KR970002609B1 - 에리트로포이에틴 항빈혈작용 증강제 - Google Patents

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Abstract

내용없음.

Description

에리트로포이에틴 항빈혈작용 증강제
본 발명은 구형탄을 유효성분으로 하는 에리트로포이에틴, 특히 재조합 에리트로포이에틴(recombinanthuman EPO:이하 rHuEPO라 칭함)에 의한 항빈혈작용의 증강제에 관한 것이다.
유전자 공학의 발달에 따라서 빈혈치료에 rHuEPO 제제가 사용되게 되었다. 에리트로포이에틴은 생체 내에 존재하는 조혈 촉진인자의 일종으로서 결핍시 빈혈의 한 원인이 된다. rHuEPO는 화학적, 면역학적 및 생물학적으로 인체의 에리트로포이에틴과 동일하다는 것이 확인되고 있다.
rHuEPO는 165개의 아미노산 잔기로 되어 있는 분자량 약 3만의 당단백질이며, 2개소(7-161 및 29-33)에 디술피드(disulfide) 결합을 가지고 있고, 3개의 N-글루코시드헝 당 사슬과 2개의 O-글루코시드형 당사슬이 24번, 38번 및 83번째의 아스파라긴과 126번째의 세린에 각각 결합되어 있다. 당 사슬의 구조 차이에 따라서 여러 종류의 rHuEPO가 존재한다. rHuEPO의 예로서는 현재 상품화되고 있는 에포진(상품명)이라든지 에스포(상품명) 등이 있다(岩川情吾,醫學의 변천, Vo1.155, No.10,631-633,1990 참조).
일반적으로 빈혈이 심해지면 혈중 에리트로포이에틴 농도가 높아진다. 그러나, 신장성 빈혈 환자의 경우에는 신장 기능이 정상적인 빈혈 환자에 비해서, 혈중 에리트로포이에턴 농도가 낮은 경우가 많을 뿐 아니라, 조혈억제인자가 존재하기 때문에 기대한 대로 헤마트크릿(haematocrit)값을 상승시키기 위해서는 대량의 rHuEPO를 필요로 하는 경우가 많다.
그러나, rHuEPO는 부작용으로서 혈압 상승, 두통, 고혈압성 뇌 증후군, 혈전 형성에 의한 뇌경색이나 심근 경색, 망막 정맥폐색, 만락(短絡,shunt)폐색, 또는 투석 효율의 저하 등을 일으킨다. 또한, rHuEPO에 의한 알러지-또는 아나필락시스-상태의 증상으로서는 혈압 저하, 관절통, 소양종, 부종, 적안(red eye), 흉부압막감, 출혈반 등이 유발된다고 한다. 게다가, 발열, 발진 또는 간장-장애 등이 일과성으로 가볍게 나타나는 일이 있다. 부작용에 따른 고혈압은 말초혈관의 수축 및 혈액 점도의 상승에 의한 말초혈관 저항의 증대에 따른 것으로 생각되고 있다.
본 발명자는 rHuEPO의 투여에 의한 부작용을 억제하는 방법을 예의 연구한 결과, 구형탄을 병용함으로써, rHuEPO의 항빈혈작용을 유지시키면서, rHuEPO의 투여량을 대폭적으로 감소시켜서 상기 부작용을 회피 내지 경감시킬 수 있음을 발견하였다. 즉, rHuEPO의 항빈혈작용을 구형탄이 중강시키는 것을 발전하있다. 본 발명은 이러한 발견을 기초로 한 것이다.
따라서, 본 발명은 구형탄을 유효성분으로 하는 에리트로포이에틴 항빈혈작용의 증강제에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 항빈혈작용을 갖고 있는 에리트로포이에틴에 구형탄을 병용하여, 에리트로포이에틴에 의한 항빈혈작용을 증강시키는 의약제제에 관한 것이다.
하기에 본 발명을 상세히 기술한다.
본 발명의 증강제의 유효성분으로서 사용하는 구형탄은 의료에 사용할 수 있는 구형상의 활성탄이라면 특별히 한정되지 않는다. 종래에 해독제로서 의료에 사용되고 있는 분말 활성탄은 부작용으로서 변비를 유발하기 쉽고 병중의 변비는 특히 위험한 것이기 때문에, 이점이 커다란 결점이었다.
본 발명에서 사용한 구형탄은 입자 크기가 직경 0.05 내지 2mm이다. 0.05mm 미만에서는 변비 등의 부작용 제거에 충분한 효과가 없고,2mm을 넘으면 복용이 어려울 뿐만 아니라 목적으로 하는 약리 효과도 신속히 나타나지 않는다. 구형탄의 모양은 본 발명의 효과를 얻기 위해 중요한 요소 중 하나이며 실질적으로 구형일 필요가 있다. 구형탄 제조에는, 원료로서, 임의의 활성탄 원료, 예를 들면 톱밥, 석탄, 야자껍질, 석유계 또는 석탄계의 각종 핏치류, 또는 유기합성 고분자를 사용할 수 있으며 석유계 탄화수소를 사용하는 것이 바람직하다. 구형탄으로서 구형 활성탄 및(또는) 구형 흡착탄을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용 가능한 구형 활성탄은 직경 0.05 내지 2mm의 활성탄이다. 구형 활성탄을 제조하는 기본적인 방법은 원료를 탄화시킨 후 활성화하는 것이다. 활성화 방법으로서는 수증기 부활, 약품 부활, 공기부활 또는 탄산가스 부활 등 각종 공지의 방법을 사용하는 것이 가능하다. 구형 활성탄은, 예를 들면, 하기 3종의 방법으로 제조할 수 있다. 우선 제1방법은 분말 원료를 핏치 등의 결합제로 소립자 구형으로 입자화하고, 다음으로 불활성 분위기 중에서 600 내지 1000℃로 가열 소성하여 탄화시키고, 이어서, 수증기 분위기중에서 850 내지 1000℃에서 부활시킨다. 제2방법은, 예를 들면 일본국 특허 공고(소) 제151-76호에 기재되어 있듯이, 핏치류를 용융상태에서 소립 구형상으로 만들고, 다음으로 산소에 의해서 불융화시킨 후, 상기 제1방법와 동일한 조전하에서 탄화 부활시킨 것이다. 제3방법은, 예를 들면 일본국 특허 공고(소)제159-10930호에 기재되어 있는 것과 같이, 핏치류를 용융 상태에서 유상(紐狀) 핏치로 만들고, 그것을 파괴한 후열수 중에 넣어서 구상으로 만들고, 이어서 산소에 의해서 뷸융화한 후, 상기 제1방법과 동일한 조건에서 탄화 부활시킨다.
본 발명에서 사용할 수 있는 구형 흡착탄은 직경 0.05 내지 2mm이고 세공 반경이 80Å 이하의 공극량이 0.2 내지 1.0m1/g이고, 총 산성기(A)가 0.30 내지 1.20몰 당량/g이고, 층 염기성기(B)가 0.20 내지 0.70몰 당량/g이고, 총 산성기(A)./총 염기성기(B)가 0.40 내지 2.5인 활성탄이 바람직하다. 이러한 구형 흡착탄의 일예로서 일븐국 특허 공고 (소)제62-11611호(미합중국 특허 제4681764호)에 기재되어 있는 구형 탄소질 흡착제를 들 수 있다.
구형 흡착탄은 직경 0.05 내지 2mm, 세공 반경 80A 이하의 공극량이 0.2 내지 1.0m1/g인 구형 활성탄을, 특히, 고온에서 산화처리 및 환원처리하여 제조하는 것이 가능하다. 고온에서의 산화 및 환원처리에 의해서, 얻어지는 구형 흡착탄의 산성기 및 염기성기를 총 산성기(A) 0.30 내지 1.20를 당량/g, 총 염기성기(B) 0.20 내지 0,70몰 당량/g, 및 총 산성기(A)/총 염기성기(B) 0.40 내지 2.5의 범위로 조정하는 것이 바람직하다. 여기서 총산성기(A) 및 총 염기성기(B)는 통상적으로 하기와 같이 정량되는 물성이다.
(ㄱ) 총 산성기(A)
0.05 노르말의 수산화나트륨 용액 50m1중에 200메쉬 이하로 본쇄한 구형 흡착탄 1g을 첨가하고, 48시간 진탕한 후, 구형 흡착탄을 여과해 내고 중화 적정에 의해서 얻은 수산화나트륨의 소비량.
(ㄴ) 총 염기성기(B)
0.05노르말의 염산 용액 50ml중에 200메쉬 이하로 분쇄한 구형 흡착탄 1g을 첨가하고, 24시간 진탕한 후, 구형 흡착탄을 여과해 내고, 중화 적정에 의해서 얻은 염산의 소비량.
고온에서의 산화 처리는 산화 분위기에서의 고온 열처리이다. 산소원으로서는 순수한 산소, 산화질소 또는 공기 등을 사용할 수 있다. 또한 고온에서의 환원처리는 탄소에 대하여 불활성인 분위기에서의 고온 열처리이다. 탄소에 대해 불활성인 분위기로서는 질소, 아르곤 또는 헬륨 등, 또는 이들의 혼합계를 사용할 수 있다. 산화 열처리는 바람직하게는 산소 항유량 0.5 내지 25용량%, 보다 바람직하게는 산소 함유량 3 내지 10용량%의 분위기 중에서, 바람직하제는 300 내지 700℃, 보다 바람직하게는 400 내지 600℃의 온도에서 수행된다. 환원처리는 바람직하게는 700 내지 1100℃, 보다 바람직하게는 800 내지 1000℃의 온도에서 질소 분위기 중에서 수행된다.
본 발명의 증강제는 항빈혈작용이 있는 임의의 에리트로포이에틴, 특히 rHuEPO와 병용한다. rHuEPO로서는, 예를 들면 유전자 공학의 방법을 사용하여 인체 에리트로포이에틴의 적어도 활성 부위를 코드하는 유전자를 함유하는 벡타로 형질전환시킨 각종 포유동물 세포 숙주로부터 생산한 각종 rHuEPO를 사용할 수 있다.
본 발명자는 빈혈 쥐에게 유효량의 rHuEPO를 피하투여한 경우와 비교하면서, 구형 흡착탄을 경구 투여및 rHuEPO의 피하투여를 병용한 효과를 조사한 결과, 놀랍게도, 구형탄과 병용한 경우에는 rHuEPO 투여량을 반감시켜도 유효량의 rHuEPO만을 투여한 것과 동일한 효과가 있는 것이 발견되었다. 즉, 구형탄은 rHuEPO의 항빈혈작용을 증강시키고, rHuEPO의 항빈혈작용 중강제로서 유용하다는 것이 밝혀졌다. 더구나본 발명의 증강제를 정상 쥐에게 투여한 경우에는 별다른 이상을 유발하지 않았다.
본 발명의 항빈혈작용 중강제는 경구 투여되지만, 그 투여량은 대상(동물 또는 사람), 연령, 개인차 증세등을 따라 달라진다. 예를 들면 사람의 경우의 경우 투여량은, 통상 1일 구형탄 0.2 내지 20g이고, 1회 또 는2 내지 4회에 나누어 복용하는 것이 좋다. 중상에 따라서 투여량을 적절히 증감시켜도 좋다. 구형탄 제제는 과립, 정제, 당의정, 캡슐제, 스틱(stick)제, 분포포장제 또는 현탁제 등의 임의의 투여 형태로 제공될 수 있다. 캡슐제로서 복용하는 경우에는 통상의 젤라틴 캡슐, 또는, 필요에 따라서 장용성(腸溶性) 캡슐을 사용할 수도 있다. 과립, 정제, 또는 당의정으로서 복용하는 경우에는 체내에서 본래의 미소입자로 분해되는 것이 필요하다.
에리트로포이에틴의 투여는 통상적인 방법이 좋다. 일반적으로는 주사제로서 정맥 내, 피하 또는 복강 내 등에 투여한다. 통상의 rHuEPO만을 투여하는 경우의 투여법의 일례는 하기와 같다.
즉, 성인에 대하여 1회 3000단위로 주 3회, 가능한 한 천천히 정맥 내 투여한다. 그리고, 빈혈 개선 효과가 확인되면 유지량으로서 성인에 대하여 1회에 1500단위로 주 2회 또는 3회, 또는 l회에 3000단위로 주 2회 투여한다. 빈혈 개선의 목적치로서는 헤마토크릿(haematocrit)값으로 30% 전후이다. 헤마토크릿값은 1주일이내에 1% 이상 상승시키지 않는 것이 부작용을 방지하기 위하여 중요하다.
본 발명의 증강제를 병용한 경우의 에리트로포이에틴(rHuEPO)의 투여량은 rHuEPO만을 항빈혈제로서 사용한 경우의 상기 투여량의 5 내지 90%의 양을 사용하는 것이 가능하다. 바람직하게는 30 내지 90%이다.
본 발명의 구형탄 증강제의 투여 시기 및 에리트로포이에틴 항빈혈제의 투여시기는 자유롭게 선택하여 조합할 수 있다. 예를 들면 서로 순서가 바뀌어도 좋으며, 중복하여도 좋다. 또한, 일부분의 시간만 중복하여도 좋다. 더욱이, 이러한 투여 스케줄을 적망히 조합하든가, 반복할 수도 있다.
[실시예]
하기 실시예에 의해서 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들이 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[조제예 1]
구형 흡착탄의 조제
편향현미경 하에서 이방성 영역이 편재되지 않은 핏치(수소 원자/탄소 원자비=0.55, 융점=220℃) 300g 및 나프탈렌 100g을 교반기가 장착된 오토크레이브에 넣고 180℃에서 용해시켜서 혼합하고 고세놀 GH-170.5% 수용액 1200g을 가하고, 이어서 l40℃에서 30분간 격렬히 교반한 후, 교반하에서 실온까지 냉각시켜서 구형 입자를 얻었다. 대부분의 물을 여과한 후 얻어진 고형 입자를 추출기에 넣고 헥산으로 추출하여 나프탈렌을 추출해 내고 통풍 건조하였다. 이어서 유동 베드를 사용하여 가열 공기를 불어넣어 매시간 25℃씩 승온시켜서 300℃까지 승온시키고 300℃에서 2시간 유지시켜 불융화시켰다. 이어서 수증기 중에서 900℃까지 승온시키고 900℃에서 2시간 유지시켜 탄화 부활시켜서 다공질 구형 활성탄을 얻었다. 얻어진 구형 활성탄의 직경은 0.05 내지 1.0mm이며, 세공 반경 80Å 이하의 공극량은 0.755m1/g이었다(자동흡착량 측정 장치를 사용한 메탄을 흡착법에 의함).
이렇게 하여 얻은 탄소질 구형체를 유동 베드를 사용하여 600℃에서 산소 농도 3%의 분위기하에서 3시간 처리한 후, 질소 분위기 하에서 950℃까지 승온시키고, 950℃에서 30분간 유지시켜 구형 흡착탄(이하 시료 1로 칭함)을 얻었다. 이 구형 흡착탄의 직경은 0.05 내지 1mm이고 세공 반경 80Å이하의 공극량은 0.751m1/g(자동 흡착량 측정장치를 사용한 메탄올 흡착법에 의함)이고, 총 산성기(A)는 0.542몰 당량/g, 총 염기성기(B)는 0.525몰 당량/g, 그리고 총 산성기(A)/총 염기성기(B)는 1.03이었다.
더욱이 쥐(Cpb: WU : 위스타-랜덤)에로의 경구투여에 의한 급성 독성 시험에서는, 독성 시험법 가이드라인(의약심의 규정 제118호)에 따른 최대 투여량(암수 5000mg/kg)에 있어서도 이상을 관찰하지 못했다.
[실시예 1]
빈혈 쥐에 대한 항빈혈작용 증강 작용
항빈혈작용 증강제의 유효성분인 구형 횹착탄으로서 상기 제조예 1에서 얻은 시료 1을 사용하었다. rHuEPO로서는 에포에틴 알파(유전자 재조합)[기린맥주 주식회사의 에스포(상품명)]를 사용하었다. 에포에틴 알파는 인체 간세포로부터 얻는 에리트로포이에틴 게놈 DNA의 발현에 의해서 차이니즈햄스터 난소세포에서 생산된 165개의 아미노산 잔기(C809H1301N229O240S5: 분자량 18,235,96)로부터 만들어지는 당단백질(분자량 약 30,000) 이다.
위스타 수컷 귀(제중 260g 전후)를 사용하여, 신장동맥 분지부분 결번법(結繁法)에 의해서 신장성 빈혈을 유발시켰다. 수술 후 제9일째에 헤마토크릿값을 측정하고 각 군간에 치우침이 없도록 선택하여 대조군(C군), 구형 흡착탄 투여군(A군), rHuEPO 단독 투여군(E군), rHuEPO 반량 투여군(E 1/2군), 구형 흡착탄 및 rHuEPO 반량의 병용 투여군(AE 1/2군), 및 구형 흡착탄 및 rHuEPO 1/3양의 병용 투여군(AE 1/3군)의 6개군으로 나누었다.
시험 기간은 3주로 하였다. 각 군에 있어서 쥐 사료는 자유로이 섭취하도록 하있다. 각 군에 대한 약물 투여는 구제적으로는 하기와 같이 실시하였다.
C군 : 생리식염수 0.4ml/kg(쥐 체중)을 주 2회의 비율로 피하투여하였다.
A군 : 쥐 사료에 구형 흡착탄을 5% 혼합하고, 자유롭게 섭취하도록 하였다.
E군 : rHuEPO의 생리식염수 용액[60단위/kg(쥐 체중)]을 주 2회의 비율로 피하투여하였다.
E 1/2군 : rHuEPO의 생리식염수 용액[30단위/kg(쥐 체중)]을 주 2회의 비율로 피하투여하였다.
AE 1/2군 : 쥐 사료에 구형 흡착탄 5%를 혼합하여 자유롭제 성취하도록 하고 이와 함께, rHuEPO의 생리식염수 용액[30단위/kg(쥐 체중)]을 주 2회의 비율로 피하투여하였다.
AE 1/3군 : 쥐 사료에 구형 흡착탄을 5% 혼합하고 자유롭게 섭취하도록 하고 이와 함께, rHuEPO의 생리식염수 용액[20단위/kg(쥐 체중)을 주 2회의 비율로 피하투여하였다.
3주간의 시험기간이 경과한 후, 경정맥으로부터 채혈하여 헤마토크릿값을 측정하였다.
표 1
값:AE 1/3군 이외의 각군 5마리의 평균값±표준편차
(AE 1/3군은 3마리의 평균값±표준편차)
유의차 검정 = t-시험에 있어서의 p값(N.S는 유의차 없음)
C군에서의 시험 개시시와 비교하여 헤마트크릿값이 저하되었으머, 빈혈의 진행이 관찰된 것에 반하여, A군에서는 헤마토크릿값 저하가 약간 억제되었다. E군에서는 시험 개시시보다도 헤마토크릿값이 증가되고, 빈혈이 억제되었다. 반면에 E 1/2군에서는 시험 개시시보다도 헤마토크릿값이 약간 저하되었다·그러나 본발명에 의한 AE 1/2군에서는 시험 개시시보다도 헤마트크릿값이 증가되고, 그 값은 E 1/2군과 비교하여 높았으머, L군과 동일한 정도로 변혈이 억제되었다. R군과 AE 1/2군 사이에는 유의차가 없었다. E군과 AE1/3군 사이에도 유의차가 없었다. 즉, 구형 흡착탄과 병행함으로써 rHuEPO는 반량 투여만으로도, 또는, 1/3량 투여만으로도 rHuEPO만 투여한 것과 동일한 정도의 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. 더욱이, 정상 쥐의 헤마토크릿값은 43 내지 49%이었다. 또한, 섭취량으로부터 계산한 항빈혈작용 증강제(구헝 흡착탄)의 투여량은 약 18.8g/kg(쥐 체중)/주었다.
[제제 조제예 1]
캡슐제의 조제
상기 조제예 1에서 얻은 구형 흡착탄 200mg을 젤라틴 캡슐에 봉입하여 캡슐제를 조제하였다·
[제제 조제예 2]
스틱(stick)제의 조제
상기 조제예 1에서 얻은 구형 흡착탄 2g을 적층 필름(구성=글라신/폴리에틸렌/알루미늄박/폴리에틸렌/폴리염화비닐리덴: 두께 74±8㎛)제 스틱에 층진시킨 후, 가열 밀봉(heat sealing)하여 스틱제를 조제하였다.
rHuEPO 항빈혈제를 사용하는 경우에, 구형탄으로 조성된 본 발명의 증강제를 병용함으로써 rHuEPO의 항빈혈작용을 현저하게 증강시켜서 rHuEPO의 투여량을 현저하게 감소시킬 수 있다. 따라서, rHuEPO에 따른 부작용은 현저하제 경감된다.

Claims (3)

  1. 구형탄을 유효 성분으로 하는 에리트로포이에틴 항빈혈작용 증강제.
  2. 제 1 항에 있어서, 구형탄이 구형 활성탄인 증강제.
  3. 제 1 항에 있어서, 구형탄이 구형 흉착탄인 증강제.
KR1019930022562A 1992-10-29 1993-10-28 에리트로포이에틴 항빈혈작용 증강제 KR970002609B1 (ko)

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JP92-314181 1992-10-29
JP31418192 1992-10-29

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