JP3537769B2 - エキレニン誘導体、その製造法および該化合物を含有する医薬品 - Google Patents

エキレニン誘導体、その製造法および該化合物を含有する医薬品

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JP3537769B2 JP2000609432A JP2000609432A JP3537769B2 JP 3537769 B2 JP3537769 B2 JP 3537769B2 JP 2000609432 A JP2000609432 A JP 2000609432A JP 2000609432 A JP2000609432 A JP 2000609432A JP 3537769 B2 JP3537769 B2 JP 3537769B2
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イエナフアルム ゲーエムベーハー ウント ツェーオー． カーゲー
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規のエキレニン誘導体、その
製造法および該化合物を含有する医薬品に関する。エキ
レニンそれ自体は、妊娠した雌馬の尿から取得すること
ができるエストロゲンステロイドである。本発明による
新規のエキレニン誘導体は、酸素官能基をＣ原子１１に
有し、α位のメチレン橋をＣ原子１４とＣ原子１５との
間に有する。Ｃ原子１１に酸素官能基を有するエキレニ
ン誘導体は、公知である。即ち、ラセミ体の１１−オキ
ソ−エキレニンメチルエーテルは、全合成によって得ら
れた（Tetrahedron Lett.2763 (1967); Aust. J. Chem.
23, 547 (1970); J. Org. Chem. 39, 2193 (1974)
）。また、全合成法でラセミ体の１１−オキソ−３−
メトキシ−エストラ−１，３，５（１０），６，８，１
４−ヘキサエン−１７β−イル−カルボン酸を得ること
ができた（Tetrahedron Lett. 479 (1968)）。１１−酸
素官能基を有する１４α，１７α−架橋されたエキレニ
ン誘導体は、部分合成により得られた。分子中への１１
−酸素官能基の導入は、Ｃｅｒ−ＩＶ−アンモニウムニ
トレートを用いて行なった（Tetrahedron Lett. 35, 85
99 (1994) ）。Ｃ原子１４とＣ原子１５との間にα位ま
たはβ位のメチレン橋を有するエキレニン誘導体は、同
様に部分合成により得られ、この場合Ｂ環は、ジクロロ
ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）で脱水素化された（Te
trahedron Lett. 35, 2329 (1994) ）。
【０００２】本発明の課題は、新規のエキレニン誘導体
およびその製造法を提供することである。本発明によれ
ば、この課題は、一般式Ｉ
【化５】 〔式中、Ｒ1 は、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 −アルキル基も
しくはＣ1 〜Ｃ5 −アシル基またはベンゾイル基を表
し、Ｒ2 は、水素原子を表し、Ｒ2 ′は、弗素原子、ヒ
ドロキシ基またはＣ1 〜Ｃ5−アシルオキシ基を表す
か、またはＲ2 とＲ2 ′は、一緒になってオキソ基を表
し、Ｒ3 は、水素原子またはメチル基を表し、Ｒ4 は、
水素原子を表し、Ｒ4 ′は、ヒドロキシ基またはＣ1 〜
Ｃ11−アシルオキシ基を表すか、またはＲ4 とＲ4 ′
は、一緒になってオキソ基、メチレン基、ハロゲン化メ
チレン基またはジハロゲン化メチレン基を表し、Ｒ
5 は、水素原子またはメチル基である〕で示されるエキ
レニン誘導体が生成されることによって解決される。本
発明によれば、Ｒ5 が水素原子であることは、好まし
い。
【０００３】本発明によれば、特に好ましいエキレニン
誘導体は、例えば次の通りである： １）１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５
（１０），６，８−ペンタエン−３，１１β，１７β−
トリオール、 ２）１１β，１７β−ジヒドロキシ−１４α，１５α−
メチレン−エストラ−１，３，５（１０），６，８−ペ
ンタエン−３−イル−ベンゾエート、 ３）１１β，１７β−ジヒドロキシ−１４α，１５α−
メチレン−エストラ−１，３，５（１０），６，８−ペ
ンタエン−３−イル−プロピオネート、 ４）３，１１β−ジヒドロキシ−１４α，１５α−メチ
レン−エストラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタ
エン−１７β−イル−デカノエート、 ５）３，１１β−ジヒドロキシ−１４α，１５α−メチ
レン−エストラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタ
エン−１７−オン、 ６）３−メトキシ−１４α，１５α−メチレン−エスト
ラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン−１１
α，１７β−ジイル−ジアセテート、 ７）１５β−メチル−１４α，１５α−メチレン−エス
トラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン−３，
１１β，１７β−トリオール、 ８）１１β−フルオロ−１４α，１５α−メチレン−エ
ストラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン−
３，１７β−ジオール、 ９）３，１７β−ジヒドロキシ−１４α，１５α−メチ
レン−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン−１１
−オン、 １０）３−メトキシ−１４α，１５α−メチレン−エス
トラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン−１１
α，１７α−ジイル−ジアセテート、 １１）３−メトキシ−１４α，１５α−メチレン−１１
−オキソ−エストラ−１，３，５（１０），６，８−ペ
ンタエン−１７α−イル−アセテート、 １２）１１β−ヒドロキシ−１７，１７−ジフルオロメ
チレン−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，
３，５（１０），６，８−ペンタエン−３−イル−ベン
ゾエートおよび １３）１４α，１５α，１７，１７−ビス−メチレン−
エストラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン−
３，１１α−ジオール。
【０００４】“Ｃ1 〜Ｃ5 −アルキル”は、本発明の範
囲内で分枝鎖状または直鎖状のアルキル基である。例と
しては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基もしくは第三ブ
チル基、ｎ−ペンチル基もしくはイソペンチル基が挙げ
られる。“Ｃ1 〜5 −またはＣ1 〜11−アシル−”の概
念は、本発明の範囲内で直鎖状または分枝鎖状のアルカ
ンカルボン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ブタ
ン酸、イソブタン酸、ヘプタン酸またはウンデカン酸の
１〜５個または１〜１１個の炭素原子を有する基である
と理解される。“ハロゲン”の概念は、本発明の範囲内
で弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子である
と理解される。
【０００５】本発明によるエキレニン誘導体は、新規で
ある。このエキレニン誘導体は、これまで製造されたこ
ともないし、その性質が記載されたこともない。本発明
によるエキレニン誘導体は、全身ホルモン作用が少ない
場合に酸化防止活性を有する。酸化防止作用は、なかん
ずくラットのシナプトソームの膜画分中の鉄−ＩＩ−触
媒作用による脂質過酸化の抑制、硫酸銅−ＩＩにより誘
発されたＬＤＬ−コレステロール酸化の抑制ならびにキ
サンチンオキシダーゼおよび種々の別のモノオキシゲナ
ーゼの抑制によって測定された。全身エストロゲン作用
については、アレン−ドイズィー−試験（Allen-Doisy-
Test）でラットを用いて試験された。本発明によるエキ
レニン誘導体の測定された作用スペクトルは、全ての場
合に治療的な使用の可能性を示し、この場合酸素ラジカ
ルは、例えば脳の損傷および脊柱の損傷、ショック状
態、気腫、ＡＲＤＳ、老化過程、心筋梗塞後の組織損
傷、毒化損傷および照射損傷、火傷および移植により誘
発された免疫反応、例えば移植後の再灌流段階における
器官障害、脊椎外傷、卒中発作、動脈硬化症、虚血、Ｚ
ＮＳの慢性消耗性疾患、アルツハイマータイプの老人性
痴呆（ＳＤＡＴ）、喘息、筋ジストロフィ症およびＣＮ
Ｓ ( 独語ＺＮＳ）中毒状態または変性状態の形の変性神
経疾患等の場合に器官または組織の疾病と因果関係を有
している。この場合、好ましい使用分野は、女性の場合
の老化予防であり、また、前記化合物の僅かな女性化作
用を前提とした男性の場合の老化予防である。この場
合、本発明による化合物は、経口投与されてもよいし、
非経口投与されてもよい。経口投与の場合には、カルボ
ン酸エステルの形のプロドラッグが特に好ましい。それ
というのも、このプロドラッグは、長時間持続する不変
の作用物質含量を可能にするからである。
【０００６】更に、本発明の対象は、一般式Ｉ
【化６】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ2 ′、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ4 ′およ
びＲ5 は、上記の意味を有する〕で示される本発明によ
るエキレニン誘導体を製造する方法であり、この方法
は、一般式ＩＩ
【化７】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ2 ′、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ4 ′およ
びＲ5 は、上記の意味を有する〕で示される化合物をジ
ホスホルテトラヨージドとピリジンの存在で反応させ、
こうして得られた化合物を自体公知の方法で反応させ、
一般式Ｉの化合物に変化させることによって特徴付けら
れる。
【０００７】ジホスホルテトラヨージドをエポキシドお
よびアルコールと反応させることは、公知である。即
ち、エポキシドは、ジホスホルテトラヨージドで還元さ
れてオレフィンに変わることができる（Synthesis 905
(1978); Nouv. J. Chem. 3, 745 (1979)）。アルコール
は、ジホスホルテトラヨージドと、沃化物の形成下（Te
trahedron Letters 1801 (1979); J. C. S. Chem. Comm
un. 229 (1983)）またはオレフィンへの除去下（Helv.
Chim. Acta 11, 106 (1928) ）またはクムレンへの除去
下（Ber. 71, 1899 (1938); 上掲書85, 386 (1952); 上
掲書87, 598 (1954); J. C. S. Chem. Commun. 885 (19
75) ）に反応する。本発明による方法は、一般式ＩＩの
化合物に対するジホスホルテトラヨージドの作用によ
り、８，９−オキシド基の除去および同時にＣ原子６と
Ｃ原子７との間での付加的な二重結合の導入が生じるこ
とを示す。それによって、一般式ＩＩの化合物からの一
般式Ｉの本発明によるエキレニン誘導体の製造が１つの
工程で可能になり、６，７−二重結合を導入するための
付加的な反応工程（Tetrahedron Letters 35, 2329 (19
94) ）が回避される。更に、本発明による方法は、Ｒ2
が水素を表し、かつＲ2′がヒドロキシ基を表すような
一般式ＩＩの化合物が使用される限り、当該オレフィン
への保護されていないヒドロキシ基の除去も行なわれな
いし、沃化物によるヒドロキシ基の置換も行なわれない
ことを示す。本発明による方法の経過および高い選択性
は、驚異的なことであり、当業者によって予想できるも
のではなかった。
【０００８】一般式ＩＩの化合物は、Ｒ1 およびＲ3 〜
Ｒ5 が化合物ＩＩについて記載された意味を有するよう
な一般式ＩＩＩの化合物から得ることができ、この場合
この一般式ＩＩＩの化合物は、過剰のペルオキシカルボ
ン酸で処理される。
【化８】
【０００９】本発明により得られたエキレニン誘導体
は、場合によっては自体公知の方法でさらに構造的に変
換されることができる。即ち、例えばＲ2 ′がα−ヒド
ロキシ基を表し、かつＲ2 がβ−水素を表すような一般
式Ｉの化合物を自体公知の方法で活性化ジメチルスルホ
キシドを用いて酸化することが可能であり、この場合に
は、相応する１１−オキソ化合物が生成され、このオキ
ソ化合物を錯体金属水素化物で還元することにより、相
応する１１β−ヒドロキシ基誘導体が生じる。また、Ｒ
2 ′がα−ヒドロキシ基を表し、かつＲ2 がβ−水素を
表すような一般式Ｉの化合物をジエチルアミノ−硫黄ト
リフルオリド（ＤＡＳＴ）と反応させることにより、１
１β−フルオロ基を有する化合物が生じる。Ｒ4 ′がＣ
1 〜Ｃ5 −アルキル基を表すような一般式Ｉの化合物
は、自体公知の方法で三臭化硼素または水素化ジイソブ
チルアルミニウムを用いて遊離フェノールに変換可能で
ある。Ｒ4 ′がα−ヒドロキシ基を表し、かつＲ4 がβ
−水素を表すような一般式Ｉの化合物は、自体公知の方
法で活性化ジメチルスルホキシドで酸化されることがで
き、この場合には、相応する１７−オキソステロイドが
生成され、このオキソステロイドをボランまたはオキサ
アザボロリジンで還元することにより、相応する１７β
−ヒドロキシ化合物が生じる。
【００１０】一般式ＩＩ
【化９】 〔式中、Ｒ1 は、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 −アルキル基も
しくはＣ1 〜Ｃ5 −アシル基またはベンゾイル基を表
し、Ｒ2 は、水素原子を表し、Ｒ2 ′は、弗素原子、ヒ
ドロキシ基またはＣ1 〜Ｃ5−アシルオキシ基を表す
か、またはＲ2 とＲ2 ′は、一緒になってオキソ基を表
し、Ｒ3 は、水素原子またはメチル基を表し、Ｒ4 は、
水素原子を表し、Ｒ4 ′は、ヒドロキシ基またはＣ1 〜
Ｃ11−アシルオキシ基を表すか、またはＲ4 とＲ4 ′
は、一緒になってオキソ基、メチレン基、ハロゲン化メ
チレン基またはジハロゲン化メチレン基を表し、Ｒ
5 は、水素原子またはメチル基である〕で示されるシク
ロプロパノ−ステロイドは、新規であり、これまで記載
されたことがなかった。
【００１１】この場合、特に好ましいのは、次に例示的
に記載されたシクロプロパノ−ステロイドである。 １）１１α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１４α，１５
α−メチレン−８α，９α−オキシド−エストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−１７α−イル−アセテー
ト、 ２）３−メトキシ−１４α，１５α−メチレン−８α，
９α−オキシド−エストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−１１α，１７α−ジイル−ジアセテートおよび ３）３−メトキシ−１１α−ヒドロキシ−８α，９α−
オキシド−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−１７β−イル−アセテー
ト。
【００１２】この化合物は、本発明によるエキレニン誘
導体に対する新規の中間生成物であり、ひいては本発明
のもう１つの対象である。また、本発明の対象は、通常
の担持剤および希釈剤と共に一般式Ｉの化合物を作用物
質として含有する、経口投与、経皮投与、直腸投与、皮
下投与、静脈内投与または筋肉内投与のための医薬品で
ある。
【００１３】本発明の医薬品は、通常の固体または液状
の担持剤または希釈剤および通常使用される製薬工業用
助剤と一緒に望ましい投与形式に相応して適した用量で
公知方法で製造される。好ましい調製剤は、経口投与に
適している投与形にある。このような投与形は、例えば
錠剤、皮膜錠剤、施糖衣剤、カプセル剤、丸剤、粉末
剤、溶液もしくは懸濁液またはデポー製剤形である。勿
論、非経口的調製剤、例えば注射液も当てはまることが
できる。更に、調製剤として、例えば坐薬も挙げられ
る。
【００１４】相応する錠剤は、例えば作用物質を公知の
助剤、例えば不活性の希釈剤、例えばデキストロース、
糖、ソルビット、マンニット、ポリビニルピロリドン、
崩壊剤、例えばトウモロコシ澱粉またはアルギン酸、結
合剤、例えば澱粉またはゼラチン、滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウムまたはタルクおよび／またはデポー
製剤効果を達成するための薬剤、例えばカルボキシルポ
リメチレン、カルボキシルメチルセルロース、セルロー
スアセテートフタレートまたはポリビニルアセテートと
混合することによって得ることができる。また、錠剤
は、多数の層からなることができる。相応して、施糖衣
剤は、錠剤と同様にして得られた心材を、通常施糖衣剤
の被覆に使用される薬剤、例えばポリビニルピロリドン
またはシェルラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チ
タンまたは糖で被覆することによって得ることができ
る。この場合、施糖衣剤の外皮も多数の層からなること
ができ、この場合には、錠剤の際に上述した助剤を使用
することができる。
【００１５】本発明による作用物質を有する溶液または
懸濁液は、付加的に味覚改良剤、例えばサッカリン、シ
クラミン酸塩または糖ならびに例えば芳香物質、例えば
バニリンまたはオレンジエキスを含有することができ
る。更に、この作用物質は、懸濁助剤、例えばナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースまたは防腐剤、例えばｐ
−オキシ安息香酸エステルを含有することができる。作
用物質を含有するカプセル剤は、例えば作用物質を不活
性の担持剤、例えば乳糖またはソルビットと混合し、ゼ
ラチンカプセル内に封入することにより得ることができ
る。適した坐薬は、例えばそのために設けられた担持
剤、例えば中性脂肪もしくはポリエチレングリコールま
たはその誘導体との混合によって得ることができる。経
皮投与形は、例えば作用物質含有の膏肓剤からなること
ができる。この種の系は、公知である。
【００１６】次の実施例により本発明を詳説する。 実施例１ ３−メトキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−
１，３，５（１０），８テトラエン−１７α−イル−ア
セテートからの１１α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１
４α，１５α−メチレン−８α，９α−オキシド−エス
トラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α−イル−
アセテート ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中のステロイド−テトラ
エン（３．５ｇ）からの溶液に室温でペルオキシ酢酸
（３２％、５．５ｍｌ）を添加する。この反応混合物を
一晩中室温で放置する。その後に、この溶液を順次にナ
トリウムチオスルフェート水溶液（２０％）、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および水で処理する。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮する。
残留物を珪酸ゲルを用いてフラッシクロマトグラフィー
処理する（溶離剤：シクロヘキサン：酢酸エチル３：２
ｖ／ｖ）。アセトン／ｎ−ヘキサンからの再結晶によ
り、標題化合物を生じる；
【数１】
【００１７】実施例２ １１α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１４α，１５α−
メチレン−８α，９α−オキシド−エストラ−１，３，
５（１０）−トリエン−１７α−イル−アセテートから
の３−メトキシ−１４α，１５α−メチレン−８α，９
α−オキシド−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ
ン−１１α，１７α−ジイル−ジアセテート ピリジン（４ｍｌ）中の１１α−ヒドロキシステロイド
（０．４ｇ）の溶液に室温で無水酢酸（４ｍｌ）および
ジメチルアミノピリジン（０．０４ｇ）を添加する。こ
の混合物を室温で３時間撹拌し、次に氷水中に入れる。
生成された沈殿物を濾別し、水で中和するまで洗浄し、
空気乾燥する。珪酸ゲルを用いてのフラッシクロマトグ
ラフィー処理（溶離剤：シクロヘキサン：酢酸エチル
７：３ｖ／ｖ）により、標題化合物が得られる。
【数２】
【００１８】実施例３ ３−メトキシ−１４α，１５α−メチレン−８α，９α
−オキシド−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
−１１α，１７α−ジイル−ジアセテートからの３−メ
トキシ−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，
３，５（１０），６，８−ペンタエン−１１α，１７α
−ジイル−ジアセテート クロロホルム（２．４ｍｌ）中のジホスホルテトラヨー
ジド（０．１４ｇ）の撹拌された懸濁液にアルゴン保護
ガス下に室温でステロイドジアセテート（０．１ｇ）、
クロロホルム（２．４ｍｌ）およびピリジン（０．２４
ｍｌ）からなる溶液を滴加する。引続き、１３時間撹拌
しながら還流下に沸騰加熱する。水を添加し、有機相を
分離し、水相をクロロホルムで使い尽くすまで後抽出す
る。合わせた有機相を順次に塩酸（１Ｎ）、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で
蒸発濃縮する。残留物をフラッシクロマトグラフィー処
理し、その際に標題化合物が得られる。
【数３】
【００１９】実施例４ １１α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１４α，１５α−
メチレン−８α，９α−オキシド−エストラ−１，３，
５（１０）−トリエン−１７α−イル−アセテートから
の１１α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１４α，１５α
−メチレン−エストラ−１，３，５（１０），６，８−
ペンタエン−１７α−イル−アセテート 実施例３と同様に、１１−ヒドロキシ化合物をジホスホ
ルテトラヨージドで処理し、その際に標題化合物が得ら
れる。
【数４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｊ 71/00 Ｃ０７Ｊ 71/00 (72)発明者 ウンドイチュ ベルント ドイツ国 イエナ Ｄ−07745 シュレ ーディンガーシュトラーセ 81 (72)発明者 カウフマン ギュンター ドイツ国 イエナ Ｄ−07743 シルバ ッハシュトラーセ 41 (72)発明者 レーマー ヴォルフガング ドイツ国 イエナ Ｄ−07749 イルテ ィスヴェーク 39 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 53/00 C07J 71/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｒ1 は、水素原子、Ｃ1 〜Ｃ5 −アルキル基もしくはＣ
    1 〜Ｃ5 −アシル基またはベンゾイル基を表し、Ｒ
    2 は、水素原子を表し、Ｒ2 ´は、弗素原子、ヒドロキ
    シ基またはＣ1 〜Ｃ5 −アシルオキシ基を表すか、また
    はＲ2 とＲ2 ´は、一緒になってオキソ基を表し、Ｒ3
    は、水素原子またはメチル基を表し、Ｒ4 は、水素原子
    を表し、Ｒ4 ´は、ヒドロキシ基またはＣ1 〜Ｃ11−ア
    シルオキシ基を表すか、またはＲ4 とＲ4 ´は、一緒に
    なってオキソ基、メチレン基、ハロゲン化メチレン基ま
    たはジハロゲン化メチレン基を表し、Ｒ5 は、水素原子
    またはメチル基である〕で示されるエキレニン誘導体。
  2. 【請求項２】Ｒ5 が水素原子であることを特徴とする、
    請求項１記載のエキレニン誘導体。
  3. 【請求項３】即ち、 １）１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，３，５
    （１０），６，８−ペンタエン−３，１１β，１７β−
    トリオール、 ２）１１β，１７β−ジヒドロキシ−１４α，１５α−
    メチレン−エストラ−１，３，５（１０），６，８−ペ
    ンタエン−３−イル−ベンゾエート、 ３）１１β，１７β−ジヒドロキシ−１４α，１５α−
    メチレン−エストラ−１，３，５（１０），６，８−ペ
    ンタエン−３−イル−プロピオネート、 ４）３，１１β−ジヒドロキシ−１４α，１５α−メチ
    レン−エストラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタ
    エン−１７β−イル−デカノエート、 ５）３，１１β−ジヒドロキシ−１４α，１５α−メチ
    レン−エストラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタ
    エン−１７−オン、 ６）３−メトキシ−１４α，１５α−メチレン−エスト
    ラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン−１１
    α，１７β−ジイル−ジアセテート、 ７）１５β−メチル−１４α，１５α−メチレン−エス
    トラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン−３，
    １１β，１７β−トリオール、 ８）１１β−フルオロ−１４α，１５α−メチレン−エ
    ストラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン−
    ３，１７β−ジオール、 ９）３，１７β−ジヒドロキシ−１４α，１５α−メチ
    レン−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン−１１
    −オン、 １０）３−メトキシ−１４α，１５α−メチレン−エス
    トラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン−１１
    α，１７α−ジイル−ジアセテート、 １１）３−メトキシ−１４α，１５α−メチレン−１１
    −オキソ−エストラ−１，３，５（１０），６，８−ペ
    ンタエン−１７α−イル−アセテート、 １２）１１β−ヒドロキシ−１７，１７−ジフルオロメ
    チレン−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，
    ３，５（１０），６，８−ペンタエン−３−イル−ベン
    ゾエートおよび １３）１４α，１５α，１７，１７−ビス−メチレン−
    エストラ−１，３，５（１０），６，８−ペンタエン−
    ３，１１α−ジオールであることを特徴とする、請求項
    １記載のエキレニン誘導体。
  4. 【請求項４】一般式Ｉ 【化２】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ2 ′、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ4 ′およ
    びＲ5 は、請求項１記載の意味を有する〕で示される本
    発明によるエキレニン誘導体を製造する方法において、
    一般式ＩＩ 【化３】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ2 ′、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ4 ′およ
    びＲ5 は、請求項１記載の意味を有する〕で示される化
    合物をジホスホルテトラヨージドとピリジンの存在で反
    応させ、一般式Ｉの化合物を得ることを特徴とする、一
    般式Ｉの本発明によるエキレニン誘導体の製造方法。
  5. 【請求項５】治療的作用物質として使用するための請求
    項１から３までのいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合
    物。
  6. 【請求項６】一般式ＩＩ 【化４】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ2 ′、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ4 ′およ
    びＲ5 は、請求項１記載の意味を有する〕で示されるシ
    クロプロパノ−ステロイド。
  7. 【請求項７】１）１１α−ヒドロキシ−３−メトキシ−
    １４α，１５α−メチレン−８α，９α−オキシド−エ
    ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α−イル
    −アセテート、 ２）３−メトキシ−１４α，１５α−メチレン−８α，
    ９α−オキシド−エストラ−１，３，５（１０）−トリ
    エン−１１α，１７α−ジイル−ジアセテートおよび ３）３−メトキシ−１１α−ヒドロキシ−８α，９α−
    オキシド−１４α，１５α−メチレン−エストラ−１，
    ３，５（１０）−トリエン−１７β−イル−アセテート
    から選択される少なくとも１つであることを特徴とす
    る、請求項６記載のシクロプロパノ−ステロイド。
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