LU83148A1 - Procede pour la preparation de derives d'acide acetique - Google Patents

Description

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MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de BREVET D'INVENTION

formée par

SANOFI

40, Avenue George V - 75008 PARIS, France pour

PROCEDE POUR LA PREPARATION DE DERIVES D'ACIDE ACETIQUE Inventeurs : Michel CHIGNAC, Claude GRAIN et Charles PIGEROL

La présente invention se rapporte à un procédé amélioré pour la préparation d'acide di-n-propylacétique (également connu sous l'appellation acide valproique). .

On a décrit dans le B.S.M. français N° 2442 M les propriétés neurotropes 5 et en particulier les propriétés anticonvulsivantes de l’acide valproique, de ses sels de métaux alcalins et de ses sels de métaux alcalino-terreux. L’acide valproique et plus particulièrement son sel sodique se sont ainsi révélés particulièrement utiles dans le traitement de l’épilepsie.

Dans le brevet Luxembourgeois N° 77*305 on a décrit un procédé pour la prépara-10 tion de l’acide valproique comprenant les étapes suivantes : * ’ ’(1) réaction d’un ester alkyle inférieur d’acide cyanacétique dans le n- propanol avec le bromure ou l’iodure de n-propyle en présence de n-propylate de sodium pour obtenir un ester sous forme brute (2) saponification de l’ester brut avec une solution de 10 à 2C$ en poids 15 d’hydroxyde de sodium ou de potassium et acidification du sel résul tant avec un acide fort pour obtenir l’acide di-n-propylcyanacétique / mwltllll '...............

« I r - 2 - (3) décarboxylation de l'acide di-n-propylcyanacétique par chauffage à à 190°C pour former le di-n-propylacétonitrile.

(½) hydrolyse du di-n-propylacétonitrile avec de l'acide sulfurique à . 75 à 80/6 en poids à une température de 80°C à 1**0°C pour former le 5 di-n-propylacétamide brut ; et (5) transformation du di-n-propylacétamide brut en acide di-n-propylacé-tique par réaction avec de l'acide sulfurique à 75 a 8<$ à une température de kO°C à 80°C en présence de nitrite de sodium pour provoquer la diazotation et l'hydrolyse du di-n-propylacétamide brut, 10 l'acide di-n-propylacétique étant, par la suite, isolé du milieu réactionnel.

L'étape (4) peut être représentée comme suit : “"°3H7\ HO “"VfX ° CH-0.H ---> CH-C-NH, 15 ^ n-Cf/ L'étape (5) peut être schématisée comme suit : n“°3H7\ ^ CH-C-NH2+NaN02+H2S0^ C 20 “*°3Η7\ ° ^ CH-C-0H+N.+H_0+NaHS0, ✓ 2 2 h n"G3H7

En pratique', on a cependant trouvé que ce procédé présente certains 25 inconvénients. En premier lieu, il implique l'usage du nitrite de sociun. composé toxique, sa ÏÏL^q chez le rat par voie orale étant de 180 mg/kg.

Au surplus, cet emploi de nitrite de sodium entraîne dans le produit final la présence d'ions nitrites et nitrates qui affectent la pureté de ce produit. En second lieu, la présence de valéronitrile comme impureté ±=z~^ j 30 le di-n-propylacétonitrile contribue à une odeur, très désagréable du grc- // - 3 - * furique concentré affectent aussi bien le rendement que la productivité du procédé.

En conséquence, un objet de la présente invention est de fournir un procédé amélioré pour la préparation d'acide valproique en vue d'éliminer ces in-5 convénients et d'obtenir le produit désiré avec des rendements plus élevés et une plus grande pureté.

On a maintenant trouvé, selon l'invention, que la transformation du di-n- * propylacétamide brut en acide di-n-propylacétique ne nécessite pas l'utilisation de nitrite de sodium pour provoquer une réaction de diazotation 10 mais peut être effectuée simplement par poursuite de l'hydrolyse en milieu acide sulfurique de concentration légèrement inférieure à celle utilisée lors de l'hydrolyse du di-n-propylacétonitrile pour former le di-n-propyl-acétamide, cette transformation procurant, de manière surprenante, un meilleur rendement en produit désiré.

15 Cette étape peut être représentée comme suit : ' û-°5ÏÏ7\ ° 2H ο ° 2 CH-C-NEL ---> 2 CE-C-OE + (NE.)_S0, y 2 H en / ^ 2 b 20 * a»C3y 2* n-C3ïï?/ (60*)

Outre l'élimination de nitrite et le fait que les conditions opératoires k.·' soient ainsi allégées, le procédé de l'invention permet d'obtenir l'acide di-n-propylacétique exempt de nitrile de départ et, ce qui est plus im-25 portant, exempt de di-n-propylacétamide.

Ainsi le procédé de l'invention pour la préparation de l'acide di-n-propylacétique consiste à hydrolyser le di-n-propylacétonitrile avec l'acide sulfurique à 75 à 80* en poids, de préférence environ 80*, à une température comprise entre 80 et 120°C, de préférence à environ 100°C, 30 pour former le di-n-propylacétamide dans le milieu réactionnel à introduire dans ce milieu réactionnel une quantité d'eau suffisante pour abaisser la concentration en acide sulfurique à 55 à en poids, de préférence à environ 60* et à poursuivre le chauffage du reflux du milieu réactionnel dilué, de préférence à 125 à 130°C pendant k à 6 heures f 35 jusqu'à .transformation complète de l'amide en acide di-n-propylacétique/ / » - if - % le composé désiré étant par la suite isolé du mélange réactionnel.

Selon une-mise en oeuvre préférence de l'invention, on récupère l'acide di-n-propylacétique à partir du milieu réactionnel final par entraînement à la vapeur.

5 On a ainsi constaté que cet entraînement à la vapeur joue un rôle sélectif vis-à-vis des impuretés résiduelles et, notamment, non seulement , du nitrile et de l'amide résiduels, mais aussi du valéronitrile et de l'acide valérique dont la teneur peut être diminuée de moitié.

Au surplus, l'entraînement à la vapeur est préférable à la rectification 10 car il implique un moindre investissement et représente un avantage O , . .

economique.

On a vérifié l'effet bénéfique apporté par l'entraînement à la vapeur sur la pureté de l'acide di-n-propylacétique.

A cet effet, on a effectué l'essai suivant : • 15 On reconstitue un milieu expérimental de fin d'hydrolyse de la manière suivante :

Acide di-n-propylacétique l¥f g (1 mole) à teneur en acide valérique = 0,35$

Acide sulfurique 730 g 20 à 60$ A ce milieu, on rajoute, aux fins de l'expérience, des quantités connues ,··· ( d'acide valérique, de manière à porter sa concentration à diverses va- leurs, allant de 0,35 à 1$.

On'soumet ce milieu à un entraînement à la vapeur, en en maintenant le 25 volume constant et sa température à 130°C. Le volume d'eau nécessaire à l'entraînement est de 1800 cm^/mole entraînée. Le rendement en acide di-n-propylacétique isolé est pratiquement quantitatif.

» On procède ensuite à la décantation à température ambiante et au séchage sur sulfate de sodium et on contrôle analytiquement la teneur en acide 30 valérique.

Les résultats sont réunis aux tableaux A et B suivants.

•Le tableau A donne, pour quatre essais, pour des teneurs initiales variables en acide valérique, les teneurs finales correspondantes. ,

Le tableau B permet, sur un même essai, correspondant à une teneur ini- / - 5 - acide valérique du produit recueilli par entrainement·

TABLEAU A

•Essai | Teneur initiale en [ Teneur en acide valérique de N0 | acide valérique ($) \ l'acide di-n-propylacétique 5 ] \ ] recueilli par entraînement ($) ] ; 1 ; 0,35 ; o,2 ; : 2 : 0,60 : 0,3 ! 3 ! o,8o ; οΛ î : 4 1,00 : 0,5 : O ............... ......

i

10 TABLEAU B

Teneur initiale en acide valérique de l'acide di-n-propylacétique brut avant entraînement à la vapeur : 1$ = 1,Ml· g - 6 -

Dans un ballon de 1000 ml, équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d’une j ampoule d'introduction remplaçable par tube plongeant et d'un condenseur droit de reflux modifiable en distillation à pression atmosphérique, maintenu dans un bain contrôlé par thermostat, on place 72 g d'eau épurée 5 puis on introduit lentement en agitant V78 g d'acide sulfurique à 923», en limitant la température à 60°C.

On introduit ensuite en une seule fois 125,2 g de di-n-propylacétonitrile (Vmole), on porte la température à 100eC et on l'y maintient pendant 1 heure, temps au bout duquel l'hydrolyse du nitrile en amide est pratique-ç-. 10 ment totale.

On introduit alors, également en une fois, 185 g d'eau épurée, ce qui porte la concentration en acide sulfurique à 6($. On porte au reflux : (125-130°C) et on maintient le reflux pendant 5 heures.

On modifie alors le système de condensation en appareil de distillation 15 à-pression atmosphérique, et procède à l'entraînement par introduction de vapeur par le plongeur.. On poursuit pendant 2 h 1/2, ce qui correspond à la cessation du demixage dans le distillât, et à une consommation d'eau d'entraînement de 1750 g.

A cet égard, on opère de préférence à volume constant dans le réacteur, 20 ce qui améliore la productivité et permet d'achever l'hydrolyse. La décantation est parfaitement nette, ce qui permet de limiter le volume de phase organique recueilli, en procédant à des soutirages discontinus de la phase aqueuse et d'éviter l'emploi d'un solvant d'extraction.

On sèche sous vide la phase organique par azéotropie sous vide (20 mm Hg, 25 20°C). De cette manière, on recueille 138,5 g d'acide di-n-propylacétique (rendement 96,2$), que l'on peut encore purifier par distillation flash.

EXEMPLE 2

Préparation de l'acide di-n-propylacétique

Dans un réacteur émaillé, équipé d'un ballon jaugeur de 200 litres en JO- charge, d'une superstructure en verre permettant le reflux, d'un agitateur et d'une vanne de fond, recevant de la vapeur d'eau sous pression 6 kg/cm^, on charge 0,657 kg d'eau épurée, puis en agitant et en mainte- ____J_ Ί _ !____' _i_____ 5 P-Λ ^ Λ0Γ- 1-j____ /-r ----- Λ J». ____ - 7 -

On contrôle au bout de quinze minutes d'agitation la concentration de l'acide, qui doit être de 80 - 1$ en poids· On porte alors la température à 1Q0°C, et on introduit 1 kg de di-n-propylacétonitrile, en contrôlant 1'exothermicité réactionnelle par circulation d'eau dans la 5 chemise du réacteur, de manière à maintenir la température à 100°C.

A l'achèvement de l'introduction, on maintient la température et l'agi-' tation pendant 1 heure, puis on ajoute 1,^70 kg d'eau épurée, tout en maintenant toujours la température par un léger chauffage, ce qui porte * la concentration en acide sulfurique à 6C$.

^ 10 On chauffe ensuite jusqu'à 125-128°C pour porter au reflux, que l'on maintient pendant 6 heures.

On refroidit à environ 30°C et on arrête l'agitation, et on laisse décanter pendant 30 minutes, puis on soutire les eaux-mères inférieures sulfuriques, qui représentent 3,5 litres, soit environ 5 kg, par l'in-15 termédiaire d'un ballon de verre servant de viseur. Ces eaux-mères ont un titre acidimétrique voisin de 59$, exprimé en acide sulfurique·

On lave ensuite à 30°C environ pendant 30 minutes au moyen de 1,333 kg d'eau épurée, on décante pendant JO minutes et on soutire la phase aqueuse inférieure (1,*l· kg), puis les flegmes<&'importance variable) en 20 vue de leur .filtration pour récupérer l'acide di-n-propylacétique, et enfin , la phase organique constituée par l'acide di-n-propylacétique à Λ% d'eau

Kj environ·

De cette manière, on obtient 1,12 kg d'acide di-n-propylacétique, ce / qui représente un rendement de 97-98$. / . (1/ «

Claims (5)

1. Procédé de préparation de l’acide di-n-propylacétique caractérisé en ce que l'on hydrolyse le di-n-propylacétonitrile avec de l'acide sulfurique à 75 à 85$ en poids à une température de 8θ° à 120°C pour 5 former le di-n-propylacétamide dans le milieu réactionnel résultant, on introduit dans ledit milieu réactionnel une quantité d’eau suffi- ♦ santé pour abaisser la concentration en acide sulfurique à 55 à 6590 en poids puis on chauffe au reflux le milieu réactionnel dilué jusqu’à transformation complète du di-n-propylacétamide en acide . ^ 10 di-n-propylac étique, cet acide étant par la suite isolé du milieu ·' réactionnel.

2. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l’hydrolyse est effectuée avec de l’acide sulfurique à 80# et à une température de 100°G.

3. Procédé selon la Revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que la con- < centration d’acide sulfurique est réduite jusqu’à 60# en poids. k. Procédé selon la Revendication 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que le milieu réactionnel dilué est chauffé au reflux à 125 à 130°C pendant k à 6 heures.

5. Procédé selon la Revendication 1, 2, 3 ou caractérisé en ce que l’isolation de l’acide di-n-propylacétique du milieu réactionnel est effectuée au moyen d’un entraînement à la vapeur.

6. Acide di-n-propylacétique obtenu selon l’une quelconque des Revendications 1 à 5. p<-- r :-r * _/...--------- Γ- 'V'Vcc. dvr;l -—.0. -te ..... .1..... 1/ - ^ ‘ · -s ; _.......À...... - ; ·: *· ^r- _____:A...... 1 ><. - C· i;3t n