LT3201B - Memantine-containing solid pharmaceutical dosage forms having an extended two-stage release profile and production thereof - Google Patents
Memantine-containing solid pharmaceutical dosage forms having an extended two-stage release profile and production thereof Download PDFInfo
- Publication number
- LT3201B LT3201B LTIP839A LTIP839A LT3201B LT 3201 B LT3201 B LT 3201B LT IP839 A LTIP839 A LT IP839A LT IP839 A LTIP839 A LT IP839A LT 3201 B LT3201 B LT 3201B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- water
- insoluble
- casein
- pharmaceutical composition
- salt
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 4
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 23
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 108010033929 calcium caseinate Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 33
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 27
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 26
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 26
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 claims description 18
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 10
- 229940080237 sodium caseinate Drugs 0.000 claims description 10
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 claims description 7
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 claims description 7
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 claims description 7
- -1 cation salt Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 7
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 claims description 7
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 229940071162 caseinate Drugs 0.000 description 42
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 10
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 8
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 8
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 2
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 2
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 2
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 2
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 2
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 2
- 229940078480 calcium levulinate Drugs 0.000 description 2
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical compound [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- UGZVNIRNPPEDHM-SBBOJQDXSA-L calcium;(2s,3s,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O UGZVNIRNPPEDHM-SBBOJQDXSA-L 0.000 description 2
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N palmityl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108091005658 Basic proteases Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical class [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- MJFJKKXQDNNUJF-UHFFFAOYSA-N metixene Chemical compound C1N(C)CCCC1CC1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MJFJKKXQDNNUJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005103 metixene Drugs 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 1
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 description 1
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2068—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Botany (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Šis išradimas liečia kietas farmacines kompozicijas dozuotoje formoje, kurios įgyvendina prailgintą matrica reguliuojamą dviejų fazių vaisto išsiskyrimą, ir kuris yra charakterizuojamas matricoje buvimu abiejų vandenyje tirpios ir vandenyje netirpios kazeino druskos, ypač natrio ir kalcio kazeinatų buvimu, be to, bendras kiekis sudaro tarp 5 ir 98% nuo kompozicijos masės, ir jų gavimo būdą. Dalis arba visa netirpi kazeino druska gali būti pakeista i polivalentinio, įskaitant ir bivalentinio, katijono druską arba tirpalą, tokio, kaip kalcio katijoną, pritaikytą tam, kad sudarytų vandenyje netirpią kazeino druską in situ. Išradimas ypač yra tinkamas kietų farmacinių dozuotų vaistų formų gaminimui, kuriose aktyviąja medžiaga arba pagrindu yra memantinas.
Kietos oralinės vaistų kompozicijos arba preparatai, turintys prailgintą vaisto išsiskyrimą, taip vadinami retardantai, arba prailginto atpalaidavimo preparatai, yra produktai, iš kurių aktyvus ingredientas atpalaiduojamas per prailgintą laiko periodą ir, vadinasi, rodo prolonguotą efektą, ko pasėkoje plazmos lygis būna pritaikytas terapinėms reikmėms.
Taip pat polifazinis vaisto atpalaidavimas gali būti panaudotas norimo terapinio tikslo pasiekimui. Tačiau, tai nebūtinai reiškia, kad ilgalaikės efektyvios tolygios kraujo koncentracijos yra pastoviai pasiekiamos. Dar daugiau, pastovūs pašaliniai efektai ir nepageidautini lokalūs efektai skrandžio-žarnyno trakte veda į padidintas lokalines koncentracijas, to pasėkoje atitinkamai šokinėja plazmos lygiai, ko reikėtų vengti.
Standartiniai kietų farmacinių dozuotų formų gavimo būdai, turinčių pailgintą vaisto atpalaidavimo laiką, yra tokie, kai aktyvi medžiaga daugeliu atveju turi prailginto atpalaidavimo savybes dėl to, kad yra apvilkta įvairiais apvalkalais arba apvilkta makromolekuline medžiaga, iš kurios ji lėtai atsipalaiduoja.
Svarbiausiu reguliavimo būdu aktyviai medžiagai atsipalaiduoti iš kietos dozuotos formos yra padengimas plėvele ir matricos būdas. Padengimo plėvele būde, plėvelę sudarantis polimeras yra panaudojamas palaikyti aktyvios medžiagos atpalaidavimą difuzinio reguliavimo būdu. Tačiau toks priėjimas yra nepalankus, jeigu ryjant oralinę dozuotą formą, plėvelė yra per anksti sugadinama kramtant arba įbrėžiant, tada atsipalaiduoja per didelis kiekis aktyviojo ingrediento, kuris gali iššaukti nepageidaujamą efektą, nes atsipalaiduoja vienkartinės vaisto dozės perteklius.
Matricoje reguliuojamame vaisto išskyrimo būde, kur naudojamos lipofolinės medžiagos, kaip antai, aukštesnieji alkoholiai, parafininiai vaškai arba netirpūs termoplastai, yra nepalanku, kad sintetiniai polimerai ne tik kad turi įvairius kiekius nepageidautinų monomerų, bet kad, be to, visiškai išskiria vaistą iš matricos, ir dažnai yra neefektyvūs praktikoje.
JAV patente Nr. 4665081 aprašomas nifedepino sąstatas gydymui oraliniu būdu, kuris turi kazeino ir neorganinius priedus, parinktus iš magnio silikato, oksido arba aliumometasilikato, sintetinio hidrotalko arba magnio aliuminato, tuo būdu užtikrinama, su sąlyga, kad iš anksto yra pridėta skrandžio sulčių poveikiui patvaraus pagalbinio agento, kad aktyviojimedžiaga neišsiskiria skrandyje, bet gana greitai išsiskiria žarnyne. Tokia vaistinio preparato pagaminimo technologija reikštų, iš vienos pusės, prailgintą išskyrimą, surištą su gydymo laiku, iš kitos pusės, dėl greito ištirpimo žarnyne susidaranti didelė plazmos koncentracija yra nenorimo efekto rezultatas.
Pharm. Actą Helv. 66, N 4, p. 120-124 (1991) aprašomas ibuprofeno sąstatas, turintis kazeino arba želatinos, kuris yra priežastimi aktyviosios medžiagos ištirpimo ir išsiskyrimo padidėjusio greičio, atitinkamai.
Pharmaceutical Technology _9, p. 360-374 (1990) tiria natrio kazeinato buvimo poveikį į aktyviosios medžiagos išsiskyrimo greitį. Čia taip pat iškeliamas aprašomas padidintas ištirpimas, ypač chlortiazido ir hidrochlortiazido.
EP-A 0447100 patente atskleidžiama vaistinio preparato gamybos technologija, leidžianti reguliuoti vaisto išsiskyrimą skrandyje ir žarnyne kaip atsaką į fermentų buvimą juose. Tam tikslui yra naudojama gelio matrica, pavyzdžiui, alginato arba karboksimetilceliuliozės, karagenino, arba panaši, kuri turi įterptą joje baltymą, tokį, kaip kalcio kazeinatas ir kuri turi, be to vaistinę ar maistinę medžiagą, kuri rišasi su baltymu. Todėl yra galimas reguliuojamas išsiskyrimas, toks efektas yra pasiekiamas proteino įjungimu į supantį matricą sudarantį gelį.
GB-A 2207353 patentas taip pat aprašo vaistinio preparato gamybos technologiją su reguliuojamu išsiskyrimu, turinčią algino rūgšties druskų mišinius be kalcio, ir kazeinatą. Prailgintas išsiskyrimas yra paremtas supančios gelio matricos principu tokio tipo, kuris aprašytas aukščiau.
Iš technikos lygio aišku, kad turimos technologijos efektyviam ir realiam pailgintam vaisto išsiskyrimui, ypač daugialaipsnės išsiskyrimo farmacinės dozuotos formos, vis dar lieka reikalingomis.
Išradimas apima sekančias inter aliar atskirai arba kombinacijoje:
Kietas farmaceutines kompozicijas dozuotose formose, turinčias matrica reguliuojamas dvi išsiskyrimo stadijas, įjungiančias efektyvų kiekį mažiausia vieno farmaciškai aktyvaus ingrediento arba pagrindinės medžiagos, kur matrica susideda pagrindinai iš kombinacijos vandenyje tirpios kazeino druskos ir vandenyje netirpios kazeino druskos, o bendras vandenyje tirpios ir vandenyje netirpios kazeino druskų kiekis sudaro 5% ir 98% visos farmacinės kombinacijos bendros masės; visas galimas druskas ir katijonus, kurie farmakologiškai priimtini; tokią kompoziciją, kurioje vandenyje tirpios ir vandenyje netirpios kazeino druskos yra tarp 10 ir 90 farmacinės kompozicijos masės %, geriau kai tarp 30 ir 80 masės %, tokią kompoziciją, kurios farmacinėje kompozicijoje yra apie tarp 5 ir 95% vandenyje netirpios kazeino druskos bendro kazeino druskos kiekio, geriau kai apie tarp 20 ir 70 masės %; tokią kompoziciją, kurioje vandenyje netirpia kazeino druska yra kalcio kazeinatas; tokią kompoziciją, kurioje vandenyje tirpia kazeino druska yra natrio kazeinatas; tokią kompoziciją, kurioje yra fermentas, tokią kompoziciją, kurioje fermentu yra pankreatinas arba pepsinas, arba abu, ir tokią kompoziciją, kurioje aktyviu ingredientų yra memantinas.
Be to, gavimo būdas kietų farmacinių kompozicijų dozuotose formose, * rinčiose matricos reguliuojamą dviejų fazių vaisto išsiskyrimą, apimantį efektyvų kiekį mažiausia vieno farmaciškai aktyvaus ingrediento arba pagrindinės medžiagos, kur matrica pagrindinai susideda iš kombinacijos vandenyje tirpios kazeino druskos ir vandenyje netirpios kazeino druskos, apimantis suspaudimą, granuliavimą, presavimą, piliulių gamybą arba tabletavimą, sausu arba drėgnu būdu, mišinį, apimantį mažiausiai vieną aktyvų ingredientą priede su abiem vandenyje tirpia ir vandenyje netirpia kazeino druska, arba, alternatyviai, vandenyje tirpia kazeino druska ir polivalentinio katijono druska arba tirpalu, kuris pavirsta į vandenyje netirpią kazeino druskos formą in situ, visas vandenyje tirpios ir vandenyje netirpios kazeino druskų kiekis priede galutinėje kompozicijoje yra tarp 5 ir 98 bendros farmacinės kompozicijos masės %, visas druskas ir katijonus, kurie farmakologiškai yra priimtini; toks būdas su visomis savybėmis, toliau parodytomis tam tikrai kompozicijai.
Pagal šį išradimą problema yra sprendžiama pateikiant kietas farmacines kompozicijas dozuotose formose, turinčias farmaciškai efektyvų kiekį vienos ar daugiau aktyvios medžiagos ir įprastų pagalbinių agentų bei priedų, bet taip pat visą kiekį tarp 5 ir 98%, geriau, kai tarp 10 ir 90%, ir dar geriau tarp 30 ir 80% skaičiuojant nuo bendro kompozicijos svorio kombinuojant vandenyje tirpias ir vandenyje netirpias kazeino druskas. Šio tipo farmacinė kompozicija gali būti apdorojama įprastu būdu ir duoda kietų dozuotų formų įvairovę, turinčią dviejų fazių matrica reguliuojamą prailgintą vaisto išsiskyrimą. Tai apima žinomas farmacinėje pramonėje procedūras, tokias, kaip spaudimas, granuliavimas, presavimas, piliulių gamyba arba tabletavimas sausu ar drėgnu būdu. Savaime aišku, kad galimos įvairių procedūrų kombinacijos, vedančios į norimo produkto gavimą bet kurioje vaistinėje formoje, tokioje, kaip tabletės, dražė, granulės ir kt. Aktyvios medžiagos kiekis gali būti varijuojamas plačiai, priklausomai nuo simptomų, kurie turi būti gydomi, ir nuo dozuotos vaisto formos tipo, pavyzdžiui, nuo 0,01 iki 90% skaičiuojant nuo bendro farmacinės kompozicijos svorio.
Visiškai netikėtai buvo nustatyta, kad kietų dozuotų vaistų formų farmakokinetinės savybės pagal šį išradimą nenukenčia nuo gamybos būdo ar variacijų, iškylančių praktikoje, pavyzdžiui, panaudojant suspaudimo jėgas.
Kazeinas tinkamas tas, kuris yra komercinis produktas, molekulinis svoris ir vandens kiekis jame gali stipriai keistis, pavyzdžiui, molekulinis svoris tarp 18000 ir 30000 daltonų - priklausomai nuo jo kilmės, nesumažinant jo veiksmingumo pagal šį išradimą. Kazeinas, aišku, kaip medžiaga, turi būti naudojama tokia, kad atitiktų civilizuotų šalių maisto Įstatymus.
Vandenyje tirpiomis kazeino druskomis naudojamos monovalenčių katijonų kazeino druskos, tokių kaip ličio, kalio, amonio ir ypač natrio.
Vandenyje netirpiais kazeinatais yra kazeino druskos su di- arba polivalentiniais katijonais, abu toliau vadinami polivalentiniais katijonais. Tai yra, pavyzdžiui, kalcis, magnis, cinkas, manganas, aliuminis, geležis, arba jų mišiniai. Ypač tinkamas yra kalcis. Tokie gali būti naudojami kaip vandenyje netirpūs kazeinatai.
Priedo, į kompoziciją, turinčią savo sudėtyje tirpias kazeino druskas, galima įjungti fiziologiškai suderinamus polivalentinius katijonus jų druskų pavidale, kurios yra tirpios vandenyje arba skrandžio sultyse, pasirenkant tirpumą vandenyje tokiais kiekiais, kad dalis tirpaus kazeinato būtų paversta į netirpų kazeinatą, tuo būdu skrandžio sultyse paverčiant dalį tirpios kazeino druskos į netirpią kazeino druską in situ, nurijus. Dalis arba visa netirpi druska gali būti tokiu būdu pateikta. Tinkamais katijonais yra chlorido, gliukonato, karbonato, laktato ir sacharato katijonai ir ypač kalcio chloridas, kalcio gliukonatas, kalcio hidrofosfatas, kalcio laktatas, kalcio D-sacharatas, kalcio levulinatas ir jų hidratai, arba jų mišiniai, ypač teikiant pirmenybę polivalentiniams, įskaitant dvivalenčius, katijonams, kurie gali būti naudojami kaip tokie, o jeigu reikia, disolvatuoti paprastu druskų ištirpinimu, pavyzdžiui vandenyje ir pasirinktinai naudojami normaliame granuliavimo procese.
Svorių santykis tarp tirpaus ir netirpaus kazeinatų yra tarp 5 ir 98%, geriau, kai tarp 5 ir 90%, ir dar geriau, kai tarp 20 ir 70%, skaičiuojant nuo bendro kazeinato kiekio kompozicijoje. Geriausias yra svorių santykis tarp 30 ir 60%. Aukščiau minėtų joninių junginių ir jų tirpalų kiekiai, reikalingi norimo kiekio ir santykio netirpaus kazeinato in situ gamybai, priklauso nuo katijono tipo, jo krūvio, naudojamo kazeino molekulinio svorio, kas gali būti tuoj suprasta ir gali būti greitai nustatyta pagal gamybos patirtį, kadangi tai susiję vien su chemijos pagrindais.
Pagal šį išradimą visiškais netikėtai ir turi pranašumą dviejų fazių matrica reguliuojamas prailgintas aktyvaus farmacinio ingrediento išsiskyrimas, kuris pasiekiamas specifiškai kombinuojant į matricą vienas medžiagas ir todėl nėra reikalo jų patalpinti ar apvilkti iš išorės baltymais.
Eilė pagalbinių agentų ar priedų, kurie gali būti naudojami sudaryti farmacinę kompoziciją, panaudoti kaip matrica, yra komponentės, gerai žinomos farmacijos pramonėje. Čia įjungiamos, pavyzdžiui tabletavimo priemonės, tokios, kaip aukštos dispersijos silicio rūgštis, magnio stearatas, mikrokristalinė celiuliozė, laktozė, talkas, dažančios medžiagos, tokios, kaip geležies oksidai ar chinolino geltonasis, pigmentai, tokie, kaip titano dioksidas arba kalcio karbonatas, glicerilmonostearatas, glicerilbehenatas, natrio steaLT 3201 B rilfumaratas, stearino rūgštis, heksadecilpalmitatas, ilgos grandinės gliceridai, celiuliozės dulkės, manitolas, kalcio fosfatas, silicio dioksidas, koloidinis silicio dioksidas, silicio dioksido hidratas, polietilenglikolis, ypač turintis molekulinę masę nuo 1500 iki 6000.
preparatai, anestetikai,
Aktyvūs ingredientai arba jų mišiniai, kurie gali būti naudojami išradimo kompozicijoje aktyviosios medžiagos arba ingrediento efektyviais kiekiais, apima nesuskaičiuojamą kiekį farmakologiškai aktyvių junginių, kurie yra tinkami panaudoti didžiulėje įvairovėje sričių. Jie apima trankviliantus, tokius, kaip chlorpromazinas arba benzodiazepinai, tokie, kaip diazepamas; raumenų relaksantus, tokius, kaip mefenesinas; priešhipertoniniai agentai, tokie, kaip α-metildopa; centrinę nervų sistemą veikiantys analgetikai, tokie, kaip morfinas; periferinę nervų sistemą veikiantys analgetikai, tokie, kaip paracetamolis; nesteroidiniai priešuždegiminiai tokie, kaip, ibuprofenas; vietiniai tokie, kaip benzokainas; spazmolitikai, tokie, kaip papaverinas; prostaglandinai, tokie, kaip PEG 2; antibiotikai, tokie, kaip penicilinas ir tetraciklinai; agentai, veikiantys silpnaprotybės sindromą, tokie, kaip memantinas; anti-parkinsonizmo terapiniai agentai, tokie, kaip amantadinas, L-dopa, selegilinas, bromokriptir as ir metiksenas; antimaliariniai preparatai, tokie, kaip chlorchininas; kortikosteroidai, tokie, kaip deksametazonas; androgenai, tokie, kaip metiltestosteronas; estrogenai, tokie, kaip etinilestradiolas; gestagenai, tokie, kaip levonorgestrelis; simpatomimetikai, tokie, kaip adrenalinas; medžiagos, sukeliančios kardiovaskuliarini, efektą, tokios, kaip nitroglicerinai; diuretikai, tokie, kaip hidrochlortiazidas; antihelmintai, tokie, kaip prazikvantelis; β-blokatoriai, tokie, kaip timololas; H2-blokatoriai, tokie, kaip cimetidinas; vitaminai, tokie, kaip askorbininė rūgštis, ir t.t. Terapinės dozės tokių farmakologiškai aktyvių medžiagų ar ingredientų yra gerai žinomos iš anksčiau.
Labiausiai teikiama pirmenybė memantinui.
Gatavi gaminami vaistai pagal šį išradimą, naudojami ryjant, sėkmingai reguliuoja aktyvaus ingrediento dviejų fazių išsiskyrimą aktyviosios medžiagos kiekiu, atitinkančiu terapinį tikslą, kuris realizuojamas ir galimas pirmoje fazėje, pavyzdžiui skrandyje, o po to antroje fazėje, pavyzdžiui žarnyne, kur po neilgo užsilaikymo atsinaujina aktyvaus ingrediento išsiskyrimas, likutis aktyvaus ingrediento išsiskiria per iš anksto nulemtą laiko tarpą, todėl pasiekiamas efektyvus atitikimas aktyvios medžiagos kiekio reikalavimams, su daliniu išsiskyrimu kiekvienoje stadijoje, kas veda prie atitinkamai norimo plazmos lygio. Tokiu būdu išvengiama aktyvios medžiagos koncentracijos lokalių perteklių.
Šių dviejų fazių farmaciškai aktyvių ingredientų, pavyzdžiui vaisto ar vitamino, išsiskyrimo profilis yra visiškai nepriklausomas nuo fermentų, esančių skrandyje ar žarnyne, kaip parodoma pavyzdžiuose, rezultatas, kuris iki šiol nebuvo realizuotas įprastomis dozuotomis kompozicij omis.
Tačiau, jeigu išsiskyrimo greitį, kuris gali būti būtinas arba norimas, reikia vienoje ar kitoje išsiskyrimo fazėje pakeisti, priklausomai nuo aktyviosios medžiagos tipo arba paciento fiziologijos arba nuo gydomo negalavimo rimtumo, fermentai, tokie kaip pepsinas ir/arba pankreatinas, žinoma, gali būti įjungti į vaistinę formą reikiamu kiekiu taip pat, kaip ir kiti fermentai ar polimerų-fermentų dariniai, tokie kaip neutralios, rūgštinės ar šarminės proteazės, ar io kiti minėti fermentai yra pririšami prie polimerinės etilenmaleino rūgšties arba jos anhidrido (kaip JAV patente Nr. P 3751561). Tas nepakeičia dviejų fazių vaisto išsiskyrimo profilio. Tik išsiskyrimo greitis fazėse gali būti švelniai varijuojamas.
Prailgintas dviejų fazių vaisto išsiskyrimo mechanizmas gali būti paaiškintas taip:
Naudojamas vandenyje netirpus kazeinatas, pavyzdžiui kalcio kazeinatas, tabletės matricos formavimui. Vaistas išsiskiria tuoj pat difuzijos kontroliuojamu būdu, nepriklausomai nuo tirpinančios aplinkos pH. Kitais žodžiais, dėl netirpaus kazeinato buvimo, Įvyksta prailgintas vaisto išsiskyrimas abiejose stadijose, o prailgintas išsikyrimas priklauso nuo netirpaus kazeinato kiekio sąstate, kaip parodyta tyrime 5 ir atitinkamai fig. 5.
Šarminėje aplinkoje netirpus kazeinatas palaipsniui suyra ekvivalentiškai mažėjant matricos efektui. Vėliau sulaikymas mažėja ir vaisto išsiskyrimo greitis išauga, ką galima pamatyti antroje stadijoje, nors šioje antroje stadijoje vaisto atpalaidavimas yra taip pat pailgintas.
Figūrų aprašymas.
Čia pateikiama informacija atitinkamai grafinei medžiagai, kuri padeda geriau suprasti šį Išradimą:
Fig. 1 pavaizduotos kreivės bifazinio vaisto išsiskyrimo profilio, parodančio kofeino išsiskyrimą per laiko tarpą, pagal šios paraiškos tyrimą 1 be fermento ir su sąlygų pasikeitimu po 2 valandų.
n
Fig. 2 yra pavaizduota tas pats pagal tyrimą 2 su fermentu ir su sąlygų pasikeitimu po 2 valandų.
Fig. 3 pavaizduotos kreivės, rodančios bifazinį memantino išsiskyrimą per laiko tarpą, parodytą tyrime 3 be fermento ir su sąlygų pasikeitimu po 2 valandų.
Fig. 4 pavaizduota tas pats, kaip ir fig. 1 ir fig. 2 pagal aprašymo tyrimą 4 be fermento ir su sąlygų pasikeitimu po 2 valandų.
Fig. 5 yra kreivės, iliustruojančios vaisto išsiskyrimo priklausomybę nuo netirpaus kazeinato kiekio dozuotoje formoje, atitinkančioje išradimą, parodančios procentinį kofeino išsiskyrimą per laiko tarpą, esant kalcio kazeinatui sąstate nuo 0 iki 100%, šis išsiskyrimo profilis nustatomas panašiose į skrandžio aplinką sąlygose, esant pH 1,2, nededant fermento.
Šis išradimas toliau bus aprašomas detaliau su nuorodomis į pavyzdžius, kurie neturėtų būti interpretuojami kaip apribojimas.
I. Vaisto kompozicijos gamyba
Pavyzdys
Aktyviosios medžiagos ir priedai_Masės % memantino HCl 20,0 natrio kazeinatas 46,8 kalcio kazeinatas 31,2 Aerosil 200® (smulkiai sumaltas SiO2) 1,0
Visos komponentės, išskyrus magnio stearatą, yra homogenizuojamos tinkamame maišiklyje, tokiame kaip
Diosna®, tuoj pat sudedamas magnio stearatas ir mišinys praleidžiamas pro rėtį (JAV Standartas) su vidutinišku tinklo akių dydžiu apie 300 ųm. Po tolesnio medžiagų maišymo, jos suspaudžiamos naudojant 8 kN jėgą, į tabletes, kurių masė yra 100 mg, o diametras 6 mm; tabletės gaunamos tabletavimo mašina.
Pavyzdys
Aktyviosios medžiagos ir priedai_Masės % kofeinas 20,0 natrio kazeinatas 75,0 kalcio chloridas · 2H2O 3,0 Aerosil 200® 1,0 magnio stearatas 1,0
Kofeinas ir natrio kazeinatas yra sumaišomi drėkinimo vonioje granuliavimo mašinoje. Granuliato 500 g porcija veikiama su 400 ml vandeninio skysčio, turinčio 3 g ištirpinto kalcio chlorido dihidrato, esant siurblio greičiui 10 ml/min, Įėjimo temperatūrai 60°C, išėjimo temperatūrai 32°C ir esant purškimo slėgiui dvigubame purkštuve apie 2 barus. Po 10 min. džiovinimo 60°C temperatūrojeesant silpnai šviežio oro srovei, granuliatas yra atskiriamas nuo rupiosios dalies (> 1,0 mm) ir smulkiosios dalies (<0,15 mm) ir, sumaišius su Aerosil® ir magnio stearatu, yra suspaudžiamas naudojant 8 kN jėgą į tabletes, turinčias 100 mg masę ir 6 mm diametrą.
Pavyzdys 3
Aktyviosios medžiagos ir priedai Masės % piroksikamas 20,0 natrio kazeinatas 65,0 kalcio hidrofosfatas · 2H2O 3,8
Avicel PH 102 - mikrokristalinė celiuliozė 9,2
Aerosil 200® 1,0 magnio stearatas 1,0
Visi komponentai, išskyrus magnio stearatą, yra homogenizuojami atitinkamame maišiklyje, pavyzdžiui ‘Diosna maišiklyje, magnio stearatas sudedamas, mišinys praleidžiamas per rėtį su vidutiniu akių dydžiu apie 300 ųm (JAV Standartas). Po tolesnio sumaišymo, masė suspaudžiama, tabletės, turinčios 100 mg masę ir 6 mm diametrą, gaunamas tabletavimo mašinoje, naudojant 8 kN jėgą.
Pavyzdys
Aktyviosios medžiagos ir priedai_Masės % ibuprofenas 77,0 natrio kazeinatas 20,0 Kalcio chloridas · 2H2O 1,0 Aerosil 200® 1,0 magnio stearatas 1,0
Rupus ar sukibęs granuliatas iš ibuprofeno pradžioje gaminamas purškiant tinkamą granuliavimui skystį toki, kaip etanolio/vandens mišinys (tūrių santykis 3/2), ar koloidinį granuliavimo skysti, toks kaip želatina/ vanduo (1/30).
Granuliatas sumaišomas su likusiomis komponentėmis maišiklyje ir suspaudžiamas, naudojant 15 kN jėgą i tabletes, kurių masė 520 mg ir skersmuo 12 mm.
Pavyzdys
Aktyviosios medžiagos ir priedai Masės % memantino · HCl 20,0 natrio kazeinatas 48,0 kalcio kazeinatas 32,0
LT 32 hl B
Visos komponentės yra homogenizuojamos, naudojant maišiklį ir jame atsargiai maišant sudrėkinamas tinkamu plastifikavimui skysčiu, tokiu kaip išvalytas vanduo arba etanolio/vandens mišinys (tūriniu santykiu 3/2) daugiausiai apie 60%, skaičiuojant nuo kietos dalies. Gauta masė yra presuojama sliekiniu presu arba paskirstančiu būgniniu presu, turinčiu skylučių dydžius 1,5 mm. Taip gauta pavija yra padalinama ir gaunamos
I, 8 mm diametro piliulės. Toliau, piliulės yra arba patalpinamos į kapsulę, arba suspaudžiamos į tabletes, sumaišius su 1% Aerosilo ir 1% magnio stearato.
II. Vaisto atpalaidavimo arba išsiskyrimo tyrimai.
Terpė, naudojama visuose tirpumo tyrimuose imituoja skrandžio skysti (pH 1,2), arba imituoja žarnyno skystį (pH 7,5). Norint priartinti in vivo sąlygas, yra pridedama pepsino (į skrandžio skystį) arba pankreatino (į žarnyno skystį). JAV 22 leidimo Farmakopėjos skyriuje Tyrimo tirpalai dviejų terpių sąstatas yra aprašytas taip:
Skrandžio skystis, imituotas, — Ištirpinti 2,0 g natrio chlorido ir 3,2 g pepsino 7-se ml druskos rūgšties ir praskiesti vandeniu iki 1000 ml. Šis tyrimų tirpalas turi pH apie 1,2.
Žarnyno skystis, imituotas, — Ištirpinti 6,8 g vienbazio kalio fosfato 250-yje ml vandens, išmaišyti ir pridėti 190 ml 0,2 N natrio hidroksido ir 400 ml vandens. Pridėti 10,0 g pankreatino, išmaišyti ir su 0,2 N natrio hidroksidu sureguliuoti gauto tirpalo pH iki 7,5±0,l. Praskiesti vandeniu iki 1000 ml .
1. Aktyviosios medžiagos sulėtinto atpalaidavimo priklausomybė nuo netirpaus kazeinato kiekio
Suspaudžiamas sekantis tyrimų sąstatas:
kofeinas 20,0 Ca-kazeinatas 0-78% (paremta bendru kazeinato turiniu)
Aerosil® 200 1,0 magnio stearatas 1,0 Na-kazeinatas iki 100%
Suspaudžiami astuoni skirtingi sąstatai su skirtingomis Na-kazeinato ir Ca-kazeinato proporcijomis, naudojant tabletavimo priedus Aerosilą ir magnio stearatą. Kadangi kitokių priedų nededama, yra gaunamas tikrasis vaisto atpalaidavimo vaizdas.
Bendras kazeinato kiekis yra iki 78%. Miltelių pavidalo mišinys yra suspaudžiamas prietaisu Exacta 1® esant 30 apsisukimų/min greičiui, naudojant 6 mm presavimo įrankį, lygų be sienelių, naudojant pastovią 8 kN suspaudimo jėgą, suformuojamos tabletės, kurių kiekvienos masė yra 100 mg.
Dozuotos vaisto formos turi Ca-kazeinato kiekį 0, 10, 20, 30, 40, 50, 70 ir 100%, kurio išsiskyrimo profilis yra nustatytas prie pH 1,2 (imituojant skrandžio sąlygas).
Fig. 5 parodo vaisto išsiskyrimo priklausomybę nuo netirpaus kazeinato, t.y. kalcio kazeinato kiekio dozuotoje vaisto formoje, ir tokiu būdu, sulėtinimo mastą. Tablečių sąstatas, naudojamas šiame tyrime atitinka bazinį sąstatą II. I kaip tik čia aukščiau pateiktas.
80% viso kofeino kiekio ištirpsta tuo atveju, kai Cakazeinato atitinkamai yra 20% (% santykis nuo viso kazeinato) per 160 min. (per 127 min. be Ca-kazeinato F=l,25), per 285 min su 50% Ca-kazeinato (F=2,2) ir 350 min, kai Ca-kazeinato kiekis yra 100% (F=2,75). Šie duomenys yra tirpumo tyrimai skrandžio skystyje (pH 1,2), nepridėjus fermento.
Buvo atsleista, kad išsiskyrimas šiose skrandžio sąlygose gali būti inhibuotas kombinuojant netirpų kazeinatą su tirpiu kazeinatų; priklausomai nuo jų proporcijų santykio, gali būti pasiektas įvairus stabdymas. Tai įgalina labai norimų individualių vaisto išsiskyrimo profilių pasirinkimą, priklausomai nuo aktyviosios medžiagos ir nuo indikacijų, kurias reikia gydyti, tipo.
2. Kazeinato tablečių atpalaidavimo arba išsiskyrimo profilis, suspaustų įvairiomis suspaudimo jėgomis
Yra suspausta į tabletes, turinčias kiekviena 100 mg masę, sekanti kompozicija, turinti 40% Ca-kazeinato dalį nuo bendro kazeinato kiekio pagal aukščiau minėtas sąlygas, naudojant suspaudimo jėgą tarp 4 ir 12 kN:
kofeinas 20,0 Na-kazeinatas 46,8 Ca-kazeinatas 31,2 Aerosil 200® 1,0 magnio stearatas 1,0
Buvo rasta, kad skirtingos suspaudimo jėgos tarp šių reikšmių neatsiliepia į vaisto išsiskyrimą.
3. Polivalentinės druskos pridėjimas prie tirpaus kazeinato siekiant gauti netirpų kazeinatą in situ
Sekanti bazinė matricos kompozicija yra gaunama 5 ankstesniu būdu, naudojant maišymą ir/arba granuliavimą pagal ankstesnes sąlygas (žiūr. Pvz. 1-3) :
kofeinas 20,0 Na-kazeinatas 65,0 Ca-druska, pasirinkta vandeniniame tirpale x Aerosil' 1,0 Mg-stearatas 1,0 Avicel PH 102 iki 100%
Kada tirpus kazeinatas, pvz. Na-kazeinatas, pilnai paverčiamas į netirpų, pvz., kalcio, druska, turinti netirpų katijoną, gali būti greitai nustatyta, pvz., kalcio kiekis įprastai yra normalus nuo 1,5 iki 1,7 masės %, bet gali būti pasirinktinai net aukštesnis, nes tas kiekis, kuris atitinka pagal šį išradimą, gali būti tuoj pat nustatytas ir norimas kiekis netirpios kazeinato druskos išskaičiuotas, ir tokiu būdu pateiktas.
Sekančios farmaciškai tinkamos kalcio druskos gali, 20 pavyzdžiui, būti naudojamos kompozicijoje netirpių kazeino druskų in situ gavimui pagal išradimą:
X kiekis, naudojamas sąstate:
| kalcio | chloridas * 2H2O | 3, 6 |
| kalcio | gliukonatas · H20 | 10, 9 |
| kalcio | karbonatas | 2,4 |
| kalcio | hidrofosfatas · 2H2O | 4,2 |
| kalcio | laktatas · 5H2O | 7,5 |
| kalcio | nitratas · 4H2O | 5, 8 |
| kalcio | D-sacharatas | 6,1 |
kalcio levulinatas 7,5
Anksčiau minėtos kompozicijos yra suspaudžiamos prieš tai minėtose sąlygose, naudojant pastovią suspaudimo 8 kN jėgą į tabletes, turinčias kiekviena 100 mg masę ir rasta, kad jos turi tą patą dviejų fazių prailgintą vaisto atpalaidavimą, kaip dozuotos matricos vienetas, turintis tą pačią tirpios ir netirpios kazeino druskos proporciją kietoje formoje, bet atitinka tą patį pradinį priedą.
Rasta, kad visos kalcio druskos, naudojamos tam tikslui, gamina netirpią kazeino druską turinčias matricas, ir turi maždaug toką pat atpalaidavimo profili. T50 reikšmės varijuoja siaurame tarpe - tarp 100 ir 113 min., tuo tarpu, kai T90 - reikšmės varijuoja tarp - 262 ir 295 min.
Identiški rezultatai yra taip pat gaunami su kitų polivalentinių jonų tirpalais be kalcio, pavyzdžiui, magnio, cinko ir aliuminio druskomis.
4. Inkubacijos terpės įtaka
Suspaustų dozuotų formų produktų įvairovė, pagamintų pagal II. 1 su įvairiomis netirpaus kazeinato proporcijomis, ypač kalcio kazeinato, čia yra išnagrinėta, kaip jų vaisto atpalaidavimo profilis kinta nuo terpės esant fermentui, ir kai jo nėra.
Rezultatai yra parodyti Tyrime 1 ir 2 ir atitinkamose fig. 1 ir fig. 2. Kreivės (fig. 1 ir 2), gautos iš šių tyrimų rezultatų parodo kompozicijų, pagamintų pagal išradimą su Ca-kazeinato 30, 40 ir 50 masės % porcijomis, bifazinį profilį; rezultatai parodyti lentelėje 1 (terpė keičiama po 2 valandų) :
Lentelė 1.
| t50, min | t90, min | |||||
| ph / Ca-kazeinatas, % | 30 | 40 | 50 | 30 | 40 | 50 |
| 1,2/7,5 be fermento (Tyrimas 1, fig.l) | 111 | 138 | 143 | 232 | 300 | 376 |
| 1,2/7,5 su fermentu (Tyrimas 2, fig. 2) | 112 | 123 | 132 | 195 | 220 | 239 |
Taip, fig. 1 parodo tirpinimo kreives trijų tablečių kompozicijų (pagamintų pagal II.1) su skirtingais Cakazeinato kiekiais: 30, 40 ir 50%.
Tirpimo terpė yra imituoti skrandžio (fazė 1) ir žarnyno (fazė 2) skysčiai be fermentų.
Fig. 2 vėl grafiškai parodytas aukščiau minėtų kompozicijų tirpinimas, bet šiuo atveju tirpinimo aplinka turi pepsino (fazė 1) ir pankreatino (fazė 2).
Iš fig. 1 ir fig. 2 aiškiai matyti, kad pagrindinai šarminėje terpėje (žarnyne) vaisto atpalaidavimo greitis gali būti kontroliuojamas vandenyje tirpaus Cakazeinato kiekiu. Kuo ,didesnė Ca-kazeinato koncentracija tablečių sąstate, tuo lėtesnis vaisto atpalaidavimas. Kitais žodžiais: Ca-kazeinatas rodo stabdantį efektą.
Fig. 1 ir fig. 2 palyginimas rodo, kad vaisto atpalaidavimo greičio kontrolei, keičiant Ca-kazeinato kiekį, neturi įtakos fermentų buvimas tirpinimo terpėje, taip atkartojančioj e in vivo sąlygas. Tik laikas skirtas visiškam vaisto atpalaidavimui pasiekti yra sumažinamas faktoriumi F=l,3.
Stebėtina, kad buvo rasta, jog norimas atpalaidavimo profilis reliatyviai nepriklauso nuo fermento buvimo.
Nedidelis fermento sukeltas pagreitinimas iš esmės užtikrina 100% atpalaidavimą antroje fazėje, maždaug po 5 valandų
5. Memantino atpalaidavimas iš tablečių (tyrimas 3)
Sąstatas, pagamintas pagal pavyzdį 1.1 yra tirtas kaip itirtas kaip ir aukščiau prie pH 1,2/pH 7,5 (be fermento, terpė pakeista po 2 vai.). Dviejų fazių atpalaidavimo profilis parodytas fig. 3.
6. Kofeino atpalaidavimas iš sąstato (tyrimas 4)
Sąstatas, pagamintas pagal pavyzdį 1.2 yra tirtas kaip ir aukščiau prie pH 1,2/pH 7,4 (be fermento, terpė pakeista po 2 vai.) . Čia taip pat dviejų fazių atpalaidavimo profilis stebimas, kaip parodyta fig. 4.
Fig. 3 grafiškai parodo sąstato su memantinu, pagaminto pagal 1.1, atpalaidavimo profilį ir fig. 4 sąstato su kofeinu, pagaminto pagal 1.2 tirpinimo kreivę. Abiem atvejais tirpinimo terpė neturėjo fermentų.
Imituotose in vivo sąlygose, tirpinimo terpės pasikeitimas kiekviename tyrime atliktas taip. kad būtų praeitas kietos dozuotos formos kelias iš skrandžio į žarnyną.
Ypač fig. 2 ir fig. 4 kreivės, bet taip pat ir kituose paveiksluose, aiškiai demonstruoja, kad pH pasikeitimas atsispindi statesnėje tirpumo kreivėje, kuri reiškia padidėjusį vaisto atpalaidavimą, t.y. prailginto dviejų fazių atpalaidavimo dydis matomas kaip lėtesnis vaisto koncentracijos išaugimas kraujyje, kas sumažina nenaudingus pašalinius efektus. Tas yra ypač teisinga skrandžio pašaliniams efektams, nes pagal fig. 1-4, tik apie 40-50% vaisto kiekio atsipalaiduoja skrandyje.
Be to, lėtas vaisto atpalaidavimas pagrindinai prailgina intervalus tarp vaistų priėmimo ir pacientas žymiai noriau sutinka juos vartoti.
7. Tyrimas 5, atsispindintis fig. 5, parodo tiesioginį netirpaus kazeino poveikį į vaisto atpalaidavimo profilį ir buvo apsvarstytas II. 1.
Akivaizdu, kad pagal šį išradimą sąstatai, turintys optimaliai keičiamą atpalaidavimo profilį, gali būti pagaminti paprastu būdu įjungiant fiziologiškai tinkamus komponentus į dviejų fazių prailginto atpalaidavimo kompozicijas ir dozuotas formas.
Claims (12)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Kieta farmacinė kompozicija dozuotoje formoje, turinti matrica reguliuojamą prailgintą dviejų fazių vaisto atpalaidavimą, Įjungiantį efektyvų kiekį bent vieno farmaciškai aktyvaus ingrediento, besiskirianti tuo, kad matrica susideda pagrindinai iš mišinio vandenyje tirpios kazeino druskos ir vandenyje netirpios kazeino druskos, o bendras vendenyje tirpios ir vandenyje netirpios kazeino druskos kiekis yra tarp 5 ir 98 masės %, skaičiuojant nuo bendros kompozicijos masės, be to visos druskos ir katijonai, kurie yra farmakologiškai priimtini.
- 2. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad joje vandenyje tirpių ir vandenyje netripių kazeino druskų yra tarp 10 ir 90 kompozicijos masės %.
- 3. Farmacinė kompozicija pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad joje vandenyje tirpių ir vandenyje netirpių kazeino druskų yra tarp 30 ir 80 kompozicijos masės %.
- 4. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad ji įjungia tarp 5 ir 95 % vandenyje netirpios kazeino druskos nuo bendro kazeino druskų kiekio.
- 5. Farmacinė kompozicija pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad procentinis vandenyje netirpios kazeino druskos kiekis nuo bendro kazeino druskų kiekio sudaro tarp 20 ir 70 masės %.
- 6. Farmacinė kompozicija pagal 4 punktą, b e s i s k i r i a n t i tuo, kad vandenyje netirpia kazeino druska yra kalcio kazeinatas.
- 7. Farmacinė kompozicija pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad vandenyje tirpia kazeino druska yra natrio kazeinatas.
- 8. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad i jos sudėtį įeina fermentas.
- 9. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad fermentu yra pankreatinas arba pepsinas, arba abudu.
- 10. Farmacinė kompozicija pagal bet kurį iš 1-9 punktų, besiskirianti tuo, kad aktyviuoju ingredientų yra memantinas.
- 11. Kietos farmacinės kompozicijos dozuotoje formoje, turinčioje matrica reguliuojamą dviejų fazių vaisto atpalaidavimą, įjungiančios efektyvų kiekį bent vieno farmaciškai aktyvaus ingrediento gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad suspaudžia, granuliuoja, presuoja, gamina piliules arba tabletes sausu arba drėgnu būdu, iš mišinio, sudaryto iš bent vieno aktyvaus ingrediento mišinyje su abiem vandenyje tirpia ir vandenyje netirpia kazeino druska, arba alternatyviai, vandenyje tirpia kazeino druska ir polivalentinio katijono druska arba tirpalu, kurie pavirsta, sudarydami vandenyje netirpią kazeino druską in situ, bendras vandenyje tirpios ir vandenyje netirpios kazeino druskos kiekis galutinėje kompozicijoje sudaro tarp 5 ir 98 % nuo bendros masės, visos druskos ir katijonai, kurie farmakologiškai priimtini, ypač teikiant pirmenybę toms, kurių vandenyje tirpių ir vandenyje netirpių kazeino druskų mišinyje yra paimta tarp 10 ir 90 masės %, skaičiuojant nuo visos farmacinės kompozicijos masės, ir ypač toms, kurių vandenyje tirpių ir vandenyje netirpių kazeino druskų į mišinį įjungia tarp 30 ir 80 masės % nuo farmacinės kompozicijos, ypač, kurių tarp 5 ir 95 % vandenyje netirpios kazeino druskos, ima nuo viso kazeino druskų kiekio, sumaišo į kompoziciją, ypač teikiant pirmenybę toms, kurių procentinis vandenyje netirpios kazeino druskos nuo bendro kazeino druskų kiekio, įjungto į mišinį, sudaro tarp 20 ir 70 masės %, ypač, kurių vandenyje netirpią kazeino druską, įjungia į kompoziciją yra kalcio kazeinatas ir kuriose vandenyje tirpia kazeino druska ir polivalenčio katijono druska yra naudojama procese, procentinis santykis vandenyje netirpios kazeino druskos kiekis galutiniame kazeino druskos kiekiui yra tarpe tarp 5 ir 90 %, ypač kurių katijonas yra kalcio jonas, ypač kurių vandenyje tirpia kazeino druska naudoja natrio kazeinatą, ypač kurių procentinis santykis yra tarp 20 ir 70 %, ypač kurių į farmacinę kompoziciją įjungia fermentą, ypač kai tuo fermentu yra pankreatinas arba pepsinas, arba abudu, ir ypač kurių aktyviu ingredientų kompozicijoje įjungia memantiną.
- 12. Mišinio, gauto pagal 11 punktą, panaudojimas dviejų fazių prailginto išsiskyrimo farmaciškai aktyvių dozuotų formų gavimui.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4225730A DE4225730C2 (de) | 1992-08-04 | 1992-08-04 | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformkörpern mit protrahierter 2-Stufen-Freisetzung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP839A LTIP839A (lt) | 1994-08-25 |
| LT3201B true LT3201B (en) | 1995-03-27 |
Family
ID=6464804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP839A LT3201B (en) | 1992-08-04 | 1993-08-04 | Memantine-containing solid pharmaceutical dosage forms having an extended two-stage release profile and production thereof |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5382601A (lt) |
| EP (1) | EP0582186B1 (lt) |
| JP (1) | JP3560244B2 (lt) |
| CN (1) | CN1086708A (lt) |
| AT (1) | ATE176866T1 (lt) |
| AU (1) | AU669731B2 (lt) |
| CA (1) | CA2141691C (lt) |
| DE (2) | DE4225730C2 (lt) |
| DK (1) | DK0582186T3 (lt) |
| ES (1) | ES2128369T3 (lt) |
| GR (1) | GR3030227T3 (lt) |
| IL (1) | IL106580A (lt) |
| LT (1) | LT3201B (lt) |
| LV (1) | LV10182B (lt) |
| MX (1) | MX9304675A (lt) |
| WO (1) | WO1994003158A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA935614B (lt) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5817336A (en) * | 1993-04-02 | 1998-10-06 | Orion-Yhtyma Oy | Composition containing selegiline |
| AUPN605795A0 (en) * | 1995-10-19 | 1995-11-09 | F.H. Faulding & Co. Limited | Analgesic pharmaceutical composition |
| US6139872A (en) * | 1996-08-14 | 2000-10-31 | Henkel Corporation | Method of producing a vitamin product |
| US5866585A (en) * | 1997-05-22 | 1999-02-02 | Synchroneuron, Llc | Methods of treating tardive dyskinesia using NMDA receptor antagonists |
| US6057373A (en) * | 1997-05-22 | 2000-05-02 | Synchroneuron, Llc | Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders using NMDA receptor antagonists |
| AU3860797A (en) * | 1997-07-16 | 1999-02-10 | Antrin Research Limited | Pharmaceutical formulations for oral administration |
| US5840334A (en) * | 1997-08-20 | 1998-11-24 | Fuisz Technologies Ltd. | Self-binding shearform compositions |
| US5980941A (en) * | 1997-08-20 | 1999-11-09 | Fuisz Technologies Ltd. | Self-binding shearform compositions |
| US6294583B1 (en) | 1998-01-13 | 2001-09-25 | Synchroneuron, Llc | Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders |
| US5952389A (en) * | 1998-01-13 | 1999-09-14 | Synchroneuron | Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders |
| DE19809242A1 (de) * | 1998-03-05 | 1999-09-09 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen, sphärischen Formkörpern, enthaltend pharmazeutische Wirkstoffe in einer Bindemittelmatrix |
| DE19814257A1 (de) | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Asta Medica Ag | Brauseformulierungen |
| US6444702B1 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-03 | Neuromolecular, Inc. | Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents |
| EP1852113A3 (en) * | 2000-12-07 | 2008-03-12 | Neuromolecular Inc. | Methods for treating neuropsychiatric disorders with NMDA receptors antagonists |
| US20040122090A1 (en) * | 2001-12-07 | 2004-06-24 | Lipton Stuart A. | Methods for treating neuropsychiatric disorders with nmda receptor antagonists |
| WO2005072705A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-11 | Neuromolecular, Inc. | Combination of a nmda receptor antagonist and a mao-inhibitor or a gadpf-inhibitor for the treatment of central nervous system-related conditions |
| JP2007522248A (ja) * | 2004-02-13 | 2007-08-09 | ニューロモレキュラー・インコーポレイテッド | てんかんおよび他のｃｎｓ障害の処置のための、ｎｍｄａレセプターアンタゴニストと抗てんかん薬との組み合わせ |
| AU2005215775B2 (en) * | 2004-02-13 | 2011-02-03 | Neuromolecular, Inc. | Combination of a NMDA receptor antagonist and an anti-depressive drug MAO-inhibitor or a GADPH-inhibitor for the treatment of psychiatric conditions |
| AU2005265031A1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Forest Laboratories, Inc. | Modified release formulation of memantine |
| US20060002999A1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-05 | Forest Laboratories, Inc. | Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane |
| KR100901927B1 (ko) * | 2004-06-17 | 2009-06-10 | 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 | 메만타인 또는 네라멕산의 직접 압축으로 제조된 마실수 있는 즉시 방출형 제제 |
| ES2483126T3 (es) | 2004-06-17 | 2014-08-05 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Formulaciones de formas de dosificación de neramexano |
| US7619007B2 (en) | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
| KR101301429B1 (ko) * | 2004-11-23 | 2013-08-30 | 아다마스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 서방성 코팅 또는 매트릭스 및 ｎｍｄａ 수용체 길항제를포함하는 조성물, 대상에 대한 상기 ｎｍｄａ 길항제의투여 방법 |
| US8389578B2 (en) | 2004-11-24 | 2013-03-05 | Adamas Pharmaceuticals, Inc | Composition and method for treating neurological disease |
| EP1830886B1 (en) * | 2004-12-27 | 2016-04-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| US20060160852A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-20 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
| US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| DE602006016934D1 (de) | 2005-04-06 | 2010-10-28 | Adamas Pharmaceuticals Inc | Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von zns-erkrankungen |
| CA2604617C (en) * | 2005-04-28 | 2014-06-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
| US20060286167A1 (en) * | 2005-05-02 | 2006-12-21 | Jane Staunton | Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative diseases |
| CA2607600A1 (en) * | 2005-06-16 | 2006-12-28 | Forest Laboratories, Inc. | Modified and immediate release memantine bead formulation |
| US7968351B2 (en) * | 2005-12-23 | 2011-06-28 | Alk-Abello A/S | Method for dissolution testing of pharmaceutical products |
| WO2008005534A2 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Forest Laboratories, Inc. | Orally dissolving formulations of memantine |
| US20080067108A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Halliburton Energy Services, Inc. | Methods and compositions for thermally treating a conduit used for hydrocarbon production or transmission to help remove paraffin wax buildup |
| GB0623897D0 (en) * | 2006-11-30 | 2007-01-10 | Pliva Istrazivanje I Razvoj D | Pharmaceutical composition of memantine |
| US20080182908A1 (en) * | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Vinita Umashankar Vyas | Pharmaceutical compositions comprising memantine |
| WO2009084017A2 (en) | 2007-10-10 | 2009-07-09 | Rubicon Research Private Limited | Taste-masked orally disintegrating tablets of memantine hydrochloride |
| WO2009151498A2 (en) * | 2008-03-28 | 2009-12-17 | Forest Laboratories Holdings Limited | Memantine formulations |
| TWI478712B (zh) | 2008-09-30 | 2015-04-01 | Astellas Pharma Inc | 釋控性醫藥組成物 |
| US8741343B2 (en) | 2009-12-02 | 2014-06-03 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method of administering amantadine prior to a sleep period |
| EP2363119A1 (fr) * | 2010-03-05 | 2011-09-07 | Centre Hospitalier Universitaire d'Angers | Nouvelle composition pharmaceutique utile pour le traitement des personnes affectées par des maladies neurodégénératives ou neurovasculaires |
| US20140004189A1 (en) | 2011-01-25 | 2014-01-02 | Cadila Healthcare Limited | Modified release pharmaceutical compositions memantine |
| WO2012110912A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-08-23 | Lupin Limited | Sustained release composition of memantine |
| TR201104108A2 (tr) | 2011-04-27 | 2011-08-22 | Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ A.Ş. | Uzatılmış salımlı memantin tablet. |
| FR2980973B1 (fr) * | 2011-10-11 | 2013-11-15 | Univ Clermont Auvergne | Composition pour le traitement prophylactique de la douleur neuropathique. |
| US20130274342A1 (en) * | 2012-04-12 | 2013-10-17 | Cerecor, Inc. | Compositions and methods for treating cough |
| MX2015001917A (es) | 2012-08-16 | 2015-10-29 | Teva Pharma | Composiciones farmaceuticas de memantina. |
| WO2014122077A1 (de) * | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Basf Se | Herstellung von anorganisch-organischen kompositmaterialien durch reaktive sprühtrocknung |
| US10154971B2 (en) | 2013-06-17 | 2018-12-18 | Adamas Pharma, Llc | Methods of administering amantadine |
| WO2019040748A1 (en) | 2017-08-24 | 2019-02-28 | Adamas Pharma, Llc | AMANTADINE COMPOSITIONS, THEIR PREPARATION, AND METHODS OF USE |
| US20190247331A1 (en) | 2018-02-15 | 2019-08-15 | Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság | Composition and method for treating neurological disease |
| US10213394B1 (en) | 2018-02-15 | 2019-02-26 | Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Felelõsségû Társaság | Composition and method for treating neurological disease |
| US10213393B1 (en) | 2018-02-15 | 2019-02-26 | Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató Korlátolt Feleõsségû Társaság | Composition and method for treating neurological disease |
| US11602507B2 (en) | 2019-05-27 | 2023-03-14 | Trikona Pharmaceuticals Pvt. Ltd | Extended release oral composition of memantine or its salt and its process for the preparation |
| CU24720B1 (es) | 2020-11-24 | 2024-10-09 | Centro De Neurociencias De Cuba | Composición farmacéutica de derivados de naftaleno como agentes terapéuticos multiblancos para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer |
| US12097189B1 (en) | 2024-02-09 | 2024-09-24 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for modified release |
| EP4678167A1 (en) * | 2024-07-04 | 2026-01-14 | Laboratorio della Farmacia S.p.A. | Solid oral composition with gradual enteric release for lipophilic active ingredients |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4665081A (en) | 1982-12-02 | 1987-05-12 | Takada Seiyaku Kabushiki Kaisha | Solid nifedipine preparations and a process for preparing same |
| GB2207353A (en) | 1987-07-28 | 1989-02-01 | Squibb & Sons Inc | Controlled release formulation |
| EP0447100A1 (en) | 1990-03-06 | 1991-09-18 | Kelco International Limited | Controlled release formulation |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB715874A (en) * | 1952-10-03 | 1954-09-22 | Horlicks Ltd | A tablet for use in treating peptic ulcers |
| GB840091A (en) * | 1955-09-08 | 1960-07-06 | Upjohn Co | Improvements in or relating to therapeutic compositions and the manufacture thereof |
| US3594467A (en) * | 1968-10-09 | 1971-07-20 | Richardson Merrell Inc | Long-lasting troche |
| NL7305644A (lt) * | 1972-04-20 | 1973-10-23 | ||
| US4076846A (en) * | 1974-11-22 | 1978-02-28 | Sumitomo Bakelite Company Limited | Protein-starch binary molding composition and shaped articles obtained therefor |
| US4127650A (en) * | 1975-03-31 | 1978-11-28 | William H. Rorer, Inc. | Medicinal simethicone containing composition and its method of production |
| US4419369A (en) * | 1980-09-22 | 1983-12-06 | Baylor College Of Medicine | Protein mineral dietary module |
| US4346112A (en) * | 1981-06-29 | 1982-08-24 | University Patents Inc. | Composition and method for treating patients having Parkinson's Disease |
| US4913906B1 (en) * | 1985-02-28 | 2000-06-06 | Yissum Res Dev Co | Controlled release dosage form of valproic acid |
| AU593821B2 (en) * | 1985-08-06 | 1990-02-22 | Excel Technologies International Corporation | Treating agent for liquid media |
| US4897380A (en) * | 1985-08-30 | 1990-01-30 | Pollack Robert L | Method and composition for relieving dietary-related disorders |
| US4853377A (en) * | 1985-10-15 | 1989-08-01 | Pollack Robert L | Method and composition for increasing production of serotonin |
| DK179687D0 (da) * | 1987-04-08 | 1987-04-08 | Farma Food As | Praeparat |
| US4925677A (en) * | 1988-08-31 | 1990-05-15 | Theratech, Inc. | Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents |
| EP0392059B1 (de) * | 1989-04-14 | 1993-09-15 | Merz & Co. GmbH & Co. | Verwendung von Adamantan-Derivaten zur Prävention und Behandlung der cerebralen Ischämie |
| AU642932B2 (en) * | 1989-11-06 | 1993-11-04 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Protein microspheres and methods of using them |
| WO1991017745A1 (en) * | 1990-05-23 | 1991-11-28 | Southwest Research Institute | Filament system for delivering a medicament and method |
| FR2664499B1 (fr) * | 1990-07-16 | 1994-11-04 | Jacques Dubois | Nouvelles formes pharmaceutiques, leur procede de preparation et leurs applications. |
-
1992
- 1992-08-04 DE DE4225730A patent/DE4225730C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-07-23 US US08/096,952 patent/US5382601A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-28 AT AT93112018T patent/ATE176866T1/de active
- 1993-07-28 ES ES93112018T patent/ES2128369T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-28 DK DK93112018T patent/DK0582186T3/da active
- 1993-07-28 EP EP93112018A patent/EP0582186B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-28 DE DE59309388T patent/DE59309388D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-03 MX MX9304675A patent/MX9304675A/es unknown
- 1993-08-03 ZA ZA935614A patent/ZA935614B/xx unknown
- 1993-08-03 IL IL106580A patent/IL106580A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-04 LT LTIP839A patent/LT3201B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-08-04 CA CA002141691A patent/CA2141691C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-04 AU AU47069/93A patent/AU669731B2/en not_active Expired
- 1993-08-04 LV LVP-93-1013A patent/LV10182B/en unknown
- 1993-08-04 WO PCT/EP1993/002074 patent/WO1994003158A1/en not_active Ceased
- 1993-08-04 JP JP50501594A patent/JP3560244B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-04 CN CN93116211A patent/CN1086708A/zh active Pending
-
1999
- 1999-05-14 GR GR990401314T patent/GR3030227T3/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4665081A (en) | 1982-12-02 | 1987-05-12 | Takada Seiyaku Kabushiki Kaisha | Solid nifedipine preparations and a process for preparing same |
| GB2207353A (en) | 1987-07-28 | 1989-02-01 | Squibb & Sons Inc | Controlled release formulation |
| EP0447100A1 (en) | 1990-03-06 | 1991-09-18 | Kelco International Limited | Controlled release formulation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5382601A (en) | 1995-01-17 |
| AU669731B2 (en) | 1996-06-20 |
| ZA935614B (en) | 1995-02-03 |
| DE59309388D1 (de) | 1999-04-01 |
| EP0582186B1 (de) | 1999-02-24 |
| JP3560244B2 (ja) | 2004-09-02 |
| DK0582186T3 (da) | 1999-09-27 |
| LV10182B (en) | 1995-04-20 |
| CA2141691C (en) | 2002-04-09 |
| IL106580A0 (en) | 1993-12-08 |
| WO1994003158A1 (en) | 1994-02-17 |
| CA2141691A1 (en) | 1994-02-17 |
| MX9304675A (es) | 1994-03-31 |
| EP0582186A1 (de) | 1994-02-09 |
| DE4225730A1 (de) | 1994-02-10 |
| ATE176866T1 (de) | 1999-03-15 |
| JPH07509479A (ja) | 1995-10-19 |
| IL106580A (en) | 1998-02-08 |
| CN1086708A (zh) | 1994-05-18 |
| ES2128369T3 (es) | 1999-05-16 |
| GR3030227T3 (en) | 1999-08-31 |
| LV10182A (lv) | 1994-10-20 |
| DE4225730C2 (de) | 2003-04-30 |
| LTIP839A (lt) | 1994-08-25 |
| AU4706993A (en) | 1994-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT3201B (en) | Memantine-containing solid pharmaceutical dosage forms having an extended two-stage release profile and production thereof | |
| AU741992B2 (en) | Fast disintegrating tablets | |
| JPH01250314A (ja) | 徐放性製剤 | |
| WO2004082615A2 (en) | A process for preparing sustained release tablets | |
| JP2007532620A (ja) | 両親媒性デンプンを含む医薬組成物 | |
| CA2383212C (en) | Controlled release oral dosage suitable for oral administration | |
| EP0425298B1 (en) | Sustained-release preparation of basic medical agent hydrochloride | |
| WO1997033574A1 (fr) | Comprimes a liberation prolongee a base de valproate metallique | |
| US4522804A (en) | Constant release rate solid oral dosage formulations of propranolol | |
| US4521401A (en) | Constant release rate solid oral dosage formulations of quinidine | |
| JP3472317B2 (ja) | 被覆製剤 | |
| US4521402A (en) | Constant release rate solid oral dosage formulations of hydrazine | |
| US6555137B1 (en) | Sucralfate-containing composition and process for the preparation thereof | |
| AU2019254487A1 (en) | Sustained release pyridostigmine compositions | |
| WO2005079753A2 (en) | Extended release pharmaceutical compositions of divalproex sodium | |
| HU196711B (en) | Process for producing long-acting, gastric acid neutralizing pharmaceutics with high acid-binding capacity and increased bioavailability | |
| IE913007A1 (en) | Gemfibrozil formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TK9A | Rectifications: patents |
Free format text: MERZ + CO. GMBH & CO., ECKENHEIMER LANDSTRASSE 100-104, D-6000 FRANKFURT AM MAIN 1, DE, 19951128 |
|
| PD9A | Change of patent owner |
Owner name: MERZ PHARMA GMBH & CO. KGAA,DE Effective date: 20021017 |
|
| MK9A | Expiry of a patent |
Effective date: 20130804 |