LT3339B - New bht ether compounds and their use as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs - Google Patents
New bht ether compounds and their use as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs Download PDFInfo
- Publication number
- LT3339B LT3339B LTIP399A LTIP399A LT3339B LT 3339 B LT3339 B LT 3339B LT IP399 A LTIP399 A LT IP399A LT IP399 A LTIP399 A LT IP399A LT 3339 B LT3339 B LT 3339B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- pyridyl
- tert
- butyl
- phenol
- mrz
- Prior art date
Links
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 title description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 4
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- -1 2,6-Di-tert-butyl-4- [6- (3-pyridyl) -oxahexyl] phenol Chemical compound 0.000 claims description 10
- YNBBIPPQHYZTQF-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[3-(pyridin-3-ylmethoxy)propyl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(CCCOCC=2C=NC=CC=2)=C1 YNBBIPPQHYZTQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 9
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 9
- NGXLYSDCEUIIBV-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(6-pyridin-3-ylhexoxymethyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(COCCCCCCC=2C=NC=CC=2)=C1 NGXLYSDCEUIIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KTXJERBZXVSSKG-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[3-(3-pyridin-3-ylpropoxy)propyl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(CCCOCCCC=2C=NC=CC=2)=C1 KTXJERBZXVSSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MUCRVCVJXMQKLL-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(4-pyridin-3-ylbutoxymethyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(COCCCCC=2C=NC=CC=2)=C1 MUCRVCVJXMQKLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BTYVQFNJSRUQEJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[3-(5-pyridin-3-ylpentoxy)propyl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(CCCOCCCCCC=2C=NC=CC=2)=C1 BTYVQFNJSRUQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YTYYXSGXCNEYSS-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(5-pyridin-3-ylpentoxymethyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(COCCCCCC=2C=NC=CC=2)=C1 YTYYXSGXCNEYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PHOSUIFFVRDIOK-XFXZXTDPSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[[(z)-6-pyridin-3-ylhex-5-enoxy]methyl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(COCCCC\C=C/C=2C=NC=CC=2)=C1 PHOSUIFFVRDIOK-XFXZXTDPSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- FOQYJZUGETXNQC-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(7-pyridin-3-ylheptoxymethyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(COCCCCCCCC=2C=NC=CC=2)=C1 FOQYJZUGETXNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000002930 anti-sclerotic effect Effects 0.000 claims 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 18
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 12
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- UBEIMDKGOYBUKT-FLIQGJDUSA-N 1,2,3-trilinolenoylglycerol Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC UBEIMDKGOYBUKT-FLIQGJDUSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 5
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HNURKXXMYARGAY-UHFFFAOYSA-N 2,6-Di-tert-butyl-4-hydroxymethylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(CO)=CC(C(C)(C)C)=C1O HNURKXXMYARGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SLUACSJRLKPKSG-UHFFFAOYSA-N [2,6-ditert-butyl-4-(3-hydroxypropyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C(C)(C)C)C=C(CCCO)C=C1C(C)(C)C SLUACSJRLKPKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- JABYEDMMBCQNNE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(oxan-2-yloxy)but-1-enyl]pyridine Chemical compound C1CCCOC1OCCC=CC1=CC=CN=C1 JABYEDMMBCQNNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- UJQUIYGYEMWYBS-UHFFFAOYSA-N (3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 UJQUIYGYEMWYBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBVMJBHNZSHUIE-UTCJRWHESA-N (z)-6-pyridin-3-ylhex-5-en-1-ol Chemical compound OCCCC\C=C/C1=CC=CN=C1 BBVMJBHNZSHUIE-UTCJRWHESA-N 0.000 description 2
- KPYNPYLYIYBHEI-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(3-hydroxypropyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(CCCO)=CC(C(C)(C)C)=C1O KPYNPYLYIYBHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUUGJPREGUVGMV-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[3-(oxan-2-yloxy)propyl]phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(CCCOC2OCCCC2)=C1 WUUGJPREGUVGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)oxane Chemical compound BrCCCOC1CCCCO1 HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPJCBIYBTLQPQG-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylbutan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=CC=CN=C1 GPJCBIYBTLQPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKJPOXBRPUSSBC-UHFFFAOYSA-N 6-pyridin-3-ylhexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCC1=CC=CN=C1 AKJPOXBRPUSSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIVDGCXWXOYJCM-UHFFFAOYSA-N [2,6-ditert-butyl-4-[3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropyl]phenyl] acetate Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC(=O)C)=C(C(C)(C)C)C=C1CCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OIVDGCXWXOYJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CELCCLIMKCVIHU-UHFFFAOYSA-N [2,6-ditert-butyl-4-[3-(oxan-2-yloxy)propyl]phenyl] acetate Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC(=O)C)=C(C(C)(C)C)C=C1CCCOC1OCCCC1 CELCCLIMKCVIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMJMZSCXRWPID-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(6-pyridin-3-ylhex-5-ynoxymethyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(COCCCCC#CC=2C=NC=CC=2)=C1 HDMJMZSCXRWPID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMWFZXOIWTLX-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-yloxypyridine Chemical class C=1C=CC=NC=1OC1=CC=CC=N1 JMTMWFZXOIWTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIMPLWZDKWDPO-UHFFFAOYSA-M 3-(oxan-2-yloxy)propyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CCCOC1CCCCO1 PHIMPLWZDKWDPO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CN=C1 ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTLBNLWBIMJSES-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-ylpentan-1-ol Chemical compound OCCCCCC1=CC=CN=C1 ZTLBNLWBIMJSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCMCSZXRVWDVAW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-hexanol Chemical compound OCCCCCCBr FCMCSZXRVWDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMHSCPNAHWZUKK-UHFFFAOYSA-N 7-pyridin-3-ylheptan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCC1=CC=CN=C1 OMHSCPNAHWZUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- PXMJCECEFTYEKE-UHFFFAOYSA-N Benzenepropanoic acid, 3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy-, methyl ester Chemical compound COC(=O)CCC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 PXMJCECEFTYEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMYRWTOONBDIDI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C1=CC(=CC(=C1O)C(C)(C)C)CC(=O)CCCCCCC2=CN=CC=C2 Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(=CC(=C1O)C(C)(C)C)CC(=O)CCCCCCC2=CN=CC=C2 LMYRWTOONBDIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GQLSEYOOXBRDFZ-UHFFFAOYSA-N N-formylnornicotine Natural products O=CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 GQLSEYOOXBRDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000364 effect on atherosclerosis Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001000 lipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008365 organ synthesis Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMQSELBBYSAURN-UHFFFAOYSA-M triphenyl(propyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCC)C1=CC=CC=C1 XMQSELBBYSAURN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Išradimo sritis yra hipolipideminiai ir antiateroskleroziniai junginiai, jų farmacinės kompozicijos ir jų panaudojimas.
Nuo pat medicinos istorijos pradžios aterosklerozė aprašoma kaip svarbi liga. Tačiau tik dvidešimtame amžiuje atskleista, kad miokardo infarktas visada susijęs su vainikinės arterijos ateroskleroze ir tromboze. Epidemiologiniai tyrimai, atlikti septyniasdešimtaisiais, parodė, kad apie penkiasdešimt procentų viso mirtingumo Vakarų industrializuotose šalyse priežastimi buvo širdieskraujagyslių ligos.
Svarbiausi aterosklerozės vystymosi faktoriai yra žinomi. Padidėjusios cholesterolio ir trigliceridų koncentracijos svarba buvo atskleista anksti. Cholesterolis ir trigliceridai yra transportuojami taip vadinamų lipoproteinų forma, kurių cholesteroliu turtingos mažo tankio (MTL) ir trigliceridais turtingos labai mažo tankio (LMTL) frakcijos laikomos aterogeninėmis, jei jų koncentracijos kraujyje yra padidėjusios.
Tačiau tik neseniai buvo atskleista, kad be jų kiekio, MTL kokybė taip pat yra lemiama. Ir taip, eksperimentuose su gyvuliais galima buvo parodyti, kad vienodai didelės MTL cholesterolio koncentracijos buvo daugiau ar mažiau aterogeninės priklausomai nuo vaistų, taikytų sumažinti padidintą MTL cholesterolio kiekį. Šio atradimo priežastį autoriai taip pat galėjo parodyti, būtent, vaistai, kurie taip pat galėjo sumažinti MTL oksidaciją, buvo efektyviausi, neutralizuojant aterosklerozę. (Carew et ai. Proc. Nat.
Acad. Sci. USA 84, 7725-7729 (November 1987)) . Šis eksperimentas įspūdingai demonstruoja MTL kokybės svarbą. Kūne MTL ir LMTL yra priklausomi nuo tolydinės oksidacijos, kuri yra fiziologiškai balansuojama natūraliais taip vadinamais antioksidantais, tokiais kaip tokoferolis arba askorbininė rūgštis. Tačiau padidintų MTL (cholesterolio) ir LMTL (trigliceridų) kiekių atveju ši homeostazė yra sutrikdyta ir pastumta didėjančios tendencijos link oksidacijos naudai.
Tuo būdu, aterosklerozės vystymosi ir pasireiškimo rizika padidinama dviem faktoriais:
- padidėjusia taip vadinamų aterogeninių lipoproteinų (MTL, LMTL) koncentracija;
jų oksidacijos produktų turiniu (pvz lipidai).
oksiduoti
Priežastinis faktorius.
gydymas tuo budu turi įtakoti abu
Be šių humoralinių faktorių, būtent lipoproteinų, kraujagyslių sienelių ląstelinės sudėties dalys vaidins svarbų vaidmenį aterosklerozėje. Tuo būdu vidinio kraujagyslės sluoksnio, endotelio, mechaninio arba cheminio pažeidimo atveju generuojamas vešėjimo impulsas stimuliuoti lygiųjų raumenų ląstelių apatini sluoksnį. Šis procesas yra ypač įspūdingas po endotelinio pažeidimo kaip plastinės operacijos rezultato. Per gana trumpą laiką sukeltas vešėjimas gali blokuoti kraujagyslę tokiu laipsniu, kad gali sukelti infarktą. Be mechaninio endotelio pažeidimo, kenksmingas faktorius, toks kaip oksiduotas MTL, taip pat vaidina svarbų vaidmenį.
Todėl be dviejų anksčiau paminėtų galimybių, efektyvus poveikis aterosklerozei turi būti pasiektas, apsaugant endotelį ir sumažinant per didelį lygiųjų raumenų ląstelių vešėjimą.
Junginiai, tenkinantys visus aukščiau paminėtus reikalavimus, turėtų turėti dvi farmakologiškai skirtingai veikiančias dalis, mažiausiai:
- nikotino rūgštį arba tinkamą jos darinį kaip lipidus mažinantį pradmenį;
- antioksidantą, kaip antiaterosklerozinį pradmenį.
Nikotino rūgštis yra geriausia, nes ji veikia ne tik lipidus, bet pasirodė turinti antiaterosklerozines savybes.
naudojant medicininiams tikslams, reikia žinomus šalutinius nikotino rūgšties pvz., staigų paraudimą dėl per greito koncentracijos padidėjimo kraujyje, rasta, kad greiti padidėjimai ir rūgšties lygis nėra būtini, kad pasiektume lipidus mažinantį poveikį. Tuo būdu mažos nikotino rūgšties koncentracijos ir pakankamas lipidų sumažėjimas turėtų būti pagrindinės aukščiau minėto tipo vertingų junginių prielaidos.
Vis dėlto sutrukdyti poveikius, nikotino rūgšties Iš tikrųjų, buvo aukštas nikotino
DE Nr. 2716125 kaip junginį, kuriam teikia pirmenybę, atskleidžia BHT (butilinto hidroksitolueno) eterio darinį (čia vadinamą Mrz 3/156) pagal formulę
Kai buvo tikrinamos reikalingos savybės, buvo stebimi labai dideli nikotino rūgšties kiekiai (1 lent.), tuo parodydami, kad šis junginys netenkina minėtų reikalavimų.
Plati ir kruopšti sintezė ir farmakologiniai bandymai parodė, kad yra kelios struktūrinės prielaidos, būtinos, kad būtų patenkinti visi šie kriterijai.
Buvo padaryta išvada, kad gali dominti tik žemiau minimos bendros formulės junginiai.
Galima buvo parodyti, kad junginiai pagal ši išradimą yra
- efektyvūs, sumažinant lipidus, nesukeliant labai aukštų nikotino rūgšties lygių;
- efektyvūs, sutrukdant lipido ir lipoproteino oksidaciją;
- efektyvūs, sumažinant endotelio pažeidimą dėl oksiduoto MTL;
ir
- efektyvūs, sumažinant lygiųjų raumenų ląstelių kraujagyslių sienelėse vešėjimą.
Šio išradimo tikslas yra pateikti naujus, efektyvesnius hipolipideminius ir antiaterosklerozinius junginius, jų farmacines kompozicijas, tinkamas hiperlipidemijos ir kartu aterosklerozės gydymui. Tolesnis šio išradimo tikslas yra pateikti tokius naujus junginius, mišinius ir metodą, kurie tenkina aukščiau paminėtus teorinius reikalavimus. Papildomi tikslai taps aiškūs toliau, ir dar kiti išradimo tikslai bus aiškūs Įgudusiam šioje srityje.
Šis išradimas apima tokius toliau pateiktus aspektus, inter alia, po vieną arba mišinyje:
- junginį, parinktą iš tų BHT omega-piridilo eterio junginių pagal formulę
kurioje
| m = | 1,3 | ||
| kai | m = | 1, | Σ = 6-9 |
| kai | m = | 3, | Σ = 5-11 |
Suma (Σ) = [ m+n+1 (deguoniui)] , kurioje jungtis tarp (CH2)n dalies, artimiausiai gretimos piridino žiedui, dviejų anglies atomų yra vienguba, dviguba arba triguba jungtis, jo farmaciškai priimtinas rūgščių prisijungimo druskas, farmacines kompozicijas, naudingas kovojant su hiperlipidemija ir ateroskleroze, sudaryta iš tokio junginio kartu su farmaciškai priimtinu nešikliu arba skiedikliu.
Šio išradimo junginys skirtas BHT (butilinto hidroksitolueno) darinio eteriams ir omega-piridilalkil-, alkenil- arba -alkinil-alkoholiui, kaip aktyviam hipolipideminiam ir antiateroskleroziniam junginiui. Tiksliau, jis skirtas eterio junginiui, aprašytam formule
kurioje
| m = | 1,3 | |||
| kai | m = | 1, | Σ = | 6-9 |
| kai | m = | 3, | Σ = | 5-11 |
Suma (Σ) = [ m+n + 1 (deguoniui)] , kur (CH2)n gali turėti savyje dvigubą jungti arba trigubą jungtį, konjuguotą su piridino žiedo 3 padėtis, t.y. jungtis tarp (CH2)n dalies, artimiausios piridino žiedui, dviejų anglies atomų gali būti vienguba, dviguba arba triguba jungtis, ir jo farmaciškai priimtinoms rūgščių prisijungimo druskoms, taip pat farmacinei kompozicijai, turinčiai savyje išradimo junginį kaip aktyvią komponentę, kurie abu naudingi kaip antilipideminiai ir antiateroskleroziniai agentai.
a) Nikotino rūgšties dinamika
Nikotino rūgšties, gautos iš tirtų junginių, dinamika tiriama žiurkėje. Viena testo junginio dozė (0.2 mmol/kg) įvesta į tuščią skrandį normaliai lipideminėms žiurkėms per zondą. Po 240 ir 360 minučių paimti kraujo pavyzdžiai ir nikotino rūgšties koncentracija serume nustatyta panaudojant GC/MS metodą (n = 5 žiurkės per laiką).
Duomenys pateikti 1 lentelėje.
lentelė: Nikotino rūgšties koncentracija (mg/1)
| apjungtuose serumo pavyzdžiuose po panaudoj imo Nikotino rūgštis | vieno vaistų | |
| Testuojamas junginys | Laikas 240' | Laikas 360' |
| 3/156 | 4.8 | 5.0 |
| 3/161 | 0.2 | 0.2 |
| 3/187 | 0.58 | 0.23 |
| 3/192 | 0.54 | 0.85 |
| 3/179 | 0.21 | 0.15 |
| 3/188 | 0.17 | 0.18 |
| 3/124 | 0.67 | 0.61 |
| 3/190 | 0.18 | 0.13 |
| 3/191 | 0.47 | 0.44 |
| 3/181 | 0.23 | 0.12 |
b) Lipidų mažinimo savybių įrodymas
Junginių pagal šį išradimą lipidų mažinimo savybės buvo tiriamos žiurkės modelyje. Šiame modelyje viena testuojamo junginio dozė (0.2 mmol/kg) buvo įvesta į tuščią skrandį per burną. Po 240 ir 360 minučių po įvedimo paimti kraujo pavyzdžiai, ir trigliceridų koncentracijos vertinamos standartiniu metodu (pvz., GPO-PAP metodas, E. Merck sistema, Darmstadt, Vokietija) (n = 5 žiurkės per matavimo laiką).
2-oje lentelėje vidutiniai pokyčiai pateikti procentais, palyginus su tirpiklio (kremoforas, 30% distiliuotame vandenyje) kontrole.
lentelė: Triglicerido koncentracijų vidutiniai pokyčiai (Δ vid. sumažėjimas) procentais po 240 ir 360 minučių po vienkartinio pavartojimo, palyginus su kontroliniu eksperimentu.
Trigliceridai
| Testuojamas junginys | Laikas 240' | Laikas 360' |
| 3/161 | 60 | 67 |
| 3/187 | 65 | 55 |
| 3/192 | 44 | 53 |
| 3/179 | 57 | 70 |
| 3/188 | 53 | 40 |
| 3/124 | 73 | 76 |
| 3/190 | 56 | 28 |
| 3/191 | 37 | 32 |
| 3/181 | 57 | 57 |
| Kontrolė | 0 | 0 |
c) Antioksidantinių savybių įrodymas
Junginiui pagal šį išradimą antioksidantinės savybės buvo tiriamos in vitro testuose. Šiuose testuose medžiaga inkubuojama su substratu, kurį reikėjo oksiduoti (sintetinis trigliceridas su neprisotintomis riebiosiomis rūgštimis, t.y. trilinoleninas arba žmogaus MTL). Po inkubacijos periodo oksidacijos laipsnis nustatytas panaudojant taip vadinamą tiobarbitūro rūgšties (TBR) prabą. TBR reaguoja su malondialdehidu (MDA) , kuris yra vienas iš esminių oksidacijos produktų. Reakcijos produktas nustatytas fotometriškai.
io cl) Trilinolenino bandymas
400 ml trilinolenino inkubuota 3 valandas 37°C temperatūroje su 2 ml HAM F 10 terpe su tirpikliu (pvz., etanoliu, 0.5% galutinė koncentracija) arba testuojama medžiaga (koncentracija) 5xl05 M) (oksidacija pasiekiama be specialių katalizatorių).
Visa su TBR reaguojanti medžiaga nustatyta 1 ml inkubato, pridedant 1.5 ml 0.67% TBR tirpalo į 0.05 N NaOH ir 1.5 ml į 20% trichloracto rūgšties tirpalą. Mišinys reagavo 60 minučių verdančio vandens vonioje. Atšaldžius išmatuota absorbcija nustatyk ties 532 nm.
Testuojamas junginys buvo tikrinamas tris kartus.
c2) MTL bandymas
MTL (d=1.019 - 1.063) gauta iš žmogaus plazmos ultracentrifūgavimu, pridėjus EDTA.
100 gg MTL buvo inkubuota su 0.5 ml HAM F 10 terpe 24 valandas 37°C temperatūroje su tirpikliu (būtent, etanoliu, 0.5% galutinė koncentracija) arba testuojama medžiaga (koncentracija: 5xl05 M), esant 10 μΜ Cu2+.
Visa su TBR reaguojanti medžiaga nustatyta pagal trilinolenino bandymą.
Testuojamas junginys buvo tiriamas 3 kartus.
Lentelės 3a (trilinolenino bandymas) ir 3b (MTL bandymas) pateikia vidutinius pokyčius procentais, lyginant su tirpiklio kontrole.
I lentelė: TBR-reaktyvios medžiagos koncentracijos vidutinis pokytis (Δ vid. sumažėjimas) procentais po 3 valandų (a: trilinolenino bandymas) ir 24 valandų (b: MTL bandymas) inkubacijos, lyginant su kontroliniu eksperimentu.
| Testuojamas junginys | a) Trilinolenino bandymas % | b) MTL bandymas % |
| 3/161 | 58 | 79 |
| 3/187 | 71 | 82 |
| 3/192 | 74 | 86 |
| 3/179 | 79 | 73 |
| 3/188 | 66 | 71 |
| 3/124 | 76 | 90 |
| 3/190 | 72 | 89 |
| 3/191 | 76 | 86 |
| 3/181 | 76 | 76 |
| Kontrolė | 0 | 0 |
d) Endotelinės apsaugos prieš citotoksinius oksiduotų MTL poveikius įrodymas
Žmogaus bambinės venos endotelinės ląstelės buvo izoliuotos po kraujagyslės apdorojimo kolagenaze ir kultivuoj amos.
Bandymui ląstelės paskleistos 50,000 į lėkštelę tankumu ir kultivuojamos 4 dienas su Ham's F 12/DMEM terpe (santykis: 4:1), pridėjus 15% embrioninio veršiuko serumo, 5% arklio serumo ir 10 mg/ml ECGF heparino.
Po 4 dienų ląstelės perplautos terpe be serumo ir panaudotos citotoksiniame bandyme.
Šiam bandymui ląstelės inkubuotos 24 valandas 37°C temperatūroje 1 ml Ham's F 10 terpės (+ECGF heparinas) su MTL (200 gg/ml). Per ši laiką arba tirpiklis, būtent, etanolis, 0,5% galutinė koncentracija (1 kontrolinis preparatas), arba testuojama medžiaga (2 x 105 M) kartu inkubuojama. Lygiagrečiai vienas mėginys inkubuotas be MTL, be jokios kitos medžiagos ir su tirpikliu (0.5% etanolio), kad būtų įvertintas maksimalus vešėjimo greitis (2 kontrolinis preparatas).
Po 24 valandų susidariusi su TBR sureagavusi medžiaga nustatyta terpėje arba buvo suskaičiuotos ląstelės.
Testuojamas junginys buvo tirtas 3 kartus.
4a lentelė rodo vidutinius pokyčius procentais, palyginus su būdingu 1 kontroliniu mėginiu.
4b lentelė rodo ląstelių skaičių procentais, palyginus su būdingu 2 kontroliniu mėginiu.
4a lentelė: TBR-reaktyvios medžiagos koncentracijos vidutinis pokytis (Δ vid. sumažėjimas) procentais po endotelinių ląstelių inkubacijos 24 valandas su MTL, palyginus su būdingu 1 kontroliniu mėginiu.
i
4b lentelė: Vidutinis ląstelių skaičius procentais po 24 valandų inkubacijos su MTL, palyginus su 2 būdingu kontroliniu mėginiu.
| Testuojamas junginys | a) TBR-reaktyvi medžiaga | b) Endotelinių ląstelių skaičius % |
| 3/187 | 53 | 80 |
| 3/192 | 47 | 79 |
| 3/161 | 64 | 107 |
| 3/181 | 65 | 122 |
| 3/179 | 43 | 76 |
| 3/188 | 54 | 79 |
| 3/124 | 57 | 118 |
| 3/190 | 36 | 65 |
| 3/191 | 33 | 63 |
| Kontrolė | 0 | 100 |
e) Poveikio lygiųjų raumenų ląstelių augimo stabdymui įrodymas in vifcro.
Lygiųjų raumenų ląstelės, gautos po izoliacijos iš 10 balionu kateterizuotų žiurkių aortos, buvo kultivuojamos DMEM pridėjus 10% embrioninio veršiuko serumo ir pajungtos pasažams.
Bandymui buvo inokuliuota 10000 vieno pasažo ląstelių/ 15 indui ir inkubuota 3 dienas su tirpikliu (būtent, DMSO,
0,5% galutinė koncentracija) arba testuojamu junginiu (5 x 10 5 M) 4 valandos po inokuliaci j os. Po 3 dienų ląstelės buvo suskaičiuotos. 6 mėginiai buvo patikrinti testuojamam junginiui.
lentelė rodo vidutinius pokyčius procentais, palyginus su tirpiklio kontrole.
lentelė: Lygiojo kraujagyslės raumens ląstelių skaičiaus vidutinis pokytis (Δ vid. sumažėjimas) procentais po inkubacijos su testuojama medžiaga dienas, palyginus su tirpikliu paveiktu kontroliniu mėginiu.
| Testuojamas junginys | Ląstelių skaičius % |
| 3/161 | 98 |
| 3/187 | 93 |
| 3/192 | 95 |
| 3/179 | 55 |
| 3/188 | 63 |
| 3/124 | 71 |
| 3/190 | 91 |
| 3/191 | 79 |
| 3/181 | 81 |
IŠRADIMO JUNGINIŲ SINTEZĖ
Šio išradimo junginių paruošimas yra atliekamas, pradedant omega-piridilalkil-, alkenil- arba alkinil15 alkoholiu, kuris yra paveikiamas 3,5-di-tret.-butil-4hidroksi-benzilo alkoholio acetatu.
i
kur tolimesnės detalės apibrėžtos anksčiau.
ir reikšmės yra tokios, kaip ω-piridil-alkil-alkoholis gaunamas Witting reakcijoje, 5 iš piridil-3-aldehido ir fosfonio druskos, susintetintos iš atitinkamo halogenoalkilalkoholio.
Gautas neprisotintas w-piridil-alkil-alkoholis yra iš karto arba po hidrinimo paverčiamas i išradimo eteri.
PCPh>
Br-CCH 1 2 n
P<Ph> > -O-THP
2 n-2
THP
Tėtrahidi-opi ranilas
Alternatyviai pradinis ω-piridil-alkil-alkoholis gali būti paruoštas, reaguojant 3-bromopiridinui ir atitinkamam omega-alkinil alkoholiui. Gautas ω-piridilalkinil-alkoholis yra verčiamas iš karto (arba po hidrinimo) iki ω-piridil-alkenil- arba ω-piridil-alkilalkoholio) į išradimo I formulės junginį.
į išradimą taip pat įeina aukščiau užrašytų junginių farmaciškai priimtinos rūgščių prisijungimo druskos.
Į I formulės junginius įeina konkrečiai tokie junginiai:
1. 2,6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2oksaoktil] fenolis (Mrz 3/161)
2. 2,6-Di-tret-butil-4-[ 6-(3-piridil)-2oksaheksil] fenolis (Mrz 3/187)
3. 2,6-Di-tret-butil-4-[ 7-(3-piridil)-2oksaheptil] fenolis (Mrz 3/192)
4. (Z)-2,6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2oksaokt-7-enil] fenolis (Mrz 3/181)
5. 2,6-Di-tret-butil-4-[ 9-(3-piridil)-2oksanonil] fenolis (Mrz 3/188)
6. 2, 6-Di-tret-butil-4-[ 5-(3-piridil)-4oksapentil] fenolis (Mrz 3/124)
7. 2,6-Di-tret-butil-4-[ 7-(3-piridil)-4oksaheptil] fenolis (Mrz 3/190)
8. 2, 6-Di-tret-butil-4-[ 9-(3-piridil)-4oksanonil] fenolis (Mrz 3/191)
9. 2, 6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaokt-7inil] fenolis (Mrz 3/179), iš kurių geriau yra 2,6Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaoktil] fenolis ir 2,6-Di-tret-butil-4-[ 5-(3-piridil)-4oksapentil] fenolis.
Toliau pateikiami pavyzdžiai iliustruoja šio išradimo junginių paruošimą, bet jais išradimas neapribojamas.
PAVYZDYS
2, 6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaoktil] fenolio sintezė stadija
3, 5-Di-tret-butil-4-hidroksibenzil] acetatas
102.1 g (1 mol) acto anhidrido lėtai dedama į maišomą 118 g (0.5 mol) 3,5-di-tret-butil-4-hidroksibenzilalkoholio tirpalą 90-tyje ml piridino 0°C temperatūroje. Po 15 minučių šaldanti vonia pašalinama, ir
tirpalas papildomai dvi valandas reaguoja aplinkos temperatūroje. Tada reakcijos mišinys išpilamas, smarkiai maišant, i ledinį vandenį. Po 15 minučių nusodintas produktas surenkamas filtruojant, perplau5 namas vandeniu, išdžiovinamas ir perkristalinamas iš heksanų, gaunant 110 g (80%) 3,5-di-tret-butil-4hidroksibenzilacetato kaip gelsvos kristalinės kietos medžiagos, lyd.t. 108°C (C17H26O3; molekulinis svoris (M.sv.) 278.2)
Rf: 0.57 (SiO2 60; n-heksanas/dietilo eteris 3:1) stadija
6- (3-Piridi1)heksanolis ml (0.47 mol) 3-bromopiridino ir 52 g (0.53 mol) 5heksin-l-olio tirpalas 150 ml trietilamino ir 500 ml dichlormetano yra degazuojamas 15 minučių su argonu, ir pridedama 3 g (4.3 mol) bis(trifenilfosfino)paladžio (II) chlorido ir 450 mg vario jodido. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 valandas. Atšaldytas reakcijos mišinys atskiedžiamas 1 litru dichlormetano ir perplaunamas vandeniu ir sūrymu, išdžiovinamas (K2CO3) , koncentruojamas ir distiliuojamas (vir. t.
120-130°C/0.05 mbar), kad duotų 63 g 6-(3-piridil)heks5-inolio kaip geltono aliejaus, kuris yra ištirpinamas 300 ml izopropanolio ir hidrinamas 16 valandų virš 6 g
10% Pd/C Parr hidrinimo aparate. Nevalytas produktas sukoncentruojamas distiliuojant (vir. t. 120130°C/0.05 mbar) ir duoda 61.8 g (65%) 6-(3-piridil) heksanolio kaip vos vos geltono klampaus skysčio.
(CnH17NO; M.sv. 179.3)
I stadija
2, 6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil) -2-oksaoktil] fenolis
1.53 g (5.5 mmol) 3,5-di-tret-butil-4-hidroksibenzilacetato, 895 mg (5 mmol) 6-(3-piridil)heksanolio ir 30 mg tetrakis(trifenilfosfino)paladžio (O) tirpalas 60 ml degazifikuoto, sauso acetonitrilo yra maišomas kambario temperatūroje azoto atmosferoje 5 dienas.
Tirpiklis išgarinamas, likutis paskirstomas tarp eterio ir prisotinto bikarbonato vandeninio tirpalo ir išdžiovintas ekstraktas atskiriamas silikagelio kolonėlės chromatografija, prieš tai sukoncentravus 2, 6-di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaoktil] fenolio produkcija sudaro 59% gelsvo klampaus aliejaus, lėtai besikristalinančio, lyd.t. 63°C.
(C26H39NO2; M.sv. 397.6)
Rf: 0.6 (SiO2 60; n-heksanas/etilo acetatas 3:1)
PAVYZDYS
2, 6-Di-tret-butil-4-[ 6-(3-piridil)-2-oksaheksil] fenolio sintezė stadija
2,(3-Bromopropiloksi)tetrahidropiranas
Į 35 g (0.251 mol) 3-bromopropanolio ir 1 g p-toluensulfo rūgšties tirpalą 500 ml dietileterio pridedami 32.5 ml (0.357 mol) 3,4-dihidro-2H-pirano lašinant ir šaldant lediniu vandeniu, ir tirpalas maišomas
2 valandas kambario temperatūroje. Mišinys neutralizuojamas su prisotintu vandeniniu bikarbonato tirpalu, išplaunamas su sūrymu ir koncentruojamas po išdžio vinimo, duodamas 56 g 2-(3-bromopropiloksi)tetrahidropirano praktiškai su kiekybine išeiga kaip klampų skystį, kuris gali būti naudojamas be valymo (C8H15BrO2; M. sv. 223.1)
Rf: 0.9 (SiO2 60; n-heksanas/etilo acetatas 1:1) stadija
3-(Tetrahidropiraniloksi)propiltrifenilf osf oniobromidas
66.5 g (0.298 mol) 2-(3-bromopiloksi)tetrahidropirano yra virinama su grįžtamu šaldytuvu kartu su 82 g (0.312 mol) trifenilfosfino ir 1 g tetrabutilamonio jodido 500 ml acetonitrilo 24 valandas. Išgarinus tirpiklį, likutis sutrinamas kelis kartus su verdančiu dietileteriu. Gaunama 144 g (100%) 3-tetrahidropiraniloksi)propiltrifenilfosfonio bromido kaip nelakaus aliejaus.
(C26H30BrNO2P;M. sv. 485.4) stadija
2- [ 4-(3-Piridil)but-3-enoksi] tetrahidropiranas
Į 33.6 ml (0.24 mol) diizopropilamino tirpalą 300-tuose ml sauso tetrahidrofurano pridedama 149 ml (0.244 mol;
15% tirpalo heksanuose) butilličio lašinant azoto atmosferoje 78°C temperatūroje. Pamaišius papildomas 15 minučių, į mišinį lėtai pridedama 115 g (0.237 mol)
3- (tetrahidropiraniloksi)propiltrifenilfosfonio bromido, ištirpinto 400 ml sauso tetrahidrofurano, paskui po
30 minučių pridedama 19 ml (0.199 mol) šviežiai distiliuoto piridino-3-aldehido. Tada reakcijos mišinys maišomas 3 valandas -78°C temperatūroje, vėliau reakcija vyksta aplinkos temperatūroje papildomas 16 valandų. Po įprasto išbaigimo, chromatografiškai išskirsčius nevalytą produktą, gauna 87 g 2-[4-(3piridil)but-3-enoksi] tetrahidropirano kaip klampų skystį.
(C14H19NO2; M.sv. 233.3)
Rf: 0.2 (SiO2 60; n-heksanas/dietilo eteris 1:1) stadija
4-(3-Piridil)butanolis g (43 mol) 2-[ 4-(3-piridil) but-3-enoksi] tetrahidropirano tirpalas 200 ml metanolio/vandens 1:1 (tūr./tūr.) yra rūgštinamas 2N druskos rūgštimi ir hidrinamas 16 valandų virš 2 g 10% Pd/C. Po filtracijos tirpiklis pašalinamas, likutis neutralizuojamas prisotintu bikarbonato vandeniniu tirpalu, ir produktas ekstrahuojamas keliomis eterio porcijomis. Nevalyto produkto išvalymas silikagelio chromatografija duoda
15.7 g (87%) 4-(3-piridil)butanolio kaip bespalvio klampaus aliejaus.
(C9H13NO; F.sv. 151.2)
Rf: 0.2 (SiO2 60; n-heksanas/etilo acetatas 1:1) stadija
2, 6-Di-tret-butil-4-[ 6-(3-piridil)-2-oksaheksil] fenolis pagal 1 pavyzdžio 3 stadiją.
2,6-Di-tret-butil-4-[ 6-(3-piridil)-2-oksaheksil] fenolis gaunamas kaip gintarinis aliejus 62% išeiga galutinė eterifikacijos stadijai (C24H35NO2; M.sv. 369.6)
Rf: 0.42 (SiO2 60; n-heksanas/etilo acetatas 3:2)
PAVYZDYS
2, 6-Di-tret-butil-4-[ 7-(3-piridil) -2-oksaheptil] fenolio sintezė pagal 1 pavyzdžio 2 stadiją (pradedant 4pentil-l-oliu; E.R.H. Jonės et ai., Org. Synthesis Coli.Vol. 4, 755 (1963) ir 3 stadija, buvo gautas 2,6di-tret-butil-4-[ 7-(3-piridil)-2-oksaheptil)fenolis kaip sunkus geltonas sirupas 59% išeiga galutiniame eterifikacijos žingsnyje.
(C25H37NO2; M.sv. 383.6)
Rf: 0.49 (SiO2 60; n-heksanas/etilo acetatas 3:2)
PAVYZDYS (Z)-2,6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaokt-7enil] fenolio sintezė stadija (Z)-6-(3-piridil)heks-5-enolis ml (0.47 mol) 3-bromopiridino ir 52 g (0.53 mol) 5heksin-l-olio tirpalas 150 ml trietilamino ir 500 ml dichlormetano yra degazuojamas 15 minučių su argonu, ir pridedami 3 g (4.3 mmol) bis(trifenilfosfino)paladžio (II)chlorido ir 450 g vario jodido. Mišinys šildomas su grįžtamu šaldytuvu 3 valandas. Atšaldytas reakcijos mišinys atskiedžiamas 1 1 dichlormetano ir išplaunamas su vandeniu ir sūrymu, išdžiovinamas (K2CO3) , koncentruojamas ir distiliuojamas (vir.t. 120130°C/0.05 mbar), kad duotų 63 g 6-(3-piridil)heks-5inolio kaip geltono aliejaus, kuris ištirpinamas 500 ml etilo acetato ir, pridėjus 15 ml chinolino, hidrinamas 5 valandas virš 6 g Lindlar katalizatoriaus (Pb-užnuodyto Pd katalizatoriaus) Parr hidrinimo aparate. Nevalytas produktas distiliuojamas (vir.t. 120130°C/0.05 mbar), duodamas 61 g (73%) (Z)-6-(3piridil)heks-5-enolio kaip bespalvio klampaus skysčio.
(CuH15NO; M.sv. 177.3)
Rf: 0.21 (SiO2 60; CH2Cl2/MeOH 97:3) stadija (Z)-2,6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaokt-7enil] fenolis pagal 1 pavyzdžio 3 stadiją, panaudojant (Z)-6-(3-piridil)heks-5-enolį kaip alkoholio komponentę eterifikacijos reakcijoje. (Z) -2, 6-Di-tret-butil-4-[ 8(3-piridil)-2-oksaokt-7-enil] fenolio išeiga sudaro iki 49%; gelsvas klampus aliejus, lėtai kristalinasi, lyd.t. 44°C. (C26H39NO2; M.sv. 397.6)
Rf: 0.4 (SiO2 60; n-heksanas/etilo acetatas 2:1)
PAVYZDYS
2, 6-Di-tret-butil-4-[ 9-(3-piridil)-2-oksanonil] fenolio sintezė
Pradinė medžiaga 7-(3-piridil)heptanolis buvo paruošta Witting metodu iš 6-bromoheksanolio ir nikotino aldehido, analogiškai 2 pavyzdžio 1-4 stadijoms. Panaši į 1 pavyzdžio 3 žingsnio eterifikacija davė 2,6-ditret-butil-4-[ 9-(3-piridil)-2-oksanonil] fenolį (43%) gintaro spalvos klampų skystį.
(C21H41NO2; M.sv. 411.6)
Rf: 0.48 (SiO2 60; n-heksanas/etilo acetatas 3:2)
PAVYZDYS
2, 6-Di-tret-butil-4-[ 5-(3-piridil)-4-oksapentil] fenolis stadija
3-(3,5-Di-tret-butil)-4-hidroksifenii)propanolis
57.76 g (0.2 mol; 70% tirp. toluene) natrio bis (2metoksietoksi)aliuminio hidrido tirpalas 100-te ml sauso tolueno yra paruošiamas 1 1 trikaklėje kolboje su mechaniniu maišikliu, kondensatorių Įrengus su azoto įleidimu ir 500 slėgį išlyginančiu lašančiu piltuvėliu. Mišinys maišomas šaldant ledo vonioje ir laikomas azoto atmosferoje, kol lėtai per 30 min. pridedami 29.24 g (0.1 mol) metil 3-(3,5-di-tret-butil-4-hidroksifenil) propionato (Ιοηοχ 520; Shell Chemie GmbH) tirpalo 300 ml sauso tolueno. Maišymas tęsiamas po pridėjimo 30 minučių aplinkos temperatūroje, po to 80 minučių virinama su grįžtamu šaldytuvu. Atšaldytas reakcijos mišinys, kuris turi nusodintas klampias stiklines nuosėdas, atsargiai užpilamos 1 1 3M druskos rūgšties. Po įprasto apdorojimo aliejingas nevalytas produktas distiliuojamas 145-150°C temperatūroje (1 Torr) ir duoda
25.7 g (97%) 3-(3,5-di-tret-butil-4-hidroksifenil) propanolio kaip bespalvės kietos medžiagos, lyd.t. 69-70°C, perkristalinus iš n-heksano.
(C17H28O2; M.sv. 264.4)
Rf: 0.49 (SiO2 60; Tol/i-PrOH 9:1) stadija
3- (3,5-Di-tret-butil-4-hidroksifenil)-1(tetrahidropiran-2-iloksi) propanas.
Ledu šaldomas ir maišomas 31.06 g (0.117 mol) 3-(3,5di-tret-butil-4-hidroksifenil)propanolio ir 500 mg piridino p-toluensulfonato (PPTS) tirpalas 120 ml sauso dichlormetano yra per 15 minučių lašinant paveikiamas 11.91 g (0.142 mol) 3,4-dihidro-3H-piranu ir, toliau atšaldžius 60 minučių šaldymo vonioje, paliekamas reaguoti kambario temperatūroje per naktį. Reakcijos mišinys perplaunamas prisotintu bikarbonato vandeniniu tirpalu ir sūrymu, išdžiovinamas virš Na2SO4 ir koncentruojamas in vacuo, paliekant 40.74 g (prakt. 100%) 3-(3,5-di-tret-butil-4-hidroksi-fenil)-1tetrahidropiran-2-iloksi) propano kaip geltono aliejaus, kuris panaudojamas be tolesnio valymo.
(C22H36O3; M.sv. 348.5)
Rf: 0.57 (SiO2 60; Tol/i-PrOH 9:1) stadija
3-(4-Acetoksi-3,5-di-tret-butilfenil)-1(tetrahidropiran-2-iloksi)propanas
Smarkiai maišomas 40.74 g (0.117 mol) 3-(3,5-di-tretbutil-4-hidroksifenil)-1-(tetrahidropiran-2-iloksi)propano ir 5.85 g (16.7 mmol) tetrabutilamonio hidrosulfato mišinys 250 ml dichlormetano ir 250 ml 50% vandeninio natrio hidroksido yra paveikiamas 0°C temperatūroje, lašinant 14.32 g (0.140 mol) acto anhidrido, ištirpinto 100 ml dichlormetano, azoto atmosferoje. Kai pridėjimas baigtas, mišinys reaguoja dar 4 valandas aplinkos temperatūroje. Atlikus įprastą išbaigimą, gaunami 42.69 g (93%) 3-(4-acetoksi-3,5-ditret-butilfenil) -1-(tetrahidropiran-2-iloksi) propano kaip rudo klampaus skysčio, kuris panaudojamas kitoje deblokavimo stadijoje be tolesnio gryninimo.
(C24H38O4; M.sv. 390.6)
Rf: 0.52 (SiO2 60; Tol/i-PrOH 9:1) stadija
3-(4-Acetoksi-3,5-di-tret-butilfenil)-propanolis
14.6 g (37.38 mmol) 3-(4-acetoksi-3,5-di-tret-butilfenil) -1- (tetrahidropiran-2-iloksi) propano tirpalas 80 ml bevandenio metanolio maišomas kartu su 1 g amberlyst 15 (H+-forma) dvi valandas 45°C temperatūroje ir laikomas kambario temperatūroje per naktį. Atskiedus suspensiją 100 ml metanolio, katalizatorius pašalinamas filtruojant, ir filtratas išgarinamas sumažintame slėgyje, paliekant 11.53 g nevalyto produkto, kuris išvalomas chromatografijos būdu ant silikagelio su H/AcOEt 3:1 kaip eliuentu. 6.96 (61%) 3-(4-acetoksi3,5-di-tret-butil-fenil)propanolio išskiriama iš produktą turinčių frakcijų kaip blyškiai gelsvas aliejus, kuris palaipsniui stovėdamas kristalinasi, lyd.t. 93-95°C.
(C19H30O3; M.sv. 306.4)
Rf: 0.47 (SiO2 60; Tol/i-PrOH 9:1) stadija
2, 6-Di-tret-butil-4-[ 5-(3-piridil)-4-oksapentil] fenolis
19.74 g (64.62 mmol) 3-(4-acetoksi-3,5-di-tret-butilfenil)propanolio, 12.69 g (77.3 mmol) 3-pikolilchlorido hidrochlorido ir 5 g tetrabutilamonio hidrosulfato tirpalas 250 ml tolueno paveikiamas 250 ml 50% vandeninio natrio hidroksido, smarkiai maišant (>400 aps/min.) azoto atmosferoje šaldant ledo vonioje. Tamsaus reakcijos mišinio maišymas tęsiamas dar 5 valandas kambario temperatūroje. Po įprasto apdorojimo nevalytas produktas (26.2 g) valomas ant silikagelio impulsinės chromatografijos būdu su AcOEt/H 2:1 kaip eliuentu, gaunant 16.9 g (66%) 2,6-di-tretbutil-4-[ 5-(3-piridil)-4-oksapentil] -fenil acetato kaip bespalvio aliejaus, kuris ištirpinamas 100 ml sauso tetrahidrofurano ir sudedamas lašinant -78°C temperatūroje (acetonas/sausas ledas), esant inertiškoms sąlygoms, į maišomą 1.77 g (46.76 mmol) ličio aliuminio hidrido suspensiją 100 ml bevandenio tetrahidrofurano. Reakcijos mišinys maišomas per naktį palaipsniui šylančioje šaldymo vonioje, laikomas 2 valandas 40°C temperatūroje, užgesinamas smarkiai maišant ir šaldant iš išorės lediniu vandeniu, nuosekliai atsargiai sudedant 1.77 g vandens 1.77 g 15% vandeninio natrio hidroksido ir pabaigoje dar 5.31 g vandens. Po 1 valandos gauta suspensija atskiedžiama 200 ml THF, išdžiovinama su 20 g Na2SG-<, ir aliuminio nuosėdos pašalinamos filtruojant per frituotą stiklinį piltuvėlį, tirpiklis išgarinamas sumažintame slėgyje, kad duotų 12.9 g nevalyto 2, 6-di-tret-butil-4-[ 5-(3piridil)-4-oksapentil)fenolio kaip geltonos kietos medžiagos, liekant 11.49 g (76% deblokavimo stadijai) gryno produkto, lyd.t. 105°C po perkristalinimo iš nheksanoetilacetato.
(C23H33O2; M.sv. 355.5)
Rf: 0.37 (SiO2 60; Tol/i-PrOH 9:1)
PAVYZDYS
2, 6-Di-tret-butil-4-[ 7-(3-piridil)-4-oksaheptil] fenolis stadija
3-(4-Acetoksi-3,5-di-tret-butilfenil)-1(toziloksi)propanas
Į 8.41 g (27.44 mmol) 3-(4-acetoksi-3,5-di-tretbutilfenil)propanolio (žr. 6 pavyzdžio 3-4 stadijas), ištirpintus 125 ml bevandenio piridino, pridedami 5.49 g (28.8 mmol) p-toluensulfonilo chlorido 0°C temperatūroje. Reakcijos mišinys maišomas 1.5 valandos šioje temperatūroje ir laikomas per naktį šaldytuve, apdorojamas ekstrahuojant įprastu būdu. Nevalytas 3-(4acetoksi-3,5-di-tret-butilfenil)-1-(toziloksi)propanas valomas ant silikagelio impulsinės chromatografijos būdu su n-heksanu/AcOEt 4:1 kaip eliuentu, ir gaunami 8.28 g (66%) gryno tozilato kaip bespalvio klampaus skysčio.
(C26H36SO5; M.sv. 460.6)
Rf: 0.42 (SiO2 60; Tol/i-PrOH 9:1) stadija
2, 6-Di-tret-butil-4-[ 7-(3-piridil)-4-oksaheptil] fenolis
3.66 g (26.68 mmol) 3-(3-piridil)propanolio tirpalas 30-tyje ml bevandenio THF ir 3.5 ml sauso HMPA yra suleidžiama švirkštu į maišomą 2.56 g (60% aliejinga dispersija 53.33 mmol) NaH suspensiją 35 ml bevandenio THF inertinėje atmosferoje, 0°C temperatūroje, po to 2 valandas virinama su grįžtamu šaldytuvu. Natrio alkoholiato tirpalas vėl atšaldomas iki 0°C ir pridedama 10.68 g (23.19 mmol) 3-(4-acetoksi-3,5-ditret-butilfenil)-1-(toziloksi)propano, ištirpinto 35 ml bevandenio THF, po to virinama su grįžtamu šaldytuvu valandas ir maišoma kambario temperatūroje per naktį. Po įprasto apdorojimo nevalytas produktas (9.88 g; rudas aliejus) yra išvalomas ant silikagelio impulsinės chromatografijos būdu, eliuuojant n-heksanu/etilo acetatu 3:1, ir gaunami 2.88 g (62%) 2,6-di-tret-butil4-[ 7-(3-piridil)-4-oksaheptil] fenolio kaip gintarinio aliejaus.
(C25H37NO2; M.sv. 383.6)
Rf: 0.44 (SiO2 60; n-heksanas/etilo acetatas 3:2)
PAVYZDYS
2, 6-Di-tret-butil-4-[ 9-(3-piridil)-4-oksanonil] fenolio sintezė
2,6-Di-tret-butil-4-[ 9-(3-piridil)-4-oksanonil] fenolis
5-(3-piridil)pentanolio (sintezė: žr. 1 pavyzdžio stadiją, iš 4-pentil-l-olio (E.R.H. Jonės et. ai., Org. Synthesis Coli. 4, 755 (1963)), eterifikacija kaip aprašyta aukščiau (žr. 7 pavyzdį), davė 2,6-di-tretbutil-4-[ 9-(3-piridil)-4-oksanonil] fenolį 57% išeiga, kaip geslvą klampų aliejų.
(C27H41NO2; M.sv. 411.6)
Rf: 0.52 (SiO2 60; n-heksanas/etilo acetatas 3:2)
PAVYZDYS
2,6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaokt-7inill] fenolis
Pagal 1 pavyzdžio 2 (be hidrinimo) ir 3 stadijas gaunamas 2,6-di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaoktLT 3339 B
7-inill] fenolis kaip geltonas klampus aliejus 62% išeigoje galutinėje stadijoje (C26H35NO2; M.sv. 393.6) Rf: 0.48 (SiO2 60; n-heksanas/etilo acetatas 2:1).
Kaip rūgštys, tinkamos druskų sudarymui prijungiant rūgštį pagal Įprastą procedūrą, gali būti paminėtos iš mineralinės serijos tokios rūgštys: druskos, vandenilio bromido, metanosulfo, izotioninė, sieros, fosforo, sulfamino rūgštys, o iš organinės serijos: acto, propiono, maleino, fumaro, vyno, citrinos, oksalo, benzoinė rūgštys, paminėjus keletą. Rūgštys, kurioms reikia teikti pirmenybę, yra druskos, citrinos ir maleino rūgštys. Kitos farmaciškai priimtinos rūgščių prisijungimo druskos gali būti paruoštos, jeigu reikia, ir vienos rūgšties druska gali būti pakeista į kitą, neutralizuojant vieną druską, pvz., hidrochloridą, ir vėl rūgštinant su skirtinga parinkta mineraline arba organine rūgštimi, kad gautume kitą farmaciškai priimtiną rūgščių druską, kaip jau paaiškinta anksčiau ir kaip priimta šioje srityje.
FARMACINĖS KOMPOZICIJOS
Junginiai pagal šį išradimą gali būti perdirbti į farmacines kompozicijas, turinčias savyje be aktyvaus šio išradimo junginio dar farmaciškai priimtiną nešiklį arba tirpiklį. Tokios kompozicijos gali būti paskirtos gyvam gyvuliui, ypač žmogui per burną arba parenteraliai. Pavyzdžiui, kieti preparatai arba farmacinės kompozicijos paskyrimui per burną gali būti kapsulių, tablečių, miltelių arba granulių pavidalo. Tokiuose kietuose vaistiniuose preparatuose aktyvi medžiaga arba provaistas yra sumaišomi mažiausiai su vienu farmaciškai priimtinu skiedikliu arba nešikliu, tokiu kaip nendrių cukrus, laktozė, krakmolas, talkas arba sintetinės ar natūralios dervos suriškiliu, tokiu kaip želatina, tepalu, tokiu kaip natrio stearatas ir/arba dezintegratorius, toks kaip natrio bikarbonatas. Kad būtų nepertraukiamas atpalaidavimo poveikis, medžiaga, tokia kaip hidrokoloidas ar kitas polimeras, gali būti inkorporuota į farmacinę kompoziciją. Papildomos medžiagos, tokios kaip tepalas ar buferiai, gali būti pridėti, kaip yra priimta šioje srityje. Tabletės, piliulės arba granulės gali būti apvilktos, jei reikia. Skysčiai vartojimui per burną gali būti liposomos, emulsijos, tirpalai arba suspensijos, turinčios visuotinai naudojamus skiediklius, tokius kaip vanduo. Be to, tokie skysti farmaciniai mišiniai gali turėti savyje drėkinančių, emulguojančių, išsklaidančių ar apskritai paviršiaus aktyvių agentų, taip pat ir saldinančių, kvepiančių ar aromatą suteikiančių medžiagų.
Tinkami preparatai parenteraliam taikymui gali būti, tarp kitų, sterilūs vandeniniai arba nevandeniniai tirpalai, suspensijos, liposomos arba emulsijos. Papildomos medžiagos, daugelis iš kurių jau žinomos tokiai farmacinio mišinio formai, gali būti panaudotos kaip farmaciškai priimtinas skiediklis arba nešiklis.
Priklausomai nuo numatomo taikymo formos ir gydymo trukmės, tikslus aktyvaus junginio dozavimas šio išradimo preparatuose gali keistis, ypač kaip atrodys tinkama slaugančiam gydytojui arba veterinarijos gydytojui. Šio išradimo aktyvūs agentai gali akivaizdžiai būti maišomi paskyrimui su kitais farmaciškai aktyviais agentais.
Šio išradimo mišiniuose aktyvaus agento arba agentų proporcijos kompozicijoje gali plačiai keistis, tik būtina, kad aktyvi išradimo komponentė arba jo provaistas išskirtų ar pateiktų efektyvų kiekį, t. y. tokį, kad tinkama efektyvi dozė būtų gaunama pastoviai su naudojama dozavimo forma. Akivaizdu, kad kelios dozavimo formos, kaip ir keli individualūs aktyvūs junginiai, gali būti paskirti tuo pačiu laiku ar net toje pačioje farmacinėje kompozicijoje ar vaistiniame preparate.
Kaip anksčiau pažymėta, šio išradimo junginiai yra tinkami, ypač farmacinių kompozicijų arba jų vaistinių preparatų forma paskyrimui per burną arba parenteraliai, tikslų individualų dozavimą, kaip ir dienos dozavimą konkrečiu kurso atveju, nustatant pagal gerai žinomus medicininius ir/arba veterinarinius principus, suderinus su gydančio gydytojo ar veterinarijos gydytojo nurodymais.
Be paskyrimo per burną ir parenteraliai gali būti taikomas rektalinis ir/arba intraveninis paskyrimas, dozavimui paprastai esant sumažintam, kai naudojamas parenteralus paskyrimas, nors paskyrimui per burną teikiama pirmenybė. Kiekis apytikriai 1-3 gramai per dieną pasikartojančio dozavimo forma yra tinkamas. Platesnės ribos, apie 0.5-10 g/dienai, gali būti taikomos taip pat, atsižvelgiant į individualaus atvejo aplinkybes. Nors buvo rasta, kad 500 mg aktyvaus junginio yra ypač tinkami naudojimui tabletėmis, individualus dozavimas gali svyruoti nuo 200-500 mg, ir 500 mg, pasiūlyti naudojimui tabletėmis, gali, žinoma, būti paskirti vartoti per burną, pvz., nuo 1 iki 3 kartų per dieną. Be sakymo aišku, kad daugiau kaip viena tabletė gali būti paskirta viena doze, kai reikėtų gauti anksčiau pasiūlytus kasdieninio paskyrimo per burną kiekius nuo 1 iki 3 gramų per dieną.
Kaip jau pasakyta, šio išradimo junginys ar jo provaistas gali būti paskirti gyvam gyvuliui, įskaitant ir žmogų, vienu iš daugybės būdų, pvz., per burną kapsulėmis ir tabletėmis, parenteraliai sterilių skysčių arba suspensijų pavidalu, arba poodine implantacija ir kai kuriais atvejais intraveniškai sterilių tirpalų pavidalu. Kiti aiškūs paskyrimo būdai yra per odą, poodinis, transbukalinis, į raumenis, intraperitonalinis, o konkretus paskyrimo būdas bus, kaip paprastai, paskirtas gydančio gydytojo ar veterinarijos gydytojo.
Tuo būdu matyti, kad šis išradimas pateikia naujus antilipideminius ir antiaterosklerozinius BHT omega10 piridileterio junginius ir jų farmacines kompozicijas, skirtus kovai su hiperlipidemija ir kartu ateroskleroze, tuo kolektyviai pasiūlydamas ilgai lauktą sprendimą anksčiau egzistavusiai problemai, nepakankamai išsprendžiamai iki šiol turėtais šios srities metodais.
Reikėtų suprasti, kad konkrečiais junginiais, šis išradimas kompozicijomis, atskleistomis procedūromis, kadangi neapribojamas metodais ar daugybė j ų modifikacijų ir pakeitimų bus nedelsiant matoma įgudusiam srityje, su kuria šis išradimas susijęs, todėl šis išradimas turi būti suprantamas kaip apribotas tik pilna sritimi, kuri gali būti legaliai suderinta su pridedama išradimo apibrėžtimi.
Claims (10)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Junginys, parinktas iš butilinto hidroksitolueno (BHT) omega-piridilo eterio junginių pagal formulę kur kurioje m = 1,3;kai m = Ι,Σ =6-9 kai m=3,E = 5-llSuma (Σ) = [ m+n+1 (deguoniui)] , kur jungtis tarp dviejų (CH2)n dalies anglies atomų, artimiausiai gretima piridino žiedui, yra vienguba, dviguba arba triguba jungtis, ir jo farmaciškai priimtinos rūgščių prisijungimo druskos.
- 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį parenka iš grupės, susidedančios iš:2, 6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaoktil] fenolio (Mrz 3/161) ,I2, 6-Di-tret-butil-4-[ 6-(3-piridil)-2-oksaheksil] fenolio (Mrz 3/187),2, 6-Di-tret-butil-4-[ 7-(3-piridil)-2-oksaheptil] fenolio (Mrz 3/192), (Z)-2,6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaokt-7enil] fenolio (Mrz 3/181) ,2, 6-Di-tret-butil-4-[ 9-(3-piridil)-2-oksanonil] fenolio (Mrz 3/188),2, 6-Di-tret-butil-4-[ 5-(3-piridil)-4-oksapentil] fenolio (Mrz 3/124),2, 6-Di-tret-butil-4-[ 7-(3-piridil) -4-oksaheptil] fenolio (Mrz 3/190),2. 6-Di-tret-butil-4-[ 9-(3-piridil)-4-oksanonil] fenolio (Mrz 3/191), ir2,6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaokt-7inill] fenolio (Mrz 3/179) .
- 3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra2, 6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaoktil] fenolis.
- 4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra2,6-Di-tret-butil-4-[ 5-(3-piridil)-4oksapentil] fenolis.
- 5. Antilipideminė ir antisklerozinė farmacinė kompozicija, susidedanti iš aktyvios komponentės ir farmaciškai tinkamo nešiklio arba surišiklio, besiskirianti tuo, kad aktyvi komponentė yra efektyvus antilipideminis ir antisklerozinis kiekis junginio, parinkto iš BHT omega-piridilo eterio junginių pagal formulę-3-Pvr kurioje m = 1,3;kai m=l,Z = 6- 9 kai m = 3, Σ = 5 - 11Suma (Σ) = [ m+n+1 (deguoniui)] , kur jungtis tarp dviejų (CH2)n dalies anglies atomų, artimiausiai gretima piridino žiedui, yra vienguba, dviguba arba triguba jungtis, ir jo farmaciškai priimtinų rūgščių prisijungimo druskų.
- 6. Farmacinė kompozicija pagal 5 punktą, besiskirianti tuo, kad aktyvi komponentė yra parenkama iš grupės, susidedančios iš:2, 6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaoktil] fenolio (Mrz 3/161),I2, 6-Di-tret-butil-4-[ 6-(3-piridil)-2-oksaheksil] fenolio (Mrz 3/187),2,6-Di-tret-butil-4-[ 7-(3-piridil)-2-oksaheptil] fenolio (Mrz 3/192), (Z)-2,6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaokt-7ėnil] fenolio (Mrz 3/181),2,6-Di-tret-butil-4-[ 9-(3-piridil)-2-oksanonil] fenolio (Mrz 3/188),2, 6-Di-tret-butil-4-[ 5-(3-piridil)-4-oksapentil] fenolio (Mrz 3/124),2,6-Di-tret-butil-4-[ 7-(3-piridil)-4-oksaheptil] fenolio (Mrz 3/190),2, 6-Di-tret-butil-4-[ 9-(3-piridil)-4-oksanonil] fenolio (Mrz 3/191), ir2,6-Di-tret-butil-4-[ 8- (3-piridil)-2-oksaokt-7inill] fenolio (Mrz 3/179) .
- 7. Farmacinė kompozicija pagal 5 punktą, besiskirianti tuo, kad aktyvi komponentė yra2,6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaokti1] fenolis.
- 8. Farmacinė kompozicija pagal 5 punktą, besiskirianti tuo, kad aktyvi komponentė yra2,6-Di-tret-butil-4-[ 5-(3-piridil)-4oksapentil] fenolis.
- 9. Farmacinės kompozicijos, tinkamos kovai su lipidemija ir ateroskleroze gyvuose gyvuliuose, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad sumaišo efektyvų antilipidemini ir antisklerozinį kiekį junginio, parinkto iš BHT omega-piridilo eterio junginių pagal formulę kur kurioje m = 1,3;kai m=l,E = 6- 9 kai m=3,E=5-llSuma (Σ) = [ m+n+1 (deguoniui)] , kur jungtis tarp dviejų (CH2)n dalies anglies atomų, artimiausiai gretima piridino žiedui, yra vienguba, dviguba arba triguba jungtis, ir jo priimtinų rūgščių prisijungimo druskas, priimtinus nešiklius arba surišiklius suformuoja farmacinę kompoziciją.farmaciškai farmaciškai ir po to i
- 10. Farmacinės kompozicijos gavimo būdas pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad junginys parenkamas iš grupės, susidedančios iš:2, 6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaoktil] fenolio (Mrz 3/161),2, 6-Di-tret-butil-4-[ 6-(3-piridil)-oksaheksil] fenolio (Mrz 3/187),2, 6-Di-tret-butil-4-[ 7-(3-piridil)-2-oksaheptil] fenolio (Mrz 3/192), (Z)-2,6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaokt-7enil] fenolio (Mrz 3/181),2, 6-Di-tret-butil-4-( 9-(3-piridil)-2-oksanonil] fenolio (Mrz 3/188),2, 6-Di-tret-butil-4-[ 5-(3-piridil)-4-oksapentil] fenolio (Mrz 3/124),2,6-Di-tret-butil-4-[ 7-(3-piridil)-4-oksaheptil] fenolio (Mrz 3/190),2,6-Di-tret-butil-4-[ 9-(3-piridil)-4-oksanonil] fenolio (Mrz 3/191),2,6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaokt-7inill] fenolio (Mrz 3/179) , ypač 2,6-Di-tret-butil-4-( 8-(3-piridil)-2oksaoktil] fenolis, arba 2,6-Di-tret-butil-4-( 5-(3-piridil)-4oksapentil] fenolis.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LTIP399A LT3339B (en) | 1993-03-05 | 1993-03-05 | New bht ether compounds and their use as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LTIP399A LT3339B (en) | 1993-03-05 | 1993-03-05 | New bht ether compounds and their use as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP399A LTIP399A (en) | 1994-10-25 |
| LT3339B true LT3339B (en) | 1995-07-25 |
Family
ID=19721102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP399A LT3339B (en) | 1993-03-05 | 1993-03-05 | New bht ether compounds and their use as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| LT (1) | LT3339B (lt) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2716125A1 (de) | 1976-04-12 | 1977-10-27 | Yoshitomi Pharmaceutical | 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylpyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
-
1993
- 1993-03-05 LT LTIP399A patent/LT3339B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2716125A1 (de) | 1976-04-12 | 1977-10-27 | Yoshitomi Pharmaceutical | 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylpyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CAREW TE1, SCHWENKE DC, STEINBERG D.: "Antiatherogenic effect of probucol unrelated to its hypocholesterolemic effect: evidence that antioxidants in vivo can selectively inhibit low density lipoprotein degradation in macrophage-rich fatty streaks and slow the progression of atherosclerosis in", PROC NATL ACAD SCI U S A., 1987, pages 7725 - 7729, XP000651844, DOI: doi:10.1073/pnas.84.21.7725 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LTIP399A (en) | 1994-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5698527A (en) | Steroidal glycosides as antihyperlipidemic agents | |
| EP0516257B1 (de) | 2-Phenylbenzo[b]furane und -thiophene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| EP1101759A1 (en) | Phenylazole compounds, process for producing the same and drugs for hyperlipemia | |
| JPH04331284A (ja) | 脂質選択性抗酸化剤およびその製法 | |
| US6844336B2 (en) | 4-fluoroalkyl-2h-benzopyrans with anti-estogenic activity | |
| EP0181793A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US5254549A (en) | New BHT ether compounds and their use as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs | |
| CZ389792A3 (en) | Thiazolidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| JPH06211737A (ja) | 疾患の治療のための置換シクロヘキサン誘導体 | |
| EP0223593A2 (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| EP0816338B1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| MC2164A1 (fr) | Steroides | |
| JP2022542613A (ja) | ヒトａｔｇｌの阻害剤 | |
| LT3339B (en) | New bht ether compounds and their use as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs | |
| JPH03163042A (ja) | カルコン誘導体 | |
| EP0433064A1 (en) | Naphthylsulfonylalkanoic acid compounds | |
| FR2849849A1 (fr) | Nouveaux acides carboxyliques et derives pour le traitement et la prevention du diabete et des dyslipemies | |
| US5464865A (en) | 4-aryl- and 4-arylthio-5-hydroxy-2(5H)-furanones as inhibitors of phospholipase A2 | |
| JP2012097003A (ja) | ビキシン誘導体及び細胞保護剤 | |
| LV10423B (en) | New bht ether compounds and their use as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs | |
| JP2790335B2 (ja) | 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| EP0032821A1 (en) | Substituted benzopyranotriazoles | |
| JP2546841B2 (ja) | 新規なイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 | |
| US20030216454A1 (en) | Thiazolidine-4-one derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same | |
| JPS60188373A (ja) | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20000305 |