KR970005324B1 - 간 섬유증 억제제 - Google Patents
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Abstract
내용없음.
Description
본 발명은 활성성분으로서 판텐틴을 함유하는 간 섬유증(hepatic fibrosis) 억제제에 관한 것이다.
간 섬유증은 간질환(예 : 알콜성 간염)을 수반하는 섬유결합조직의 비정상적인 증가를 의미한다. 간 섬유증은 결합조직(예 : 콜라겐)이 과도하게 축적되도록 하고, 동시에 간기능 저하를 유발시킨다. 간 섬유증의 진행은 종국적으로 간 경변을 유발시킨다.
통상적으로는 간 섬유증을 예방하거나 억제하는데 사용하기 위한 성분에 관하여 집중적으로 연구해 왔지만, 아직 효과적인 성분을 발견하지는 못했다.
판테틴(D-비스(N-판토테닐-β-아미노에틸) 디설파이드)은 간질환, 즉 JP-B- 제60-19891호(본 명세서에서 사용하는 바와 같은 용어 JP-B는 심사된 일본국 공개특허을 의미한다)에서는 지방간에 효과가 있고, JP-A 제58-35118호(본 명세서에서 사용하는 바와 같은 용어 JP-A는 미심사된 일본국 공개특허출원을 의미한다)에서는 비루스성 간염에 약효가 있는 것으로 보고되어 왔다. 그러나, 이들 판테틴의 효과는 간 섬유증 억제와는 무관하다.
광범위한 조사결과로서, 판테틴이 간 섬유증을 억제하는 것으로 밝혀져서 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명은 활성성분으로서 판테틴이 함유하는 간섬유증 억제제에 관한 것이다.
판테틴은 안정성이 높은 화합물이고 마우스에서 이의 급성독성량(LD50)(경구투여)은 10g 1체중㎏이상이다.
본 발명에 따르는 간 섬유증 억제제의 투여형태로는 정제, 산제, 입제, 캅셀, 주사액제 등을 포함한다. 이들 투여형태는 주성분으로서 판테틴을 비히클(예 : 전분, 셀룰로오즈), 붕해제, 안정화제 등과 혼합하는 통상의 약제학적 기술을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 성분은 통상, 경구투여시 성인(약 60㎏의 체중)에 대하여 200 내지 2,000㎎/일의 투여량으로 경구 또는 비경구 투여한다.
간 섬유증에서 중요한 역할을 하는 섬유성 결합조직의 주성분은 콜라겐이며, 간 섬유증이 진행하는 동안 콜라겐 합성이 촉진되는 것은 공지되어 있다. 또한, 프롤릴 하이드록실라제가 콜라겐 합성율 제한효소로서 작용하며 간에서의 효소활성 상승이 간 섬유중의 특징 및 진행과 밀접하게 상관있음도 공지되어 있다.
이후의 실시예에 기술하는 바와같이, 본 발명의 성분은 콜레스테롤-공급에 의해 유도된 간 섬유증형 간에서의 프롤릴 하이드록실라제 활성 상승을 상당히 억제한다. 따라서, 본 발명의 성분은 간 섬유증의 억제성분으로서 우수하다.
이제, 본 발명은 하기 실시예로 더욱 상세히 설명되지만, 본 발명은 실시예로만 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예
시험동물 :
백색 재패니즈 래빗(Japanese rabbit) 수컷(체중 : 2.5㎏)을 사용한다. 8마리의 래빗으로 구성된 콜레스테롤군은 콜레스테롤(0.5%)을 함유하는 RC-4 식이(Oriental Kobo Co., Ltd.에 의해 판매되는)를 10주동안 공급한다. 9마리의 래빗으로 구성된 판테틴군은 콜레스테롤(0.5%) 및 판테틴(1%)을 함유하는 RC-4 식이를 10주 동안 공급한다. 3마리의 래빗으로 구성된 대조군은 RC-4 식이를 동일한 기간 동안 공급한다.
프로릴 하이드록실라제 분석 :
래빗은 펜토바르비탈을 사용한 마취하에 복부 대동맥으로 사혈(exsanguination)에 의해 희생시키고 간 및 신장을 회수한다. 기관부분을 각각 폴리트론 균등기(Polytron homogenizer)에서, 10-5M EDTA 및 10-4 M DTT를 함유하는 0.01M 트리스-염산염 완충용액(pH 7.4)용량으로 9회 균등시킨다. 프롤릴 하이드록실라제 활성은 3H-프로릴 표지된 하이드록실화되지 않은 콜라겐을 기질로서 30분동안 배양하는 경우, 단백질(㎎)당 방출된 3H2O의 방사능으로 표현한다. 즉, 하기 표 1에 나타낸 조성물을 갖는 기질 혼합물(800ul)을 균등물(200ul)에 가한다. 배양단계는 30℃에서 30분동안 수행한다. 55% 트리클로로아세트산 수용액(100ul)을 여기에 가하여 반응을 중단시킨다. 반응혼합물의 3H2O는 모든 반응혼합물을 진공 증류시킴으로써 분리시킨다. 증류물의 부분표본(800ul)을 아쿠아졸(Aquason)1(10ml)과 혼합하고 액체 신틸레이션 계수기에서 방사능을 계수한다. 단백질량은 소 혈청 알부민(BSA)을 기준으로서 사용하여 BIO.RAD 단백질 분석 키트로 측정한다.
이렇게 하여 측정된 간 및 신장의 프롤릴 하이드록실라제 활성을 표 2에 나타낸다.
주의 : * : 평균±표준오차
** : P0.01 정상군에 대하여(학생 t-테스트)
** : P0.01 콜레스테롤군에 대하여(학생 t-테스트)
표 2로부터 명백한 바와 같이, 콜레스테롤군의 간에서의 프롤릴 하이드록실라제 활성은 정상군의 수준보다 약 2.6배로 매우 상승한다. 이러한 프롤릴 하이드록실라제 활성의 자극은 콜레스테롤-공급으로 인하여 콜라겐합성이 상승되어, 콜레스테롤군에서 간 섬유증이 관찰됨을 나타낸다. 한편, 판테틴군의 간에서의 프롤릴 하이드록실라제 활성은 판테틴을 투여함으로써, 거의 정상군의 수준까지 저하된다. 즉, 판텐틴은 간 섬유증에 대하여 억제적임이 판명되었다.
한편, 판테틴은 신장에서 프롤릴 하이드록실라제에 대하여 아무런 영향을 끼치지 않으므로, 섬유증에 대한 판테틴 억제활성은 간 섬유증에 대하여 특별한 것으로 제안된다.
본 발명을 이의 특별한 실시태양을 참고로 하여 더욱 상세히 설명하면서, 당해 기술분야의 숙련가에게는 본 발명의 정신 및 범위로부터 이탈하지 않고도 각종 변화 및 변형을 구성할 수 있음이 명백해질 것이다.
Claims (1)
- 활성성분으로서 판테틴을 함유하는 간 섬유증 억제제.
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