LT3081B

LT3081B - Novel pilocarpine derivatives and process for their preparation

Info

Publication number: LT3081B
Application number: LTIP576A
Authority: LT
Inventors: Tomi Jaervinen; Pekka Peura; Pekka Suhonen; Arto Urtti; Hannu Hanhijaervi; Esko Pohjala
Original assignee: Leiras Oy
Priority date: 1992-05-29
Filing date: 1993-05-28
Publication date: 1994-11-25
Also published as: LTIP576A; FI922518A0; FI98910C; FI98910B; FI922518A

Description

Šiame išradime aprašomi nauji pilokarpino tipo / .-vaistiniai junginiai, .kurie vartojami gydyti glaukomą; kalbant . konkrečiau, - šiame išradime aprašomi bispilokarpinė rūgšties esteriai, jų gavimo' -.būdai ir / anksčiau minėti nauj i junginiai, farmacinės kompozicijos, kurių sudėtyje yra šie:nauji junginiai, ir jų panaudojimas.

(+)-Pilokarpinas, (3S-cis)-3-etilhidrido-4-[ (1-metil1H - imi da zol-5-il) metil] - 2 ~ («3 H) - f u r a n o n a s yra.vaistas, vartojamas glaukomos gydymui, kuris mažina akispūdį,' didindamas skysčio nutekėjimą iš akies. Akispūdį mažinantis pilokarpino efektas remiasi tokiu vaisto poveikiu; sutraukiamas krumplyno raumo, dėl to padidėja priešakinės kameros kampas, sąlygojantis kameros skysčio nutekėjimą, ir palengvėja skysčio nutekėjimas.

Akispūdžio sumažinimas, deja, nėra vienintelis . pilokarpino poveikis akiai·. Esant _ pakankamai didelei vaisto koncentracijai, padidėja pilokarpino poveikis, sutraukiantis ciliarinį raumenį, ir akies lęšiukas prisitaiko matyti artimus daiktus. Pacientui sunku prisitaikyti matyti tolimesnius daiktus, ir tai sukelia nepatogumus. Pilokarpinas taip pat sukelia rainelės susitraukimą, be to, gerokai sumažėja akies lėlytė. Be šių reiškinių, kurie medicininiu požiūriu nepageidautini ir pacientui nemalonūs, .pilokarpinas gali sukelti ir kitus šalutinius efektus, nesusijusius su akimis. Pavyzdžiui, gali padidinti seilėtekį su sukelti bradikardiją.

Paprastai glaukoma sergantys pacientai vartoja pilokarpiną vietiškai akių lašų . pavidalų·. Tuomet akis absorbuoja tik apie 1% pilokarpino dozės, .o apie 70% / patenka į kraują. Tokią menką pilokarpino absorbciją akyje sąlygoją trys faktoriai:

1) lašas greitai nuplaunamas nuo akies paviršiaus

2) greita pilokarpino absorbcija į akies vidinio paviršiaus konjunktyvą ą --'per

3) mažas pilokarpino skvarbumas per rageną.

gausu ląstelės menkai· tirpsta

Pilokarpinas absorbuojamas' į akį per rageną. Patekęs į rageną,, jis visų pirma absorbuojamas į tankų akies 10 paviršiaus epitelio sluoksnį, kuriame membranos lipidų. Tačiau pilokarpinas riebaluose, todėl tik maža . jo dalis prasiskverbia į ragenos epitelį. Ragenos epitelis vienu metu atlieka plėvelės, ribojančios pilokarpino absorbciją., vaidmenį 15 . ir sandėlio, iš kurio tiekiamas pilokarpinas per vandeninę stromą ir ragenos epitelį į priekinės kameros skysčius. .Patekęs į kameros skysčius, pilokarpinas lengvai pasiekia savo veikimo vietą - ciliarinį raumenį. Pilokarpino poveikio akiai trukmė labai 20 sumažėja dėl jo ‘dalinės konversijos į neaktyvią pilokarpino rūgšti ir dėl greito pilokarpino pašalinimo iš akies, cirkuliuojant kameros skysčiams bei cirkuliuojant, kraujui rainelėje.

Menka absorbcija į vidinės akies dalis ir trumpalaikis pilokarpino, skiriamo lašinti į akis, poveikis sukelia sunkumus, gydant šiuo· preparatu. Siekiant pagerinti ir prailginti vaisto veikimą, pilokarpinas turi būti naudojamas santykinai didelėmis dozėmis. Dėl to atsiranda didelė pilokarpino koncentracija kameros skysčiuose, rainelėje ir ciliariniame raumenyje, kuri sukelia’didelį lėlytės susitraukimą ir akis prisitaiko matyti artimus daiktus. Be to, pilokarpino, dozės . padidinimas yra gana neefektyvus vaisto poveikio prailginimo būdas, nes šio tipo vaistas greitai pašalinamas iš akies, todėl pilokarpino akių lašai skiriami 3-8 kartus per /diena, priklausomai nuo

1.13081 B

Y paciento būklės. Toks dažnas akių lašų vartojimas yra • nepatogus pacientui dar ir dėl to, kad lašų skyrimas visada susijęs su šalutiniu poveikiu akiai. Vartojant dideles dozes, padidėja pilokarpino kiekis, absor5 buojamas i kraują ir kitų šalutinių efektų pavojus.

Siekiant Įveikti aukščiau minėtus trūkumus, susijusius su menka pilokarpino absorbcija, buvo padėta pastangų, kuriant pilokarpino tipo· vaistų pirmtakus, . kuriuos geriau absorbuoja ragenos epitelis. Norint pagerinti absorbciją, šie dariniai turėtų būti labiau tirpūs riebaluose. Be to, kuo didesnė jų dalis turėtų suskilti ragenos .epitelyje ir atpalaiduoti farmaciškąi aktyvų pilokarpiną ir neveiklią struktūrinę dalį. Skilimo laipsnis ragenoje priklauso nuo darinio buvimo laiko ir nuo jo skilimo greičio ragenos epitelyje. Darinio buvimo laikas epitelyje · padidėja, didinant lipofiliškumą ir mažinant difuzijos koeficientą,

Iki šiol aprašyti dviejų tipų pilokarpino pirmtakai, skirti vaistiniam naudojimui.· JAV patente Nr. 4,061,722 Bodor aprašo pilokarpino darinius - - vaistų pirmtakus ketvirtinių amonio junginių pagrindu.-Bundgaard ir kt. paraiškoje EP patentui gauti Nr. 0 ’106 541 aprašo '25 pilokarpino rūgšties diesterius, kuriuos naudojant pasiekiama geresnė absorbcija akyje. Minėti pilokarpino rūgšties diesteriai- turi kai kurių trūkumų, pavyzdžiui, prastai tirpsta vandenyje- ir- dirgina aki- Be to, diesteriai, lyginant su pačiu pilokarpinu, išskiria daug nepageidaujamų šalutinių produktų.

Šiame išradime aprašomi nauji· bispilokarpino' rūgšties esteriai, t. y. bispilokarpatai, kuriuos, naudojant galima išvengti aukščiau minėtų trūkumų ar bent juos žymiai· sumažinti.· Tokie šiame išradime aprašyti vaistų pirmtakai skyla taip pat greitai kaip ir pilokarpinas, jų struktūroslipofiliškumas atitinka Bundgaard ir. kt.

/ 1Τ3081Β

/. ./ _; ' //-//>//4/:.

//aprašytų /junginių įįpofiįįš kurną, o piiokarpino skvarbumas per rageną nėra mažesnis. Be to, bispilokarpatų dariniai' atgabena į rageną vieną struktūrine dalį,. atitinkančią dvi polikarpino molekules,R tuo/ tarpu5 .. Bundga'ard ir kt.‘ išradime viena struktūrinė dalis atitinka vieną piiokarpino molekulę. Bispilokarpatų difuzijos koeficientas ragenos epitelyje yra mažesnis nei Bundgaard junginių, o-dar nesuskilę bispilokarpatų dariniai ilgiau išlieka ragenos- epitelyje. Todėl iki ' visiško vaisto pirmtako- suskilimo praeina.--. 'daugiau laiko. J3.e to, nauji šio išradimo jungini ai -.·:;^8±ζγϊΒί+ .geresniu tirpumu ir todėl geriau tinka vaistinių receptūrų ruošimui.

'Φ . · ...... '·. .·..· · / /R?r ': j-'. </ /IR :R : .'R/R; R-/?'R.:?R. R; /r' ,./^;R R/R : // /; :.;· /+-+/ R / ·/+· r'r'.R ' ''.' /’/' +/ ·+.. ·'.'/+ R.

Taigi išradimas leidžia realizuoti lėtą, ilgalaikį vaistų atpalaidavimą iš ragenos į akies vidines dalis ir galima žymiai prailginti piiokarpino veikimą , bei sumažinti pikines piiokarpino koncentracijas akyje, o tai svarbu, turint omenyje aukščiau minėtus pašalinius efektus.

Nauji šio išradimo piiokarpino vaistiniai pirmtakai, konkrečiai, bispilokarpino rūgšties esteriai, t.y. bispilokarpatai, turi bendrą formulę I

kurioje /H3^;5''''---R^ ////+-R/.+//++R/RR- '++/' ·

A) Y yra -C(=O)-R, kai R yra Cų-C^-alkilas, C₃“C₆“ / J cikloalkilas/ arba fenilas, ir W yra radikalas (Ia) R .

(la), kai Y turi reikšmes, apibrėžtas aukščiau, o A yra. tiesiog jungtis arba metileno grupė, kuri gali būti pakeista hidroksiradikalu,· Y-O- radikalu, kai Y turi reikšmes, apibrėžtas aukščiau, arba pakeista viena arba dviem metilo grupėmis, arba

B) W turi R' reikšmes, t.y. CZ-CR-alkilas arba C₃-C₆cikloalkilas, o Y reiškia /=° CH, t ^£

B

I

CH₃CH₂'

(Ib), kai B yra tiesiog jungtis, metilenas arba etilenas, R' turi reikšmes, apibrėžtas aukščiau, išskyrus tą atvejį, kai abu radikalai R ir R’ jungyje (I) yra etilai^ A ir B negali būti jungtys, 'be to, A negali būti OH pakeista metileno grupė, o taip pat minimų junginių druskos, sudarytos su rūgštimis.

Labiau tinkamas pogrupis; (y f _; (IA) junginių, / turinčių formulę : (I), iš junginių, turinčių formulę

kurioje Y ir A reikšmės apibrėžtos aukščiau, išskyrus tą atvejį kai abu radikalai R ir R’ junginyje (I) 'yra etilai, A negali būti tiesiog jungtis arba OH pakeista metileno grupė.

Formulėje (IA> labiau tinkamu radikalu R yra C₃~C₆cikloalkilas arba tiesus ar šakotas propilas ar butilas, labiau tinkamu A yra tiesiog jungtis, nepakeistas metiienas arba metiienas, pakeistas hidroksiradikaiu arba vienu ar dviem metilo grupėmis, labiau tinkamais pakaitais yra tiesiog jungtis arba nepakeistas, metiienas.

Pagal toliau pateiktą apibrėžimą, A .yra nepakeistas metiienas arba metiienas, pakeistas viena ar dviem metilo grupėmis, R reikšmės apibrėžtos aukščiau, jų tarpe ypač tinka C₁-C₄-alkilas arba C₃-C₆-cikloalkilas.

³⁵

Kitas labiau tinkamas šio išradimo junginių pogrupis yra sudarytas iš junginių, turinčių formulę (IB)

kurioje R' ir B reikšmės apibrėžtos aukščiau, išskyrus . tą atvejį kai abu radikalai R' yra etilai, B negali būti tiesiog jungtis.

Formulėje (IB) labiau tinkamu radikalu R’ yra C₃-C₆cikJoalkilas arba tiesiog šakotas propilas ar butilas, labiau tinkamu B yra tiesiog jungtis, nepakeistas metilenas arba etilenas, labiau tinkamas pakaitalas yra tiesiog jungtis arba nepakeistas metilenas.

Kitas junginių, turinčių formulę (IB), pogrupis yra sudarytas iš junginių, kuriuose B yra nepakeistas metilenas arba etilenas, o R' reikšmės nurodytos šalia formulės (IB). .

Pagal aukščiau nurodytą bendrą formulę I, C^C^-alkilas yra tiesus arba šakotas, labiau tinka metilas,’ etilas, propilas, butilas. Labiausiai tinka tiesus arba šakotas propilas arba butilas, pavyzdžiui, n-, i-propilas, n-,

1-, arba tret-butilas.

Cikloalkilas R arba R' turi 3-6 anglies atomus, kurie gali būti pakeisti metilais, pavyzdžiui, ‘cilopropįlas arba ciklobutilas.

Labiau tinkami tokie junginiai, kuriuose R ir R' yra vienodi.

Junginių, turinčių formulę (I), labiau tinkamos druskos, sudarytos su rūgštimi, yra farmaciniu požiūriu priimtinos, druskos su netoksiškomis neorganinėmis arba ‘ organinėm!s rūgs t imi s. Tinkamos rūgštys, pavyzdžiui, būtų jau minėtos chloro vandenilio rūgštis, bromo vandenilio rūgštis, sieros rūgštis, azoto rūgštis ir pan., bei organinės rūgštys, pavyzdžiui, acto, propiono, · stearino, oksalo, malono, gintaro, glutaro, adipino, maleino, fumaro, obuolių, vyno, citrinos, askorbino, benzoinė, pamo arba sulfoninė rūgštis, pavyzdžiui, mezilo arba tozilo rūgštis.

Labiau tinkami individualūs' junginiai, turintys formulę · (IA), yra tokie: .

O,O’-diciklopropilkarbonil (1,2,-etilen)bispilokarpatas

0,0 ’ -diciklobučilkarbonil (1,2„-etilen)bispilokarpatas

0,0’-diciklopropilkarbonil(1,3-propilen)bispilokarpatas

0,0 ’-diciklobutilkarbonil (1, 3-propile'n)bispilokarpatas

0,0 ^r-diciklopropilkarbonil(1-metil-1, 3-propilen) bispilokarpatas

0,0’-diciklopropilkarbonil(2,2-metil-l,3-propilen) bispilokarpatas

0,0’-dipropionil(1,3-propilen)bispilokarpatas \·_?0,0 ’ -diciklopropilkarbonil (2-hidroksi-l, 3-propilen)bispilokarpatas

0,0'-diciklopropilkarbonil(2-ciklopropiikarbonil· oksi-1,3-propilen)bispilokarpatas /

0,0’-dipivalil(1,2-etilen)bispilokarpatas

0,0 '- d i p i v a 1 i 1 (1,3 -or op ii en) b i s p i 1 o'k a r p a t a s

0,0!-di(1-metilcikloprppilkarbonil(1,2-etilen)bis pilokarpatas

0,0 ' -diciklopentįlkarbonil(1,2-etilen)bispilokarpatąs

0,0 ' -diizobutir.il (1,2-etilen) bispilokarpatas

0,0’-dicikloheksi1karbonil(1,2-etilen)bispilokarpatas

0,0'-diciklopentilkarbonil(1,3-propilen)bispilokarpatas

0,0'-dicikloheksiikarbonil(1,3-propilen)bispilokarpatas

0,0’-dibenzoil(1,2-etilen)bispilokarpatas

0,0’-dibenzoil(1,2-propilen)bispilokarpatas

Labiau tinkami junginiai, turintys formulę (IB), y. tokie:

0,0'-sukcinil(diizopropil)bispilokarpatas

0,0'-sukcinil(di-t-butil)bispilokarpatas

0,0'-sukcinil(diciklopropil)bispilokarpatas

0,0 ’ -sukcinil-(diciklobuti 1) bispilokarpatas

0,0'-glutaril(diizopropil)bispilokarpatas

0,0’-glutaril(di-t-butil)bispilokarpatas

0,0’-glutaril(diciklopropil)bispilokarpatas

0,0¹-glutaril(dicikiobutii)bispilokarpatas

Išradimas taip pat aprašo junginių, turinčių formulę (I) gavimo būdą.

Pagal išradime aprašytą būdą, norint

(IA), kurioje A ir Y reikšmės apibrėžtos aukščiau kaip formulės (I) junginys, turintis formulę

kai A reikšmės apibrėžtos aukščiau, veikiamas rūgštimi, turinčia formulę RC₂OH, arba jos funkciniu dariniu, kai R reikšmės apibrėžtos aukščiau, arba

b) pagaminti junginį, turintį formulę

(IB) , kurioje B ir R’ reikšmės apibrėžtos aukščiau prie formulės (I), junginys, turintis formulę'

3.0 (III)>

kurioje R* reikšmės apibrėžtos aukščiau, veikiamas dikarboksilinę rūgštimi,'turinčia formulę

0

II II ho-c-ch₂-b-ch₂-c-oh arba jos bifunkciniu dariniu, kai B reikšmės apibrėžtos aukščiau, · ir gautas junginys gali būti paverstas druska, veikiant rūgštimi. , i

Norint pagaminti, naudojamą aukščiau: / kaip pradinę medžiagą procese a), pilofarpino/ rūgštis; · kurios formulė yra

ve iki ama j ung in iu, kurio f o rmu1ė X-CH₂-ACH₂-X ’'/, kuri o j e X ir/ X' nepriklausomai vienas nuo kito - yra' / hidroksi radikalas.,, arba išeinanti grupė, // /.pavyzdžiui,· halogenas, aciloksi-, alkil- arba arilsulfoniloksi grupė, A reikšmės apibrėžtos aukščiau./

7,/ 13 .

Norint pagaminti junginį, naudojamą aukščiau kaip pradinę medžiagą procese b), pilokarpino.rūgštis, kuri apibrėžta aukščiau, veikiama junginiu, kurio formulė R’X, kai X yra hidroksiradikalas, arba išeinanti grupė, pavyzdžiui, halogenas, acilok-siradikalas, alkil- arba arilsulfoniloksigrupė, R' reikšmės apibrėžtos aukščiau.

Aukščiau minėtose reakcijose naudojami funkciniai rūgščių dariniai, labiau’, tinkami yra halogenidai, anhidridai, alkil- arba arilsulfonatai. Kaip reakcijos terpė naudojami tokie tirpikliai kaip angliavan· . .. .. . · r···..···.···'·' deniliai, eteriai, ketonai ir pan., kurie yra inertiški reagentų’ atžvilgiu. Tinkami 'angliavandeniliai yra, pavyzdžiui, aromatiniai angliavandeniliai, tokie kaip benzolas ir alkilinti benzolai, tokie kaip toluolas ir ksilolas. Tinkami halogeninti angliavandeniliai yra, pavyzdžiui, dichlormetanas, chloroformas ir chlorbenzolas. Iš ketonų galima- paminėti acetoną, etilmetilketoną ir izobutilmetilketoną, iš eterių - dietilo eterį, diizopropilo eterį·, dibutilo eterį ir 1,4‘dioksaną. · Tarp kitų tinkamų . tirpiklių paminėti dimetilsulfoksidas, dimetilformamidas ir acetonitrilas.

Reakcijos temperatūra nėra kritinis parametras, tačiau ji gali kisti, pavyzdžiui, nuo -10°C iki tirpiklio virimo temperatūros. Paprastai naudojama kambario temperatūra... Reakci jos laikas gali kisti plačiu intervalu ir' paprastai yra- 12-72 valandos, dažniau apie 24 valandas.. Reakcijose tinka naudoti' rūgštį surišančius agentus, pavyzdžiui, šarminius metalus ir žemės šarminių metalų karbonatus arba organines' bazes. Tinkami metalų karbonatai . yra natrio karbonatas ir kalio karbonatas, o tinkamos bazės yra piridinas ir jo homologai, N,N-dimetilanilinas ir . trialkilaminai, labiau tinka trietilaminas. Minėtos vykti homogeniniame .tirpale arba sistemoje, pavyzdžiui, PTC sąlygomis.

reakcijos gali heterogeninėj e < ‘ 14 :

Šio' išradimo junginiuose esterinė jungtis gali susidaryti naudojant žinomus vandenį . atskeliančius reagentus, pavyzdžiui, karbodiimidus. Kai kuriais atvejais tinka žinomos esterifikacijos .reakcijos, katalizuojamos rūgštimi.

Išradime · taip pat ; aprašomos farmacinės kompozicijos, kurių sudėtyje, kaip -ve’iklioji medžiaga, yra šio išradimo junginiai ^;kartu su farmaciniu požiūriu priimtinais nešėjais ir adjuvantais.

Farmacinės kompozicijos pagal šį išradimą gaminamos žinomu būdu, naudojant standartinius nešėjus ir kitus adjuvantus. Nešėjais gali būti, pavyzdžiui, skysčiai, · emulsijos arba · suspensijos, * kremai ir- tepalai. Kompozicija gali būti taip. pat suformuota kaip kįefa farmacinė forma, skirta įterpti į akį. Tinkama skyrimo forma yra, pavyzdžiui, akių . lašų tirpalas, į kurio sudėtį įeina tinkamos koncentracijos šio išradimo . junginys, pavyzdžiu/, 0.1-4% steriliame vandeniniame buferio tirpale, turinčiame' tinkamą pH, arba tirpale, kurio pH pakoreguotas rūgštimi arba šarmu.' Labiau tinka naudoti šio išrądimo junginio vandenyje tirpią rūgšties druską. Akių lašų tirpalas, turintis aukščiau minėtą koncentraciją, skiriamas į akį priklausomai nuo paciento būklės, labiau tinka skirti lašus nuo 1 iki 3 kartų per dieną.

ANALIZĖS METODAI

Šio išradimo junginiai analizuojami . pagal žemi’au pateiktus testus.

• 1} Lipofiliškumas

Junginių lipofiliškumas buvo nustatytas matuojant junginių pasiskirstymo koeficientą (P) esant pH

Y; ...,.

reikšmėms 7.40 ir 5.00. Matuojama mišinyje, kuris sudarytas iš 1-oktanolio ir fosfatinio buferio, nustatant tiriamojo junginio koncentraciją buferio fazėje prieš ir po paskirstymo. Matavimo rezultatai rodo, kad visi išradimo junginiai yra labiau tirpūs riebaluose negu pilokarpinas {log P' - 0.01, pH 7.40 ir, atitinkamai, -1.74, pH 5.0), ir tirpumas riebaluose gali būti reguliuojamas keičiant pilokarpino rūgšties pakaitalus.

2) Fermentinė hidrolizė

Šio išradimo bispilokarpatų fermentinės hidrolizės puslaikis buvo nustatytas plazmos - buferio mišinyje ir/arba triušio ragenos homogenate.

A. Matavimas plazmos/buferio mišinyje.

Bispilokarpino rūgšties diesterių fermentinės hidroįizės puslaikis buvo matuojamas plazmos/fosfatinio buferio , (pH 7.40) mišinyje (80%/20%), esant 37°C. Likusio diesterio koncentracijos logaritmas pateiktas kaip laiko funkcija ir iš gauto grafiko nustatytas puslaikis ' T_1/2.

Rezultatai rodo, kad buferio tirpaluose stabilus diesteris, veikiamas plazmos esterazių, skyla į 0,0’dihidro-bispilokarpato ir monopilokarpato tarminius junginius, kurie cheminiu būdu, esant fiziologinėms skyla į aktyvų pilokarpiną. Vaistinio skilimo greitis gali būti reguliuojamas sąlygoms, pirmtako keičiant rūgšties.

pakaitus, prijungtus prie pilokarpino . 16 ' a;B. Matavimas ragenos homogenate.

Bispilokarpino rūgšties diesterių fermentinės hidrolizės pušlaikis buvo ' matuojamas triušio ragenos

.. homogenate (pH 7*.40), esant 37°C. Triušio ragenos homogenatas buvo pagamintas 0.05 M Tris’o buferyje.

Likusio diesterio koncentracijos logaritmas pateiktas kaip laiko funkcija ir iš gauto grafiko nustatytas puslaikis T_1/2.

’ . '

Rezultaįai rodo, kad buferio tirpaluose stabilus diesteris, veikiamas triušio akies ragenos diesterių, skyla į 0,0 *-dihidro-bispilokarpato ir monopilokarpato tarpinius junginius, · kurie cheminiu būdu, esant fiziologinėms sąlygoms, skyla -į aktyvų pilokarpiną.

Vaistinio pirmtako skilimo greitis gali būti reguliuojamas keičiant pakaitus, prijungtus prie pilokarpino rūgšties.

3) Skvarbumas per re^geną '

Naujų šio išradimo bispilokarpatų skvarbumas per rageną buvo tiriamas difuzinėje kameroje sekant junginio migraciją iš pateikiančios fazės (epitelio pusės) per rageną į difuzinės kameros priimančią fkzę (endotelio pusę). Tyrimams buvo naudojama triušio akies ragena. Iš skvarbumo greičio buvo nustatytas skvarbumo koeficientas (P_app) 30 Rezultatai rodo, kad, naudojant naujus junginius, galima pagerinti pilokarpino skarbumą per rageną (P_app=2.77 cm/s χ 10⁶) .

Pavyzdžiai		Log P	P.-.r.n ’
	ragenos hcmogenizatas min.	plazma ( min.	pH 5.0	pH 7.4	ΧΙΟ⁶ cm/s
2 ·	26	((('7'33'-'77.	-0.58	(((^;2-7'83(-(('	2.60

3	į(77'(4^:7(7(:	/.0(7(6 (77(0	7-00.3:0((	'(3(7.6./7	10.46
4		(777 5.- (0/((	((>'-'0'(.:6Į(.:.	((((2.93-(0(	3.19
5	(-(j	.·';·., «» ; ' į'.	-0.30	.3.43	. 4.26
6	77( 7-0(4(7((7.(..0	77(7(5.(((((	0.60	''-((((	12.86
7	97	'/(0·'—' 0/-(:(:	-	C'' (:'7 777	6.55 ·
8	-		1.71	-	10.77

10	•39	-	-0.27
11	14	-	-0.02		-,/

Rezultatai rodo, kad išradimo junginiai hidrolizuojasi ragenoje ir susidaro pilokarpinas; ir kad įmanoma, prijungiant pakaitus prie pilokarpi.no rūgšties, reguliuoti vaisto pirmtako skvarbumą per rageną ir pilokarpino susidarymo greitį. Verta, pažymėti, kad skvarbumo' koeficientas· yra mažesnis tų darinių, kurie lėtai (pavyzdžiui, dėl lėtos atitinkamo tarpinio junginio cheminio skilimo reakcijos) atpalaiduoja pilokarpiną, palyginus su tais dariniais, kurie greitai¹atpalaiduoja pilokarpiną.

Išvada

Tirpumas riebaluose, fermentinė hidrolizė, skvarbumas per rageną ir cheminė tarpinių junginių, susidarančių iš šio išradimo junginių, 'hidrolizė bei aktyvaus pilokarpino susidarymas akyje, esant reikalui, lengvai reguliuojami, keičiant pilokarpino rūgšties darinius.

Bispilokarpino rūgšties diesteriėį'·//. fermentiniu būdu hidrolizuojami iki (bišpilokarpino fūgštįes esterių įr, atitinkamai, iki pilokarpino rūgšties mčnoešterių, kurie chemiškai (spontaniškai) hidrclizuojasi iki pilokarpino.

Šio išradimo .bispilokarpino rūgšties diesteriai į////)//. 5 7./'(777:7/::Į/77:į/;:(7'777//)/:(7/7'77-77'^?,)7’77:)/'///7’!*(7',77'.7^! 777:777117.7-17) //77////77(^/--77)7/-/.-./- /////-:)/7/7-7( / (7.7///7( //·// / ,/ ^K- transportuoja per' rageną vieną . struktūrinį elementą, atitinkamai - dvi pilokarpino . molekules - taip sumažinamas . atpalaiduojamų . struktūrinių elementų . ' kiekis. - Atpalaiduojamų · struktūrinių elementų kiekį reikia .mažinti todėl, kad sumažėtų akies erzinimas ir

7(/(777/7-(7^/-77(777/7)7777/77/:777-(/(/7(/7///--/7//77/77//:7/7/7-/7///7.77/7/7:7)7(/7777^?;7'^;7-777/7///((’-'('(7/.\7)7/7' -//)/(7'////7(-77:/7--//.7(/7) skausmas, susijęs -su Vaisto naudojimu.

/77777^-1^(.^//(/-//77777:777,(7)/7777/://-7/77^777(//7/)//(7)7:7-7//)/(/7//-^()/7//7777/7//-/-/7/-(^:7(7 ·;/ //>//.//--/7< /./··' /77/// /7//77 77/·'··- --77-./:./ / /Kadangi bispilokarpino - rūgšties diesteriai tirpsta riebaluose, juos efektyviai absorbuoja ragenos epitelis, kuriame . esančios - ragenos esterazės greitai

1,5 · atskelia tinkamą vandenyje tirpų _ tarpinį junginį’ (pavyzdžiui, 0,0^r-dihidro(1,2--etilen)bispiIokarpatą' (iš

IA) - arba- -atitinkamai, .CHhidro(etil)foispilokarpatą ' (iš

IB) , kuris ištirpęs gali migruoti iš epitelio į Štromą ir iš - ten į. vidines akies dalis į jo veikimo vietą,

20. atpalaiduodamas visu migracijos, keliu pilokarpiną. Todėl ragenos epitelyje nesusikaupia perteklinis vaisto pirmtako arba pilokarpino kiekis, kuris galėtų sukelti akies erzinimą- ...

Naudojant- šio išradimo junginius galima išvengti daugumos trukumų,, kurie 'būdingi gydant pilokarpinu (menkas biologinis. įsisavinimas, šalutiniai siteminiai efektai ir šalutiniai efektai akyje, dažnas vartojimas, kurį.sunkiai pakelia pacientai). Dėl geresnio skvarbumo per rageną, šio išradimo junginiai gali būti skiriami . žymiai mažesnėmis dozėmis ir sumažėja šalutinis poveikis, pagerėja pacientų tolerancija ir glaukoma sergančių pacientų gydymas vaistais tampa efektyvesnis.

' ' Tolesni pavyzdžiai iliustruoja šį -išradimą, tačiau neapriboja jo apimties.

,'''''''':.,.'- ( ..

NAUDOJAMA APARATŪRA

Lydymosi taško nustatymas: Reichert Thermovar aparatas.

Lūžio rodiklio nustatymas: Atago Illuminator aparatas pK_a nustatymas; darinys titruojamas vandens/ėtanolio , mišinyje (50%/50%) '· ' ·- '·'' i.·.··.·.· i ·.: .='·

Mass-spektrometras: VG 70-250SE

Testavimo sąlygos bombardavimo elektronais jonįzatoriuje:

elektrono energija: 70 eV {jei nenurodyta kitaip) jonizacijos srovė; 500 mikroamperų jonizacijos kameros temperatūra: 150°C pavyzdžio laikiklio temperatūra nuo 30°C iki 150°C per 2-5 minutes skiriamoji galia: 10.000

Mass-spektrometras su terminiu įpurškimu: VG terminis įpurškimas/plazmos'įpurškimas

VG T.rio-2 kvadropolis

Siurblys Reckmann 112

Testavimo sąlygos jonizuojant terminiu įpurškimu:

optimizuojamos kasdien

FB20 - / / ' ®3F· . BMR-spektrometras: Bruker AC 250/Aspect 3000

1H/13C' 5 mm dvigubas mėginys

CB3OD 20 mg/ml cheminiai, poslinkiai m.d. (t'etrametilsilanas = 0)

Pavyzdys 1 « ‘

O.Q^T-dihidro(1,2-etilen)bispilokarpatas (Y = vandenilis; A = tiesiog jungtis)

3--' '.3'. Β;3'ΒΒ'Β·3β/·3 /3Β/63®.·7''··3'y®®;® / </_; ' BfBB^;3Bf7f37»36 ®.?·®./· .® ·^;·'?®3' /B3y3.' /f'®®?·/ ; 3-'3/73?/ '7/ 3· B®· /? :/.--77 37. .;'/·'·

Mančesteris sintetinamas lašinant 247 mg {1.31 mmol)

1,2-brometano į tirpalą, kuriame yra 1302 mg (5.25 ' mmol) pilokarpino .rūgšties natrio - druskos ir 60/ ml dimetilsulfoksido. Tirpalas · maišomas kambario temperatūroje 72 valandas ir .išpilamas į 100 ml distiliuoto vandens. Mišinys ekstrahuojamas chloroformu (2x100 ml) . Sujungti chloroformo ekstraktai plaunami

100- ml distiliuoto vandens, *100 ml 2% natrio bikarbonato tirpalu ir 100 ' ml distiliuoto vandens. Chloroformo ektraktai džiovinami kalcio sulfatu (30 min.) ir chloroformas nugarinamas esant sumažintam slėgiui, gautas bispilokarpatas kristalinamas iš etilo . acetato ir eterio mišinio, gaunama 332 mg (0.69 mmol) pavadinime nurodyto junginio.

L.t. = 111-115°C pK_a =6.30

HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): 209 (8%), 208 (19%), 96 (30%), 95 (100%).

. 21 ' ,

R y/B^://į;7i49_;2H/bs^ ' 6 ·'^{74ί 2Η} bs, , 4.30 4Η .m, 3.60 6Η s, ./,7 //3 ./54 4Η m, 2.73 2H m, 2ί56 2H m, 2/51 2H m, 2.02 2Hm ,

7,/1/. 68//4.H/iri,^:/0.89 6H t,./

Pradinė medžiaga, pilokarpino. rūgšties natrio druska, gali būti pagaminta tokiu būdu:

Distiliuotame vandenyje (4 ml) tirpinamas pilokarpino hidrochloridas (3.92' g; · 16,00 mmol) ir tirpalas , atšaldomas iki maždaug 0°C. 1 tirpalą per keturis kartus pridedama 18 ml atšaldyto 2M NaOH. Tirpalas paliekamas stovėti vienai valandai, esant artimai 0°C temperatūrai. Neutralizavus natrio.šarmo.perteklių su 5 //////.77/-ymi././!/'l-M// /:.HČl/////hįfpalas//./,/hugąrįna/mas/7//ėšanb///isumaž'intąm' slėgiui/.//Biekanė//£įrpįhamė/B0//ml//ėbšdiįūtaus alkoholio ir maišoma 10 minučių esant 60°C. Atšaldoma iki 4°C ir nufiltruojamas neištirpęs NaCl. ' Filtratas nugarinamas esant sumažintam slėgiui, gaunama 3.93 g natrio pilokarpato ~ baltos, labai higroskopiškos medžiagos.

0,0'-dihidro(1,3-pr0pilen)bispil°karpatas buvo atitinkamai susintetintas iš pilokarpino rūgšties natrio druskos (1021 mg; 4.11 mmol) ir 1,3-dibrompropano (208 mg; 1.03 mmol). Išeiga 330 mg (0.70 mmol).

.

0;0 ’ -dihidro (2-hidroksi-l, 3-propilen) bispilokarpatas gali būti atitinkamai susintetintas iš pilokarpino rūgšties natrio druskos (1674 mg; 6.75 mmol) ir 1,3dibrpm-2-hidroksipropano (341 mg; 1.69 mmol).

·

0,0'-dihidro(2-hidroksi-l,3-propilen)bispilokarpatas gali būti taip pat susintetintas iš pilokarpino rūgšties natrio -druskos ir epichlorhidrido (2 :1) . 35

Pavyzdys 2

0,0 ’ -diciklopropilkarbonil (1, 2-etilen)bis,pilokarpatas (Y = ciklopropilkarbonilas; A = tiesiog jungtis)

Junginys susintetintas- sulašinant; per ’ 24 valandas 945 mg (9.64 mmol}. eiklopropilkarbonilo chlorido į mišinį, kuriame yra 0,0*-dihidro(l, 2.-etilen)bispilokarpato (540 mg; 1.13 mmol) (žr. pav. 1>, 1866 mg kalio karbonato *

(13.5 mmol) ir 150 ml toluolo. Mišinys maišomas 24-72 valandas? Į reakcijos mišinį pridedama 2% natrio bikarbonato tirpalo (150 ml) ir mišinys maišomas -esant kambario temperatūrai *3 valandas. Sluoksniai atskiriami ir toluolo fazė plaunama vandeniu (2x150 ml),

- džiovinama kalcio sulfatu (30 min.) ir nugarinama esant sumažintam slėgiui. Gaunamas 0,0 ’-diciklokarbonil (įl,2?Ή;?;.7 ή??'; Z/7 ΐΖ-'Ή 7/7),Χ/;:?.?:?·/.' 7?-.< ·..?<7' '·.?·/.'Z^;’'-'7/·'·?//-'7--.-7/.,7/,77 >7-.7/777-77/77-.-7--. -//:7-7,Λ?-?· r- 777/ /7 etilen)bispilokarpatas, išeiga 304 mg (0.49 mmol). : I . _PK_a = 5.70 ’

HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas)·: 614 [M⁺.I (1%), 408 (11%), 393 (10%), 321 (7%), 320 (29%), 307 (9%),

291 (16%), 209 (18%), 208 (11%), 207 (78%), 163 (29%),

162 (14%), 121 (47%), 113 (52%), 96 (38%), 95 (100%).

HR-MS: molekulinė masė = 614.3299260 (išmatuota)

614.3315650 (apskaičiuota).

BMR: δ 7.56 2H bs, 6.78 2H bs, 4.35 4H m, 4.08 4H·'m, 3.63 6H s, 2.96 4H m,. 2.50 2H m, 2.33 2H m, 1.69 4H'm, 1.61 2H m, 1.10 6H t, 0.92 6H t, 0.90 8H m.' . Pavyzdys 3

Ό,Ο'-diciklobutilkarbonil (Į,2-etilen)bispilokarpatas

λ;/ 23 ,.. /''/7//</:+.++?//;'////;

(Y = ciklobutilkarbonilas; A = tiesiog j un’gtis; fumaratas)

Junginys susintetintas iš 0,0’-dihidro(1,2-etilen)bis5. pilokarpato (470 mg; 0.98. mmol) (žr.pav.l) ir cikiobutilkarbonilo chlorido (931 mg; 7.86.mmol) pagal· metodiką, nurodytą pav. 2. Fumarato druska pagaminta tirpinant junginį toluole, pridedant fumaro rūgštį 2- ’ propanole ir išsodinant petrolio eteriu. Išeiga 810 mg (0.82 mmol).

L.t. 49-51°C (fumaratas)

HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas):- 642 15 [M/] (4%),' 529 (6%), 436 (10%), 423 (22%), 422 (100%),

421 (13%), 408 (18%), 407 (85%), 335 (10%), 221 (52%), 209 (12%), 121 (13%), 96 (86%), 95 (50%).

HR-MS: molekulinė masė = 642.3648680 (išmatuota)

642.3628651 (apskaičiuota).

	BMR	: 5	8.50 2H bs,	7.	23	2H bs	, 6.73	s (fum.),	4.36	4H
	m,	4.11	4H m, 3.79	6H	s,	3.16	2H m,	2.77 4H m,	2.54	2H
	m,	2.40	2H m, 2.22	4H	m,	2.01	4Hm,	1.8‘9 4H m,	1.71	4H
25	m,	0.93	6H t.

Pavyzdys 4

0,0’-dipropionil(1,3-propilen)bispilokarpatas 30 (Y = propionilas; A = metilenas)

Junginys susintetintas iš 0,0’-dihidro(1,3-propilen) bispilokarpato (500 mg; 1.02 mmol) (žr. pav. 1) ir propionilo chlorido (751 mg; 8.12 mmol) pagal metodiką, nurodytą pav. 2. Išeiga 467 mg.(0.77 mmol)..

///'•./i'pKą = 5.95 7.////··'·'''/

HR-MS spektras; m/e (santykinis intensyvumas)604 [ M⁺.}. (6%), 517 (7%), 411 (13%), 410 (57%), 396 (16%), 395 (71%), 339 (36%), 209 (15%), 208 (6%), 195 (48%), 121 (20%); 96 (56%), 95 (100%).

.......HR-MS: molekulinė masė = 604.3491210 (išmatuota)

604.3472151 (apskaičiuota).

BMR: δ. 7.56 2H bs, 6.76 2H bs, 4.18 4H m, 4.08 4H m,

3.62 6H s, 2.69 4H m, 2.49 2H m, 2.33 2H m, 2.31 4H q, , 2.01 4H-qv, 1.68 4H m, 1.10 6H t, 0.91 6H t.

Pavyzdys 5

- 0,0*-diciklopropilkarbonil (1, 3-propilen) bispilokarpąta.?

'(Y = ciklopropilkarbonilas; A - metilenas)

Junginys susintetintas iš 0,0*-dihidro(1,3-propilen) bispilokarpato (422 mg; 0.86 mmol) (žr. pav. 1,' ir .ciklopropilkarbonilo chlorido (71Y mg; 6.88 mmol) pagal metodiką, nurodytą pav. 2. Išeiga. 297 mg (0.47 mmol).

pK_a =6.05

.....HR-MS spektras:, m/e, (santykinis .intensyvumas) : 629 (4%), 628 [M⁴-] (7%), 423 (19%), 422 (76%), 408 (16%),

407 (73%), 352 (10%), 351 (40%), 335 (9%), 334 (9%), 209 (19%), 208 (11%), .207 (73%), 121 (32%), 96 (55%), 95 (100%) .

·

HR-MS: molekulinė masė = 628.3428340 (išmatuota) •628.3472151 (apskaičiuota). .

	. BMR:	δ 7.51 2H	bs,	6.73 2H bs,	4/19	4H	m,	4.07	4H m,
35	3.61	6H s, 2.68	4H	m, 2.49 2H m,	2.33	2H	m,	2.02	2 H g v,
	1.68	4H m, 0.91	6H	t, 0.90 8H m.

/ LT 3081 B '

PAVYZDYS 67

O,0’-diciklobutilkarbonil(1,3-propilen)bispilokarpatas (Y = ciklobutilkarbonilas; A - metilenas, fumaratas) g+g/ g-+g//+g.g ' -g',// -'+++g'///7 +7,7 > Junginys / susintetintas iš 0,0'-dihidro(1,3-propilen) : bigpįi_o]ę_arp_at_o: (7Q5 _mg; i .43 mmol) (žr. pav.’ 1) ir ciklobutilkarbdnilo chlorido +(1357 mg; 11.45 mmol) pagal metodiką,¹ nurodytą > pav.+7/27/. Fumarato. druska . kristalinama: pagal/ metodiką, nurodytą pav. 3. Išeiga

960 mg (0.96 mmol) . /:.

L.t. 33-35°C (fumaratas)7' '

HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): 657 (4%), 656 [M⁺.) (6%), 543 (9%), 437 (23%), 436 (100%),

422 (22%), 421 (86%), 366' (10%), 365 (46%), 222 (9%),

221 (58%), 209 (14%), 121 fl5%), 96 .(68%),-95 (78%).

HR-MS’ molekulinė masė - 656.3743290 (išmatuota)

656.3785152 (apskaičiuota).

	BMR: δ	8750	2H bs, 7.23 2H bs, 6.	73 s (fumaratas),	4.21
	4H m,	37 80	6H s, 3.16 2H m. 2,78	4H m, '2.53 2H m,	2.40
25	2H m, ;	2.22	4H m, 2.03 2Hqv, 2.01	4H m, 1.89 4H m,	1.71
	4H- m, (	K 92	6H t. /+::+V ///+:+.:7:,///+	_e :

Pavyzdys 7 - /+/ . ^?'+:'/// .//../://

0,0'-dipivalil(1,2-etilen)bispilokarpatas (Y = pivaliląs; A = tiesiog juntis, fumaratas)

Junginys susintetintas iš7 0,0¹-dihidro(1,2-etilen) bispilokarpato (384 mg; 0.80 mmol) (žr. pav. 1) ir + pivalilo chlorido (772 mg; 6.41 mmol) pagal metodiką, aprašytą pav. 2. Fumarato druska kristalinanma pagal

metodiką, nurodytą pav. 3. iš 2-propanolio, toluolo ir. petrolio eterio mišinio. Išeiga 293 mg (0.29 mmol).

L.t. 61-65°C (fumaratas)

HR-MS spektras: m/e, (santykinis intensyvumas): 647 (5%), €46 [M7J (7%), 645 (3%), 631 (6%), 531 (6%), 425 (24%), 424 (91%), 410 (17%), 409 (67%), 337 (9%). 293 (7%), 223 (34%), 209 (9%), 163 (9%), 123 (10%), 122 (5%), 121 (29%), 96 (84%), 95 (100%).

HR-MS: molekulinė masė = 646.39318800 (išmatuota)

646.39416531 (apskaičiuota).

.· BMR:. δ 8,51 2H bs, 7.23 2H bs, 6‘.73 s (fumaratas), 4.37 .'..S.'·. ·7-7'7 7?77>7·''7;%?^777/ > 77·. 777·;7_:ι.. ''7^: · .7^;:^:''7^;'“·? ·7 77 '·'·-. -:/:.7-: · .'7 ·'. '· į · ' Λα·' ’4Η m, 4.10 4Η m, 3.80 6Η s, 2.78 4Η m, 2.55 2H m,-2.39

2H m, 1.71 4H m, 1.20 18H s, 0.93 6.H t.

Pavyzdys 8 ¹

0,0¹-diciklopentilkarbonil(1,3-propilen)bispilokarpatas (Y= ciklopentilkarbonilas; A= mėtilenas, fumaratas)

Junginys susintetintas iš 0,0’-dihidro(1,3-propilen) 25 bispilokarpato (401 mg; 0.81 mmo?) (žr. pav. 1) ir ciklopentilkarbonilo chlorido (859 mg; 6.48 mmol) pagal metodiką, aprašytą pav.2. Junginys kristalinamasiš 2propanolio, toluolo ir petrolio eterio mišinio. Išeiga 501 mg (0.48 mmol).

L.t. = junginys higroskopiškas

HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas-) : 685 . (4%), 684 [M⁺.} (6%), 683 (2%), 451 (11%), 450 (48%),

436 (7%), 435 (25%), 379 (15%), 235 (29%), 209 (12%),

163 (12%), 121 (31%), 96 (47%), 95 (100%).

LT

HR-MS: molekulinė masė = ,

684.4060820 (išmatuota) 684.4098154 (ap skaičių o ta)

BMR: δ. 8.57	,2'H	bs	,7.2^-7 2H bs, 6.	72 s (fumaratas),	4.21
4H m, 4.10	4H	h,	3 ./81/ 6H	s, 2,80	4H m, 2.75. 2H m,	2.54
2H m, 2.40	2H	m,	2.03 2H	qv, 1' . 88	/4Hm, 1.74 4H m,	1.71
4H m, 1.62	8H	m,	0.92 6H	t . 7./:,/7-		/'57 / .
Pavyzdys 9				, λ „

0, 0 '.-di c i kl ohe ks i 1 karbonu 1(1,3 -pr op i 1 ėn) b i spi 1 o karpa t a s (Y = cikloheksilkarbonilas; A - metilenas, fumaratas) .

Junginys susintetintas iš O,O'-dihidro(1,3-propileh) bi spi 1 o karpa t o (424 mg; 0.86 mmol) (žr. pav. 1) ir eikloheksiikarbonilc chlorido (1009 mg; 6.88 mmol) pagal, metodiką, aprašytą pav. 2. Junginys kristalinamas iš 2-propanolio, toluolo 'ir petrolio eterio mišinio. Išeiga 722 mg (0.68 mmol).

7b/t/;

50-53°C :HR-MS spe kt ras '5,7571:5 m/e (santykini s intensyvumas): 713 (6%), 711 (3%), 465 (16%), 464 (54%),

450 (9%), 449 (31%), 394 (5%), 393 (18%), 250 (6%), 249 (33%), 209 (12%), 163 (12%), 121 (32%), 96 (56%), 95 (100%).

HR-MS: _;molekulinė, , masė ^: =:

712. 4428410 (išmatuota) </7:

712.4411156 (apskaičiuota).

BMR: δ 8.55 2H bs, 7.26 2H bs, '6.71 s (fumaratas), 4.20 4H t, 4.09 4H d, 3.81 6H s, 2.79 4H m, 2.54'2H m, 2.39 2H m, 2.32 2H m, 2.03 2H qv, 1.87 4H m, 1.74 4H m, 1.72 4H m, 1.70 4H m,1.38 8H m, 0.92 6H t.

Pavyzdys 10.

0, 0’-glutaril(dietil)bispilokarpatas (R* = etilas; B = metilenas) /004000100 /-70/0/ 7-^4 .-/:/00////.4. /0//0/0/;0/'//4/0/4;

Į tirpalą, kuriame yra 9.80 mmol (2432 mg) pilokarpino rūgšties natrio druskos ir 60 ml dimetilsulfoksido, sulašinama maždaug per - vieną valandą 9.80 mmol (1068 mg) etilo bromido. . Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 48-72 valandas ir išpilamas į 100 ml distiliuoto -vandens. Mišinys .ekstrahuojamas etilo acetatu (2x150 ml). Sujungti etilo acetato ekstraktai plaunanti* 150 ml distiliuoto vandens, 150 ml 2% natrio bikarbonato tirpalo ir 150 ml distiliuoto vandens.

Etilo acetato ekstraktai džiovinami kalcio sulfatu (30 min.) ir etilo acetatas nugarinamas esant sumažintam slėgiui. Gautas' pilokarpino rūgšties etilo esteris :-.//4/ 4/4. /'4//.0// ·/: /' ;./4 ,/////-/y / · 47//4 //.,·0/404·· :/..·</ 4/4-4-' /-4 ·. '< .· // i-.. 4·.'. -/ ..-// 447' 4'7· /7'/ ^:·; >'.· ·/ -//-: 4-// ’perkristalinamas iš chloroformo ir petrolio eterio mišinio, išeiga 448 mg (1.76 mmol) .esterio.

L.t. = 104-107°C '//7'· /0//0004 ///’'·00 H/////·.··''·'7000', /-./0/1 /.'· · 44-¹ .,/-/0-// ' '4'·/ /.-7-. .4-40 7/ 4 -,./.0-- 0./.,/' .00.7 . ^: ,.· 4 .· · v ......,-..····-·.·· pK_a = 6.60

HR-MS spektras: „m/e (santykinis intensyvumas): 254 [ M⁺ ] (17%), 236 (18%), 223 (11%), 209.(24%), 207 (11%), 163 (14%), 139 (46%), 121 (31%), 96 (53%), 95' (100%)'.

HR-MS: molekulinė masė = 254.16201804 (išmatuota)

254.1630428 (apskaičiuota).

BMR:	•δ 7.49 IH bs, 6.74 IH bs, 4.13 2H m,	3.61	3H* s,
3.55	2H m, 2.73 IH m, 2.53 IH m, 2.50 IH m,	2.03	2H> m,
1.68	2H m, 1.27 3H t, 0.90 3H t.

· '

- Pradinė medžiaga, pilokarpino rūgšties natrio druska, gali būti susintetinta pagal metodiką, aprašytą pav. 1.

Glutarilo chloridas (157 mg; 0.93 mmol) sulašinamas per 24 valandas i mišinį, kuriame yra -589 mg pilokarpino rūgšties ' etilo esterio ir 1282 mg (9.27 mmol) kalcio karbonato toluole (65 ml). Tirpalas maišomas kambario temperatūroje maždaug 48 vala-ndas. Į reakcijos mišinį pridedamas 2% natrio bikarbonato tirpalas (60 ml) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Sluoksniai atskiriami ir toluolo fazė plaunama vandeniu (2x100 ml) ir džiovinama kalcio sulfatu (30 min.) ir ' tirpiklis nugarinamas esant sumažintam· slėgiui 152 mg (0.25 mmol) O,O’-glutaril(dietil)bispilokarpato.

HR-MS spėktras: m/e (santykinis intensyvumas): 604 [ M⁺ ] (7%), 559 (11%), 490 (21%), 489 (75%), 237 (9%), 223 ' (6%), 209 (8%), 163 (10%), 123 (6%), 122 (10%), 121 (100%), 96 (26%), 95 (61%).

HR-MS: molekulinė masė = 604.3478240 (išmatuota)

604.3472151 (apskaičiuota).

BMR:	δ 7.53 2H	bs,	6.74 2H bs,	4.	13	4H m,	4.08	4H m,
3.61	6H s, 2.67	4H	m, 2.45 2H m,	2	.39	4H m,	2-30	2H m,
1.89	2H m, 1.67	4H	m, 1.26 6H t,	0.	90	6H t.

Pavyzdys 11

0,0’-adipoil(dietil)bispilokarpatas (R’ = etilas; B = etilenas)

Junginys susintetintas’ iš pilokarpino rūgšties etilo . esterio (609 mg; 2.40 mmol) ir adipoilo chlorido (176 mg; 0,96 mmol) pagal metodiką,' aprašytą p'av. 10. Išeiga 259 mg (0.42 mmol).

.. HR-MSspektras: m/e (santykinis intensyvumas): 618 [ M⁺ } (10%), 573 (9%), 504 (20%), 503 (67%), 489 (10%), 368 (-10%), 365 (17%), 295 (9%), 249 (29%), 237 (11%), 236 (24%), 223 (15%), 209 (18%), 207 (20%), 163 (21%), 123 (9%), 122 (12%), 121 (100%), 96 (51%).

HR-MS: molekulinė masė = 618.3625030 (išmatuota) » 618.3628652 (apskaičiuota).

BMR:	5 7.53 2H	bs,	6.73 2H bs,	‘4.13	4H m,	4.08	4H m,
3.61	6H s, 2.67	4H	m, 2.47 2H. m,	2.34	4H m,	2.30	2H m,
1.68	4H m, 1.63	4H	m, 1.26 6H t,	0.90	6H t.

Claims

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

1. Bispilokarpino rūgšties esterių dariniai, turintys bendrą formulę (I), kurioje

A) Y yra -C(=O)-R, kai R yra C₁-C₄-alkilas C₃-C₆cikloalkilas arba fenilas,'ir W yra radikalas

CHj

A (Ia), kur Y turi reikšmės, apibrėžtas aukščiau, o A yra tiesiog jungtis .arba metileno grupė, kuri gali būti pakeista hidroksiradikalu, Y-0- radikalu,' kai Y turi reikšmes, apibrėžtas aukščiau, arba pakeista viena arba dviem metilo grupėmis, arba

B) W turi R’ reikšmes, t.y. Cj-C₄-alkilas arba ‘ C₃-C₆cikloalkilas, o Y reiškia (Ib), kur B yra tiesiog jungtis,. metilenas arba etilenas, R^r turi reikšmes, apibrėžtas aukščiau, išskyrus tą atvejį, ' .·, · ·>.' · ?

kai abu radikalai R ir R‘ junginyje (I) yra etilai, A ir B negali būti tiesiog jungtys, be to, A negali būti OH pakeista metileno grupė, o taip pat minimų junginių druskos, sudarytos su rūgštimis.
2. . Bispilokarpino rūgšties esterių dariniai pagal 1A punkto, formulę (I), besiskiriantys tuo, ®/®' Ή '/' ./;? i ./Vi/·®3®.® -i'·'®·'.® / 3-.,,8///:./. /// / -·.·.· ®y ^;®®i.'®8·/®®/ //Z:.·_: /’/· i :/*-'/ kad R yra C₃-C₆-cikloalkilas. , ’ ,. '88 · · 6 .....·. .

/-7 ®/.8®./γ®Ζ·8 :®/ ®®,Z® ®®®®8^:8 Z/ ./ ^;y®3///Z/.;Z-//-/ .-8. //®®Z' '·.·<& ''®'Z/; .· ·' 8, ® ///3/ ®3- '· i®?® z'
3. Bispilokarpino rūgšties esterių dariniai pagal 1A punkto, formulę (I), besiskiriantys tuo, kad R yra tiesus arba šakotas propilas arba butilas.
4. Bispilokarpino rūgšties esterių dariniai pagal 1A punkto, formulę (I), besiskiriantys tuo, kad R yra C₃-C.,-cikloalkilas arba tiesus arba šakotas propilas arba butilas, .o A yra tiesiog jungtis, nepakeistas metilenas hidroksiradikalu, -O-Y, arba metilenas, pakeistas arba viena ar dviem metilo ...... 8/· ·· /'/: · >

grupėmis, ypač tinka tiesiog jungtis arba nepakeistas metilenas.

35 '5. Bispilokarpino rūgšties esterių dariniai pagal 1A punkto, formulę (I),besiskiria-nt y s tuo, kad R reikšmės apibrėžtos 1A punkte, ypač tinka C,-C₄LT 3081 B alkilas arba C₃-C₆~cikloalkilas, o A yra nepakeistas ' metilenas arba metilenas, pakeistas viena ar dviem metilo grupėmis. / 4 ^;4 ·/· 4 ·.'/· /
5
6. Bispilokarpino rūgšties esterių dariniai pagal 1B punkto, formulę (I), be s i s k i r i a n t y s tuo, kad R’ yra C₃-C₆-cikloalkilas. ‘ '
7. Bispilokarpino rūgšties esterių dariniai .pagal 1B 10 punkto, formulę (I), besiskiriantys, tuo, kad R’ yra tiesus arba šakotas propilas arba butilas.*
8. Bispilokarpino rūgšties esterių dariniai pagal 1B punkto, formulę (I), besiskiriantys, tuo,

15 kad R’ yra C₃-C₆-cikloal’kilas arba tiesus arba šakotas propilas arba butilas, o B yra tiesiog jungtis, nepakeistas metilenas arba· etilenas, ypač tinka tiesiog jungtis arba nepakeistas metilenas.

20
9. Bispilokarpino rūgšties esterių dariniai pagal 1B punkto, formulę (I), besi 's kariantys tuo, kad R’ reikšmės apibrėžtos 1B punkte, o B yra nepakeistas metilenas arba etilenas.

25 10. Bispilokarpino rūgšties esterių dariniai pagal IA punktą:

0,0¹-diciklopropilkarbonil(1,2-etilen)bispilokarpatas

30 . · ·

0,0’-diciklobutilkarbonil(1,2-etilen)bispilokarpatas

0,0 ' -diciklopropilkarbonil(Γ, 3-propilen)eispilo~ .35 karpatas · ' ³⁴

0,0'-diciklobutilkarbonil(1,3-propilen)bispilokarpatas

0,0'-diciklopropilkarbonil(2-metil-l,3-propilen)

5 .. bispilokarpatas

0,0 *-diciklopropilkarbonil(2*,2-metil-l,3-propilen) bispilokarpatas
10 ’ 0,0'-dipropionil<1,3-propilen)bispilokarpatas

0,0’-diciklopropilkarbonil(2-hidroksi-l,3-propilen)bispilokarpatas

15 0,0'-diciklopropilkarbonil(2-eiklopropilkarboniΙο ksi- 1, 3-propilen) bispilokarpatas

0,0’-dipivalil(l,2-etilen)bispilokarpatas

20 0,0 ' -dipivalil (1, 3-propilen) bispilokarpatas

0,0' -di (1-metilciklopropilkarbonil (1-, 2-etilen)bispilokarpatas

25 0,0'-diciklopentilkarbonil(1> 2-etilėn)bispilokarpatas

0,0' -diizobutiril (1,2-eti.len)bispilokarpatas

30 Q,0'-dicikloheksilkarbonil(l,2-etilen)bispilokarpatas ,

0,0'-diciklopentilkarbonil (1, 3-propilen)_bisoilokarpatas

0,0 '-dicikloheksilkarbonil(1,3-propilen)bispilokarpatas ''/'''-į ./ 35

O,O'-dibenzoil(1,2-etilen)bispilokarpatas / /

0,0’-dibenzoil(1,2-propilen)bispilokarpatas.

5
11. Bispilokarpino rūgšties esterių dariniai pagal IB punktą:

0,0'-sukcinil(diizopropil)bispilokarpatas

10 0,0’-sukcinil(di-t-butil)bispilokarpatas < 0,0'-sukcinil(diciklopropil)bispilokąrpatas

0,0'-sukcinil(diciklobutil)bispilokarpatas

0,0’-glutaril(diizopropil)bispilokarpatas

0,0’-glutaril(di-t-butil)bispilokarpatas

20 0,0'-glutaril(diciklopropil)bispilokarpatas

Ο,Ο’-glutaril(diciklobutil)bispilokarpatas.
12. Bispilokarpino rūgšties esterių darinių, atitinkančių bet kuri, aukščiau pateiktą punktą, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, . kad ' siekiant pagaminti junginį, pagal IA punktą, turintį formulę CHgCH₂ (IA), kai A ir Y reikšmės apibrėžtos aukščiau 1A punkte, junginį, turintį formulę

Ctt₃CK_? ch₃ck₂ kai A turi tas pačias reikšmes kaip 'ir 1 punkte, veikia rūgštimi, turinčia formulę RCO₂H, arba jos funkciniu dariniu, kai R turi tas pačias reikšmes kaip ir 1A punkte, arba

b) siekiant, pagaminti junginį, turinį formulę >

• _zck₃ (ΓΒ), pateiktas 1B punkte, junginį, kai B ir R' turi reikšmes (III), kai R’ turi tas pačias reikšmes kaip ir 1B punkte,
15 veikia dikarboksiline rūgštimi, turinčia formulę

O O

II II .

HO-C-CH₂~B-CH₂-C-OH arba jos bifunkciniu dariniu, kai B turi tas pačias reikšmes kaip ir 1B punkte, -gauna ir junginį, kuris gali būti paverstas druska, veikiant rūgštimi.

25 13. Farmacinė kompozicija, besisk-iriąnti tuo, kad jos sudėtyje veiklioji medžiaga yra junginys pagal bet kurį iš 1-11 punktų kartu su farmaciniu požiūriu priimtinu nešėju.