LU85716A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF A NEW COMPLEX HEMINE COMPOUND WITH MEDICAL APPLICATIONS - Google Patents
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Description
BL-3683/vdwBL-3683 / vdw
Procédé de préparation d'un nouveau composé complexe d'hémine ayant des applications médicales.Process for the preparation of a new complex hemin compound having medical applications.
La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de lysinate d'hémine ou 5 d'arginate d'hémine hydrosoluble, physiologiquement actif et destiné à être utilisé dans des comprimés ou des capsules ou sous forme d'une substance sèche pour injection après reconstitution, par exemple, avec une solution saline stérile.The present invention relates to a process for the preparation of a physiologically active hemin lysinate or hemin arginate compound, physiologically active and intended for use in tablets or capsules or in the form of a dry substance for injection. after reconstitution, for example, with sterile saline solution.
10 L'hémine est présente dans l'organisme sous forme d'un groupe prothétique de l'hémoglobine dans la plupart des cytochromes et dans certaines enzymes. L'hémoglobine est synthétisée dans la moelle osseuse. Lorsque des protéines d'hémine se décomposent, l'hé-15 mine est libérée, mais une faible partie seulement de celle-ci est utilisée dans la synthèse de nouvelles protéines d'hémine dans des conditions physiologiques normales. Sous l'action de l'oxygénase d'hémine, l'hémine est clivée en biliverdine qui est en outre 20 réduite en bilirubine. Bien entendu, l'hémoglobine naturelle intacte ne sert pas de substrat pour l'oxygénase d'hémine.10 Hemine is present in the body as a prosthetic group of hemoglobin in most cytochromes and in certain enzymes. Hemoglobin is synthesized in the bone marrow. When hemin proteins break down, haem is released, but only a small part of it is used in the synthesis of new hemin proteins under normal physiological conditions. Under the action of hemin oxygenase, hemin is cleaved into biliverdin which is further reduced to bilirubin. Of course, intact natural hemoglobin does not serve as a substrate for hemin oxygenase.
Des· déficiences dans la synthèse de l'hémoglobine peuvent être dues à la synthèse perturbée de 25 l'hémine ou de chaînes de globine. La synthèse de l'hémine peut être perturbée : a) par manque d'un composant nécessaire pour la synthèse, ou b) par dysfonction d'une enzyme catalysant la synthèse.Deficiencies in the synthesis of hemoglobin may be due to the disturbed synthesis of hemin or globin chains. The synthesis of hemin can be disturbed: a) by lack of a component necessary for synthesis, or b) by dysfunction of an enzyme catalyzing synthesis.
a) La déficience en fer est le facteur 30 limitatif dans la synthèse de l'hémine. L'organisme reçoit ses besoins quotidiens en fer (1-2 mg) par la nourriture. La déficience en fer peut être due à un régime alimentaire pauvre en fer ou éventuellement à la présence de composés fixant le fèr dans la nour-.35 riture. Des perturbations survenant dans le mécanismea) Iron deficiency is the limiting factor in the synthesis of hemin. The body gets its daily iron requirement (1-2 mg) from food. The iron deficiency can be due to a diet low in iron or possibly to the presence of iron-fixing compounds in nour-.35 riture. Disturbances occurring in the mechanism
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2 d’absorption du fer peuvent également conduire à une déficience en fer même si la nourriture a une teneur adéquate en fer. Quelle qu'en soit la cause, la déficience en fer conduit tôt ou tard à l'anémie.Iron absorption can also lead to iron deficiency even if the food has an adequate iron content. Whatever the cause, iron deficiency sooner or later leads to anemia.
5 En cas de déficience en vitamine Bg, qui se produit rarement, l'absorption du fer est normale mais son utilisation par les cellules est inhibée.5 In the event of vitamin Bg deficiency, which rarely occurs, iron absorption is normal but its use by cells is inhibited.
En conséquence, il se produit un certain type d'anémie sidéroblastique.As a result, there is a certain type of sideroblastic anemia.
10 On traite l'anémie due à la déficience en fer soit par des préparations orales de fer (par exemple, le sulfate de fer ou le gluconate de fer) ou, plus rarement, avec des injections (sorbitol de fer). Lorsque le mécanisme d'absorption du fer est 15 perturbé, ces préparations orales classiques sont inutiles ; le fer ne pénètre même pas dans les cellules de la muqueuse intestinale. Contrairement au fer inorganique, le fer d'hémine (fer fixé à l'hémine) est absorbé par ces cellules même dans les cas d'absorp-20 tion perturbée du fer qui résistent à une thérapie orale classique. Dès lors, le fer d'hémine est le seul remède efficace connu pour le traitement oral des cas résistant à la thérapie. On a trouvé que le fer d'hémine était 4 à 5 fois mieux absorbé que le 25 fer inorganique même chez des sujets parfaitement sains (Seppanen H & Takkunen H: Suomen Lääkärilehti 36 : 2071-2072, 1981).10 Anemia due to iron deficiency is treated either with oral iron preparations (for example, iron sulphate or iron gluconate) or, more rarely, with injections (iron sorbitol). When the iron absorption mechanism is disrupted, these conventional oral preparations are unnecessary; the iron does not even penetrate the cells of the intestinal mucosa. Unlike inorganic iron, hemin iron (iron attached to hemin) is absorbed by these cells even in cases of disturbed iron absorption which resist conventional oral therapy. Hemin iron is therefore the only effective remedy known for the oral treatment of therapy-resistant cases. Hemin iron has been found to be 4 to 5 times better absorbed than inorganic iron even in perfectly healthy subjects (Seppanen H & Takkunen H: Suomen Lääkärilehti 36: 2071-2072, 1981).
b) La synthèse de l'hémine est réglée par voie enzymatique. La fonction perturbée des enzymes 30 catalysant la synthèse de l'hémine peut être héréditaire ou due à des facteurs extérieurs. Elle conduit invariablement à une formation réduite d'hémine se manifestant par le développement d'une porphyrie ou de certains types d'anémie sidéroblastique ou d'autres 351 maladies.b) The synthesis of hemin is regulated enzymatically. The disrupted function of enzymes catalyzing the synthesis of hemin may be inherited or due to external factors. It invariably leads to reduced hemin formation manifested by the development of porphyria or certain types of sideroblastic anemia or other diseases.
. L· 3. L3
La porphyrie fait partie du groupe le plus important de maladies résultant de la fonction perturbée des enzymes. Chez les patients atteints de porphyrie, il se produit une accumulation de porphy-5 rines (produits intermédiaires dans la synthèse de l'hémine), ainsi qu'une excrétion accrue de ces por-phyrines dans l'urine et les matières fécales. La plupart des types de porphyries se manifestent par des attaques aiguës qu'il est extrêmement difficile 10 de maîtriser.Porphyria is one of the most important group of diseases resulting from the disturbed function of enzymes. In patients with porphyria, there is an accumulation of porphyriins (intermediates in the synthesis of hemin), as well as increased excretion of these porphyrins in the urine and feces. Most types of porphyria manifest themselves as acute attacks which are extremely difficult to control.
Il peut parfois se développer des anémies sidéroblastiques de différents types en lieu et place de la porphyrie par suite du dysfonctionnement des enzymes participant à la synthèse de l'hémine. De 15 même, les anémies sidéroblastiques peuvent être soit héréditaires, soit acquises.Sideroblastic anemias of different types can sometimes develop in place of porphyria due to the dysfunction of the enzymes involved in the synthesis of hemin. Likewise, sideroblastic anemias can be either hereditary or acquired.
Jusqu'à présent, le traitement de la porphyrie a été basé principalement sur la suppression de certains médicaments et sur l'administration d'im-20 portantes quantités d'hydrates de carbone au cours des attaques aiguës ; toutefois, les effets ont été médiocres. Etant donné que l’étiologie de la porphyrie a été clarifiée, le traitement intraveineux avec des composés d'hémine (hématine) a continuellement 25 gagné du terrain. L'hématine s'est avérée efficace dans le traitement des attaques de porphyrie mais, chez plus de 50% des patients, elle a provoqué une thrombophlébite. De plus, elle est très instable et, par conséquent, elle n'est pas appropriée pour une 30 production à l'échelle industrielle. En conséquence, il existe très peu de possibilités de traitement efficace des patients atteints de porphyrie.Until now, the treatment of porphyria has been based mainly on the withdrawal of certain drugs and on the administration of large quantities of carbohydrates during acute attacks; however, the effects have been poor. As the etiology of porphyria has been clarified, intravenous treatment with hemin compounds (haematin) has steadily gained ground. Hematin has been shown to be effective in treating attacks of porphyria, but in more than 50% of patients it has caused thrombophlebitis. In addition, it is very unstable and therefore it is not suitable for production on an industrial scale. As a result, there are very few possibilities for effective treatment of patients with porphyria.
Le but de la présente invention a été la production d'un composé de fer d'hémine hydrosoluble “J "”r “ “The object of the present invention has been the production of a water-soluble hemin iron compound “J" ”r“ “
Jk- r 4 fer étant, pour ainsi dire, disponible dans la molécule d'hémine. Çe composé est destiné en premier lieu au traitement de la porphyrie dans laquelle la production normale de l'hémoglobine est perturbée 5 pour une raison ou l’autre. Etant donné que ce composé est destiné à une administration orale sous forme de comprimés ou de capsules, ainsi que sous forme d'injection, il doit être hydrosoluble.Jk-r 4 iron being, so to speak, available in the hemin molecule. This compound is primarily intended for the treatment of porphyria in which the normal production of hemoglobin is disrupted for one reason or another. Since this compound is intended for oral administration in the form of tablets or capsules, as well as in the form of injection, it must be water-soluble.
L'hémine, qui est peu soluble dans l'eau, 10 peut être obtenue à l'état pur dans le sang par extraction avec un mélange d'acide chlorhydrique ou d'acide acétique hors d'une solution aqueuse d'érythrocytes hémolysants. Un autre procédé est basé sur l'extraction de l'hémine avec l'acétone, par 15 exemple, en présence d'histidylhistidine, de pilo-carpine ou d'imidazole à un pH de 7 (V/akid N.W. &Hemin, which is sparingly soluble in water, can be obtained in pure form in the blood by extraction with a mixture of hydrochloric acid or acetic acid from an aqueous solution of hemolyzing erythrocytes. Another method is based on the extraction of hemin with acetone, for example, in the presence of histidylhistidine, pilo-carpine or imidazole at a pH of 7 (V / akid N.W. &
Helou K.Y. : Int. J. Biochem. 4 : 259-267, 1973).Helou K.Y. : Int. J. Biochem. 4: 259-267, 1973).
Dans la demande de brevet PCT n° 813.749, on décrit un procédé de préparation d'un concentrât 20 hydrosoluble d'hémine comprenant environ 40% en poids/ poids d'hémine, le reste étant une "substance du sang" de nature inconnue. Ce produit est destiné à être utilisé sous forme lyophilisée en tant que supplément de fer pour la nourriture ou comme médicament anti-25 anémique.PCT Patent Application No. 813,749 describes a process for the preparation of a water-soluble concentrate of hemin comprising about 40% w / w hemin, the remainder being a "blood substance" of unknown nature. This product is intended to be used in lyophilized form as an iron supplement for food or as an anti-anemic drug.
L'inconvénient de ce procédé réside dans le fait que le produit final est un mélange d'hémine et d'une "substance du sang". Etant donné que ce dernier composant n'est pas uniforme, le mélange 30 est inapproprié pour l'injection.The disadvantage of this process is that the end product is a mixture of hemin and a "blood substance". Since the latter component is not uniform, the mixture 30 is unsuitable for injection.
Dans les hôpitaux, on a traité la porphyrie avec un mélange extemporané préparé en dissolvant l'hémine dans une solution stérile de carbonate de sodium (hématine). Etant donné que cette solution est ins-35 I table, elle ne peut être fabriquée comme produit com- • A-In hospitals, porphyria was treated with an extemporaneous mixture prepared by dissolving hemin in a sterile solution of sodium carbonate (haematin). Since this solution is insurable, it cannot be made as a suitable product.
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5 mercial à grande échelle. De plus, l'hématine provoque une thrombophlébite à l'endroit de l'injection dans environ 50% des cas, probablement par suite du pH élevé de la solution. C'est là un inconvénient ’ 5 sérieux réduisant considérablement l'utilité du produit.5 large-scale mercial. In addition, hematin causes thrombophlebitis at the injection site in about 50% of cases, probably due to the high pH of the solution. This is a serious disadvantage ’5 considerably reducing the usefulness of the product.
La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé hydrosoluble d'hémine en faisant réagir de l'hémine cristalline peu soluble 10 dans l'eau avec une base appropriée, par exemple, un s acide aminé tel que la L-lysine ou la L-arginine, dans un mélange de solvants contenant, par exemple, de l'eau et de l'acétone. La composition du solvant, c'est-à-dire la proportion du solvant organique vis-I 15 à-vis de l'eau, est étonnamment importante pour la valeur médicale du produit final. La teneur en eau dans le mélange de solvants est à ce point faible (environ 7%) que ni l'hémine, ni la L-arginine assez aisément soluble ne sont dissoutes. La réaction a 20 lieu avec agitation vigoureuse et le pH de la solution est contrôlé continuellement. On sépare le produit formé et on le sèche ; le composé d'hémine est ainsi obtenu sous forme sèche et il est soluble dans l'eau, ce qui est essentiel du point de vue médical et du 25 point de vue pharmacotechnique.The present invention relates to a process for the preparation of a water-soluble hemin compound by reacting crystalline hemin poorly soluble in water with an appropriate base, for example, an amino acid such as L-lysine or L-arginine, in a mixture of solvents containing, for example, water and acetone. The composition of the solvent, i.e. the proportion of the organic solvent to water, is surprisingly important for the medical value of the final product. The water content in the solvent mixture is so low (around 7%) that neither hemin nor fairly readily soluble L-arginine is dissolved. The reaction takes place with vigorous stirring and the pH of the solution is continuously monitored. The product formed is separated and dried; the hemin compound is thus obtained in dry form and is soluble in water, which is essential from the medical point of view and from the pharmacotechnical point of view.
La molécule d'hémine contient deux groupes carboxy qui réagissent avec les groupes amino basiques de la L-lysine ou de la L-arginine.The hemin molecule contains two carboxy groups which react with the basic amino groups of L-lysine or L-arginine.
On a dissous 1'arginate d'hémine et le 30 lysinate d'hémine préparés suivant l'invention dans ; l'eau, on a mesuré le pH des solutions et on l'a comparé à différents moment avec le pH d'un mélange mécanique d'hémine et de L-arginine dissous dans , « l'eau. Les résultats sont repris dans le tableau 1.The hemin arginate and the hemin lysinate prepared according to the invention were dissolved in; water, the pH of the solutions was measured and compared at various times with the pH of a mechanical mixture of hemin and L-arginine dissolved in "water." The results are shown in Table 1.
.1 % 6 ? r*..1% 6? r *.
1 · TABLEAU 1 |R I | 0 mi- | 60 mi- | 24 heu- 111 - 5 _ nute nutes res mk lArginate d'hémine 0,02937 g/25 ml | 8,22 | 8,22 | 8,22 B Lysinate d'hémine 0,02760 g/25 ml 8,10 7,97 8,13 |Hémlne + 0,01630 g/25 ml | | | K j L-arginine 0,01307 g/25 ml j 10,13 j 9,81 j 9,33 BB Les résultats de la mesure du pH révèlent BK que le pH de l'arginate d'hémlne et du lysinate HS d'hémine est stable (pH : environ 8) pendant une SK „· * période allant jusqu'à 24 heures. D'autre part, le1 · TABLE 1 | R I | 0 mid | 60 mi- | 24 hours 111 - 5 _ nute nutes res mk l Hemin arginate 0.02937 g / 25 ml | 8.22 | 8.22 | 8,22 B Hemine lysinate 0.02760 g / 25 ml 8.10 7.97 8.13 | Hemlock + 0.01630 g / 25 ml | | | K j L-arginine 0.01307 g / 25 ml j 10.13 d 9.81 d 9.33 BB The results of the pH measurement reveal BK that the pH of hemline arginate and HS lysinate hemin is stable (pH: about 8) during a SK „· * period of up to 24 hours. On the other hand, the
Hi là 15 pH du mélange mécanique diminue très lentement, pro- ^^B JB' bablement par suite de la réaction extrêmement lente entre les groupes carboxy de l'hémine et le groupe ^^^BraB; ami no du L-amino-acide. En conséquence, on ne peut obtenir un produit thérapeutiquement utile par ce 20 procédé. L'arginate d'hémine et le lysinate d'hémine préparés suivant l'invention sont constitués d'un ^^^B composé complexe dans lequel le L-amino-acide a réagi avec les groupes carboxy de l'hémine.At this point the pH of the mechanical mixture decreases very slowly, probably due to the extremely slow reaction between the carboxy groups of hemin and the group ^^^ BraB; friend no L-amino acid. Consequently, a therapeutically useful product cannot be obtained by this method. The hemine arginate and the hemine lysinate prepared according to the invention consist of a complex compound in which the L-amino acid reacted with the carboxy groups of the hemine.
Afin de déterminer, d'une part, le rapport 25 molaire optimum entre les deux réactifs et, d'autre part, la composition la mieux appropriée du mélange de solvants, on a effectué les essais décrits ci-après avec l'hémine et l'arginine.In order to determine, on the one hand, the optimum molar ratio between the two reactants and, on the other hand, the most suitable composition of the mixture of solvents, the tests described below were carried out with hemin and l 'arginine.
On a fait réagir l'hémine et la L-arginine 30 à l'état cristallin en proportions molaires de 1:2 et de 1:3 tout en agitant vigoureusement dans un mélange de solvants constitué d'un solvant organique et d'eau dans des proportions variables. Par filtra-tion, on a séparé les précipités formés, on les a ^ lavés les a Λ 7 * *Hemin and L-arginine were reacted in the crystalline state in molar proportions of 1: 2 and 1: 3 while stirring vigorously in a mixture of solvents consisting of an organic solvent and water in varying proportions. By filtration, the precipitates formed were separated, they were washed at Λ 7 * *
On a déterminé la solubilité dans l'eau en dissolvant, tout en agitant vigoureusement pendant environ 1 heure, environ 1 g d'arginate d'hémine 5 obtenu dans chaque essai dans 50 ml d'eau distillée.The solubility in water was determined by dissolving, with vigorous stirring for about 1 hour, about 1 g of hemin arginate obtained in each test in 50 ml of distilled water.
On a soumis les solutions à une centrifugation (environ 3.500 tours/minute) et on a lavé le résidu avec 10 ml d'eau distillée et 10 ml d'acétone, après quoi, on l'a séché et pesé. Le résidu insoluble 20 était constitué principalement d'hémine n'ayant pas réagi. Les résultats des essais sont donnés dans le tableau 2. = ·, TABLEAU 2 25 Hémine/L-argïnine Solvant ml Tempéra- RésiduThe solutions were subjected to centrifugation (about 3,500 rpm) and the residue was washed with 10 ml of distilled water and 10 ml of acetone, after which it was dried and weighed. The insoluble residue 20 consisted mainly of unreacted hemin. The results of the tests are given in table 2. = ·, TABLE 2 25 Hemin / L-arginine Solvent ml Tempera- Residue
Poids Proportion ture (°C) insoluble (g)_molaire___dans l'eau 6,52:3,48 1:2 Méthanol 300 20 Goudron 6,52:3,48 1:2 Ethanol 300 20 - 100% 20 6,52:5,22 1:3 " 300 40 20,2% 6,52:3,48 1:2 Isopropanol 300 20 - 100% 6,52:3,48 1:2 Isopropanol/ 300:20 20 21,2% eau 6,52:5,22 1:3 " 300:20 20 9,7% 25 6,52:3,48 1:2 Acétone/ean 300:15 20 16,8% 6,52:3,48 1:2 " 300:20 20 12,4% 6,52:5,22 1:3 " 300:10 20 ~ 100% 6,52:5,22 1:3 " 300:10 40 11,4% .Weight Proportion ture (° C) insoluble (g) _molar ___ in water 6.52: 3.48 1: 2 Methanol 300 20 Tar 6.52: 3.48 1: 2 Ethanol 300 20 - 100% 20 6.52: 5.22 1: 3 "300 40 20.2% 6.52: 3.48 1: 2 Isopropanol 300 20 - 100% 6.52: 3.48 1: 2 Isopropanol / 300: 20 20 21.2% water 6.52: 5.22 1: 3 "300: 20 20 9.7% 25 6.52: 3.48 1: 2 Acetone / ean 300: 15 20 16.8% 6.52: 3.48 1: 2 "300: 20 20 12.4% 6.52: 5.22 1: 3" 300: 10 20 ~ 100% 6.52: 5.22 1: 3 "300: 10 40 11.4%.
6,52:5,22 1:3 " 300:15 20 - 8,3% 30 6,52:5,22 1:3 " 300:20 20 0,3% 6,52:5,22 1:3 " 300:30 20 Goudron 6,52:5,22 1:3 " 150:10 20 4,2% 6,52:5,22 1:3 *« 150:12,5 20 Goudron i- * 86.52: 5.22 1: 3 "300: 15 20 - 8.3% 30 6.52: 5.22 1: 3" 300: 20 20 0.3% 6.52: 5.22 1: 3 "300: 30 20 Tar 6.52: 5.22 1: 3" 150: 10 20 4.2% 6.52: 5.22 1: 3 * "150: 12.5 20 Tar i- * 8
Dans certains essais, la substance goudronneuse n'a pu être transformée en poudre.In some tests, the tarry substance could not be transformed into powder.
On a trouvé que le rapport molaire pratique entre l'hémine et l'arginine était de 1:3 et que le . 5 mélange de solvants le mieux approprié était cons titué de 300 ml d'acétone et de 20 ml d'eau, étant donné que l'hémine nécessite un léger excès de L-arginine pour réagir correctement.It has been found that the practical molar ratio between hemin and arginine is 1: 3 and that the. The most suitable solvent mixture was 300 ml of acetone and 20 ml of water, since hemin requires a slight excess of L-arginine to react properly.
On a étudié l'effet local exercé par des 10 composés d'hémine infusés par voie intraveineuse sur des tissus périphériques en infusant 5 mg/kg dans la veine auriculaire de lapins blancs de Californie. Comme solution de référence, on a utilisé une solution classique de carbonate d'hémine (hématine).The local effect of intravenous infused hemin compounds on peripheral tissue was studied by infusing 5 mg / kg into the ear vein of California white rabbits. As a reference solution, a conventional solution of hemin carbonate (hematin) was used.
15 Après infusion de la solution d'arginate d'hémine, le tissu entourant la veine est resté normal, c'est-à-dire qu'il ne s'est produit aucune inflammation stérile (thrombophlébite).After infusion of the hemin arginate solution, the tissue surrounding the vein remained normal, i.e. no sterile inflammation (thrombophlebitis) occurred.
On a observé un résultat analogue après 20 infusion d'une solution correspondante de lysinate d'hémine. Dès lors, on peut conclure que les composés ne provoquent aucune thrombophlébite lorsqu'ils sont infusés par voie intraveineuse.A similar result was observed after infusion of a corresponding solution of hemin lysinate. It can therefore be concluded that the compounds do not cause thrombophlebitis when infused intravenously.
Lorsqu'on a administré une solution de carbo-25 nate d'hémine de la même manière, le tissu entourant la veine est devenu rouge et irrité, c'est-à-dire qu'il s'est développé une inflammation stérile manifeste (thrombophlébite). Trois jours après l'infusion de la solution de carbonate d'hémine, la thrombophlé-30 bite était toujours manifeste.When a solution of hemin carbo-nate was administered in the same way, the tissue surrounding the vein became red and irritated, i.e. manifest sterile inflammation developed ( thrombophlebitis). Three days after the infusion of the hemin carbonate solution, the thrombophle-30 bite was still evident.
On a déterminé le caractère physiologique des différents composés d'hémine hydrosolubles en éprouvant l'aptitude de l'oxygénase d'hémine à cliver . les composés. Le substrat physiologique pour l'oxy-35 I génase d'hémine, à savoir la méthemalbumine, est clivéThe physiological character of the various water-soluble hemin compounds was determined by testing the ability of hemin oxygenase to cleave. the compounds. The physiological substrate for the hemin oxy-35 I genase, namely methemalbumin, is cleaved
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k 9 par cette dernière en biliverdine qui est, en outre, réduite en bilirubine par la réductase de biliverdine. Dès lors, l'excès d'hémine que l'organisme ne peut utiliser, est décomposé, en premier lieu, par l'oxy-5 génase d'hémine en bilirubine et autres substances étroitement apparentées qui sont ensuite normalement excrétées. Dès lors, l'enzyme limitant la vitesse réactionnelle est l'oxygénase d'hémine. Dans les analyses enzymatiques effectuées par la Demanderesse 10 pour découvrir l'aptitude de l'arginate d'hémine et du lysinate d'hémine à faire office de substrats pour l'oxygénase d'hémine, l'activité du substrat de réfé-rence, à savoir la méthemalbumine, a été exprimée par 100. La valeur correspondante obtenue pour l'argi-15 nate d'hémine et le lysinate d'hémine était de 106.k 9 by the latter into biliverdin which is further reduced to bilirubin by biliverdin reductase. Therefore, the excess hemin that the body cannot use is broken down, first, by the hemin oxy-5 genase into bilirubin and other closely related substances which are then normally excreted. Consequently, the enzyme limiting the reaction rate is hemin oxygenase. In the enzymatic analyzes carried out by Applicant 10 to discover the ability of hemin arginate and hemin lysinate to act as substrates for hemin oxygenase, the activity of the reference substrate, namely methemalbumin, was expressed by 100. The corresponding value obtained for hemin argi-15 nate and hemin lysinate was 106.
On a trouvé que les activités des autres dérivés aminés d'hémine dans lesquels le composant aminé était la diéthanolamine, 1'éthylamine, la cyclohexylamine ou la pipéridine, étaient respectivement de 13, 21, 31 20 et 78. Les essais démontrent que l'arginate d'hémine et le lysinate d'hémine ont eu, dans l'organisme, un comportement analogue à celui de composés physiologiques normaux en ce qui concerne l'oxygénase d'hémine.It was found that the activities of the other amino derivatives of hemin in which the amino component was diethanolamine, ethylamine, cyclohexylamine or piperidine, were 13, 21, 31 and 78, respectively. The tests demonstrate that the hemin arginate and hemin lysinate have behaved in the body similar to that of normal physiological compounds with respect to hemin oxygenase.
L'invention est mieux illustrée par les 25 exemples suivants.The invention is further illustrated by the following examples.
Exemple 1Example 1
Pendant 10 à 15 heures, dans un becher comportant un agitateur mécanique et contenant un mélange de solvants constitué de 300 ml d'acétone et de 20 ml 30 d'eau, on a agité vigoureusement 6,52 g d'hémine cristalline (0,01M) et 3,48 g de L-arginine cristalline (0,02M). Par filtration, on a séparé le produit formé, on l'a lavé avec de l'acétone et on l'a séché. Rendement en arginate d'hémine : 9,5 g (95%). Résidu 35 « insoluble déterminé par le procédé ci-dessus : 0,14 g , 10 Γ (14%).For 10 to 15 hours, in a beaker comprising a mechanical stirrer and containing a mixture of solvents consisting of 300 ml of acetone and 20 ml of water, 6.52 g of crystalline hemin were vigorously stirred (0, 01M) and 3.48 g of crystalline L-arginine (0.02M). By filtration, the product formed was separated, washed with acetone and dried. Hemin arginate yield: 9.5 g (95%). 35 insol insoluble residue determined by the above process: 0.14 g, 10 Γ (14%).
Exemple 2Example 2
On a traité 6,52 g d'hémine cristalline (Ο,ΟΙΜ) et 4,36 g de L-arginine cristalline (0,025M) 5 comme décrit à l'exemple 1. Rendement en arginate d'hémine : 11,1 g (environ 100%). Résidu insoluble : 0,042 g (4,2%).6.52 g of crystalline hemin (Ο, ΟΙΜ) and 4.36 g of crystalline L-arginine (0.025M) were treated as described in Example 1. Yield of hemin arginate: 11.1 g (around 100%). Insoluble residue: 0.042 g (4.2%).
Exemple 3Example 3
On a traité 6,52 g d'hémine cristalline 10 (Ο,ΟΙΜ) et 5,23 g de L-arginine cristalline (0,03M) comme décrit à l'exemple 1. Rendement en arginate d'hémine : 12 g (environ 102%). Résidu insoluble : 0,001 g (0,1%).6.52 g of crystalline hemin 10 (Ο, ΟΙΜ) and 5.23 g of crystalline L-arginine (0.03M) were treated as described in Example 1. Yield of hemin arginate: 12 g ( about 102%). Insoluble residue: 0.001 g (0.1%).
Exemple 4 15 On a traité 6,52 g d'hémine cristalline (Ο,ΟΙΜ) et 6,10 g de L-arginine cristalline (0,035M) comme décrit à l'exemple 1. Rendement en arginate d'hémine : 12 g (95%). Résidu insoluble : 0,0005 g (0,05%).EXAMPLE 4 6.52 g of crystalline hemin (Ο, ΟΙΜ) and 6.10 g of crystalline L-arginine (0.035 M) were treated as described in Example 1. Yield of hemin arginate: 12 g (95%). Insoluble residue: 0.0005 g (0.05%).
20 Exemple 520 Example 5
On a traité 6,52 g d'hémine cristalline (Ο,ΟΙΜ) et 4,39 g de L-lysine cristalline (0,03M) comme décrit à l'exemple 1. Rendement en lysinate d'hémine : 10,8 g (99%). Résidu insoluble : 0,020 g 25 (2,8%).6.52 g of crystalline hemin (Ο, ΟΙΜ) and 4.39 g of crystalline L-lysine (0.03M) were treated as described in Example 1. Yield of hemin lysinate: 10.8 g (99%). Insoluble residue: 0.020 g 25 (2.8%).
Il apparaît que le rapport molaire optimal entre l'hémine et 1'arginate est de 1:3 (exemple 3), car ce rapport a donné le rendement maximum en arginate d'hémine, tandis que la quantité de résidu inso-30 /1 lubie était minimale.It appears that the optimal molar ratio between hemin and arginate is 1: 3 (Example 3), because this ratio gave the maximum yield of hemin arginate, while the amount of residue inso-30/1 fad was minimal.
λ e.λ e.
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