KR970002909B1 - 팔라듐 촉매 환원 반응에 의한 아스파탐의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내요없음
Description
본 발명은 N-벤질옥시카보닐-α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르로부터 아미노 보호기인 벤질옥시카보닐기를 제거하는 방법에 관한 것이며, 보다 상세하게는 팔라듐 촉매를 사용하여 N-벤질옥시카보닐-α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르로부터 아미노 보호기인 벤질옥시카보닐기를 제게하는 방법에 관한 것이다.
N-벤질옥시카보닐-α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르(이하 "CBZ-α-APM"이라 칭함)로부터 아미노 보호기인 벤질옥시카보닐기(이하 "CBZ"라 칭함)를 제거하여 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르(아스파탐, 이하 "α-APM"이 라 칭함)를 제조하는 방법으로는 미국특허 제4,564,471호, 유럽공개특허 제0,169,937호, 미국특허 제3,492,131호 등이 있다. 이중, USP 4, 564, 471호에 의하면, 아미노 보호기인 CBZ기를 제거하기 위하여 에틸아세테이트, 톨루엔, 1,2-디클로로에탄, 벤젠 등의 비수용성 용매와 물로 구성된 이상계(李相係) 용매를 사용하여 제거한 후 α-APM을 제조하는 방법을 개시하였는데, 이 방법은 팔라듐 촉매(이하, "Pd/C 촉매''라 칭함)를 CBZ-α-APM 대비 5%(w/w) 이상의 과량으로 사용하고 있으며, 비수용성 용매를 층분리하여 제거해야 하는 단점이 있다.
유럽특허 제0,169,937A2호에 의하면, Pd/C 환원반응에 디메틸포름아미드 용매를 사용하여 CBZ 보호기를 제거한 후 α-APM을 제조하는 방법을 개시하고 있는데, 이 방법은 디메틸포름아미드 용메로부터 α-APM을 회수하기가 어려울 뿐만 아니라, 제조 수율도 95% 이하로 저조하여 산업적 이용가치가 없다.
또한 USP 3,492,131호는 초산을 용메로 사용하고 있어서 α-APM 회수에 어려움이 있다.
따라서, Pd/C 촉매를 사용하여 아미노 보호기인 CBZ기를 제거하고 α-APM을 용이하게 회수하기 위해서는 다음과 같은 조건이 필요하다.
① 고가의 Pd/C를 최소량 사용하여 보호기를 제거해야 하고,
② CBZ-α-APM에서 α-APM으로 쉽게 환원되어야 하며,
③ α-APM을 반응 용매로부터 쉽게 회수할 수 있어야 한다.
이러한 상황하에서 본 발명자들은 최소량의 Pd/C 촉매를 사용하는 한편 α-APM을 용이하게 회수할 수 있는 α-APM의 제조방법을 제공하고자 에의연구한 결과, 반응용매의 선정, 반응 pH, 반응온도, 반응압력, Pd/C의 사용량 등을 특정하게 선택 및 조정하므로써 상기 목적을 달성할 수 있음을 발견하고 본 발명을 판성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 목적은 N-벤질옥시카보닐-α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르로부터 아미노보호기인 벤질옥시카보닐기를 제거하여 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르를 제조하는 방법에 있어서, N-벤질옥시카보닐-α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 대비5%(w/w)양의Pd/C촉매를 사용하며, 탈보호 반응을 물과 메탄올의 혼합용매중에서 30-65℃의 온도, 15-65psi의 압력 및 5.2-5.7의 pH의 조건하에 실시함을 특징으로 하는 방법을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명의 방법을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 반응에서 사용되는 반응 용매는 출발물질인 CBZ-α-APM을 최대한 높은 농도로 용해시킬 수 있어야 하며, 용매의 선택은 α-APM을 고농도로 회수하고, 부반응물질의 생성을 억제하는 한핀, 반응시간을 단축하는 것에 있어 중요한 요인이 된다.
특히, 더욱 중요한 요인은 Pd/C 촉매의 부식을 방지하고 재차 다음 반응에서 재사용할 수 있도록 하여야 한다.
이러한 조건을 감안하여 본 발명의 방법에서 선택된 반응 용매는 물과 메탄올의 혼합용매이다. 물과 메탄올의 혼합비는 1:4에서 4:1의 범위에 있으며, CBZ-α-APM의 농도에 따라 다양하게 변화가 가능하다. 물과 메탄올의 혼합용매의 사용에 의해 종래의 제조방법보다 높은 회수율로, 부반응 물질의 생성을 억제하며, 단축된 반응시간으로 α-APM을 제조할 수가 있다.
반응 pH가 반응속도에 영향을 미친다는 사실 또한 중요한 요인으로서 일반적으로 30-65의 범위에서 사용가능하다. 바람직하게는 반응의 pH는 5.2-5.7이다. pH 57이상에서는 반응속도가 급격히 떨어지며, pH5.1 이하에서도 반응이 완만하게 진행되기 때문에 상기 범위가 바람직하다. CBZ기를 제거하기 위한 반응속도는 pH 5.4에서 가장 빨랐다.
본 발명의 방법의 반응 pH는 3.0-6.5의 범위에서 조정가능하며, 바람직하게는 5.2-5.7, 가장 바람직하게는 5.40-5.50이다. pH가 5.4-5.5인 범위에서 환원이 가장 빨리 일어난다.
반응온도와 반응압력도 Pd/C 촉매를 이용한 탈보호 환원반응에 중요한 요인으로, 상온 내지 65℃의 반응온도를 사용할 수 있으며, 반응은 고온일수록 빠르게 진행된다. 반응압력은 15-65ps1의 범위내에서 선택할 수 있으며, 45ps1일때 가장 반응속도가 빠르다 상기 범위 이상이나 그 이하의 압력에서는 반응속도가 2배이상 느려진다.
본 발명에 의한 반응 조건하에서 반응속도를 높이고, 반응수율을 정량적으로 얻기 위해서 초기 pH를 5.4로 유지하는 것이 중요하다. 본 발명의 방법에서는 CBZ-α-APM으로부터 보호기인 CBZ를 제거하여 α-APM을 제조하기 때문에 반응의 진행에 따라 pH가 급격히 상승되게 되고 이에 따라 α-APM의 분해 및 CBZ의 제거속도의 둔화라는 문제점이 발생되므로, 초산 또는 초산나트름(CH3COONa)를 첨가하여 pH를 약 5.2-5.7로 조절하여 반응시킨다.
위와 같은 제반 반응조건하에서 Pd/C 촉매를 CBZ-α-APM에 대하여 5%(w/w)의 양으로 사용하여도 탈보호 반응을 고수율로 간편하게 진행시킬 수 있으며, 반응에 사용된 Pd/C 촉매를 재사용할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 설명한다.
(실시예 1)
CBZ-α-APM l0g(0.0234몰)을 물과 메탄올의 함량비가 1:4인 용매 200ml에 녹인후 5% Pd/C 40mg을 가한 후, 초산나트름 34g을 가하였다. 이때 반응용액의 pH는 5.42를 유지하였다.
이 용액을 H2가스 첨가하에서 압력을 45psl를 유지하고, 40℃에서 4시간 반응시킨 후 여과하여 Pd/C를 제거한 다음, HPLC로 분석한 결과 α-APM 6.861g을 얻었다.(수율 99.9%)
(실시예 2)
CBZ-α-APM l0g(00234몰)을 물과 메탄올의 함량비가 2 3인 용액 200m1에 용해시킨 후, 5% Pd/C 40mg을 가하고, 다시 초산나트륨 340g을 가한 뒤, H2가스 첨가하에 반응압력을 45psi를 유지하고 초산 4ml를 사용하여 반응 pH를 54로 유지시키고, 40℃에서 2시간동안 반응을 진행시켰다. HPLC로 α-APM을 분석한 결과, 전환율 100%임을 확인하였다.
(실시예 3)
실시예 2와 동일한 조건하에서 실시하되, 단 pH의 조절에 초산 2m1를 사용하였다. 반응 2시간 후 최종 pH는 5.68이었고, α-APM의 생성수율은 89.5%이었다.
(실시예 4)
실시예 1과 동일한 조건하에서 실시하되 pH의 조절을 위해 초산 3m1를 사용하였다. 반응 2시간 후 최종pH는 5.53이었고, HPLC로 분석결과 α-APM의 생성수율은 97.5%이었다
(실시예 5)
실시예 1과 동일한 조건하에서 실시하되, pH의 조절을 위해 초산 5ml를 사용하였다. 반응 2시간 후 최종 pH는 5.36이었고, HPLC로 분석한 결과 α-APM의 생성수율은 100%이었다.
(비교예 1)
실시예 1과 동일하게 실시하되, 반응용액의 pH를 6으로 조정하고 반응시간을 7시간으로 하였다. 반응종료 후 α-APM을 HPLC로 분석한 결과 4.80g(수율 70.1%)이었다.
(비교예 2)
실시예 1과 동일하게 실시하되, 반응압력을 15psi로 조정하여 반응을 수행하였다. 8시간 반응시킨 후 HPLC로 α-APM을 분석한 결과, 수율은 73.2%이었다.
Claims (3)
- N-벤질옥시카보닐-α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르로부터 아미노 보호기인 벤질옥시카보닐기를 제거하여 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르를 제조하는 방법에 있어서, N-벤질옥시카보닐-α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 대미 5%(w/w) 양의 Pd/C 촉매를 사용하며, 탈보호 반응을 물과 메탄올의 혼합용매중에서 30-65℃의 온도, 15-65psi의 압력 및 5.2-5.7의 pH의 조건하에 실시함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 반응용매인 물과 메탄올의 혼합용매는 물 대 메탄올의 비가1:4-4: 1(v/v)인 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, pH는 초산 또는 초산나트름을 사용하여 조절함을 특징으로 하는 방법.
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KR1019930029870A KR970002909B1 (ko) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | 팔라듐 촉매 환원 반응에 의한 아스파탐의 제조방법 |
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