LT4006B - The pharmacological use of certain cystine derivatives - Google Patents

The pharmacological use of certain cystine derivatives Download PDF

Info

Publication number
LT4006B
LT4006B LTIP1738A LTIP1738A LT4006B LT 4006 B LT4006 B LT 4006B LT IP1738 A LTIP1738 A LT IP1738A LT IP1738 A LTIP1738 A LT IP1738A LT 4006 B LT4006 B LT 4006B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
diacetylcystine
diisovalerylcystine
dimethyl ester
dibutyrylcystine
acceptable salts
Prior art date
Application number
LTIP1738A
Other languages
English (en)
Inventor
Carl-Magnus Alexande Andersson
Sten Haakan Axel Bergstrand
Anders Rudolf Hallberg
Bengt Olof Saernstrand
Per Anders Sigvard Tunek
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of LTIP1738A publication Critical patent/LTIP1738A/xx
Publication of LT4006B publication Critical patent/LT4006B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids

Description

Šis išradimas apima Ν,Ν'-diacetilcistino, Ν,Ν'-dibutirilcistino,
N, N'-diizovalerilcistino, Ν,Ν'-dikaprililcistino, N,N'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio ir N,N'diizovalerilcistino dimetilesterio raceminių mišinių pavidalu ar optinių D- arba L- izomerų pavidalu naują medicininį panaudojimą. Konkrečiai išradimas apima aukščiau paminėtų junginių panaudojimą medikamentų, pasižyminčių imunomoduliaciniu veikimu ir ypač imunostimuliaciniu veikimu, gamyboje.
N-Acetil-L-cisteinas - tai žinomas junginys, kuris yra plačiai naudojamas chroniškų obstrukcinių kvėpavimo takų susirgimų/chroniško bronchito gydymui (išsamesnės informacijos žr. Multicentre Study Group. Longterm orai acetylcysteine in chronic bronchitis. A double-blind controlled study. Eur. J.Respir. Dis. 1980, 61 (suppl. 111), 93-108; Boman, G., Backer, U., Larsson, S., Melander, B., and Wahlander, L. Orai acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis. Report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Disease. Eur. J. Respir. Dis. 1983, 64, 405-415; ir British Thoracis Society Research Committee. Orai N-acylcysteine and exacerbation rates in patiens with chronic bronchitis and Severe airway obstruction. Thorax 1985, 40, 832835). Junginio veikimo mechanizmas neatskleistas; jo efektas buvo priskirtas mukolitinėms savybėms (žr. Multicentre Study Group. Long term orai acetylcysteine in chronic bronchitis. A double-blind controlled study. Eur. J.Respir. Dis. 1980, 61 (suppl.111), 93-108; Boman, G., Backer, U., Larsson, S., Melander, B., and Wahlander, L. Orai acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis. Report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Disease. Eur. J.Respir. Dis. 1983, 64, 405-415; ir British Thoracic Society Research Committee. Orai N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airway obstruction. Thorax 1985, 40, 832-835), antioksidantinėms savybėms (žr. Aruoma,
O. I., Halliwell, B., Hoey, B.M., and Butler, J. Free Radical Biol. Med.
1989, 6, 593-597), ir taip pat imunomoduliacinėms savybėms (žr. Bergstrand, H., Bjornson, A., Eklund, A., Hernbrand, R., Eklund, A., Larsson, K., Linden M., and Nilsson, A. Stimuli-induced superoxide radical generation in vitro by human alveoral macrophages from smokers: Modulation by N-Acetylcysteine treatment in vivo. J. Free Radicals Biol. & Med. 2,1986,119-127).
Šis išradimas nagrinėja N-acetilcisteino disulfidą, kuris yra N,N'diacetilcistinas (toliau tekste - DiNAC), t.y. šios formulės junginį:
COOH
S-CH2-CH-NH-COCH3
S-CH2-CH-NH-COCH3
COOH
Ν,Ν'-dibutirilcistiną (toliau tekste - diBUT), t.y. šios formulės junginį: COOH
I
S-CH2-CH-NH-COCH2CH2CH3
S-CH2-CH-NH-COCH2CH2CH3
COOH
N,N'- diizovalerilcistiną (toliau tekste - diVAL), t.y. šios formulės junginį:
COOH CH3
S-CH2-CH-NH-COCH2CHCH3
S-CH2-CH-NH-COCH2CHCH3
I
CH3
COOH
Ν,Ν'-dikaprililcistiną (toliau tekste - diCAP), t.y šios formulės junginį: COOH
S-CH2-CH-NH-CO-(CH2)6CH3
S-CH2-CH-NH-CO-(CH2)6CH3
COOH
Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterį (toliau tekste - diMeNAC), t.y. šios formulės junginį:
COOCHs
S-CH2-CH-NH-COCH3
S-CH2-CH-NH-COCH3
COOCHs
Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterį (toliau tekste - diEtNAC), t.y. šios formulės junginį:
COOC2H5
S-CH2-CH-NH-COCH3
S-CH2-CH-NH-COCH3
COOC2H5 ir Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterį (toliau tekste - diMeVAL), t.y. šios formulės junginį:
COOCHs CH3
S-CH2-CH-NH-COCH2-CHCH3
S-CH2-CH-NH-COCH2-CHCH3 ch3 cooch3
Išradimas nagrinėja aukščiau paminėtus junginius tiek raceminių mišinių, tiek D- ir L- izomerų formose. Ypač svarbūs yra Lkonfiguraciją turintys junginiai, ypač N,N'-diacetil-L-cistinas.
Išradimas taip pat nagrinėja minėtus junginius, jų fiziologiškai priimtinų druskų, tokių kaip natrio, kalio, amonio, kalcio arba magnio druskos, pavidalu. Taip pat nagrinėjamos junginių diNAC, diBUT, diVAL ir diCAP druskas su farmaciškai priimtinomis organinėmis bazėmis.
Aukščiau paminėti junginiai anksčiau buvo aprašyti patentinėje ir mokslinėje literatūroje. Pavyzdžiui, DiNAC sekančiose publikacijose: US patente Nr. 4827016; EP patente Nr. 300100; US patente Nr. 4724239; US patente Nr. 4708965; DE patente Nr. 2326444; Wilson,
I.D., and Nicholson, J.K. Analysis of thiols and disulfides in Sulphurcontaining drugs and related organic compounds. Chemistry, Biochemistry and Toxicology (ed L.A. Damani) Vol. 2A. Analytical, biochemical and toxicological aspects of sulphur xenobiochemistry. Ellis Horwood Series in Biochemical Pharmacology (Halstred Press: a division of John Wiley & Sons) Chichester 1989, p. 45; and Sjodin K., Nilsson E., Hallberg, A., and Tunek, A. Metabolism of N-Acetyl-Lcysteine. Some structural reųuirements for the deacetylation and conseųuences for the orai biovailability. Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 3981-3985). US patente Nr. 4827016 junginys aprašytas kaip efektyvus vietinių odos uždegimų, sukeltų leukotrienų, gydyme.
Likusieji junginiai taip pat buvo aprašyti literatūroje. (Žr. pavyzdžiui, diMeNAC: Bowman, W.R., Richardson, G.D. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1551-1554; diEtNAC: Damico, R.A. Boggs, R.W. US patentas Nr. 3952115 (1976); diVAL, diMeVAL: Martin, T.A. J. Med. Chem. 1969, 12, 950-953); diCAP: FR paraiška Nr. 8205 M; diBUT: FR patentas Nr. 2503151).
Tačiau nieko nėra aprašyta ar bendrai žinoma apie šių junginių farmakologinį ir/arba terapinį pritaikymą imuninės sistemos ar plaučių uždegiminių ligų, tokių kaip chroniškas bronchitas, gydymui.
Netikėtai buvo atrasta, kad anksčiau minėti junginiai diNAC, diBUT, diVAL, diCAP, diMeNAC, diEtNAC ir diMeVAL eksperimentiniame gyvuliuko modelyje T-ląstelių reaktyvumo in vivo nustatymui, t.y. uždelsto tipo hipersensityvumo (DTH) reakcijoje pelės ausyje, yra labai efektyvūs imunostimuliaciniai veiksniai, kai kurie 100-1000 kartų efektyvesni už NAČ tiolį. Taigi šiame modelyje junginiai yra labai efektyvūs imunostimuliatoriai, kurių galimybės ir efektyvumas yra geresni arba tokie patys kaip jau žinomų imunostimuliatorių, tokių kaip dietilo ditiokarbamatas (DTC) ar hidroksietilo disulfidas (HEDS; žr. St. Georgiev, V. New synthetic immunomodulating agents. Trends in Pharmacological Science 1988, 446-451).
Todėl junginiai DiNAC, diBUT, diVAL, diCAP, diMeNAC, diEtNAC, diMeVAL ir jų D- ir L- optiniai izomerai gali būti panaudoti esančių ar įtariamų imuninės sistemos susirgimų arba imuninės sistemos nepakankamumo gydymui.
Tokių ligų pavyzdžiai yra chroniškas bronchitas ir kiti uždegiminiai kvėpavimo takų susirgimai, tokie kaip astma ir rinitas bei tam tikri autoimuninės sistemos susirgimai, tokie kaip diabetas ir reumatoidinis artritas ir/arba įvairūs piktybiniai susirgimai. Šiais junginiais gali būti gydoma ŽIV infekcija arba AIDS . Taip pat šiais junginiais galima gydyti aterosklerozę.
Efektyvūs DiNAC, diBUT, diVAL, diCAP, diMeNAC, diEtNAC, diMeVAL junginių ir jų optinių D- ir L- izomerų kiekiai aukščiau paminėtų ligų gydymui yra 0.5-500 mg, geriausia 5-50 mg, dienai.
Junginiu sintezė.
Junginiai diNAC, diBUT, diVAL ir diCAP gali būti gauti, pavyzdžiui, acilinant L-cistiną (žr. US patentas Nr. 4827016; EP patentas Nr. 300100; US patentas Nr.4724239; US patentas Nr. 4708965; DE patentas Nr. 2326444; Marshall, R., Winitz, M., Birnbaum, S.M. and Greenstein, J.P. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 4538-4544; ir Cecil, R.
McPhee, J.B. Biochem. J. 1957, 66, 538-543) ar panaudojant oksidacinę atitinkamų acilcisteinų dimerizaciją (žr. Snow, J.T., Finley, J.W. Friedman, M. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1975, 64, 441-447). DiMeNAC, diEtNAC ir diMeVAL esteriai gali būti sintezuojami analogiškai, t.y. atitinkamai acilinant cistino metilo arba etilo esterius ar panaudojant atitinkamai N-acetilcistino metilo arba etilo esterių arba N-izovalerilcisteino metilesterio oksidacinę dimerizaciją. Gavimo pavyzdžių žr. Bonnet, R., Nicolaidow, P. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1979, 1069-1077. Schaad, L.J., Werner, R.M., Dillon, L., Field, L., Tate,
C.E. J. Med. Chem. 1975, 18, 344-351, ir Martin, T.A. J.Med. Chem. 1969,12, 950-953.
Junginiu poveikis i uždelsto tipo hipersensityvumo modeli pelėje
Junginių diNAC, diBUT, diVAL, diCAP, diMeNAC, diEtNAC ir diMeVAL gebėjimas stimuliuoti imuninius atsakus iliustruojamas uždelsto tipo hipersensityvumo (DTH) reakcijos modelyje pelėje.
Tiek Balb/c pelių patinai tiek patelės, gauti iš Bomholtsgaard (Danija) ir Charlie Rivers (Anglija), naudoti 18-20 g svorio. 4-Etoksimetilen-2feniloksazolonas (ΟΧΑ) gautas iš BDH (Anglija) ir šiame bandyme panaudotas kaip antigenas.
Pelės sensibilizuotos, 0 dieną, ant nuskustos nugaros ir pilvo odos užtepant 150 pi absoliutaus etanolio-acetono (3:1) tirpalo, į kurio sudėtį įeina 3% ΟΧΑ. Poveikis L-forma diNAC, diMeNAC, diEtNAC, diMeVAL ar tirpikliu (fosfatinis buferis, pH 7.0) buvo daromas sumaitinant juos iš karto po sensibilizacijos ir kartojamas kartą dienoj iki 6 dienos. Praėjus 7 dienom po sensibilizacijos (6 dieną), reakcijos iššaukimui, abi visų pelių ausys iš abiejų pusių buvo pateptos 20 μΐ 1% ΟΧΑ, ištirpintu riešutų aliejuje. Ausies storis išmatuotas prieš patepant ir po 24 ir 48 h po reakcijos iššaukimo, panaudojant Oditest kroncirkulį. Iššaukiamoji reakcija ir matavimai buvo vykdomi esant lengvai pentobarbitalinei anestezijai. DTH reakcijų intensyvumas išreikštas pagal formulę: Tt24/4«' Tto pm vienetų, kur tO, t24 ir t48 nurodo ausies storį individualiame bandyme (T), atitinkamai prieš reakcijos iššaukimą, ir po 24 ir 48 valandų po reakcijos iššaukimo. Rezultatai išreikšti kaip +/- vidutinės kvadratinės paklaidos reikšmė. Reikšmingumo lygmuo tarp grupių reikšmių gautas dvišalio Stjudento ttesto būdu. 1 ir 2 lentelės rodo atitinkamai 24 ir 48 h matavimų rezultatus, gautus eksperimento su diNAC L-forma metu. Rezultatai rodo, kad L-diNAC, po peroralinio įvedimo, priklausomai nuo koncentracijos, sukėlė žymų ausies pastorėjimą.
lentelė
Gyvuliukų, paveiktų parodytomis L-diNAC arba tirpiklio dozėmis, ausies storis praėjus 24 valandoms po reakcijos iššaukimo
Kone., ųmol/kg N Skirtumas Tt24-Tt() Vidutinė kvadratinė paklaida Reikšmingumo lygmuo
Buferis 13 7.85 0.32
NaCl 10 7.90 0.30 nežymus
0.03 10 13.75 0.47 ;|c # *
0.30 10 15.70 0.48 * sic
3.0 10 18.30 1.02 * * *
30.0 15 20.67 0.67 * * *
***: p < 0.001 lentelė
Gyvuliukų, paveiktų parodytomis L-diNAC arba tirpiklio dozėmis, ausies storis praėjus 48 valandoms po reakcijos iššaukimo
Kone. ųmol/kg N Skirtumas Tt48-TtU Vidutinė kvadratinė .. paklaida Reikšmingumo lygmuo
Buferis 14 9.64 0.35
NaCI 10 9.85 0.54 nežymus
0.03 10 11.65 0.27 * * *
0.30 10 12.65 0.48 * * *
3.0 10 14.95 0.55 * * *
30.0 15 13.63 0.30 :k * *
***: p < 0.001
Trečioje lentelėje pateikti atitinkami ausies storio duomenys po 24 ir 48 valandų po reakcijos iššaukimo su diMeNAC ir diEtNAC.
lentelė
Gyvuliukų, paveiktų diMeNAC ir diEtNAC, ausies storis praėjus 24 ir 48 valandoms po reakcijos iššaukimo
Kone. pmol/kg N Skirtumas Tt24-TtO Vidutinė kvadratinė paklaida Reikšmingumo lygmuo
24 h
Buferis 10 8.70 0.34 -
diMeNAC 0.03 10 18.00 0.84 * * *
3.0 10 12.55 0.88 ik ik
diEtNAC 0.03 10 11.75 0.62 * * *
3.0 10 13.05 0.59 * * *
48h
diMeNAC 0.03 10 12.85 0.67 * *
3.0 10 13.35 0.67 =k * *
diEtNAC 0.03 10 13.15 0.53 ik =k ik
3.0 10 13.20 0.66 ik :k ;k
**: p < 0.01 ***: p <0.001
Farmacinės kompozicijos
Aprašyti aktyvūs junginiai gali įeiti į įvairių dozavimo formų, pvz., tablečių, apvilktų tablečių, želatino kapsulių, tirpalų ir aerozolių, sudėtį.
Tablečių, apvilktų tablečių ir želatino kapsulių paruošimui aktyvios medžiagos gali būti kombinuojamos su farmaciškai priimtinomis medžiagomis, pvz., laktoze, krakmolu, dikalcio fosfatu, mikrokristalinė celiulioze, polivinilpirolidonu, želatina, celiuliozės dariniais, koloidiniu silicio dioksidu, talku ir stearino rūgštimi ar jos druskomis.
Peroraliniam naudojimui tinkamų tirpalų paruošimui galima naudoti vandenį, sacharozę, gliukozę, sorbitolį, fruktozę ir ksilitolį.
Dozavimo formos be paminėtų medžiagų gali turėti konservantų, stabilizatorių, klampumą reguliuojančių medžiagų, emulsiklių, saldinančių agentų, dažų, kvapniųjų medžiagų, tonizuojančių medžiagų, buferių ir antioksidantų. Į jų sudėtį taip pat gali įeiti kitos terapiškai vertingos medžiagos.
pavyzdys
Tabletė, į kurios sudėtį įeina 10 mg aktyvios medžiagos:
Aktyvi medžiaga 10 mg
Laktozė 100 mg
Bulvių krakmolas 50 mg
Polivinilpirolidonas 5 mg
Mikrokristalinė celiuliozė 15 mg
Magnio stearatas 1 mg pavyzdys pavyzdys
Tiesioginio suslėgimo tabletė, į kurios sudėtį įeina 5 mg aktyvios medžiagos:
Aktyvi medžiaga Laktozė, bevandenė Mikrokristalinė celiuliozė Koloidinis silicio dioksidas Magnio stearatas 5 mg 150 mg 50 mg 1 mg 2 mg
Esant reikalui, gautos tabletės gali būti padengtos plėvele, pvz., hidroksipropilmetilceliulioze, hidroksipropilceliulioze arba dimetilaminoetilmetakrilato metakrilo rūgšties esterio kopolimeru.
pavyzdys
Injekcijų tirpalas, į kurio sudėtį įeina 1 mg/ml aktyvios medžiagos:
Aktyvi medžiaga Natrio chloridas Vanduo injekcijai 1 mg 8.8 mg iki 1 ml
4 pavyzdys
Peroraliniam naudojimui skirtas tirpalas, į kurio sudėtį įeina 1 mg/ml aktyvios medžiagos:
Aktyvi medžiaga Sorbitolis Glicerolis Dinatrio edetatas Konservantai Prieskoniai Vanduo, išvalytas 1.0 mg 150 mg 100 mg 0.5 mg reik.kiekis reik.kiekis iki 1 ml
pavyzdys
Miltelinis aerozolis, vienai dozei turintis 1 mg
Susmulkinta aktyvi medžiaga gali būti patalpinta į miltelių inhaliatorių, pvz., Turbuhaler ® , duodantį 1 mg/dozei.

Claims (24)

  1. APIBRĖŽTIS
    1. Raceminių N,N'-diacetilcistino, Ν,Ν'-dibutirilcistino, N,N'diizovalerilcistino, Ν,Ν'-dikaprililcistino, N,N'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio, jų D- ir L- optinių izomerų ir jų fiziologiškai priimtinų druskų panaudojimas imunomoduliaciniu veikimu pasižyminčių medikamentų gavimui.
  2. 2. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskirianti s tuo, kad imunomoduliaciniu veikimu pasižyminčių medikamentų gavimui naudoja Ν,Ν'-diacetilcistino, Ν,Ν'-dibutirilcistino, N,N'diizovalerilcistino, Ν,Ν'-dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, N,N'-diizovalerilcistino dimetilesterio L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
  3. 3. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad chroniško bronchito gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja raceminius Ν,Ν'-diacetilcistino, Ν,Ν'-dibutirilcistino, N,N'diizovalerilcistino, Ν,Ν'-dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, N,N'-diizovalerilcistino dimetilesterio junginius, jų D- ir L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
  4. 4. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad chroniško bronchito gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja Ν,Ν'-diacetilcistino, Ν,Ν'-dibutirilcistino, N,N'-diizovalerilcistino, Ν,Ν'dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas jų druskas.
  5. 5. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad astmos gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja raceminius N,N'diacetilcistino, N,N’-dibutirilcistino, Ν,Ν'-diizovalerilcistino, N,N'dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, N,N'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio junginius, jų D- ir Loptinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
  6. 6. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad astmos gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja Ν,Ν'-diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'-diizovalerilcistino, N,N'-dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
  7. 7. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad rinito gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja raceminius Ν,Ν'diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'-diizovalerilcistino, N,N'dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio junginius, jų D- ir Loptinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
  8. 8. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad rinito gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja Ν,Ν'-diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'-diizovalerilcistino, N,N'-dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
  9. 9. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad diabeto gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja raceminius Ν,Ν'diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'-diizovalerilcistino, N,N'dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio junginius, jų D- ir Loptinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
  10. 10. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad diabeto gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja Ν,Ν'diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'-diizovalerilcistino, N,N'dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
  11. 11. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad reumatoidinio artrito gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja raceminius Ν,Ν'-diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'diizovalerilcistino, N,N'-dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio junginius, jų D- ir L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
  12. 12. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad reumatoidinio artrito gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja Ν,Ν'-diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'-diizovalerilcistino, N,N'dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
  13. 13. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad piktybinių auglių gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja raceminius Ν,Ν'-diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'diizovalerilcistino, N,N'-dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio junginius, jų D- ir L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
  14. 14. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad piktybinių auglių gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja Ν,Ν'diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'-diizovalerilcistino, N,N'dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
  15. 15. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad ŽIV infekcijų/AIDS gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja raceminius Ν,Ν'-diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'diizovalerilcistino, N,N'-dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio junginius, jų D- ir L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
  16. 16. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad ŽIV infekcijų/AIDS gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja Ν,Ν'diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'-diizovalerilcistino, N,N'dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
  17. 17. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad aterosklerozinių susirgimų gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja raceminius Ν,Ν'-diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'diizovalerilcistino, N,N'-dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio junginius, jų D- ir L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
  18. 18. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskirianti s tuo, kad aterosklerozinių susirgimų gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja Ν,Ν'-diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'diizovalerilcistino, N,N'-dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
  19. 19. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad medikamentų gavimui naudoja Ν,Ν'-diacetil-L-cistiną.
  20. 20. Farmacinė kompozicija, skirta medikamento gamybai su imunomoduliacija susijusių ligų gydymui, besiskirianti tuo, kad joje yra efektyvus kiekis imunomoduliatoriaus, nurodyto 1 punkte.
  21. 21. Farmacinė kompozicija pagal 20 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra vienkartinės dozuotos formos.
  22. 22. Farmacinė kompozicija pagal 20-21 punktus, besiskirianti tuo, kad aktyvus ingredientas, nurodytas 1 punkte, įeina kartu su farmacičkai priimtinu nešikliu.
  23. 23. Farmacinė kompozicija pagal 20-22 punktus, besiskirianti tuo, kad aktyviu ingredientų naudoja N,N'-diacetil-L-cistiną.
  24. 24. Raceminis N,N'-diacetilcistinas, Ν,Ν'-dibutirilcistinas, N,N'diizovalerilcistinas, Ν,Ν'-dikaprililcistinas, N,N'-diacetilcistino dimetilesteris, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesteris, N,N'-diizovalerilcistino dimetilesteris, jų D- ir L- optiniai izomerai arbai jų fiziologiškai priimtinos druskos kartu su farmaciškai priimtinu nešikliu, skirti panaudoti medikamentų gamybai susirgimų, susijusių su žinduolių, įskaitant žmogų, imuninės sistemos sutrikimais, ypač chroniško bronchito, astmos, rinito, diabeto, reumatoidinio artrito, piktybinių auglių, ŽIV infekcijos/AIDS ir aterosklerozės gydymui.
LTIP1738A 1990-06-08 1993-12-30 The pharmacological use of certain cystine derivatives LT4006B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9002067A SE9002067D0 (sv) 1990-06-08 1990-06-08 The pharmacological use of certain cystine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1738A LTIP1738A (en) 1995-09-25
LT4006B true LT4006B (en) 1996-07-25

Family

ID=20379726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1738A LT4006B (en) 1990-06-08 1993-12-30 The pharmacological use of certain cystine derivatives

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP0727207A1 (lt)
LT (1) LT4006B (lt)
SE (1) SE9002067D0 (lt)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2346700A1 (en) 1998-10-09 2000-04-20 Ajinomoto Co., Inc. Cysteine derivatives

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR8205M (lt) 1968-12-20 1970-09-14
DE2326444A1 (de) 1972-05-25 1973-12-06 Procter & Gamble Ergaenzung von nahrungsmitteln mit n-acyl-derivaten schwefelhaltiger l-aminosaeuren
US3952115A (en) 1975-04-02 1976-04-20 The Procter & Gamble Company Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters
FR2503151A1 (fr) 1981-04-02 1982-10-08 Morelle Jean Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux
US4708965A (en) 1985-09-16 1987-11-24 Morgan Lee R Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives
US4724239A (en) 1985-09-16 1988-02-09 Morgan Lee R Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine
US4827016A (en) 1985-09-16 1989-05-02 Morgan Lee R Method and compounds for reducing dermal inflammations

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62195356A (ja) * 1986-02-20 1987-08-28 Seiwa Kasei:Kk シスチン誘導体及びその塩

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR8205M (lt) 1968-12-20 1970-09-14
DE2326444A1 (de) 1972-05-25 1973-12-06 Procter & Gamble Ergaenzung von nahrungsmitteln mit n-acyl-derivaten schwefelhaltiger l-aminosaeuren
US3952115A (en) 1975-04-02 1976-04-20 The Procter & Gamble Company Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters
FR2503151A1 (fr) 1981-04-02 1982-10-08 Morelle Jean Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux
US4708965A (en) 1985-09-16 1987-11-24 Morgan Lee R Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives
US4724239A (en) 1985-09-16 1988-02-09 Morgan Lee R Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine
EP0300100A1 (en) 1985-09-16 1989-01-25 Lee Roy Morgan Method and compounds for reducing dermal inflammations
US4827016A (en) 1985-09-16 1989-05-02 Morgan Lee R Method and compounds for reducing dermal inflammations

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARUOMA OI, HALLIWELL B, HOEY BM, BUTLER J.: "The antioxidant action of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide, hydroxyl radical, superoxide, and hypochlorous acid", FREE RADIC BIOL MED., 1989, pages 593 - 597, XP025581822, DOI: doi:10.1016/0891-5849(89)90066-X
BRITICH THORACIS SOCIETY RESEARCH COMMITTEE: "Oral N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airway obstruction", THORAX, 1985, pages 832 - 835
G. BOMAN ET AL.: "Oral acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis", EUR. J. RESPIR. DIS., 1983, pages 405 - 415
H. BERGSTRAND ET AL.: "Stimuli-induced superoxide radical generation in vitro by human alveolar macrophages from smokers: Modulation by N-acetylcysteine treatment in vivo", J. FREE RADICALS BIOL. AND MRD., 1986, pages 119 - 127
K. SJODIN ET AL.: "Metabolism of N-Acetyl-L-cysteine. Some structural requirements for the deacetylation and consequences for the oral biovailability", BIOCHEM. PHARMACOL., 1989, pages 3981 - 3985, XP025983750, DOI: doi:10.1016/0006-2952(89)90677-1
MULTICENTRE STUDY GROUP: "Long-term oral acetylcysteine in chronic bronchitis. A double-blind controlled study", EUR. J. RESPIR. DIS., 1980, pages 93 - 108, XP000886578
TELLIS A. MARTIN: "N-Acyl- and N-sulfonylcysteine derivatives", J. MED. CHEM., 1969, pages 950 - 953
V. GEORGIEV: "New synthetic immunomodulating agents", TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES, 1988, pages 446 - 451, XP025830725, DOI: doi:10.1016/0165-6147(88)90136-8
W.RUSSELL BOWMAN, GEOFFREY D. RICHARDSON: "Reactions of thiolate anions with 2-substituted-2-nitropropanes", TETRAHEDRON LETTERS, 1991, pages 1551 - 1554

Also Published As

Publication number Publication date
SE9002067D0 (sv) 1990-06-08
EP0727207A1 (en) 1996-08-21
LTIP1738A (en) 1995-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5441976A (en) Pharmacological use of certain cystine derivatives
JP2001508804A (ja) 代謝を増強し酸化ストレスを防止するための食物組成物
KR20000049281A (ko) 히알루론산과 국소 마취제의 염으로 이루어진 약제
LV10387B (en) Process for producing of drugs and application thereof on medicinal purpose
JP2001511770A (ja) インフルエンザ感染の治療用化合物及びそれらの組み合わせ
FR2764511A1 (fr) Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d&#39;un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire
US20070093416A1 (en) Human beta-defensin secretion promoter
DE3907649A1 (de) Arzneimittel, geeignet bei der bekaempfung von viren und der immunstimulierung
US5681854A (en) Use of aliphatic carboxylic acid derivatives in ophthalmic disorders
EP0516594A1 (en) L-carnitine derivatives as therapeutical agents for treating myopathies and neuronal degeneration and for inhibiting proteolysis
EP0328634B1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis
IL42726A (en) Composition for promotion of protein synthesis and suppression of urea formation in the body
LT4006B (en) The pharmacological use of certain cystine derivatives
PT98121B (pt) Processo para a preparacao de novos 3,3&#39;-ditio-bis (acidos propionicos) e seus esteres e de composicoes farmaceuticas que os contem
DE3907688A1 (de) Salze von ungesaettigten fettsaeuren mit aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel sowie die verwendung der ersteren
AU689603B2 (en) A pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of viral infections and optionally inflammations as well as a method for the treatment thereof
NZ238306A (en) Pharmaceutical compositions containing certain cystine derivatives.
JPH02502189A (ja) システインの新規な誘導体
Dobigny et al. Partial inhibition of bone resorption by disodium cromoglycata in a synchronized model of bone remodeling
DE1692035C3 (de) Arzneimittel mit bronchodilatorischer Wirkung
IT201900002623A1 (it) Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di affezioni della mucosa oro-faringea
CS209860B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů aminokyselin

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20031230