JP3094474B2 - イソキノリノン誘導体とその製造方法 - Google Patents
イソキノリノン誘導体とその製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、４−（３−ｔｅｒｔ−
ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチ
ル−１−イソキノリノン（一般名でチリソロールと呼称
される）のヒドロキシル基が脂肪族カルボン酸またはフ
ェニル置換脂肪族カルボン酸でエステル化された構造を
有し、生体内エステラーゼの作用により生体に投与され
た場合にチリソロールを放出して高血圧症、狭心症、不
整脈、または緑内障もしくは高眼圧症などの治療剤とし
て有用な新規なイソキノリノン誘導体とその薬学的に許
容される酸付加塩、およびこの新規なイソキノリノン誘
導体の製造方法、並びに同イソキノリノン誘導体を有効
成分とする医薬に関する。
ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチ
ル−１−イソキノリノン（一般名でチリソロールと呼称
される）のヒドロキシル基が脂肪族カルボン酸またはフ
ェニル置換脂肪族カルボン酸でエステル化された構造を
有し、生体内エステラーゼの作用により生体に投与され
た場合にチリソロールを放出して高血圧症、狭心症、不
整脈、または緑内障もしくは高眼圧症などの治療剤とし
て有用な新規なイソキノリノン誘導体とその薬学的に許
容される酸付加塩、およびこの新規なイソキノリノン誘
導体の製造方法、並びに同イソキノリノン誘導体を有効
成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】チリソロール塩酸塩は特公昭53-41673号
公報に記載された化合物であって、これを経口投与する
ことによって高血圧症や狭心症の治療に有効なβ−アド
レナリン遮断剤として作用することが知られている（池
田正男他、「医学のあゆみ」１４８（２），１３５〜１
６０（１９８９）、加藤和三他「臨床成人病」１８（１
０），１７３７〜１７５３（１９８８））。
公報に記載された化合物であって、これを経口投与する
ことによって高血圧症や狭心症の治療に有効なβ−アド
レナリン遮断剤として作用することが知られている（池
田正男他、「医学のあゆみ」１４８（２），１３５〜１
６０（１９８９）、加藤和三他「臨床成人病」１８（１
０），１７３７〜１７５３（１９８８））。
【０００３】β−遮断剤は上記した疾患の他に点眼投与
によって緑内障、または高眼圧症の治療に有効であるこ
とが知られており、わが国でもチモロール、カルテオロ
ール、ベフノロールなどの点眼剤が市販されている。そ
してチリソロールも高眼圧低下作用を有することが報告
されており（特願平1-242303号出願）緑内障治療剤とし
て有用である。
によって緑内障、または高眼圧症の治療に有効であるこ
とが知られており、わが国でもチモロール、カルテオロ
ール、ベフノロールなどの点眼剤が市販されている。そ
してチリソロールも高眼圧低下作用を有することが報告
されており（特願平1-242303号出願）緑内障治療剤とし
て有用である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】このチリソロールを点
眼剤として用いる場合に、眼球結膜および角膜を透過し
たチリソロールが人体に吸収され薬効を発揮するもので
あるから、良好なこれらの膜透過性が望まれるのであ
る。またβ−遮断剤は高血圧症や狭心症治療剤として経
口的投与のみでなく、テープ製剤などの経皮吸収剤や鼻
または口腔粘膜吸収剤としての適用も考えられるが、こ
の場合についても良好な皮膚または粘膜透過性が求めら
れるのである。
眼剤として用いる場合に、眼球結膜および角膜を透過し
たチリソロールが人体に吸収され薬効を発揮するもので
あるから、良好なこれらの膜透過性が望まれるのであ
る。またβ−遮断剤は高血圧症や狭心症治療剤として経
口的投与のみでなく、テープ製剤などの経皮吸収剤や鼻
または口腔粘膜吸収剤としての適用も考えられるが、こ
の場合についても良好な皮膚または粘膜透過性が求めら
れるのである。
【０００５】ところでチリソロールは脂溶性が大きくな
いことから角膜、皮膚または粘膜の透過性は必ずしも良
好と言えず、かかる経眼的または経皮的投与による吸収
性を改良し、もって好ましい薬効を発揮する血中濃度、
組織中濃度をうるための手段の開発が求められる。
いことから角膜、皮膚または粘膜の透過性は必ずしも良
好と言えず、かかる経眼的または経皮的投与による吸収
性を改良し、もって好ましい薬効を発揮する血中濃度、
組織中濃度をうるための手段の開発が求められる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】角膜または皮膚といった
比較的バリヤー能が高い生体膜の薬剤透過性を向上させ
るために、吸収促進剤の利用等が一般に行なわれている
が、吸収促進剤自身の刺激性等の問題があって望ましい
ものであるとは言えない。そこで薬物自体の脂溶性を薬
物に修飾を加えることで向上させて生体膜の透過性を改
良し、しかして生体内に吸収された場合に活性本体であ
る薬物に変換されるいわゆるプロドラッグをチリソロー
ルについて探索、研究した結果、チリソロールの化学構
造中のヒドロキシル基をカルボン酸またはそのエステル
形成性の機能的誘導体でエステル化して得られる化合
物、またはその酸付加塩はもとのチリソロールに比較し
て脂溶性が向上されており、生体膜透過性にすぐれ、従
って経眼的、経皮的または経粘膜的投与によりよりすみ
やかに吸収され、しかも吸収されたエステル化化合物は
生体中のエステラーゼによって容易に分解をうけて活性
本体のチリソロールに変換されることを見出して本発明
を完成したのである。
比較的バリヤー能が高い生体膜の薬剤透過性を向上させ
るために、吸収促進剤の利用等が一般に行なわれている
が、吸収促進剤自身の刺激性等の問題があって望ましい
ものであるとは言えない。そこで薬物自体の脂溶性を薬
物に修飾を加えることで向上させて生体膜の透過性を改
良し、しかして生体内に吸収された場合に活性本体であ
る薬物に変換されるいわゆるプロドラッグをチリソロー
ルについて探索、研究した結果、チリソロールの化学構
造中のヒドロキシル基をカルボン酸またはそのエステル
形成性の機能的誘導体でエステル化して得られる化合
物、またはその酸付加塩はもとのチリソロールに比較し
て脂溶性が向上されており、生体膜透過性にすぐれ、従
って経眼的、経皮的または経粘膜的投与によりよりすみ
やかに吸収され、しかも吸収されたエステル化化合物は
生体中のエステラーゼによって容易に分解をうけて活性
本体のチリソロールに変換されることを見出して本発明
を完成したのである。
【０００７】すなわち、本発明の１つの観点によれば、
本発明は次の一般式（１）
本発明は次の一般式（１）
【化６】 （式中、ＲはＣ1-19のアルキル基もしくはＣ2-19のアル
ケニル基またはフェニル基で置換されたＣ1-19のアルキ
ル基もしくはＣ2-19のアルケニル基を表わす）で示され
るイソキノリノン誘導体またはその薬学的に許容される
酸付加塩に関する。
ケニル基またはフェニル基で置換されたＣ1-19のアルキ
ル基もしくはＣ2-19のアルケニル基を表わす）で示され
るイソキノリノン誘導体またはその薬学的に許容される
酸付加塩に関する。
【０００８】本発明の他の１つの観点によれば、本発明
は次の式（２）
は次の式（２）
【化７】 で示される４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）−２−メチル−１−イソキノリノ
ンと、次の一般式（３） ＲＣＯＯＨ （３） （式中、Ｒは上記した意味を有する）で示されるカルボ
ン酸またはそのエステル形成性の機能的誘導体とを、エ
ステル形成条件下に反応させて、次の一般式（１）
ドロキシプロポキシ）−２−メチル−１−イソキノリノ
ンと、次の一般式（３） ＲＣＯＯＨ （３） （式中、Ｒは上記した意味を有する）で示されるカルボ
ン酸またはそのエステル形成性の機能的誘導体とを、エ
ステル形成条件下に反応させて、次の一般式（１）
【化８】 （式中、Ｒは上記した意味を有する）で示されるイソキ
ノリノン誘導体を製造し、必要によってこのイソキノリ
ノン誘導体をその薬学的に許容される酸付加塩に変換す
ることからなる、上記イソキノリン誘導体およびその薬
学的に許容される酸付加塩の製造方法に関する。
ノリノン誘導体を製造し、必要によってこのイソキノリ
ノン誘導体をその薬学的に許容される酸付加塩に変換す
ることからなる、上記イソキノリン誘導体およびその薬
学的に許容される酸付加塩の製造方法に関する。
【０００９】本発明の更に他の１つの観点によれば、本
発明は次の一般式（１）
発明は次の一般式（１）
【化９】 （式中、Ｒは上記した意味を有する）で示されるイソキ
ノリノン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
からなる、緑内障または高眼圧症治療剤に関する。
ノリノン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
からなる、緑内障または高眼圧症治療剤に関する。
【００１０】本発明の上記した一般式（１）で示される
イソキノリノン誘導体は、チリソロールまたはその酸付
加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などと、上記し
た一般式ＲＣＯＯＨで示されるカルボン酸またそのエス
テル形成性の機能的誘導体とをエステル形成反応条件下
にさせることによって得られる。
イソキノリノン誘導体は、チリソロールまたはその酸付
加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などと、上記し
た一般式ＲＣＯＯＨで示されるカルボン酸またそのエス
テル形成性の機能的誘導体とをエステル形成反応条件下
にさせることによって得られる。
【００１１】チリソロールと上記したカルボン酸との反
応は、通常のエステル化反応条件、例えばチリソロール
１モルに対して0.5〜５モル量、好ましくは１モル量以
上のカルボン酸を、有機溶媒、例えばｎ−ヘキサン、シ
クロヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素溶
媒、アセトニトリルなどのニトリル、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなど
のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素などのハロゲン化炭化水素溶媒中で、またはカルボ
ン酸自体、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸などを溶媒
として、エステル化反応触媒、例えば硫酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸などの存在下に室温〜溶媒の沸点温度で反
応させることによって行なわれる。
応は、通常のエステル化反応条件、例えばチリソロール
１モルに対して0.5〜５モル量、好ましくは１モル量以
上のカルボン酸を、有機溶媒、例えばｎ−ヘキサン、シ
クロヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素溶
媒、アセトニトリルなどのニトリル、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなど
のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素などのハロゲン化炭化水素溶媒中で、またはカルボ
ン酸自体、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸などを溶媒
として、エステル化反応触媒、例えば硫酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸などの存在下に室温〜溶媒の沸点温度で反
応させることによって行なわれる。
【００１２】このエステル化反応はまたチリソロールと
上記したカルボン酸のエステル形成性の機能的誘導体、
例えば酸クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハライド、
酸無水物、カルボン酸の低級アルコールとのエステルな
どとを反応させることで行なうことができる。
上記したカルボン酸のエステル形成性の機能的誘導体、
例えば酸クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハライド、
酸無水物、カルボン酸の低級アルコールとのエステルな
どとを反応させることで行なうことができる。
【００１３】チリソロールと酸ハライドとの反応は、例
えばチリソロール１モルに対して０.５〜３モル量好ま
しくは１モル量以上の酸ハライドを上記した種類の有機
溶媒中で、室温〜溶媒の沸点温度で反応させることによ
って行なわれる。この反応は必要に応じて酸結合剤、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムア
ミド、金属ナトリウム、ジメチルアニリン、ピリジン、
テトラメチル尿素などの存在下に行うことができる。
えばチリソロール１モルに対して０.５〜３モル量好ま
しくは１モル量以上の酸ハライドを上記した種類の有機
溶媒中で、室温〜溶媒の沸点温度で反応させることによ
って行なわれる。この反応は必要に応じて酸結合剤、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムア
ミド、金属ナトリウム、ジメチルアニリン、ピリジン、
テトラメチル尿素などの存在下に行うことができる。
【００１４】チリソロールと酸無水物との反応は、例え
ばチリソロール１モルに対して、０.３〜５モル量の酸
無水物を上記したチリソロールとカルボン酸との反応条
件と同様の条件下に反応させることによって行なわれ
る。硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸の代わりに塩化亜
鉛、酢酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、４
−ジメチルアミノピリジンなどを用いることもできる。
ばチリソロール１モルに対して、０.３〜５モル量の酸
無水物を上記したチリソロールとカルボン酸との反応条
件と同様の条件下に反応させることによって行なわれ
る。硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸の代わりに塩化亜
鉛、酢酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、４
−ジメチルアミノピリジンなどを用いることもできる。
【００１５】チリソロールとカルボン酸の低級アルコー
ルのエステルとの反応は、通常のエステル交換反応で行
なうことができる。この場合エステル交換触媒を存在さ
せて反応を行なうことが有利で、エステル交換触媒とし
ては塩基触媒としてナトリウムメトキシド、水酸化ス
ズ、水酸化アルカリなどをまた酸触媒として硫酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などを用いることができる。反応に
よって副生する低級アルコールが容易に除去されうる反
応条件、例えば反応混合物の沸騰下における反応が好ま
しい。
ルのエステルとの反応は、通常のエステル交換反応で行
なうことができる。この場合エステル交換触媒を存在さ
せて反応を行なうことが有利で、エステル交換触媒とし
ては塩基触媒としてナトリウムメトキシド、水酸化ス
ズ、水酸化アルカリなどをまた酸触媒として硫酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などを用いることができる。反応に
よって副生する低級アルコールが容易に除去されうる反
応条件、例えば反応混合物の沸騰下における反応が好ま
しい。
【００１６】本発明においてチリソロールの水酸基をエ
ステル化するのに用いるカルボン酸の具体例としては、
酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉
草酸、トリメチル酢酸、ｎ−オクタン酸、ラウリン酸、
ステアリン酸などの飽和脂肪族カルボン酸、アクリル
酸、メタクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、オレ
イン酸などの不飽和脂肪族カルボン酸、フェニル酢酸、
フェニルプロピオン酸などのフェニル置換飽和脂肪族カ
ルボン酸が挙げられる。
ステル化するのに用いるカルボン酸の具体例としては、
酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉
草酸、トリメチル酢酸、ｎ−オクタン酸、ラウリン酸、
ステアリン酸などの飽和脂肪族カルボン酸、アクリル
酸、メタクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、オレ
イン酸などの不飽和脂肪族カルボン酸、フェニル酢酸、
フェニルプロピオン酸などのフェニル置換飽和脂肪族カ
ルボン酸が挙げられる。
【００１７】上記した本発明の一般式（１）で示される
イソキノリノン誘導体の薬学的に許容される酸付加塩に
は薬学的に許容されうるすべての酸との酸付加塩が含ま
れるが、その具体例としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、シュ
ウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸
塩が挙げられる。
イソキノリノン誘導体の薬学的に許容される酸付加塩に
は薬学的に許容されうるすべての酸との酸付加塩が含ま
れるが、その具体例としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、シュ
ウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸
塩が挙げられる。
【００１８】本発明の一般式（１）で示されるイソキノ
リノン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
は、チリソロールまたはその酸付加塩に比較して、その
化学構造中のヒドロキシル基がエステル化されて脂溶性
化されているために、角膜、皮膚または生体粘膜の透過
性にすぐれており、下記する実施例からも明らかなよう
に、このイソキノリノン誘導体またはその薬学的に許容
される酸付加塩を経眼的、経皮的または経粘膜的に生体
に投与する場合に容易に角膜、皮膚または粘膜を透過し
て吸収されうるので、好ましい薬効を発揮する血中また
は組織中濃度をうることができ、しかして吸収されたイ
ソキノリノン誘導体は生体中でエステラーゼの作用によ
って容易にもとのチリソロールに転換されることから、
この発明のイソキノリノン誘導体またはその薬学的に許
容される酸付加塩はチリソロールのプロドラッグとして
の有用性が期待できるものである。
リノン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
は、チリソロールまたはその酸付加塩に比較して、その
化学構造中のヒドロキシル基がエステル化されて脂溶性
化されているために、角膜、皮膚または生体粘膜の透過
性にすぐれており、下記する実施例からも明らかなよう
に、このイソキノリノン誘導体またはその薬学的に許容
される酸付加塩を経眼的、経皮的または経粘膜的に生体
に投与する場合に容易に角膜、皮膚または粘膜を透過し
て吸収されうるので、好ましい薬効を発揮する血中また
は組織中濃度をうることができ、しかして吸収されたイ
ソキノリノン誘導体は生体中でエステラーゼの作用によ
って容易にもとのチリソロールに転換されることから、
この発明のイソキノリノン誘導体またはその薬学的に許
容される酸付加塩はチリソロールのプロドラッグとして
の有用性が期待できるものである。
【００１９】本発明のイソキノリノン誘導体またはその
薬学的に許容される酸付加塩は、点眼剤として緑内障ま
たは高眼圧症に、また軟膏剤、パッチ剤、テープ剤、ス
プレー剤、坐剤などの剤型で高血圧症や狭心症等に有効
で、点眼剤としては１日０.００５〜２.５mg、それ以外
の投与方法にあっては１日１〜１００mgの投与が望まし
い。
薬学的に許容される酸付加塩は、点眼剤として緑内障ま
たは高眼圧症に、また軟膏剤、パッチ剤、テープ剤、ス
プレー剤、坐剤などの剤型で高血圧症や狭心症等に有効
で、点眼剤としては１日０.００５〜２.５mg、それ以外
の投与方法にあっては１日１〜１００mgの投与が望まし
い。
【００２０】つぎに本発明のイソキノリノン誘導体の製
造の具体例を実施例により説明し、さらにこの化合物の
インビトロおよびインビボにおける効果の実例とこの化
合物の製剤例を示すことにする。
造の具体例を実施例により説明し、さらにこの化合物の
インビトロおよびインビボにおける効果の実例とこの化
合物の製剤例を示すことにする。
【００２１】実施例１ 塩酸（±）−４−（２−アセトキシ−３−ｔｅｒｔ−ブ
チルアミノプロポキシ）２−メチル−１（２Ｈ）−イソ
キノリノン（化合物１） 容量１００mlの三角フラスコ中に、アセトニトリル２０
ml中に懸濁させた塩酸チリソロール２ｇを装入し、これ
にアセチルクロライド約３ｇを加え、冷却管を装着して
撹拌下に８０℃で５時間還流加熱した。薄層クロマトグ
ラフィー（シリカゲル層厚０.２mm、移動相クロロホル
ム：メタノール：酢酸＝９：１：０.１）で反応終了を
確認後少量のエーテルを加え−５℃に一夜放置し、析出
した結晶を濾過分取し、充分量のエーテルで洗浄し、過
剰のアセチルクロライドを除去した。エーテル／メタノ
ール混液で再結晶を行なったところ、９０％以上の収量
で標記化合物を得た。白色結晶、融点１２３〜１２６
℃；ＴＬＣＲf＝０.２１；1Ｈ−ＮＭＲ δ（ppm）（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）１.３６（９Ｈ，ｓ）、２.１１（３Ｈ，
ｓ）、３.２３（２Ｈ，ｂ）、３.４９（３Ｈ，ｓ）、
４.２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.０）、５.３〜５.６（１Ｈ，
ｍ）、７.２４（１Ｈ，ｓ）、７.４〜８.４（４Ｈ，
ｍ）、８.７８（１Ｈ，ｂ）、９.３２（１Ｈ，ｂ）。
チルアミノプロポキシ）２−メチル−１（２Ｈ）−イソ
キノリノン（化合物１） 容量１００mlの三角フラスコ中に、アセトニトリル２０
ml中に懸濁させた塩酸チリソロール２ｇを装入し、これ
にアセチルクロライド約３ｇを加え、冷却管を装着して
撹拌下に８０℃で５時間還流加熱した。薄層クロマトグ
ラフィー（シリカゲル層厚０.２mm、移動相クロロホル
ム：メタノール：酢酸＝９：１：０.１）で反応終了を
確認後少量のエーテルを加え−５℃に一夜放置し、析出
した結晶を濾過分取し、充分量のエーテルで洗浄し、過
剰のアセチルクロライドを除去した。エーテル／メタノ
ール混液で再結晶を行なったところ、９０％以上の収量
で標記化合物を得た。白色結晶、融点１２３〜１２６
℃；ＴＬＣＲf＝０.２１；1Ｈ−ＮＭＲ δ（ppm）（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）１.３６（９Ｈ，ｓ）、２.１１（３Ｈ，
ｓ）、３.２３（２Ｈ，ｂ）、３.４９（３Ｈ，ｓ）、
４.２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.０）、５.３〜５.６（１Ｈ，
ｍ）、７.２４（１Ｈ，ｓ）、７.４〜８.４（４Ｈ，
ｍ）、８.７８（１Ｈ，ｂ）、９.３２（１Ｈ，ｂ）。
【００２２】実施例２ 塩酸（±）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−
プロピオニルオキシプロポキシ）−２−メチル−１（２
Ｈ）−イソキノリノン（化合物２） アセチルクロリドに代えて０.９ｇのプロピオニルクロ
リドを用いた以外は実施例１の操作を繰り返し９０％以
上の収量で標記化合物を得た。白色結晶、融点１９８〜
２００℃；ＴＬＣＲf＝０.２５；1Ｈ−ＮＭＲ δ（pp
m）（ＤＭＳＯ−ｄ6）１.０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.
５）、１.３６（９Ｈ，ｓ）、２.３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７.５）、３.２３（２Ｈ，ｂ）、３.４９（３Ｈ，
ｓ）、４.２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.０）、５.３〜５.６
（１Ｈ，ｍ）、７.２５（１Ｈ，ｓ）、７.４〜８.４
（４Ｈ，ｍ）、８.７８（１Ｈ，ｂ）、９.３２（１Ｈ，
ｂ）。
プロピオニルオキシプロポキシ）−２−メチル−１（２
Ｈ）−イソキノリノン（化合物２） アセチルクロリドに代えて０.９ｇのプロピオニルクロ
リドを用いた以外は実施例１の操作を繰り返し９０％以
上の収量で標記化合物を得た。白色結晶、融点１９８〜
２００℃；ＴＬＣＲf＝０.２５；1Ｈ−ＮＭＲ δ（pp
m）（ＤＭＳＯ−ｄ6）１.０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.
５）、１.３６（９Ｈ，ｓ）、２.３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７.５）、３.２３（２Ｈ，ｂ）、３.４９（３Ｈ，
ｓ）、４.２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.０）、５.３〜５.６
（１Ｈ，ｍ）、７.２５（１Ｈ，ｓ）、７.４〜８.４
（４Ｈ，ｍ）、８.７８（１Ｈ，ｂ）、９.３２（１Ｈ，
ｂ）。
【００２３】実施例３ 塩酸（±）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−
ブチリルオキシプロポキシ）−２−メチル−１（２Ｈ）
−イソキノリノン（化合物３） アセチルクロリドに代えて０.９ｇのｎ−ブチリルクロ
リドを用いた以外は実施例１の操作を繰り返し、９０％
以上の収量で標記化合物を得た。白色結晶、融点１７３
〜１７５℃；ＴＬＣＲf＝０.２７；1Ｈ−ＮＭＲ δ（pp
m）（ＤＭＳＯ−ｄ6）０.８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.
０）、１.３６（９Ｈ，ｓ）、１.２〜１.６（２Ｈ，
ｍ）、２.３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５）、３.２３（２
Ｈ，ｂ）、３.４９（３Ｈ，ｓ）、４.２２（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４.０）、５.３〜５.６(１Ｈ，ｍ)、７.２４(１
Ｈ，ｓ）、７.４〜８.４（４Ｈ，ｍ）、８.７８（１
Ｈ，ｂ）、９.３２（１Ｈ，ｂ）。
ブチリルオキシプロポキシ）−２−メチル−１（２Ｈ）
−イソキノリノン（化合物３） アセチルクロリドに代えて０.９ｇのｎ−ブチリルクロ
リドを用いた以外は実施例１の操作を繰り返し、９０％
以上の収量で標記化合物を得た。白色結晶、融点１７３
〜１７５℃；ＴＬＣＲf＝０.２７；1Ｈ−ＮＭＲ δ（pp
m）（ＤＭＳＯ−ｄ6）０.８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.
０）、１.３６（９Ｈ，ｓ）、１.２〜１.６（２Ｈ，
ｍ）、２.３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５）、３.２３（２
Ｈ，ｂ）、３.４９（３Ｈ，ｓ）、４.２２（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４.０）、５.３〜５.６(１Ｈ，ｍ)、７.２４(１
Ｈ，ｓ）、７.４〜８.４（４Ｈ，ｍ）、８.７８（１
Ｈ，ｂ）、９.３２（１Ｈ，ｂ）。
【００２４】実施例４ 塩酸（±）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−
バレリルオキシプロポキシ）−２−メチル−１（２Ｈ）
−イソキノリノン（化合物４） アセチルクロリドに代えて０.７ｇのバレリルクロリド
を用い還流加熱時間を１２時間とした以外は実施例１の
操作を繰り返し、９０％以上の収量で標記化合物を得
た。白色結晶、融点８６〜８９℃；ＴＬＣＲf＝０.２
９；1Ｈ−ＮＭＲ δ（ppm）（ＤＭＳＯ−ｄ6）０.８１
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.５）、１.３６（９Ｈ，ｓ）、１.
１〜１.７（４Ｈ，ｍ）、２.２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.
０）、３.２３（２Ｈ，ｂ）、３.４８（３Ｈ，ｓ）、
４.１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.０）、５.３〜５.６（１
Ｈ，ｍ）、７.２４（１Ｈ，ｓ）、７.４〜８.４（４
Ｈ，ｍ)、８.８４（１Ｈ，ｂ）、９.３６（１Ｈ，
ｂ）。
バレリルオキシプロポキシ）−２−メチル−１（２Ｈ）
−イソキノリノン（化合物４） アセチルクロリドに代えて０.７ｇのバレリルクロリド
を用い還流加熱時間を１２時間とした以外は実施例１の
操作を繰り返し、９０％以上の収量で標記化合物を得
た。白色結晶、融点８６〜８９℃；ＴＬＣＲf＝０.２
９；1Ｈ−ＮＭＲ δ（ppm）（ＤＭＳＯ−ｄ6）０.８１
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.５）、１.３６（９Ｈ，ｓ）、１.
１〜１.７（４Ｈ，ｍ）、２.２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.
０）、３.２３（２Ｈ，ｂ）、３.４８（３Ｈ，ｓ）、
４.１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.０）、５.３〜５.６（１
Ｈ，ｍ）、７.２４（１Ｈ，ｓ）、７.４〜８.４（４
Ｈ，ｍ)、８.８４（１Ｈ，ｂ）、９.３６（１Ｈ，
ｂ）。
【００２５】実施例５ 塩酸（±）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−
イソバレリルオキシプロポキシ）−２−メチル−１（２
Ｈ）−イソキノリノン バレリルクロリドに代えて2.0ｇのイソバレリルクロリ
ドを用いた以外は実施例４の操作を繰り返し９０％以上
の収量で標記化合物を得た。白色結晶、融点１５１〜１
５４℃；1Ｈ−ＮＭＲ δ（ppm）（ＤＭＳＯ−ｄ6）０.
８７９（６Ｈ，ｄ−ｄ，Ｊ＝６.５，１.１）、１.３６
（９Ｈ，ｓ）、１.８〜２.２（１Ｈ，ｍ）、２.２９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.０）、３.２３（２Ｈ，ｂ）、３.
４９（３Ｈ，ｓ）、４.２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.０）、
５.３〜５.６（１Ｈ，ｍ）、７.２４（１Ｈ，ｓ）、７.
４〜８.４（４Ｈ，ｍ）、８.７９（１Ｈ，ｂ）、９.４
（１Ｈ，ｂ）。
イソバレリルオキシプロポキシ）−２−メチル−１（２
Ｈ）−イソキノリノン バレリルクロリドに代えて2.0ｇのイソバレリルクロリ
ドを用いた以外は実施例４の操作を繰り返し９０％以上
の収量で標記化合物を得た。白色結晶、融点１５１〜１
５４℃；1Ｈ−ＮＭＲ δ（ppm）（ＤＭＳＯ−ｄ6）０.
８７９（６Ｈ，ｄ−ｄ，Ｊ＝６.５，１.１）、１.３６
（９Ｈ，ｓ）、１.８〜２.２（１Ｈ，ｍ）、２.２９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.０）、３.２３（２Ｈ，ｂ）、３.
４９（３Ｈ，ｓ）、４.２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.０）、
５.３〜５.６（１Ｈ，ｍ）、７.２４（１Ｈ，ｓ）、７.
４〜８.４（４Ｈ，ｍ）、８.７９（１Ｈ，ｂ）、９.４
（１Ｈ，ｂ）。
【００２６】実施例６ 塩酸（±）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−
ピバロイルオキシプロポキシ）−２−メチル−１（２
Ｈ）−イソキノリノン パレリルクロリドに代えてピバロイルクロリドを用いた
以外は実施例４の操作を繰り返し９０％以上の収量で標
記化合物を得た。白色結晶、融点２２１〜２２４℃；Ｔ
ＬＣＲf＝０.３３；1Ｈ−ＮＭＲ δ（ppm）（ＤＭＳＯ
−ｄ6）１.１６（９Ｈ，ｓ）、１.３６（９Ｈ，ｓ）、
３.２３（２Ｈ．ｂ）、３.４９（３Ｈ，ｓ）、４.２３
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.０）、５.３〜５.６（１Ｈ，
ｍ）、７.２５（１Ｈ，ｓ）、７.４〜８.４（４Ｈ，
ｍ）、８.８１（１Ｈ，ｂ）、９.４（１Ｈ，ｂ）。
ピバロイルオキシプロポキシ）−２−メチル−１（２
Ｈ）−イソキノリノン パレリルクロリドに代えてピバロイルクロリドを用いた
以外は実施例４の操作を繰り返し９０％以上の収量で標
記化合物を得た。白色結晶、融点２２１〜２２４℃；Ｔ
ＬＣＲf＝０.３３；1Ｈ−ＮＭＲ δ（ppm）（ＤＭＳＯ
−ｄ6）１.１６（９Ｈ，ｓ）、１.３６（９Ｈ，ｓ）、
３.２３（２Ｈ．ｂ）、３.４９（３Ｈ，ｓ）、４.２３
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.０）、５.３〜５.６（１Ｈ，
ｍ）、７.２５（１Ｈ，ｓ）、７.４〜８.４（４Ｈ，
ｍ）、８.８１（１Ｈ，ｂ）、９.４（１Ｈ，ｂ）。
【００２７】実施例７ 塩酸（±）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−
フェニルアセトキシプロポキシ）−２−メチル−１（２
Ｈ）−イソキノリノン アセチルクロリドに代えて０.７ｇのフェニルアセチル
クロリドを用い還流加熱時間を６時間とした以外は実施
例１の操作を繰り返し、９０％以上の収量で標記化合物
を得た。白色結晶、融点１６０〜１６３℃；ＴＬＣＲf
＝０.３０。
フェニルアセトキシプロポキシ）−２−メチル−１（２
Ｈ）−イソキノリノン アセチルクロリドに代えて０.７ｇのフェニルアセチル
クロリドを用い還流加熱時間を６時間とした以外は実施
例１の操作を繰り返し、９０％以上の収量で標記化合物
を得た。白色結晶、融点１６０〜１６３℃；ＴＬＣＲf
＝０.３０。
【００２８】実施例８ ウサギの摘出角膜を用いた角膜透過性試験 日本白色種雄性家兎（２〜３kg）をペントバルビタール
過量で屠殺し、その角膜を摘出し、生理食塩水で洗浄
し、これをUssing chamberに装着し、この角膜をドナー
側とレセプター側とを隔てる隔離膜として用い、レセプ
ター側に温かいグルタチオン重炭酸塩リンゲル液（ＧＢ
Ｒ）約４mlを加え、ドナー側に薬物５mMを含むＧＢＲ液
約４mlを加え、３５℃でインキュベートし、混合ガス
（Ｏ2：ＣＯ2＝９５：５）を通気しながら撹拌器で内液
を撹拌し、４時間にわたり３０分毎にレセプター液０.
０５mlを試料として採取し、代わりに０.０５mlのＧＢ
Ｒ液を補充した。試料液０.０５mlに０.１Ｎ ＨＣｌ含
有メタノール０.０５mlを加え、撹拌し、遠心後、上清
の薬物濃度を高速液体クロマトグラフィーで測定した。
薬物として４種のイソキノリノン誘導体すなわち化合物
１、化合物２、化合物３、化合物４および対照化合物と
しての塩酸チリソロールを用い、これをドナー側溶液と
した場合、角膜を透過してレセプター側に現われたのは
ほとんどが薬効本体であるチリソロールで、プロドラッ
グである化合物１〜４の透過率はわずかであった。すな
わち、透過した薬物は加水分解をうけていた。
過量で屠殺し、その角膜を摘出し、生理食塩水で洗浄
し、これをUssing chamberに装着し、この角膜をドナー
側とレセプター側とを隔てる隔離膜として用い、レセプ
ター側に温かいグルタチオン重炭酸塩リンゲル液（ＧＢ
Ｒ）約４mlを加え、ドナー側に薬物５mMを含むＧＢＲ液
約４mlを加え、３５℃でインキュベートし、混合ガス
（Ｏ2：ＣＯ2＝９５：５）を通気しながら撹拌器で内液
を撹拌し、４時間にわたり３０分毎にレセプター液０.
０５mlを試料として採取し、代わりに０.０５mlのＧＢ
Ｒ液を補充した。試料液０.０５mlに０.１Ｎ ＨＣｌ含
有メタノール０.０５mlを加え、撹拌し、遠心後、上清
の薬物濃度を高速液体クロマトグラフィーで測定した。
薬物として４種のイソキノリノン誘導体すなわち化合物
１、化合物２、化合物３、化合物４および対照化合物と
しての塩酸チリソロールを用い、これをドナー側溶液と
した場合、角膜を透過してレセプター側に現われたのは
ほとんどが薬効本体であるチリソロールで、プロドラッ
グである化合物１〜４の透過率はわずかであった。すな
わち、透過した薬物は加水分解をうけていた。
【００２９】レセプター液中の薬物濃度をすべてチリソ
ロールに換算して、薬物の透過定数Ｐapp（cm／sec）を
測定すると、チリソロール（対照）では２.３０×１０
-6であるのに対し化合物１では１.３５×１０-5、化合
物２では１.２５×１０-5、化合物３では２.２２×１０
-5、化合物４では１.８５×１０-5で、チリソロールに
比較して各チリソロール誘導体の角膜透過性は有意に優
れていることが認められた。
ロールに換算して、薬物の透過定数Ｐapp（cm／sec）を
測定すると、チリソロール（対照）では２.３０×１０
-6であるのに対し化合物１では１.３５×１０-5、化合
物２では１.２５×１０-5、化合物３では２.２２×１０
-5、化合物４では１.８５×１０-5で、チリソロールに
比較して各チリソロール誘導体の角膜透過性は有意に優
れていることが認められた。
【００３０】実施例９ 経眼吸収実験 日本白色種雄性家兎（２〜３kg）を固定器で固定し、薬
液（３０mM／pH７.４等張リン酸緩衝液）２５μlを両眼
に点眼した。薬液投与６０分後に屠殺し、眼房水を採取
した。試料０.１mlに０.１Ｎ ＨＣｌ含有メタノール０.
１mlを加え、撹拌し、遠心後に上清のチリソロール濃度
を高速クロマトグラフィーで測定した。対照として塩酸
チリソロールを用いた。
液（３０mM／pH７.４等張リン酸緩衝液）２５μlを両眼
に点眼した。薬液投与６０分後に屠殺し、眼房水を採取
した。試料０.１mlに０.１Ｎ ＨＣｌ含有メタノール０.
１mlを加え、撹拌し、遠心後に上清のチリソロール濃度
を高速クロマトグラフィーで測定した。対照として塩酸
チリソロールを用いた。
【００３１】４種のチリソロール誘導体すなわち、化合
物１〜化合物４を点眼した６０分後の眼房水中のチリソ
ロール濃度（μM）を次表に示す。
物１〜化合物４を点眼した６０分後の眼房水中のチリソ
ロール濃度（μM）を次表に示す。
【００３２】
【表１】 この結果からすべての化合物において眼房水中のチリソ
ロール濃度が対照として用いた塩酸チリソロール点眼群
より有意に高いことが分る。
ロール濃度が対照として用いた塩酸チリソロール点眼群
より有意に高いことが分る。
【００３３】次に本発明の化合物を有効成分とする製剤
例を示す。
例を示す。
【００３４】 軟膏剤： 塩酸（±）−４−（２−アセトキシ−３−ｔｅｒｔ−ブ チルアミノプロポキシ）−２−メチル−１（２Ｈ）−イ ソキノリノン ２.５ｇ カルボキシビニルポリマー（カーボポール９３４） １ｇ ジイソプロパノールアミン １.７ｇ エタノール ２０ｇ 精製水 全量１００ｇ 上記処方のゲル軟膏剤を得た。
【００３５】 テープ剤： （±）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−プロ ピオニルオキシプロポキシ）−２−メチル−１（２Ｈ） −イソキノリノン １０重量部 1,4−シスポリブタジエン ８０重量部 天然ゴム ２０重量部 ポリテルペン樹脂 ２０重量部 上記処方のシクロヘキサン塗工液をポリエステルライナ
ー上に乾燥後の厚みが７５μmになるように塗工乾燥
し、これにポリエチレン支持体をラミネートしテープ製
剤を得た。
ー上に乾燥後の厚みが７５μmになるように塗工乾燥
し、これにポリエチレン支持体をラミネートしテープ製
剤を得た。
【００３６】 坐剤： 塩酸（±）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２− イソバレリルオキシプロポキシ）−２−メチル−１（２Ｈ） −イソキノリノン １ｇ ウィテップゾール，Ｈ−１５ ９９ｇ 上記処方の溶融液を金属性坐剤型に流し込み冷却成形し
て坐剤を得た。
て坐剤を得た。
【００３７】 点眼剤： 塩酸（±）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２− ピバロイルオキシプロポキシ）−２−メチル−１（２Ｈ） −イソキノリノン ５ｇ 無水リン酸二水素ナトリウム ５.６０ｇ 無水リン酸一水素ナトリウム ２.８４ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０.２６ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０.１４ｇ 滅菌精製水 全量１０００ml 上記処方を無菌に製して点眼剤を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭52−12178（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−163367（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−212161（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−19715（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−255618（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 217/24 - 217/26 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、ＲはＣ1-19のアルキル基、もしくはＣ2-19のア
ルケニル基またはフェニル基で置換されたＣ1-19のアル
キル基もしくはＣ2-19のアルケニル基を表わす)で示さ
れるイソキノリノン誘導体およびその薬学的に許容され
る酸付加塩。 - 【請求項２】 式（２） 【化２】 で表される４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）−２−メチル−１−イソキノリノ
ンと、一般式（３） ＲＣＯＯＨ （３） （式中、Ｒは請求項１に記載した意味を有する）で示さ
れるカルボン酸またはそのエステル形成性の機能的誘導
体とを、エステル形成条件下に反応させて、一般式
（１） 【化３】 （式中、Ｒは請求項１に記載した意味を有する）で示さ
れるイソキノリノン誘導体を製造し、必要によって、こ
のイソキノリノン誘導体をその薬学的に許容される酸付
加塩に変換することからなる、上記イソキノリノン誘導
体およびその薬学的に許容される酸付加塩の製造方法。 - 【請求項３】 一般式（１） 【化４】 （式中、Ｒは請求項１に記載した意味を有する）で示さ
れるイソキノリノン誘導体またはその薬学的に許容され
る酸付加塩からなる、緑内障または高眼圧症治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03029118A JP3094474B2 (ja) | 1991-01-31 | 1991-01-31 | イソキノリノン誘導体とその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03029118A JP3094474B2 (ja) | 1991-01-31 | 1991-01-31 | イソキノリノン誘導体とその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04247071A JPH04247071A (ja) | 1992-09-03 |
| JP3094474B2 true JP3094474B2 (ja) | 2000-10-03 |
Family
ID=12267398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03029118A Expired - Fee Related JP3094474B2 (ja) | 1991-01-31 | 1991-01-31 | イソキノリノン誘導体とその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3094474B2 (ja) |
-
1991
- 1991-01-31 JP JP03029118A patent/JP3094474B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04247071A (ja) | 1992-09-03 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |