JP3537769B2 - エキレニン誘導体、その製造法および該化合物を含有する医薬品 - Google Patents
エキレニン誘導体、その製造法および該化合物を含有する医薬品Info
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Description
製造法および該化合物を含有する医薬品に関する。エキ
レニンそれ自体は、妊娠した雌馬の尿から取得すること
ができるエストロゲンステロイドである。本発明による
新規のエキレニン誘導体は、酸素官能基をC原子11に
有し、α位のメチレン橋をC原子14とC原子15との
間に有する。C原子11に酸素官能基を有するエキレニ
ン誘導体は、公知である。即ち、ラセミ体の11−オキ
ソ−エキレニンメチルエーテルは、全合成によって得ら
れた(Tetrahedron Lett.2763 (1967); Aust. J. Chem.
23, 547 (1970); J. Org. Chem. 39, 2193 (1974)
)。また、全合成法でラセミ体の11−オキソ−3−
メトキシ−エストラ−1,3,5(10),6,8,1
4−ヘキサエン−17β−イル−カルボン酸を得ること
ができた(Tetrahedron Lett. 479 (1968))。11−酸
素官能基を有する14α,17α−架橋されたエキレニ
ン誘導体は、部分合成により得られた。分子中への11
−酸素官能基の導入は、Cer−IV−アンモニウムニ
トレートを用いて行なった(Tetrahedron Lett. 35, 85
99 (1994) )。C原子14とC原子15との間にα位ま
たはβ位のメチレン橋を有するエキレニン誘導体は、同
様に部分合成により得られ、この場合B環は、ジクロロ
ジシアノベンゾキノン(DDQ)で脱水素化された(Te
trahedron Lett. 35, 2329 (1994) )。
およびその製造法を提供することである。本発明によれ
ば、この課題は、一般式I
しくはC1 〜C5 −アシル基またはベンゾイル基を表
し、R2 は、水素原子を表し、R2 ′は、弗素原子、ヒ
ドロキシ基またはC1 〜C5−アシルオキシ基を表す
か、またはR2 とR2 ′は、一緒になってオキソ基を表
し、R3 は、水素原子またはメチル基を表し、R4 は、
水素原子を表し、R4 ′は、ヒドロキシ基またはC1 〜
C11−アシルオキシ基を表すか、またはR4 とR4 ′
は、一緒になってオキソ基、メチレン基、ハロゲン化メ
チレン基またはジハロゲン化メチレン基を表し、R
5 は、水素原子またはメチル基である〕で示されるエキ
レニン誘導体が生成されることによって解決される。本
発明によれば、R5 が水素原子であることは、好まし
い。
誘導体は、例えば次の通りである: 1)14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5
(10),6,8−ペンタエン−3,11β,17β−
トリオール、 2)11β,17β−ジヒドロキシ−14α,15α−
メチレン−エストラ−1,3,5(10),6,8−ペ
ンタエン−3−イル−ベンゾエート、 3)11β,17β−ジヒドロキシ−14α,15α−
メチレン−エストラ−1,3,5(10),6,8−ペ
ンタエン−3−イル−プロピオネート、 4)3,11β−ジヒドロキシ−14α,15α−メチ
レン−エストラ−1,3,5(10),6,8−ペンタ
エン−17β−イル−デカノエート、 5)3,11β−ジヒドロキシ−14α,15α−メチ
レン−エストラ−1,3,5(10),6,8−ペンタ
エン−17−オン、 6)3−メトキシ−14α,15α−メチレン−エスト
ラ−1,3,5(10),6,8−ペンタエン−11
α,17β−ジイル−ジアセテート、 7)15β−メチル−14α,15α−メチレン−エス
トラ−1,3,5(10),6,8−ペンタエン−3,
11β,17β−トリオール、 8)11β−フルオロ−14α,15α−メチレン−エ
ストラ−1,3,5(10),6,8−ペンタエン−
3,17β−ジオール、 9)3,17β−ジヒドロキシ−14α,15α−メチ
レン−1,3,5(10),6,8−ペンタエン−11
−オン、 10)3−メトキシ−14α,15α−メチレン−エス
トラ−1,3,5(10),6,8−ペンタエン−11
α,17α−ジイル−ジアセテート、 11)3−メトキシ−14α,15α−メチレン−11
−オキソ−エストラ−1,3,5(10),6,8−ペ
ンタエン−17α−イル−アセテート、 12)11β−ヒドロキシ−17,17−ジフルオロメ
チレン−14α,15α−メチレン−エストラ−1,
3,5(10),6,8−ペンタエン−3−イル−ベン
ゾエートおよび 13)14α,15α,17,17−ビス−メチレン−
エストラ−1,3,5(10),6,8−ペンタエン−
3,11α−ジオール。
囲内で分枝鎖状または直鎖状のアルキル基である。例と
しては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプ
ロピル基、n−ブチル基、イソブチル基もしくは第三ブ
チル基、n−ペンチル基もしくはイソペンチル基が挙げ
られる。“C1 〜5 −またはC1 〜11−アシル−”の概
念は、本発明の範囲内で直鎖状または分枝鎖状のアルカ
ンカルボン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ブタ
ン酸、イソブタン酸、ヘプタン酸またはウンデカン酸の
1〜5個または1〜11個の炭素原子を有する基である
と理解される。“ハロゲン”の概念は、本発明の範囲内
で弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子である
と理解される。
ある。このエキレニン誘導体は、これまで製造されたこ
ともないし、その性質が記載されたこともない。本発明
によるエキレニン誘導体は、全身ホルモン作用が少ない
場合に酸化防止活性を有する。酸化防止作用は、なかん
ずくラットのシナプトソームの膜画分中の鉄−II−触
媒作用による脂質過酸化の抑制、硫酸銅−IIにより誘
発されたLDL−コレステロール酸化の抑制ならびにキ
サンチンオキシダーゼおよび種々の別のモノオキシゲナ
ーゼの抑制によって測定された。全身エストロゲン作用
については、アレン−ドイズィー−試験(Allen-Doisy-
Test)でラットを用いて試験された。本発明によるエキ
レニン誘導体の測定された作用スペクトルは、全ての場
合に治療的な使用の可能性を示し、この場合酸素ラジカ
ルは、例えば脳の損傷および脊柱の損傷、ショック状
態、気腫、ARDS、老化過程、心筋梗塞後の組織損
傷、毒化損傷および照射損傷、火傷および移植により誘
発された免疫反応、例えば移植後の再灌流段階における
器官障害、脊椎外傷、卒中発作、動脈硬化症、虚血、Z
NSの慢性消耗性疾患、アルツハイマータイプの老人性
痴呆(SDAT)、喘息、筋ジストロフィ症およびCN
S ( 独語ZNS)中毒状態または変性状態の形の変性神
経疾患等の場合に器官または組織の疾病と因果関係を有
している。この場合、好ましい使用分野は、女性の場合
の老化予防であり、また、前記化合物の僅かな女性化作
用を前提とした男性の場合の老化予防である。この場
合、本発明による化合物は、経口投与されてもよいし、
非経口投与されてもよい。経口投与の場合には、カルボ
ン酸エステルの形のプロドラッグが特に好ましい。それ
というのも、このプロドラッグは、長時間持続する不変
の作用物質含量を可能にするからである。
びR5 は、上記の意味を有する〕で示される本発明によ
るエキレニン誘導体を製造する方法であり、この方法
は、一般式II
びR5 は、上記の意味を有する〕で示される化合物をジ
ホスホルテトラヨージドとピリジンの存在で反応させ、
こうして得られた化合物を自体公知の方法で反応させ、
一般式Iの化合物に変化させることによって特徴付けら
れる。
よびアルコールと反応させることは、公知である。即
ち、エポキシドは、ジホスホルテトラヨージドで還元さ
れてオレフィンに変わることができる(Synthesis 905
(1978); Nouv. J. Chem. 3, 745 (1979))。アルコール
は、ジホスホルテトラヨージドと、沃化物の形成下(Te
trahedron Letters 1801 (1979); J. C. S. Chem. Comm
un. 229 (1983))またはオレフィンへの除去下(Helv.
Chim. Acta 11, 106 (1928) )またはクムレンへの除去
下(Ber. 71, 1899 (1938); 上掲書85, 386 (1952); 上
掲書87, 598 (1954); J. C. S. Chem. Commun. 885 (19
75) )に反応する。本発明による方法は、一般式IIの
化合物に対するジホスホルテトラヨージドの作用によ
り、8,9−オキシド基の除去および同時にC原子6と
C原子7との間での付加的な二重結合の導入が生じるこ
とを示す。それによって、一般式IIの化合物からの一
般式Iの本発明によるエキレニン誘導体の製造が1つの
工程で可能になり、6,7−二重結合を導入するための
付加的な反応工程(Tetrahedron Letters 35, 2329 (19
94) )が回避される。更に、本発明による方法は、R2
が水素を表し、かつR2′がヒドロキシ基を表すような
一般式IIの化合物が使用される限り、当該オレフィン
への保護されていないヒドロキシ基の除去も行なわれな
いし、沃化物によるヒドロキシ基の置換も行なわれない
ことを示す。本発明による方法の経過および高い選択性
は、驚異的なことであり、当業者によって予想できるも
のではなかった。
R5 が化合物IIについて記載された意味を有するよう
な一般式IIIの化合物から得ることができ、この場合
この一般式IIIの化合物は、過剰のペルオキシカルボ
ン酸で処理される。
は、場合によっては自体公知の方法でさらに構造的に変
換されることができる。即ち、例えばR2 ′がα−ヒド
ロキシ基を表し、かつR2 がβ−水素を表すような一般
式Iの化合物を自体公知の方法で活性化ジメチルスルホ
キシドを用いて酸化することが可能であり、この場合に
は、相応する11−オキソ化合物が生成され、このオキ
ソ化合物を錯体金属水素化物で還元することにより、相
応する11β−ヒドロキシ基誘導体が生じる。また、R
2 ′がα−ヒドロキシ基を表し、かつR2 がβ−水素を
表すような一般式Iの化合物をジエチルアミノ−硫黄ト
リフルオリド(DAST)と反応させることにより、1
1β−フルオロ基を有する化合物が生じる。R4 ′がC
1 〜C5 −アルキル基を表すような一般式Iの化合物
は、自体公知の方法で三臭化硼素または水素化ジイソブ
チルアルミニウムを用いて遊離フェノールに変換可能で
ある。R4 ′がα−ヒドロキシ基を表し、かつR4 がβ
−水素を表すような一般式Iの化合物は、自体公知の方
法で活性化ジメチルスルホキシドで酸化されることがで
き、この場合には、相応する17−オキソステロイドが
生成され、このオキソステロイドをボランまたはオキサ
アザボロリジンで還元することにより、相応する17β
−ヒドロキシ化合物が生じる。
しくはC1 〜C5 −アシル基またはベンゾイル基を表
し、R2 は、水素原子を表し、R2 ′は、弗素原子、ヒ
ドロキシ基またはC1 〜C5−アシルオキシ基を表す
か、またはR2 とR2 ′は、一緒になってオキソ基を表
し、R3 は、水素原子またはメチル基を表し、R4 は、
水素原子を表し、R4 ′は、ヒドロキシ基またはC1 〜
C11−アシルオキシ基を表すか、またはR4 とR4 ′
は、一緒になってオキソ基、メチレン基、ハロゲン化メ
チレン基またはジハロゲン化メチレン基を表し、R
5 は、水素原子またはメチル基である〕で示されるシク
ロプロパノ−ステロイドは、新規であり、これまで記載
されたことがなかった。
に記載されたシクロプロパノ−ステロイドである。 1)11α−ヒドロキシ−3−メトキシ−14α,15
α−メチレン−8α,9α−オキシド−エストラ−1,
3,5(10)−トリエン−17α−イル−アセテー
ト、 2)3−メトキシ−14α,15α−メチレン−8α,
9α−オキシド−エストラ−1,3,5(10)−トリ
エン−11α,17α−ジイル−ジアセテートおよび 3)3−メトキシ−11α−ヒドロキシ−8α,9α−
オキシド−14α,15α−メチレン−エストラ−1,
3,5(10)−トリエン−17β−イル−アセテー
ト。
導体に対する新規の中間生成物であり、ひいては本発明
のもう1つの対象である。また、本発明の対象は、通常
の担持剤および希釈剤と共に一般式Iの化合物を作用物
質として含有する、経口投与、経皮投与、直腸投与、皮
下投与、静脈内投与または筋肉内投与のための医薬品で
ある。
の担持剤または希釈剤および通常使用される製薬工業用
助剤と一緒に望ましい投与形式に相応して適した用量で
公知方法で製造される。好ましい調製剤は、経口投与に
適している投与形にある。このような投与形は、例えば
錠剤、皮膜錠剤、施糖衣剤、カプセル剤、丸剤、粉末
剤、溶液もしくは懸濁液またはデポー製剤形である。勿
論、非経口的調製剤、例えば注射液も当てはまることが
できる。更に、調製剤として、例えば坐薬も挙げられ
る。
助剤、例えば不活性の希釈剤、例えばデキストロース、
糖、ソルビット、マンニット、ポリビニルピロリドン、
崩壊剤、例えばトウモロコシ澱粉またはアルギン酸、結
合剤、例えば澱粉またはゼラチン、滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウムまたはタルクおよび/またはデポー
製剤効果を達成するための薬剤、例えばカルボキシルポ
リメチレン、カルボキシルメチルセルロース、セルロー
スアセテートフタレートまたはポリビニルアセテートと
混合することによって得ることができる。また、錠剤
は、多数の層からなることができる。相応して、施糖衣
剤は、錠剤と同様にして得られた心材を、通常施糖衣剤
の被覆に使用される薬剤、例えばポリビニルピロリドン
またはシェルラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チ
タンまたは糖で被覆することによって得ることができ
る。この場合、施糖衣剤の外皮も多数の層からなること
ができ、この場合には、錠剤の際に上述した助剤を使用
することができる。
懸濁液は、付加的に味覚改良剤、例えばサッカリン、シ
クラミン酸塩または糖ならびに例えば芳香物質、例えば
バニリンまたはオレンジエキスを含有することができ
る。更に、この作用物質は、懸濁助剤、例えばナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースまたは防腐剤、例えばp
−オキシ安息香酸エステルを含有することができる。作
用物質を含有するカプセル剤は、例えば作用物質を不活
性の担持剤、例えば乳糖またはソルビットと混合し、ゼ
ラチンカプセル内に封入することにより得ることができ
る。適した坐薬は、例えばそのために設けられた担持
剤、例えば中性脂肪もしくはポリエチレングリコールま
たはその誘導体との混合によって得ることができる。経
皮投与形は、例えば作用物質含有の膏肓剤からなること
ができる。この種の系は、公知である。
1,3,5(10),8テトラエン−17α−イル−ア
セテートからの11α−ヒドロキシ−3−メトキシ−1
4α,15α−メチレン−8α,9α−オキシド−エス
トラ−1,3,5(10)−トリエン−17α−イル−
アセテート ジクロロメタン(120ml)中のステロイド−テトラ
エン(3.5g)からの溶液に室温でペルオキシ酢酸
(32%、5.5ml)を添加する。この反応混合物を
一晩中室温で放置する。その後に、この溶液を順次にナ
トリウムチオスルフェート水溶液(20%)、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および水で処理する。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮する。
残留物を珪酸ゲルを用いてフラッシクロマトグラフィー
処理する(溶離剤:シクロヘキサン:酢酸エチル3:2
v/v)。アセトン/n−ヘキサンからの再結晶によ
り、標題化合物を生じる;
メチレン−8α,9α−オキシド−エストラ−1,3,
5(10)−トリエン−17α−イル−アセテートから
の3−メトキシ−14α,15α−メチレン−8α,9
α−オキシド−エストラ−1,3,5(10)−トリエ
ン−11α,17α−ジイル−ジアセテート ピリジン(4ml)中の11α−ヒドロキシステロイド
(0.4g)の溶液に室温で無水酢酸(4ml)および
ジメチルアミノピリジン(0.04g)を添加する。こ
の混合物を室温で3時間撹拌し、次に氷水中に入れる。
生成された沈殿物を濾別し、水で中和するまで洗浄し、
空気乾燥する。珪酸ゲルを用いてのフラッシクロマトグ
ラフィー処理(溶離剤:シクロヘキサン:酢酸エチル
7:3v/v)により、標題化合物が得られる。
−オキシド−エストラ−1,3,5(10)−トリエン
−11α,17α−ジイル−ジアセテートからの3−メ
トキシ−14α,15α−メチレン−エストラ−1,
3,5(10),6,8−ペンタエン−11α,17α
−ジイル−ジアセテート クロロホルム(2.4ml)中のジホスホルテトラヨー
ジド(0.14g)の撹拌された懸濁液にアルゴン保護
ガス下に室温でステロイドジアセテート(0.1g)、
クロロホルム(2.4ml)およびピリジン(0.24
ml)からなる溶液を滴加する。引続き、13時間撹拌
しながら還流下に沸騰加熱する。水を添加し、有機相を
分離し、水相をクロロホルムで使い尽くすまで後抽出す
る。合わせた有機相を順次に塩酸(1N)、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で
蒸発濃縮する。残留物をフラッシクロマトグラフィー処
理し、その際に標題化合物が得られる。
メチレン−8α,9α−オキシド−エストラ−1,3,
5(10)−トリエン−17α−イル−アセテートから
の11α−ヒドロキシ−3−メトキシ−14α,15α
−メチレン−エストラ−1,3,5(10),6,8−
ペンタエン−17α−イル−アセテート 実施例3と同様に、11−ヒドロキシ化合物をジホスホ
ルテトラヨージドで処理し、その際に標題化合物が得ら
れる。
Claims (7)
- 【請求項1】一般式I 【化1】 〔式中、 R1 は、水素原子、C1 〜C5 −アルキル基もしくはC
1 〜C5 −アシル基またはベンゾイル基を表し、R
2 は、水素原子を表し、R2 ´は、弗素原子、ヒドロキ
シ基またはC1 〜C5 −アシルオキシ基を表すか、また
はR2 とR2 ´は、一緒になってオキソ基を表し、R3
は、水素原子またはメチル基を表し、R4 は、水素原子
を表し、R4 ´は、ヒドロキシ基またはC1 〜C11−ア
シルオキシ基を表すか、またはR4 とR4 ´は、一緒に
なってオキソ基、メチレン基、ハロゲン化メチレン基ま
たはジハロゲン化メチレン基を表し、R5 は、水素原子
またはメチル基である〕で示されるエキレニン誘導体。 - 【請求項2】R5 が水素原子であることを特徴とする、
請求項1記載のエキレニン誘導体。 - 【請求項3】即ち、 1)14α,15α−メチレン−エストラ−1,3,5
(10),6,8−ペンタエン−3,11β,17β−
トリオール、 2)11β,17β−ジヒドロキシ−14α,15α−
メチレン−エストラ−1,3,5(10),6,8−ペ
ンタエン−3−イル−ベンゾエート、 3)11β,17β−ジヒドロキシ−14α,15α−
メチレン−エストラ−1,3,5(10),6,8−ペ
ンタエン−3−イル−プロピオネート、 4)3,11β−ジヒドロキシ−14α,15α−メチ
レン−エストラ−1,3,5(10),6,8−ペンタ
エン−17β−イル−デカノエート、 5)3,11β−ジヒドロキシ−14α,15α−メチ
レン−エストラ−1,3,5(10),6,8−ペンタ
エン−17−オン、 6)3−メトキシ−14α,15α−メチレン−エスト
ラ−1,3,5(10),6,8−ペンタエン−11
α,17β−ジイル−ジアセテート、 7)15β−メチル−14α,15α−メチレン−エス
トラ−1,3,5(10),6,8−ペンタエン−3,
11β,17β−トリオール、 8)11β−フルオロ−14α,15α−メチレン−エ
ストラ−1,3,5(10),6,8−ペンタエン−
3,17β−ジオール、 9)3,17β−ジヒドロキシ−14α,15α−メチ
レン−1,3,5(10),6,8−ペンタエン−11
−オン、 10)3−メトキシ−14α,15α−メチレン−エス
トラ−1,3,5(10),6,8−ペンタエン−11
α,17α−ジイル−ジアセテート、 11)3−メトキシ−14α,15α−メチレン−11
−オキソ−エストラ−1,3,5(10),6,8−ペ
ンタエン−17α−イル−アセテート、 12)11β−ヒドロキシ−17,17−ジフルオロメ
チレン−14α,15α−メチレン−エストラ−1,
3,5(10),6,8−ペンタエン−3−イル−ベン
ゾエートおよび 13)14α,15α,17,17−ビス−メチレン−
エストラ−1,3,5(10),6,8−ペンタエン−
3,11α−ジオールであることを特徴とする、請求項
1記載のエキレニン誘導体。 - 【請求項4】一般式I 【化2】 〔式中、R1 、R2 、R2 ′、R3 、R4 、R4 ′およ
びR5 は、請求項1記載の意味を有する〕で示される本
発明によるエキレニン誘導体を製造する方法において、
一般式II 【化3】 〔式中、R1 、R2 、R2 ′、R3 、R4 、R4 ′およ
びR5 は、請求項1記載の意味を有する〕で示される化
合物をジホスホルテトラヨージドとピリジンの存在で反
応させ、一般式Iの化合物を得ることを特徴とする、一
般式Iの本発明によるエキレニン誘導体の製造方法。 - 【請求項5】治療的作用物質として使用するための請求
項1から3までのいずれか1項に記載の一般式Iの化合
物。 - 【請求項6】一般式II 【化4】 〔式中、R1 、R2 、R2 ′、R3 、R4 、R4 ′およ
びR5 は、請求項1記載の意味を有する〕で示されるシ
クロプロパノ−ステロイド。 - 【請求項7】1)11α−ヒドロキシ−3−メトキシ−
14α,15α−メチレン−8α,9α−オキシド−エ
ストラ−1,3,5(10)−トリエン−17α−イル
−アセテート、 2)3−メトキシ−14α,15α−メチレン−8α,
9α−オキシド−エストラ−1,3,5(10)−トリ
エン−11α,17α−ジイル−ジアセテートおよび 3)3−メトキシ−11α−ヒドロキシ−8α,9α−
オキシド−14α,15α−メチレン−エストラ−1,
3,5(10)−トリエン−17β−イル−アセテート
から選択される少なくとも1つであることを特徴とす
る、請求項6記載のシクロプロパノ−ステロイド。
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