiber la stéroïdogenèse ! surrénale, plus particulièrement au cours d'un traitement thérapeutique exigeant l'administration d'un inhibiteur corticosurrénal .

3. Procédé de la formule III défini dans la revendication 1, sous une forme particulaire constituée de particules possédant un diamètre de volume de sphère équivalente f moyen inférieur à environ 20 microns, au moins 95 % des particules possédant un calibre des particules inférieur à environ 30 microns. 4, - Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le diamètre du volume de sphère équivalente moyen des particules varie d'environ 5 à environ 10 microns.

5. Composé de la formule III défini dans la revendication 1, sous forme particulaire , le calibre des particules étant tel que l'on obtienne une surface spécifique 2—1 /¾ ' au moins environ 2 m g i '31_ ; A I * / * I ^ 6, - Composé suivant la revendication 5 , carac- r térisé en ce que le calibre des particules engendre une 2—1 surface spécifique qui varie d1environ 2 à environ 5mg. 7, - Composé de la formule III défini dans la revendication 1, sous une forme isolée et sensiblement pure. 8, - Composé suivant la revendication 7» possédant un point de fusion d'environ 230®C à environ 240°C. 9, - Composé suivant l'une quelconque des revendications 7 et 8 » possédant une ou plusieurs des caractéristiques définies dans les revendications 3 à 6. 10, - Procédé de préparation d’un composé de la formule III défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que l’on ouvre le noyau isoxazole d'un composé de la formule: o Ix * Ό

11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé ! en ce que l'on ouvre le noyau par traitement par une base | forte.

12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que la base forte est un alcoolate ou hydroxyde de métal alcalin.

13.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que l'on obtient le composé de la formule IX par époxydation d'un composé de la formule: j VI11 (a) -32- * m j m

14. Procédé suivant la revendication 13» caractérisé c- en ce que le composé de la formule VIII(a) s’obtient par oxydation d’un composé de la formule: VII 15, - Procédé suivant l’une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que le composé de la formule IX s’obtient par oxydation d’un composé de la formule OH Π-ίΡ"Ύ VlIICb, O ! * ! Γ"' 16, - Procédé suivant l’une quelconque des revendications 14 et 15, caractérisé en ce que l’on effectue l’oxydation en utilisant du chlorochromate de pyridinium ou du bichromate de pyridinium. 17, - Procédé suivant l’une quelconque des revendications 15 et 16, caractérisé en ce que le composé de la for- ! - mule VIIl(b) s'obtient par époxydation d’un composé de la | formule VII défini dans la revendication 14. 18, - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 13 et 17» caractérisé en ce que l'on effectue l'époxydation en utilisant du peroxyde d’hydrogène ou un acide per-carboxylique. 19, - Procédé suivant l’une quelconque des revendications 10 à 18, en substance tel que décrit précédemment en .référence à l’un quelconaue des exemples 1 à 3. | : /- * φ ' ** » ί Ν 20, - Composé de la formule III défini dans la revendi- ^ cation 1, lorsqu’il est préparé par mise en oeuvre du pro cédé suivant l’une quelconque des revendications 10 à 19.

21. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant l'une quelconque des revendications 3 à 9 et 20, ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables.

22. Composition pharmaceutique sous forme de dose unitaire, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de la formule III défini dans la revendication 1, en une dose unitaire d’environ 30 à environ 250 mg,

23. Composition suivant la revendication 22, caractérisée en ce que la dose unitaire varie d'environ 50 à environ 120 mg.

24. Composition suivant la revendication 23, caractérisée en ce que la dose unitaire est inférieure à environ 100 mg.

25. Composition suivant l'une quelconque des reven- * dications 22 à 24, caractérisée en ce que le composé est tel que défini dans l'une quelconque des revendications 3 à 9 et 20. 26, - Composition suivant l’une quelconque des revendications 21 à 25, caractérisée en ce que le composé actif de la formule III s’utilise en mélange à un ou plusieurs autres composés actifs , tels que le trilostane. 27, - Composition suivant l'une quelconque des revendications 21 à 26, caractérisée en ce que la composition se présente sous la forme d'un comprimé ou d’une gélule. 28, - Composé de la formule III défini dans la revendication 1, lorsqu'il est présenté sous une forme convenant à la mise en oeuvre d'un procédé de traitement thérapeutique du corps de l'être humain ou de l’animal. 29, - Emballage comprenant une multiplicité de doses unitaires d'un composé de la formule III défini dans la ψ -34- i || +t φ »* ·*! + f . revendication 1, et comprenant des instructions pour l’emploi lors de la mise en oeuvre d’un procédé de traitement v—· thérapeutique du corps de l’être humain ou de l’animal.

30. Utilisation d'un composé de la formule XXI tel que défini dans l’une quelconque des revendications 1 à 9» pour la fabrication d'un médicament possédant une activité accrue en vue de son utilisation pour la mise en oeuvre d'un procédé de traitement thérapeutique du corps de l'être humain ou de l'animal , plus particulièrement pour moduler ou inhiber la stéroïdogenèse surrénale.

31. Procédé de traitement d'un patient pour moduler ou inhiber la stéroïdogenèse surrénale , caractérisé en ce que l'on administre au patient une quantité efficace d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9» ! 20 ou 28 , ou une composition telle que définie dans l'une j quelconque des revendications 21 à 27» \ Λ i i t \ î e ? i ! *r ^ -35-