KR970027053A - 암 치료용 nk-1 수용체 길항물질 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 암 환자, 특히 작은 세포 폐종양, APUD종양, 성상세포종양, 신경내분비 종양 또는 폐외의 작은 세포 종양 환자의 치료에 사용되는 특정 NK-1 수용체 길항물질(예를 들면, 물질 P 수용체 길항물질)의 용도에 관한 것이다.
Description
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
Claims (7)
- 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합된, 하기 (a) 내지(g)의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택된 NK-1 수용체 길항물질을 치료 효과량으로 포함하는, 포유동물의 암을 치료하기 위한 조성물 : (a) 하기 화학식(1a) 내지 (1e)의 화합물 또는 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 :상기 식에서, A는 페닐, 나프틸, 티에닐, 디하이드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐 및 인돌리닐에서 선택되는 고리 시스템이고, 고리 시스템의 A의 탄소 원자는 NR2R3를 함유하는 측쇄가 결합되어 있으며 ; AA는 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐 및 인돌리닐중에서 선태되는 아릴 기이고, AA의 탄소 원자는 NR2R3를 함유하는 측쇄가 결합되어 있으며 ; AAA는 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐 및 인돌리닐에서 선택되는 아릴 기이고, 고리 AAA의 탄소 원자에는 -CH2PR3측쇄가 결합되어 있으며 ; P는 NR2, O, S, SO 또는 SO2이고 ; Q는 SO2, NH,(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬이고, 이때 (C1-C6)알킬의 고리 AAA에 대한 결합점은 질소 원자이며, X5에 대한 결합점은 황 원자이고 ; W1및 W2는 수소, 할로, (C1-C6)알킬, S-(C1-C3)알킬, 및 하나 내지 세 개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시에서 독립적으로 선택되고 ; W는 수소, 하나 내지 세 개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, -S(O)v-(C1-C6)알킬(이때, v는 0, 1 또는 2이다), 할로, 또는 하나 내지 세 개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시이고 ; X1은 수소, 하나 내지 세 개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알콕시 또는 하나 내지 세 개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬이고 ; X2및 X3은 수소, 할로, 니트로, 하나 내지 세 개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬, 하나 내지 세 개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알콕시, 하이드록시, 페닐, 시아노, 아미노, (C1-C10)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노,(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C1-C6)알킬, 하이드록(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬,및(C1-C6)알킬에서 독립적으로 선택되고 ; X5는 황, 질소 및 산소에서 선택된 하나 내지 네 개의 헤테로 원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로환상 고리(예를 들면, 티아졸릴, 피롤릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 또는 이미다졸릴)이고, 이때 상기 헤테로환상 고리는 독립적으로 페닐, 하나 내지 세 개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 하나 내지 세 개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시 및 할로에서 선택된 하나 내지 세 개의 치환체, 바람직하게는 0개 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고 ; R은 산소, 질소 및 황에서 선택된 하나 내지 네 개의 헤테로 원자를 함유한 4, 5 또는 6원 헤테로환상 고리(예를 들면, 티아졸릴, 아제티디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴)이고, 이때 상기 헤테로환상 고리는 0 내지 세 개의 이중 결합을 함유할 수 있고, 하나 내지 세 개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 및 하나 내지 세 개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고 ; R1은 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, -S(O)v-(C1-C10)알킬(이때, v는 0, 1 또는 2이다), -S(O)v-페닐(이때, v는 0, 1 또는 2이다), -S(O)v-벤질(이때, v는 0, 1 또는 2이다), -O-페닐, -O-벤질, -SO2NR4R5(이때, R4및 R5는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬이거나, R4및 R5는 이들에 결합되어 있는 질소와 함께 하나의 질소 및 3 내지 6개의 탄소를 함유한 포화 고리를 형성한다),,(C1-C6)알킬,(C1-C10)알킬(C1-C10)알킬(이때, 알킬 잔기중의 하나 또는 둘 모두는 하나 내지 세 개의 불소 원자로 선택적으로 치환될 수 있다), -N(SO2-(C1-C10)알킬)2, (C1-C10)알킬페닐 및 (C1-C10)알킬벤질에서 선택되고 ; 이때 전술한 R1기중의 페닐 잔기들중 임의의 것은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 할로에서 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있거나 ; 또는 R1은 하기 일반식을 갖는 기로 치환된 페닐이고,(상기 식에서, a는 0, 1 또는 2이고, *는 R2R3NCH2측쇄의 메타 위치에의 결합을 나타낸다) ; 화학식(1b)에서의 점선은 X-Y 및 Y-Z 결합중의 하나가 선택적으로 이동결합일 수 있음을 나타내고 ; X는 =CH-, -CH2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R4)-, -NH-, =N-, -CH[(C1-C6)알킬]-, =[(C1-C6)알킬]-, -CH(C6H5)- 및 =C(C6H5)-에서 선택되고 ; Y는 C=O, C=NR4, C=S, =CH-, -CH2-, =C[(C1-C6)알킬]-, CH[(C1-C6)알킬]-, =C(C6H5)-, -CH(C6H5)-, =N-, -NH-, -N(R4)-, =C(할로)-, =C(OR4)-, =C(SR4)-, =C(NR4)-, -O-, -S- 및 SO2에서 선택되고, 이때 상기 =C(C6H5)- 및 -CH(C6H5)-의 페닐 잔기는 트리플루오로메틸 및 할로에서 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, 이때, 상기 =[(C1-C6)알킬]- 및 -CH[(C1-C6)알킬]-의 알킬 잔기는 선택적으로 하나 내지 세 개의 불소 원자로 선택적으로 치환될 수 있고 ; Z는 =CH-, -CH2-, =N-, -NH-, -S-, -N(R4)-, =C(C6H5)-, -CH(C6H5)-, =C[(C1-C6)알킬]- 및 -CH[(C1-C6)알킬]-에서 선택되거나 ; 또는 X, Y 및 Z는 벤조 고리와 XYZ 고리사이에 공유되는 두개이 탄소 원자와 함께 융합된 피리딘 또는 피리미딘 고리를 형성하고 ; R4는 (C1-C6)알킬 또는 페닐이고, R4각각은 동일한 분자에서 다른 R4에 대해 독립적이고 ; R2는 수소 또는 -CO2(C1-C10)알킬이고 ; R3는 하기 화학식(2) 내지 화학식(9)중에서 선택되고 ;상기 식에서, R6및 R10은 독립적으로 푸릴, 티에닐, 피리딜, 인돌릴, 비페닐 및 페닐중에서 선택되고, 이때 상기 페닐은 할로, 하나 내지 세 개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬, 하나 내지 세 개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알콕시, 카복시, 벤질옥시카보닐 및 (C1-C3)알콕시-카보닐에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고 ; R7은 (C3-C4) 분지된 알킬, (C5-C6)분지된 알케닐, (C5-C7) 사이클로알킬 및 R6에서 정의된 라디칼에서 선택되고 ; R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고 ; R9및 R19는 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 벤즈하이드릴, 티에닐 및 푸릴에서 독립적으로 선택되고, R9및 R19는 할로, 하나 내지 세 개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬 및 하나 내지 세 개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알콕시중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 세 개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고 ; Y1은 (CH2)1(이때, 1은 0 내지 3의 정수이다) 또는 하기 일반식 J의 기이고 ;Z1은 산소, 황, 아미노, (C1-C3)알킬아미노, 또는 (CH2)k(이때, k는 0, 1 또는 2이다)이고 ; x는 0 내지 4의 정수이고 ; y는 0 내지 4의 정수이고 ; z는 1 내지 6의 정수이고, 이때 (CH2)z를 함유한 고리는 0 내지 3개의 이중결합을 함유할 수 있고, (CH2)z의 탄소중의 하나는 선택적으로 산소, 황 또는 질소로 치환될 수 있고 ; o는 2 또는 3이고 ; p는 0 또는 1이고 ; r은 1, 2 또는 3이고 ; r은 1, 2 또는 3이고 ; R11은 할로, 하나 내지 세 개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬, 및 하나 내지 세 개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알콕시에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 선택적으로 치환된 티에닐, 비페닐 또는 페닐이고 ; X4는 (CH2)q(이때, q는 1 내지 6의 정수이다)이고, 이때 (CH2)q의 탄소-탄소 단일 결합중의 임의의 하나는 탄소-탄소 이중 결합으로 선택적으로 치환될 수 있고, (CH2)q의 탄소 원자중의 임의의 하나는 R14로 선택적으로 치환될 수 있고, (CH2)q의 탄소 원자중의 임의의 하나는 R15로 선택적으로 치환될 수 있고 ; m은 0 내지 8의 정수이고, (CH2)m의 탄소-탄소 단일 결합중의 임의의 하나는(이때, 이런 결합의 탄소원자 둘 모두는 (CH2)m쇄에서 다른 탄소 원자 및 서로에게 결합되어 있다) 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합으로 선택적으로 치환될 수 있고, 필요한 사용가능한 결합 부위를 갖는 (CH2)m의 탄소 원자중의 임의의 하나는 R17로 선택적으로 치환될 수 있고 ; R12는 수소, (C1-C6) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬(이때, 탄소원자중의 하나는 질소, 산소, 또는 황으로 선택적으로 치환될 수 있다) ; 비페닐, 페닐, 인다닐 및 나프틸에서 선택된 아릴 ; 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴에서 선택적 헤테로아릴 ; 페닐-(C2-C6)알킬, 벤조하이드릴 및 벤질에서 선택된 라디칼이고, 이때, R12가 수소가 아니면 R12상에서의 결합점은 탄소 원자이고, 벤질, 페닐-(C2-C6)알킬 및 벤즈하이드릴의 각각의 아릴 및 헤테로알릴 기 및 페닐 잔기가 할로, 니트로, 하나 내지 세 개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬, 하나 내지 세 개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알콕시, 아미노, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노,알킬에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고 ; 벤즈하이드릴의 페닐 잔기들중 하나는 나프틸, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜로 선택적으로 치환될 수 있고) ; R13는 수소, 페닐 똔느 (C1-C6)알킬이거나 ; 또는 R12및 R13은 이들에 결합되어 있는 탄소와 함께 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 카보사이클릭 고리를 형성하고, 이때, 스피로 고리의 결합점이 아니거나 스피로 고리에 인접하지 않은 탄소 원자들중 하나는 산소, 질소 또는 황으로 선택적으로 치환될 수 있고 ; R14및 R15는 각각 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 옥소(=O), 시아노, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시,및 R12의 정의에서 개시된 라디칼에서 독립적으로 선택되고 ; R16은,NHCH2R18, GR20, CO2H 또는 R12, R14및 R15의 임의의 정의중에 개시된 라디칼중의 하나이고 ; R17은 옥시이미노 (=NOH), 또는 R12, R14및 R15의 임의의 정의중에 개시된 라디칼중의 하나이고 ; R18은 (C1-C6)알킬, 수소, 페닐 또는 페닐(C1-C6)알킬이고 ; G는 CH2, 질소, 산소, 황 및 카보닐로 구성된 군에서 선택되고 ; R20은 피리미디닐, 벤족사졸릴, 2, 3-디하이드로-3-옥소벤즈이소설포나졸-2-일, 모르폴린-1-일, 티오모르폴린-1-일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 푸릴, 피리딜, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 티아졸릴, 티에닐 및 하기 일반식의 기로 구성된 군에서 선택된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로환상이고 ;상기 식에서 B 및 D는 탄소, 산소 및 질소에서 선택되고, B 및 D의 하나 이상은 탄소가 아니고 ; E는 탄소 또는 질소이고 ; n은 1 내지 5의 정수이고 ; (CH2)n또는 (CH2)n+1의 탄소 중의 임의의 하나는 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)스피로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 (CH2)n및 (CH2)n+1의 탄소 중의 임의의 둘중의 하나는 하나 또는 2개의 탄소 원자 연결에 의해 가교결합되거나 또는 상기 (CH2)n및 (CH2)n+1의 인접한 임의의 한쌍의 탄소은 카보닐 함유 고리의 구성 요소가 아닌 하나 내지 세 개의 탄소원자와 함께 (C3-C5) 융합된 카보사이클 고리를 형성할 수 있고 ; 단, (a) m이 0이면, R16및 R17중 하나는 없고, 다른 하나는 수소이고, (b) R3가 화학식(8)의 기이면, R14및 R15는 동일한 탄소 원자에 결합할 없고, (c) R14및 R15가 동일한 탄소 원자에 결합되면, R14및 R15중 하나는 독립적으로 수소, 플루오로, (C1-C6)알킬, 하이드록시-(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬에서 선택되고, 또는 R14및 R15는 이들에 결합되어 있는 탄소와 함께 (C3-C6) 포화 카보사이클릭 고리를 형성하여 질소 함유 고리가 결합되어 있는 스피로 화합물을 형성하고, (d) R12및 R13은 둘 모두가 수소일 수는 없고, (e) R14또는 R15가 화학식(7)의 기의 X4의 탄소 원자 또는 화학식(8)의 기의 (CH2)y의 탄소원자(고리 질소 원자에 인접한)에 결합하면, R14또는 R15는 각각 결합점이 탄소 원자인 치환체이어야만 하고, (f) 상기 화합물이 화학식(1d)의 기 또는 화학식(1c) 또는 (1e)의 기(이때, AA 또는 AAA는 각각 (C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 할로, 시아노, 니트로, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메톡시 및 -S(O)v-(C1-C10)알킬(이때, v는 0, 1 또느 2이다)에서 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이고, R3은 화학식(7)의 기(이때, R13은 수소이고, R12는 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 벤즈하이드릴 또는 벤질이고, R12는 (C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시 또는 할로로 선택적으로 치환된다)이면, R14및 R15중 하나 이상은 수소, (C1-C6)알킬, 옥소, 할로, -COOH, -COO(C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)알킬, 할로 또는 트리플루올메틸로 선택적으로 치환된 페닐이 아니어야만 하고, (g)는 R14, R15, R16또는 R17의 어느 것도 R13과 고리를 형성할 수 없다 ; (b) 하기 화학식(10)의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 :상기 식에서, W는 Y 또는 X(CH2)n이고 ; Y는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 (C2-C6)알케닐 또는 선택적으로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬이고 ; X는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, 하이드록시, CONR1R2, CO2R1, CHR1OR2, CHR1NR2R3, COR1, CONR1OR2또는 선택적으로 치환된 아릴이고, 이때 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페녹시페닐, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴이고, n은 0 내지 6의 정수이고 ; Ar1, Ar2및 Ar3는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴이고, 이때 아릴은 페닐, 나트틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페녹시페닐, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴에서 선택되고 ; R1, R2및 R3는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시, 선택적으로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴(이때 아릴은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페녹시페닐, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴에서 선택된다) 및 선택적으로 치환된 (C3-C5)헤테로환상 기(이때 헤테로환상 기는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지닐 및 티아모르폴리노에서 선택된다)에서 선택되고 ; 전술한 치환된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 및 알콕시 기에서의 상기 치환체는 독립적으로, 할로, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시에서 선택되고 ; 전술한 치환된 (C3-C5)헤테로환상 기에서의 치환체는 고리상에서 황 또는 질소 원자에 결합되어 있고, 고리 황 원자에 결합되었을 때에는, 산소, 디-산소 및 (C1-C4)알킬에서 독립적으로 선택되고, 고리 질소 원자에 결합되었을 때에는, 산소 및 (C1-C4)알킬에서 독립적으로 선택되고 ; 상기 치환된 Ar1기상에서 치환체는 하나 내지 세 개의 할로기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 하나 내지 세 개의 할로 기로 선택된 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설피닐, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노 및 디-(C1-C6)알킬아미노에서 독립적으로 선택되고, 이때 알킬 기의 하나 또는 둘 모두는 (C1-C6)알킬설포닐 또는 (C1-C6)알킬설피닐 기로 선택적으로 치환될 수 있고 ; 치환된 Ar2및 Ar3기에서의 치환체가 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐, 디-(C1-C4)알킬아미노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시에서 독립적으로 선택되고, 단 Y가 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬로 치환되면, 퀴누클리딘 고리의 4- 또는 6-위치에 결합되어 있다 ; (c) 하기 화학식(18)의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 :상기 식에서, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 티에닐, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐 또는 브로모페닐이고 ; X는 -CONR3R4, -CO2R3, -CH2OR3, -CH2NR3R4또는 -CONR3OR4이고 ; R1, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고 ; R2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고 ; Y는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬설포닐, 알킬 및 알카노일 잔기에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 N-알킬-N-알카노일아미노(알카노일 잔기에서 할로겐으로 치환될 수 있다), 알킬 및 알킬설포닐 잔기에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 N-알킬-N-알킬설포닐아미노(알킬설포닐 잔기에서 할로겐으로 치환될 수 있다), 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로치환된 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일아미노(할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬설포닐아미노(할로겐으로 치환될 수 있다)이다 ; (d) 하기 화학식(17)의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 :상기 식에서, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 아릴 또는 치환된 아릴이고 ; R1은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고 ; R2는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고 ; X 또는 Y는 별개로 및 각각 독립적으로, 수소 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 디알킬포스포릴, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐이거나, 또는 X 및 Y는 함께 선택적으로 2개 이하의 이중 결합을 함유하고, 옥소, 하이드록시 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 선택적으로 갖는 탄소 원자 수 3, 4 또는 5의 탄화수소 쇄를 나타내고 ; 단, X 및 Y는 함께이면, 인접한 탄소 원자에 결합하고 ; 단, X 또는 Y가 수소이면, 다른 하나는 반드시 알케닐 또는 알키닐이다 ; (e) 하기 화학식(19)의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 :상기 식에서, R은 (C1-C6)알킬이고 ; X는 헤테로원자를 통해 결합된 하나 이상의 치환체를 갖는 (C1-C6)알킬이고, Ar1및 Ar2는 각각 하나의 (C1-C6)알킬,ㅡ (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 할로겐, 시아노, 니트로, 페녹시, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, 할로치환된 (C1-C6)알킬 또는 할로치환된 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 치환된 아릴이고 ; Y는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C3-C8)사이클로알킬, Z-(CH2)p- 또는 W-(CH2)m-CHR2-(CH2)n-NR1CO-(이때, Y는 퀴누클리딘 고리에서 4-, 5- 또는 6- 위치에 있다)이고 ; R1은 수소, (C1-C6)알킬, 벤질 또는 -(CH2)r-W이고 ; R2는 수소 또는 하나의 하이드록시, 아미노, 메틸티오, 머캅토, 벤질, 4-하이드록시벤질, 3-인돌릴메틸 또는 -(CH2)r-W에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬이고 ; Z는 (C1-C6)알콕시, -CONR4R5, -CO2R4, -CHR4OR5, -CHR4NR5R6, -COR4, -CONR4OR5또는 선택적으로 치환된 아릴이고 ; W는 각각 독립적으로 시아노, 하이드록시메틸, (C2-C6)알콕시메틸, 아미노메틸, 모노-(C1-C6)알킬아미노메틸, 디-(C1-C6)알킬아미노메틸, 카복실, 카보모일 또는 (C1-C6)알콕시카보닐이고 ; R4, R5및 R6은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C8)사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로환상 기이고 ; p는 0 내지 6이고 ; m, n 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 3이다 ; (f) 하기 화학식(20)의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 :상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, 할로치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐 또는 트리-(C1-C6)알킬실릴이고 ; Ar1및 Ar2가 각각 할로로 선택적으로 치환된 아릴이고 ; A는 -CO- 또는 -(CH2)-이고 ; Z-A-는 퀴누클리딘 고리상의 5 또는 6위치에 있고 ; Z는 하이드록시, (C1-C6)알콕시, NR1R2또는 W1-(CH2)m-CHR4-(CH2)n-NR3이고 ; R1및 R2는 별개로는 각각 수소 또는 (C1-C6)알킬이고 ; R1및 R2는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 피페리디노, 피롤리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 피페라지노를 나타내고 ; R3는 수소, (C1-C6)알킬, 벤질 또는 -(CH2)r-W2이고 ; R4는 수소, 또는 하이드록시, 아미노, 메틸티오, 머캅토 벤질, 4-하이드록시벤질, 3-인돌릴메틸 또는 -(CH2)s-W3으로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬이고 ; R3및 R4는 함께 CH2또는 CH2CH2를 나타내고 ; W1, W2및 W3는 각각 독립적으로 시아노, 하이드록시메틸, (C2-C6)알콕시메틸, 아미노메틸, (C1-C6)알킬아미노메틸, [디(C1-C6)알킬아미노]메틸, 카복시, (C1-C6)알킬카바모일, [디(C1-C6)알킬]카바모일, 카바모일 또는 [(C1-C6)알콕시]카보닐이고 ; m, n, r 및 s는 각각 0, 1, 2 또는 3이다 ; (g) 하기 화학식(21)의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 :상기 식에서, Y는 (C2-C4)알킬렌이고 ; Z는 원자가 결합 또는 (C1-C6)알킬렌이고 ; R1은 페닐, 비페닐, 인다닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 페닐(C1-C6)알킬 또는 벤즈하이드릴이고, 이때 고리 잔기의 각각은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 할로치환된 (C1-C6)알콕시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고 ; R2는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고 ; R3는 수소, 하이드록시, 시아노, 아미노 또는 카복시 이고 ; R4는 하기 화학식(22) 또는 (23)의 기를 나타내고 ;상기 식에서, X1, X2및 X3은 각각 할로, 수소, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로치환된 (C1-C6)알킬, 할로치환된 (C1-C6)알콕시, 하이드록시, 아미노, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐 또는 (C1-C6)알킬설포닐이고 ; Q1및 Q2는 각각, H2, 산소 또는 황이고 ; A은 원자가 결합, 메틸렌, 산소, 황 또는 NH이고 ; R5및 R6은 각각 수소 또는 (C1-C6)알킬이고 ; R7은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로치환된 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고 ; 단, Z가 원자가 결합이면, R3는 수소이어야만 한다.
- 제1항에 있어서, 치료되는 암이 작은 세포 폐 종양인 조성물.
- 제1항에 있어서, 치료되는 암이 폐외의 작은 세포 종양인 조성물.
- 제1항에 있어서, 치료되는 암이 신경내분비 종양인 조성물.
- 제1항에 있어서, 치료되는 암이 성상세포종양인 조성물.
- 제1항에 있어서, 치료되는 암이 APUD 종양인 조성물.
- 제1항에 있어서, 사용되는 NK-1 수용체 길항물질이 하기 화합물 및 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 조성물 : (2S, 3S)-3-(5-t-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘, (2S, 3S)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-3-(2-에톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)-아미노-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-3-(5-t-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질)-아미노-2-페닐피페리딘, 2-(디페닐메틸)-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민, (2S, 3S)-3-[5-클로로-2-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)벤질]아미노-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-3-(5-t-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-2-페닐-3-[2-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시벤질)아미노피페리딘, (2S, 3S)-2-페닐-3-(2-트리플루오로메톡시벤질)아미노피페리딘, 시스-3-(2-클로로벤질아미노)-2-페닐피페리딘, 시스-3-(2-트리플루오로메틸벤질아미노)-2-페닐피페리딘, 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(2-플루오로페닐)피페리딘, 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(2-클로로페닐)피페리딘, 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(2-메틸페닐)피페리딘, 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-메톡시페닐)피페리딘, 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-플루오로페닐)피페리딘, 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-클로로페닐)피페리딘, 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘, 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-메틸페닐)피페리딘, 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘, 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-티에닐)피페리딘, 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐아자사이클로헵탄, 3-(2-메톡시벤질아미노)-4-메틸-2-페닐피페리딘, 3-(2-메톡시벤질아미노)-5-메틸-2-페닐피페리딘, 3-(2-메톡시벤질아미노)-6-메틸-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-1-(5-카보에톡시펜트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-1-(6-하이드록시헥스-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-1-(4-하이드록시-4-페닐부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-1-(4-옥소-4-페닐부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-1-(5, 6-디하이드록시헥스-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘, 시스-3-(5-플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부트-1-일]-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부트-1-일]-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘, 시스-3-(2-메톡시-5-메틸벤질아미노)-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-1-(4-벤자미도부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘, 시스-3-(2-메톡시나프트-1-일메틸아미노)-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-3-(2-메톡시벤질아미노-1-(5-N-메틸-카복사미도펜트-1-일)-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-1-(4-시아노부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-1-(4-(2-나프타미도)부트-1-일]-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-1-(5-벤자미도펜트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-1-(5-아미도펜트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-3-(5-클로로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-3-(2, 5-디메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘, 시스-3-(3, 5-디플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘, 시스-3-(4, 5-디플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘, 시스-3-(2, 5-디메톡시벤질아미노)-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부트-1-일]-2-페닐피페리딘, 시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질아니노)-1-(5, 6-디하이드록시헥스-1-일)-2-페닐피페리딘, 시스-1-(5, 6-디하이드록시헥스-1-일)-3-(2, 5-디메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘, 시스-2-페닐-3-[2-(프로프-2-일옥시)벤질아미노]피페리딘, 시스-3-(2, 5-디메톡시벤질)아미노-2-(3-메톡시페닐)피페리딘, 시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-메톡시페닐)피페리딘, 시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-클로로페닐)피페리딘, 3-(2-메톡시벤질아미노)-2, 4-디페닐피페리딘, 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피롤리딘, (2S, 3S)-3-(5-에틸-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-3-(5-n-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-3-(2-메톡시-5-n-프로필벤질)아미노-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-3-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-3-(5-s-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-3-(5-t-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘, (2S, 3S)-3-(2-메톡시-5-페닐벤질)아미노-2-페닐피페리딘, 2, 4-디메틸티아졸-5-설폰산[4-메톡시-3-((2S, 3S)-2-페닐피페리딘-3-일아미노메틸)페닐]메틸아미드, N-(4, 5-디메틸티아졸-2-일)-N-[-메톡시-3-((2S, 3S)-2-페닐피페리딘-3-일아미노메틸)페닐]메탄설폰아미드, {5-[4, 5-디메틸티아졸-2-일)메틸아미노]-2-메톡시벤질}-((2S, 3S)-2-페닐피페리딘-3-일)아민, {5-(4, 5-디메틸티아졸-2-일아미노)-2-메톡시벤질}-((2S, 3S)-2-페닐피페리딘-3-일)아민, 4, 5-디메틸티아졸-2-설폰산 메틸-[3-((2S, 3S)-2-페닐피페리딘-3-일아미노메틸)-4-트리플루오로메톡시페닐]-아미드, 2, 4-디메틸티아졸-5-설폰산[4-이소프로폭시-3-((2S, 3S)-2-페닐피페리딘-3-일아미노메틸)페닐]-메틸아미드, 2, 4-디메틸티아졸-5-설폰산[4-이소프로폭시-3-((2S, 3S)-2-페닐피페리딘-3-일아미노메틸)페닐]-이소프로필아미드, 2, 4-디메틸티아졸-5-설폰산[4-메톡시-3-((2S, 3S)-2-페닐피페리딘-3-일아미노메틸)페닐]-이소프로필아미드, 2, 4-디메틸티아졸-5-설폰산[4-메톡시-3-((2S, 3S)-2-페닐피페리딘-3-일아미노메틸)페닐]-이소부틸아미드, 2, 4-디메틸티아졸-5-설폰산[4-이소프로폭시-3-((2S, 3S)-2-페닐피페리딘-3-일아미노메틸)페닐]-이소부틸아미드, (2S, 3S)-N-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민, (2S, 3S)-N-(5-t-부틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민, (2S, 3S)-N-(5-메틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민, (2S, 3S)-N-(5-에틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민, (2S, 3S)-N-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민, (2S, 3S)-N-(5-s-부틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민, (2S, 3S)-N-(5-n-프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민, (2S, 3S)-2-디페닐메틸-3-(5-t-부틸-2-메톡시벤질)아미노-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민, (2S, 3S)-N-[5-(1-시아노-1-메틸에틸)-2-메톡시벤질)-2-페닐피페리딘-3-아민, (2S, 3S)-3-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-메틸-2-페닐피페리딘-3-아민, (2S, 3S)-2-페닐-N-[5-[2, 2, 2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸]-2-메톡시벤질)피페리딘-3-아민, (2S, 3S)-2-디페닐메틸-N-[2-메톡시-5-(메틸설포닐)벤질]-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민, (2S, 3S)-2-디페닐메틸-N-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민, (2S, 3S)-2-디페닐메틸-N-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-메톡시벤질]-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민, (3R, 4S, 5S, 6S)-N, N-디에틸-5-(5-이소프로필-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복사미드, (3R, 4S, 5S, 6S)-N, N-디에틸-5-(2, 5-디메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복사미드, (3R, 4S, 5S, 6S)-5-(5-이소프로필-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산, (3R, 4S, 5S, 6S)-5-(2-메톡시-2-메틸티오벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산, (3R, 4S, 5S, 6S)-5-(2, 5-디메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산, (3R, 4S, 5S, 6S)-5-(2-메톡시-5-메틸벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산, (3R, 4S, 5S, 6S)-5-(5-에틸-2-메콕시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산, (3R, 4S, 5S, 6S)-5-(2-메톡시-5-n-프로필벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산, (3R, 4S, 5S, 6S)-5-(5-s-부틸-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산, (3R, 4S, 5S, 6S)-5-(5-N-메틸-메탄설포닐아미노-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산, (3R, 4S, 5S, 6S)-5-(2-메톡시-5-메틸설피닐벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산, (3R, 4S, 5S, 6S)-5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산, (3R, 4S, 5S, 6S)-5-(2-메톡시-5-메틸설포닐벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산, (3R, 4S, 5S, 6S)-5-(5-디메틸아미노-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산, (3R, 4S, 5S, 6S)-5-(5-이소프로필-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산, (3R, 4S, 5S, 6S)-5-(2-메톡시-5-메틸티오벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산, (3R, 4S, 5S, 6S)-5-(2, 5-디메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산, (3R, 4S, 5S, 6S)-5-(2-메톡시-5-메틸벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산, (3R, 4S, 5S, 6S)-5-(5-에틸-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산, (3R, 4S, 5S, 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