KR970002909B1 - 팔라듐 촉매 환원 반응에 의한 아스파탐의 제조방법 - Google Patents
팔라듐 촉매 환원 반응에 의한 아스파탐의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR970002909B1 KR970002909B1 KR1019930029870A KR930029870A KR970002909B1 KR 970002909 B1 KR970002909 B1 KR 970002909B1 KR 1019930029870 A KR1019930029870 A KR 1019930029870A KR 930029870 A KR930029870 A KR 930029870A KR 970002909 B1 KR970002909 B1 KR 970002909B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- reaction
- apm
- aspartyl
- water
- methanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
- B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
- B01J23/44—Palladium
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
내요없음
Description
본 발명은 N-벤질옥시카보닐-α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르로부터 아미노 보호기인 벤질옥시카보닐기를 제거하는 방법에 관한 것이며, 보다 상세하게는 팔라듐 촉매를 사용하여 N-벤질옥시카보닐-α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르로부터 아미노 보호기인 벤질옥시카보닐기를 제게하는 방법에 관한 것이다.
N-벤질옥시카보닐-α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르(이하 "CBZ-α-APM"이라 칭함)로부터 아미노 보호기인 벤질옥시카보닐기(이하 "CBZ"라 칭함)를 제거하여 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르(아스파탐, 이하 "α-APM"이 라 칭함)를 제조하는 방법으로는 미국특허 제4,564,471호, 유럽공개특허 제0,169,937호, 미국특허 제3,492,131호 등이 있다. 이중, USP 4, 564, 471호에 의하면, 아미노 보호기인 CBZ기를 제거하기 위하여 에틸아세테이트, 톨루엔, 1,2-디클로로에탄, 벤젠 등의 비수용성 용매와 물로 구성된 이상계(李相係) 용매를 사용하여 제거한 후 α-APM을 제조하는 방법을 개시하였는데, 이 방법은 팔라듐 촉매(이하, "Pd/C 촉매''라 칭함)를 CBZ-α-APM 대비 5%(w/w) 이상의 과량으로 사용하고 있으며, 비수용성 용매를 층분리하여 제거해야 하는 단점이 있다.
유럽특허 제0,169,937A2호에 의하면, Pd/C 환원반응에 디메틸포름아미드 용매를 사용하여 CBZ 보호기를 제거한 후 α-APM을 제조하는 방법을 개시하고 있는데, 이 방법은 디메틸포름아미드 용메로부터 α-APM을 회수하기가 어려울 뿐만 아니라, 제조 수율도 95% 이하로 저조하여 산업적 이용가치가 없다.
또한 USP 3,492,131호는 초산을 용메로 사용하고 있어서 α-APM 회수에 어려움이 있다.
따라서, Pd/C 촉매를 사용하여 아미노 보호기인 CBZ기를 제거하고 α-APM을 용이하게 회수하기 위해서는 다음과 같은 조건이 필요하다.
① 고가의 Pd/C를 최소량 사용하여 보호기를 제거해야 하고,
② CBZ-α-APM에서 α-APM으로 쉽게 환원되어야 하며,
③ α-APM을 반응 용매로부터 쉽게 회수할 수 있어야 한다.
이러한 상황하에서 본 발명자들은 최소량의 Pd/C 촉매를 사용하는 한편 α-APM을 용이하게 회수할 수 있는 α-APM의 제조방법을 제공하고자 에의연구한 결과, 반응용매의 선정, 반응 pH, 반응온도, 반응압력, Pd/C의 사용량 등을 특정하게 선택 및 조정하므로써 상기 목적을 달성할 수 있음을 발견하고 본 발명을 판성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 목적은 N-벤질옥시카보닐-α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르로부터 아미노보호기인 벤질옥시카보닐기를 제거하여 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르를 제조하는 방법에 있어서, N-벤질옥시카보닐-α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 대비5%(w/w)양의Pd/C촉매를 사용하며, 탈보호 반응을 물과 메탄올의 혼합용매중에서 30-65℃의 온도, 15-65psi의 압력 및 5.2-5.7의 pH의 조건하에 실시함을 특징으로 하는 방법을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명의 방법을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 반응에서 사용되는 반응 용매는 출발물질인 CBZ-α-APM을 최대한 높은 농도로 용해시킬 수 있어야 하며, 용매의 선택은 α-APM을 고농도로 회수하고, 부반응물질의 생성을 억제하는 한핀, 반응시간을 단축하는 것에 있어 중요한 요인이 된다.
특히, 더욱 중요한 요인은 Pd/C 촉매의 부식을 방지하고 재차 다음 반응에서 재사용할 수 있도록 하여야 한다.
이러한 조건을 감안하여 본 발명의 방법에서 선택된 반응 용매는 물과 메탄올의 혼합용매이다. 물과 메탄올의 혼합비는 1:4에서 4:1의 범위에 있으며, CBZ-α-APM의 농도에 따라 다양하게 변화가 가능하다. 물과 메탄올의 혼합용매의 사용에 의해 종래의 제조방법보다 높은 회수율로, 부반응 물질의 생성을 억제하며, 단축된 반응시간으로 α-APM을 제조할 수가 있다.
반응 pH가 반응속도에 영향을 미친다는 사실 또한 중요한 요인으로서 일반적으로 30-65의 범위에서 사용가능하다. 바람직하게는 반응의 pH는 5.2-5.7이다. pH 57이상에서는 반응속도가 급격히 떨어지며, pH5.1 이하에서도 반응이 완만하게 진행되기 때문에 상기 범위가 바람직하다. CBZ기를 제거하기 위한 반응속도는 pH 5.4에서 가장 빨랐다.
본 발명의 방법의 반응 pH는 3.0-6.5의 범위에서 조정가능하며, 바람직하게는 5.2-5.7, 가장 바람직하게는 5.40-5.50이다. pH가 5.4-5.5인 범위에서 환원이 가장 빨리 일어난다.
반응온도와 반응압력도 Pd/C 촉매를 이용한 탈보호 환원반응에 중요한 요인으로, 상온 내지 65℃의 반응온도를 사용할 수 있으며, 반응은 고온일수록 빠르게 진행된다. 반응압력은 15-65ps1의 범위내에서 선택할 수 있으며, 45ps1일때 가장 반응속도가 빠르다 상기 범위 이상이나 그 이하의 압력에서는 반응속도가 2배이상 느려진다.
본 발명에 의한 반응 조건하에서 반응속도를 높이고, 반응수율을 정량적으로 얻기 위해서 초기 pH를 5.4로 유지하는 것이 중요하다. 본 발명의 방법에서는 CBZ-α-APM으로부터 보호기인 CBZ를 제거하여 α-APM을 제조하기 때문에 반응의 진행에 따라 pH가 급격히 상승되게 되고 이에 따라 α-APM의 분해 및 CBZ의 제거속도의 둔화라는 문제점이 발생되므로, 초산 또는 초산나트름(CH3COONa)를 첨가하여 pH를 약 5.2-5.7로 조절하여 반응시킨다.
위와 같은 제반 반응조건하에서 Pd/C 촉매를 CBZ-α-APM에 대하여 5%(w/w)의 양으로 사용하여도 탈보호 반응을 고수율로 간편하게 진행시킬 수 있으며, 반응에 사용된 Pd/C 촉매를 재사용할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 설명한다.
(실시예 1)
CBZ-α-APM l0g(0.0234몰)을 물과 메탄올의 함량비가 1:4인 용매 200ml에 녹인후 5% Pd/C 40mg을 가한 후, 초산나트름 34g을 가하였다. 이때 반응용액의 pH는 5.42를 유지하였다.
이 용액을 H2가스 첨가하에서 압력을 45psl를 유지하고, 40℃에서 4시간 반응시킨 후 여과하여 Pd/C를 제거한 다음, HPLC로 분석한 결과 α-APM 6.861g을 얻었다.(수율 99.9%)
(실시예 2)
CBZ-α-APM l0g(00234몰)을 물과 메탄올의 함량비가 2 3인 용액 200m1에 용해시킨 후, 5% Pd/C 40mg을 가하고, 다시 초산나트륨 340g을 가한 뒤, H2가스 첨가하에 반응압력을 45psi를 유지하고 초산 4ml를 사용하여 반응 pH를 54로 유지시키고, 40℃에서 2시간동안 반응을 진행시켰다. HPLC로 α-APM을 분석한 결과, 전환율 100%임을 확인하였다.
(실시예 3)
실시예 2와 동일한 조건하에서 실시하되, 단 pH의 조절에 초산 2m1를 사용하였다. 반응 2시간 후 최종 pH는 5.68이었고, α-APM의 생성수율은 89.5%이었다.
(실시예 4)
실시예 1과 동일한 조건하에서 실시하되 pH의 조절을 위해 초산 3m1를 사용하였다. 반응 2시간 후 최종pH는 5.53이었고, HPLC로 분석결과 α-APM의 생성수율은 97.5%이었다
(실시예 5)
실시예 1과 동일한 조건하에서 실시하되, pH의 조절을 위해 초산 5ml를 사용하였다. 반응 2시간 후 최종 pH는 5.36이었고, HPLC로 분석한 결과 α-APM의 생성수율은 100%이었다.
(비교예 1)
실시예 1과 동일하게 실시하되, 반응용액의 pH를 6으로 조정하고 반응시간을 7시간으로 하였다. 반응종료 후 α-APM을 HPLC로 분석한 결과 4.80g(수율 70.1%)이었다.
(비교예 2)
실시예 1과 동일하게 실시하되, 반응압력을 15psi로 조정하여 반응을 수행하였다. 8시간 반응시킨 후 HPLC로 α-APM을 분석한 결과, 수율은 73.2%이었다.
Claims (3)
- N-벤질옥시카보닐-α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르로부터 아미노 보호기인 벤질옥시카보닐기를 제거하여 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르를 제조하는 방법에 있어서, N-벤질옥시카보닐-α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 대미 5%(w/w) 양의 Pd/C 촉매를 사용하며, 탈보호 반응을 물과 메탄올의 혼합용매중에서 30-65℃의 온도, 15-65psi의 압력 및 5.2-5.7의 pH의 조건하에 실시함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 반응용매인 물과 메탄올의 혼합용매는 물 대 메탄올의 비가1:4-4: 1(v/v)인 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, pH는 초산 또는 초산나트름을 사용하여 조절함을 특징으로 하는 방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019930029870A KR970002909B1 (ko) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | 팔라듐 촉매 환원 반응에 의한 아스파탐의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019930029870A KR970002909B1 (ko) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | 팔라듐 촉매 환원 반응에 의한 아스파탐의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR950017938A KR950017938A (ko) | 1995-07-22 |
| KR970002909B1 true KR970002909B1 (ko) | 1997-03-12 |
Family
ID=19372867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019930029870A KR970002909B1 (ko) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | 팔라듐 촉매 환원 반응에 의한 아스파탐의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR970002909B1 (ko) |
-
1993
- 1993-12-27 KR KR1019930029870A patent/KR970002909B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950017938A (ko) | 1995-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ261299A3 (cs) | Zlepšení způsobu pro přípravu a purifikaci Nalkylovaných derivátů aspartamu | |
| KR870001142B1 (ko) | α-6-데옥시-테트라싸이클린의 제조방법 | |
| US4613460A (en) | Process for preparing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| CA1273749A (en) | PREPARATION PROCESS OF N-FORMYL-.alpha.-ASPARTYL PHENYLALANINE | |
| KR970002909B1 (ko) | 팔라듐 촉매 환원 반응에 의한 아스파탐의 제조방법 | |
| JPH0789914A (ja) | オルニチンと酸性アミノ酸類又はケト酸類との塩の製造法 | |
| US10081653B2 (en) | Method for preparing 6-aminohexyl lactoside-NOTA conjugate | |
| US4564471A (en) | Method for reductive elimination of protecting groups | |
| KR970002910B1 (ko) | 촉매환원 방법에 의한 아스파탐의 제조방법 | |
| JP3577756B2 (ja) | Ｎ−保護グルタミン酸γ−誘導体の選択的製造法 | |
| KR970002911B1 (ko) | 팔라듐 촉매를 사용한 아스파탐의 제조방법 | |
| JPH09220487A (ja) | アミドカルボニル化によるＮ−アシル−α−アミノ酸誘導体の製造に使用したコバルトカルボニル触媒の回収方法 | |
| JPS6344755B2 (ko) | ||
| EP0862570B1 (en) | Process for the preparation of 9- (2-hydroxyethoxy)methyl]guanine | |
| US6316657B1 (en) | Process for purification or recovery of sweetener | |
| JP3888402B2 (ja) | 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| CN108373442B (zh) | 一种阿维巴坦中间异构体的回收方法 | |
| US5756812A (en) | Process for the preparation of pure (S,S)-N-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) alanine | |
| KR970002912B1 (ko) | 팔라듐 촉매를 이용한 아프파탐의 제조방법 | |
| JPH08134034A (ja) | Ｄ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法 | |
| Shiba et al. | Synthesis of l-thyroxine from 3, 5-diiodo-l-tyrosine by nonenzymic transamination | |
| CA2383137A1 (en) | Method for producing aspartame derivative, method for purifying the same, crystals thereof and uses of the same | |
| JP3387579B2 (ja) | ２−オキサインダン誘導体の製造法 | |
| DE2810860A1 (de) | Verfahren zum aufbau von peptidketten | |
| JPH09248197A (ja) | ジペプチドエステルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| G160 | Decision to publish patent application | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| NORF | Unpaid initial registration fee |