KR950009826B1 - 니트로겐-아일메톡시-티오펜 유도체 및 이의 산부가염의 제조방법 - Google Patents

니트로겐-아일메톡시-티오펜 유도체 및 이의 산부가염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

니트로겐-아일메톡시-티오펜 유도체 및 이의 산부가염의 제조방법
본 발명은 신규한 일반식(Ⅰ)의 니트로겐-아릴메톡시-티오펜 유도체 및 이의 수화물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R-CH2O- 그룹은 티오펜 환의 4 또는 5번의 위치에 있고, R은 2-피리디닐 또는 -퀴놀리닐 그룹이며 R1은 -COO-저급 알킬, -CO-(CH2)n-CH3또는 -CH(OH)-(CH2)n-CH3그룹(여기서, n은 2 내지 6의 정수이다)이다.
일반식(Ⅰ)의 니트로겐-아릴메톡시-티오펜 유도체 및 이의 산부가염은, a) 저비점의 극성 유기용매중의 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 염산염과 반응시키고, R2가 -CO(CH2)n-CH3그룹인 경우, 경우에 따라 생성물을 환원제로 환원시켜, R1이 -CH(OH)-(CH2)n-CH3그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하거나, b) 일반식(Ⅰ)의 R1이 라디칼 -CH(OH)-(CH2)n-CH2또는 -CO-(CH2)n-CH3인 경우, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 R1이 -CH(OH)-(CH2)n-CH3그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, 이렇게 수득된 화합물을 산화제로 산화시켜 R1이 -CO(CH2)n-CH3그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하고, c) 경우에 따라, a) 또는 b)에 따라 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키는 방법에 의해 제조될 수 있다 :
Figure kpo00002
상기식에서, R은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, 하이드록시 그룹은 티오펜 환의 4 또는 5번 위치에 있고, R2는 -COO- 저급 알킬 그룹 또는 -CO(CH2)n-CH3그룹(여기서, n은 2 내지 6의 정수이다)이고, Y는 Li 또는 MgX 그룹(여기서, X는 브롬 또는 요오드이다)이며 n은 2 내지 6의 정수이다.
“저급 알킬”은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸과 같은 포화된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 바림직한 부류에 있어서, R1은 -CO-(CH2)4-CH3, -CH(OH)-(CH2)4-CH3또는 -(COO)CH3그룹이다. 화합물 1-(5-(2-퀴놀리닐에톡시)-2-티에닐)-1-헥사논 및 알파-펜틸-5-(2-퀴논리닐메톡시)-2-티오펜메탄올이 특히 바람직하다.
방법 a)에 의한 일반식(Ⅲ)의 할로겐 화합물과의 일반식(Ⅱ)의 화합물의 알킬화는 저비점의 극성 유기용매, 예를 들어 아세톤 또는 부타논 중에서 1mol 이상의 무수 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 존재하에 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 비등하는 2-부타논중에서 수행한다. 일반식(Ⅲ)의 화합물의 하이드로클로라이드를 사용하는 경우, 추가 몰의 알칼리 금속 탄산염이 필요하다. 반응시간은 약 5 내지 12시간이지만, 출발물질, 용매 및 온도에 따라 이보다 더 연장되거나 단축될 수 있다.
각 경우에 수행된, R1이 -CO-(CH2)n-CH3그룹인 일반식(Ⅰ)의 생성 화합물을 R1이 -CH(OH)-(CH2)n-CH3그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물로의 환원은, 리튬알루미늄 하이드라이드 또는 NaBH4와 같은 케토 그룹을 알콜 그룹으로 환원시키는데 적합한 환원제를 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들면, 용매로서 탄소수 1 내지 4의 알콜, 바람직하게는 에탄올중에서 NaBH4를 소량의 몰 과량으로 사용하는 경우 약 1시간에 걸쳐 원활하게 수행하며 혼합물은 환류하에 가열한다.
방법 b)에 의한 일반식(Ⅴ)의 유기금속 화합물과의 일반식(Ⅳ)의 화합물의 반응은 그리나드 반응에 대한 통상적인 조건하에 수행할 수 있다. -20 내지 20℃, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 에테르 또는 테트라하이드로푸란중에 용해되는 유기금속 화합물을 택하며, 예를 들어 에테르 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 유기용매중의 일반식(Ⅳ)의 알데하이드 용액을 냉각시키면서 적가하는 것이 본 발명에 적합한 것으로 입증되었다.
각 경우에 수행되는 R1이 -CH(OH)-(CH2)n-CH3그룹인 일반식(Ⅰ)의 생성 화합물의 일반식(Ⅰ)의 케톤으로서 산화는, 빙초산 또는 피리딘중에서 또는 염화메틸렌중의 피리디늄 클로로크로메이트중에서 MnO2또는 다양한 6가의 코롬 화합물, 바람직하게는 다양한 6가의 크롬 화합물(예를 들면, 삼산화 크롬)과 같은 통상적인 산화제를 사용하여 수행할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 약한 염기성을 갖는다. 따라서 이들은, 상응하는 강한 양성자산을 사용하여, 재결정화에 의해 쉽게 정제될 수 있는 예를 들어 염산염과 같은 약제학적으로 허용되는 경정성 산부가염을 전환시킬 수 있다. 이를 위해, 조염기를 적합한 용매, 예를 들면 저급 알콜중에 용해시키고, 적어도 등량의 강한 양성자산을 첨가하고, 용매를 진공증발시키며, 잔류물은 예를 들어 메탄올 또는 에탄올로 재결정화시킨다(경우에 따라, 에테르를 첨가한다). 이러한 약제학적으로 허용되는 산부가염의 예로는, 염산염, 황산염, 질산염 및 인산염 이외에, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 메탄설폰산 등과 같은 유기산과의 부가염이 있다. 이들 산부가염은 일반식(Ⅰ)의 상응하는 유리 염기로서 동등하게 강력한 약리학적 작용을 갖는다.
일반식(Ⅲ) 및 (Ⅴ)의 화합물은 문헌에 공지되어 있다. 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅳ)의 화합물은, 공지된 생성물로 부터 출발하는 본래 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은, R1이 -COO- 저급 알킬 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이를 위해, 이들 화합물은, 예를 들어 테트라하이드로푸란중의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시키는데, 이 혼합물은 10℃ 미만의 온도로 냉각시킨다.
생성된 알콜의 목적하는 알데하이드로의 산화는 바람직하게는 염화메틸렌중에서 과량의 피리디늄 클로로크로메이트를 사용하여 실온에서 수행한다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은, 특히 하기 도식 및 실시예의 상세한 기술에 따라 합성할 수 있다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 산부가염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 이들은 기질이 아리키돈산인 특성 효과에 대한 특이적 제어작용을 나타낸다. 이들 효소는 프로스타글란딘(PG), 트롬브옥산 A2(TXA2) 및 류코트리엔(LT)의 생합성을 조절한다.
아라키돈산을 5-하이드로퍼옥시에이코사테르라에노산, 즉 류코트리엔의 전구체로 전환시키는 상기 모든 5-리폭시게나제는 특히 일반식(Ⅰ)의 화합물에 의해 억제된다. 또한, R1이 -CO- 저급 알킬 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물도 아라키돈산을 프로스타글란딘 G2, 즉 다른 프로스타글란딘 및 TXA2에 대한 전구체로 전환시키는 효소인 시클로옥시게나제를 억제한다.
이들 유용한 약제학적 특성을 근거로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 프로스타글린딘, 트롬브옥산 A2또는 류코트리엔 물질대사에 있어서의 장애에 의해 야기되는 질병에 대한 사람용 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질병은, 예를 들면 류머티스성 관절염, 알레르기성 질환 및 천식이다.
본 발명에 따르는 물질의 약제학적 특성을 조사하기 위하여, 칼슘 이온오퍼(ionophor) A 23-187에 의해 유발된 류코트리엔 B4(LTB4) 형성에 대한 억제작용을 측정한다. 이를 위해, 사람의 과립구를 세척하고 세포 총수를 ml당 107개로 조절한다음, 디메틸설폭사이드중에 10-2M 농도로 용해시키고, 생리적 NaCl로 목적하는 농도까지 희석시킨, 예를 들어, 1-(5-(2-퀴놀리닐메톡시)-2-티에닐)-1-헥사논(실시예3에 따르는 화합물) 또는 α-펜틸-5-(2-퀴놀리닐메톡시)-2-티오펜메탄올(실시예5에 따르는 화합물)과 같은 본 발명에 따르는 화합물은 세포를 37℃에서 10분동안 배양시킨다. 그다음, A23 187의 첨가후(최종 농도 1㎛), 세포를 10분동안 더 배양시킨다. 반응은 빙초산의 첨가에 의해 중지시킨다. 혼합물을 원심분리시키고, 상청액을 피펫으로 제거한다음 프로스타글란딘 B2를 고유 표준물질로서 첨가한다.
지질 분획은 HPLC에 의해 분석되며, LTB4및 이의 20-OH- 및 20 -COOH- 대사물질은 280nm에서 광도 측정법으로 측정한다.
본 발명에 따르는 물질의 각 농도값에 대해 2회 시험을 수행하며 LTB4형성의 50% 억제를 가져오는 농도(IC50)를 각 물질에 대해 측정한다. 여기서 IC50은 예를 들면, 실시예 3에 따르는 화합물에 대해서는 0.2μM이고 실시예 5에 따르는 화합물에 대해서는 1.0μM이었다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염은 약제로서, 예를 들면, 장내 또는 비경구 투여에 적합한 약제학적 유기 또는 무기 담체 물질(예를 들면, 물, 젤라틴, 아라비아고무, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물유, 폴리알킬렌 글리콜, 바셀린 등)과 함께 혼합된 본 발명에 따르는 화합물을 함유하는 약제학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는, 정제, 피복 정제, 좌제 또는 캡슐제와 같은 고체 형태, 또는 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼과 같은 액체 형태일 수 있다. 이들은 살균되어/되거나 방부제, 안정화제 또는 에멀젼화제와 같은 보조제, 삼투압을 조절하는 염 또는 완충제를 함유한다. 또한, 이들은 치료학적으로 유용한 다른 물질과 함께 투여될 수 있다.
[실시예 1]
[메틸 5-(2-퀴놀리닐메톡시)-2-티오펜카복실레이트]
메틸 5-하이드록시-2-티오펜-카복실레이트 8.0g(50.6mmol), 2-클로로메틸퀴놀린 9.0g(50.6mmol) 및 탄산칼륨 7.0g(50.6mmol)을 순수 2-부타논 100ml중에서 질소하에서 8시간 환류하에 가열한다. 그 다음, 혼합물을 증발시키고 잔류물을 포화된 중탄산나트륨과 염화메틸렌 사이에 분배한다. 수성상을 염화메틸렌으로 2회 더 추출하고 활성탄을 첨가하면서 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과한다음 증발시킨다. 조생성물(갈색 오일 14g)을 소량의 메탄올중에 용해시키고, 과량의 메탄올성 염산을 첨가한다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 메탄올로 재결정화시킨다.
이렇게 수득된 결정을 포화된 중탄산나트륨 용액과 염화메틸렌 사이에 분배하고, 수성상을 염화메틸렌으로 2회 더 추출한다음 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한다음 증발시킨다. 잔류물을 에탄올로 2회 재결정화시킨다.
수율 : 무색결정 3.9g(26%)
융점 : 82 내지 83℃(에탄올)
[실시예 2]
[메틸 5-(2-퀴놀리닐메톡시)-2-티오펜카복실레이트 하이드로클로라이드]
메틸 5-(2-퀴놀리닐메톡시)-2-티오펜카복실레이트 1.0g(3.34mmol)을 메탄올중에 용해시키고, 1N메탄올성 염산 3.5ml를 첨가한 다음 용액을 증발건조시킨다. 잔류물을 메탄올로 재결정화시킨다.
수율 : 무색결정 0.88g(78%)
융점 : 136 내지 139℃(메탄올)
[실시예 3]
[1-[5-(2-퀴놀리닐메톡시)-2-티에닐]-1-헥사논]
1-(5-하이드록시-2-티에닐)-1-헥사논 20.0g(0.101mol)을 순수 2-부타논 220ml중에서 2-클로로-메틸퀴놀린 17.0g(0.101mol) 및 탄산칼륨 13.9g(0.101mol)과 함께 질소하에서 8시간동안 환류하에 가열한다.
용매를 진공증발시키고 잔류물을 에테르와 포화된 중탄산 나트륨 용액 사이에 분배한다. 수성상을 매회 에테르 200ml로 3회 더 추출한다. 합한 유기상을 물로 1회 세척하고, 황산 나트륨/활성탄상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시킨다.
조생성물(20.0g, 58%)을 디이소프로필 에테르로 온침시키고 아세톤으로 제결정화시킨다.
수율 : 무색결정 12.2g(36%)
융점 : 86 내지 88℃(아세톤)
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
[1-[5-(1, 1-디메틸-에톡시)-2-티에닐]-1-헥사논]
2-(1, 1-디메틸-에톡시)-티오펜 96.0g(0.614mol)을 순수 에테르 600ml중에 용해시키고 n-헥산(0.700mol) 중의 n-부틸리튬의 2.5mol 용액 280ml를 5℃ 이하의 온도에서 30분간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온까지 가온하고 2시간 동안 환류하에 더 가열한다.
그다음, 혼합물을 냉각시키고 에테르중의 브롬화 마그네슘(순수 에테르 500ml중의 브롬 117.9g(0.738mol) 및 마그네슘 26.8g(1.102g 원자)로부터 제조한다)를 10℃ 이하의 온도에서 적한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 더 교반한다.
상기에서 제조된 용액을 순수 에테르 250ml중의 카프로일 클로라이드 82.7g(0.614mol)의 용액에 17℃에서 2시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 더 교반하고 포화된 중탄산나트륨 용액 11에 부어 농밀한 침전물을 형성시킨다. 유기상을 버리고 잔류물을 에테르로 충분히 서척한다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨/활성탄 상에서 건조시킨다음, 여과하고 증발시킨다. 잔류물(적색 오일 141.8g, 91%)을 고진공하에 증류시킨다.
수율 : 연황색 오일 59.2g(38%)
비점 : 120 내지 130℃/0.12 내지 0.16mbar
[1-(5-하이드록시-2-티에닐)-1-헥사논]
1-[5-(1, 1-디메틸-에톡시)-2-티에닐]-1-헥사논 55.0g(0.216mol)을 메탄올 400ml 및 진한 염산 24ml 중에서 2.5시간동안 환류하에 가열한다. 그다음, 혼합물을 진공증발시키고, 잔류물을 에테르 500ml중에 용해시킨다음 혼합물을 매회 물 50ml로 2회 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 증발시킨다. 잔류물(암갈색 결정 42.2g, 99%)을 석유
에테르 : 디이소프로필 에테르=7 : 3으로 온침시킨다.
수율 : 베이지색 결정 27.0g(63%)
융점 : 70 내지 71℃(디이소프로필 에테르/석유 에테르)
[실시예 4]
[1-[5-(2-피리디닐메톡시)-2-티에닐]-1-헥사논]
1-(5-하이드록시-2-티에닐)-헥사논 1.0g(5.04mmol)을 순수 2-부타논 20ml중에서 2-클로로 메틸피리딘 하이드로클로라이드 0.75g(4.60mmol) 및 탄산칼륨 1.4g(10.1mmol)과 함께 질소하에서 12시간동안 환류하에 가열한다. 그다음, 혼합물을 진공증발시키고 잔류물을 포화된 중탄산나트륨 용액과 에테르 사이에 분배한다. 생성물을 에테르로 수회 더 추출하고 합한 유기상을 황산나트륨/활성탄상에서 건조시킨다음, 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 온침시킨다.
수율 : 무색결정 0.76g(57%)
융점 : 58 내지 59℃
[실시예 5]
[α-펜틸-5-(2-퀴놀리닐메톡시)-2-티오펜메탄올]
NaBH4, 1.0g(0.027mol)을 에탄올 100ml중의 1-[5-(2-퀴놀리닐메톡시)-2-티에닐]-1-헥사논 7.5g(0.022mol)에 첨가하고 혼합물을 40분동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 매회 염화메틸렌 50ml로 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한다음 증발시킨다. 잔류물을 에탄올로 재결정화시킨다.
수율 : 무색결정 6.5g(86%)
융점 : 87 내지 90℃(에탄올)
[실시예 6]
[메틸 4-(2-퀴놀리닐메톡시)-2-티오펜카복실레이트]
메틸 4-하이드록시-2-티오펜카복실레이트 4.70g(29.7mmol), 2-클로로메틸퀴놀린 5.28g(29.7mmol) 및 탄산칼륨 4.11g(29.7mmol)을 순수 2-부타논중에서 10시간동안 환류하에 가열한다. 그다음, 혼합물을 증발시키고 잔류물을 포화된 중탄산나트륨 요액 및 염화메틸렌 사이에 분배한다. 수성상을 매회 염화메틸렌 80ml로 3회 더 추출하고 합한 유기상을 황산나트륨/활성 목탄상에서 건조시킨다음, 여과하고 증발시킨다. 잔류물(적색을 띤 결정 8.87g, 100%)을 메탄올로 재결정화시킨다.
수율 : 무색결정 4.98g(56%)
융점 : 123 내지 124℃(메탄올)
출발물질은 하기와 같이 제조한다 :
[메틸 4-하이드록시-2-티오펜카복실레이트]
4-하이드록시-2-티오펜카복실산 50.0g(0.347mmol) 중탄산 나트륨 58.3g(0.694mol)을 순수-2-부타논 900ml중에서 질소하에 비점으로 가열하고, 디메틸석페이트 43.7g(0.347mol)을 20분간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 2.5시간동안 환류하에 더 가열한다. 그 다음, 이를 진공증발시키고 잔류물을 포화된 중탄산나트륨 용액과 에테르사이에 분배한다. 수성상을 매회 에테르 80ml로 5회 더 추출한다. 합한 유기상을 황산 나트륨/활성탄상에서 건조시키고, 여과한다음 증발시킨다.
수율 : 황색을 띤 결정 49.6g(90%)
융점 : 84 내지 85℃(디이소프로필 에테르/석유 에테르)
[실시예 7]
[메틸 4-(2-퀴놀리닐메톡시)-2-티오펜카르복실레이트 하이드로클로라이드]
메틸 4-(2-퀴놀리닐메톡시)-2-티오펜카복실레이트 1.0g(3.34mmol)을 조용히 가온하면서 메탄올 50ml중에 용해시키고, 1N 메탄올성 염산 4ml를 첨가한다음 용액을 진공증발시켜 건조시킨다. 잔류물을 메탄올로 재결정화시킨다.
수율 : 무색결정 1.03g(92%)
융점 : 162 내지 165℃(155℃에서 분해, 메탄올)
[실시예 8]
[메틸 4-(2-피리디닐메톡시)-2-티오펜카복실레이트]
메틸 4-하이드록시-2-티오펜카복실레이트 3.00g(19.0mmol), 2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 3.11g(19.0mmol) 및 탄산칼륨 5.24g(37.9mmol)을 순수 2-부타논 60ml 중에서 질소하에서 10시간동안 환류하에 가열한다. 그다음, 혼합물을 진공증발시키고 잔류물을 염화메틸렌과 포화된 중탄산나트륨 용액 사이에 분배한다. 수성상을 매회 염화 메틸렌 100ml로 2회 더 추출하고 합한 유기상을 황산나트륨/활성탄상에서 건조시킨다음, 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 온침시킨다.
수율 : 무색결정 3.12g(66%)
융점 : 65 내지 66℃
[실시예 9]
[α-펜틸-4-(2-퀴놀리닐메톡시)-2-티오펜메탄올]
에테르 20ml중에 용해된 1-브로모메탄 8.20g(0.0543mol)을, 완화된 환류가 유지되도록 하면서, 순수에테르 50ml중의 마크네슘 1.46g(0.0601g 원자)에 적가한다. 첨가한 완료된때, 혼합물을 환류하에 30분동안 더 가열한다. 그다음, -5℃까지 냉각시키고 순수 테트라하이드로푸란 60ml중에 용해된 4-(2-퀴놀리닐메톡시)-2-티오펜알데하이드 7.31g(27.1mmol)을 건조 질소하에서 온도가 0℃를 초과하지 않도록 하여 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 더 교반하고 포화된 탄산 나트륨 용액 100ml 및 얼음 100g에 붓는다. 분리된 침전물을 하이플로를 통해 흡인여과하고, 상을 분시시킨다음 수성상을 매회 에테르 100ml로 3회 더 추출한다. 합한 유기상을 홍산 나트륨/활성탄상에서 건조시키고, 여과한다음 증발시킨다. 오일상 잔류물을 디이소프로필 에테르로 결정화시키고 디이소프로필 에테르로 재결정화시킨다.
수율 : 연황색 결정 5.26g(57%)
융점 : 46 내지 48℃(디이소프로필 에테르)
출발물질은 하기와 같이 제조할 수 있다.
[4-(2-퀴놀리닐메톡시)-2-티오펜메탄올]
메틸 4-(2-퀴놀리닐메톡시)-2-티오펜카복실레이트 25.0g(83.5mmol)을 순수 테트라하이드로푸란 500ml중에 용해시키고 LiAlH42.54g(66.8mmol)을, 냉각시키면서, 온도가 5℃를 초과하지 않도록 역류의 질소중에서 조금씩 첨가한다. 혼합물을 5℃에서 10분동안 더 교반하고 얼음-물 10ml를 적가한다. 하이드록사이드 침전물을 하이플로를 통해 흡인여과하고 에테르로 수회 세척한다. 상을 분리시키고 수성상을 염화나트륨으로 포화시킨다. 혼합물을 에테르로 3회 더 추출하고 합한 유기상을 황산나트륨/활성탄상에서 건조시킨다음, 여과하고 증발시킨다.
수율 : 무색결정 21.0g(93%)
융점 : 126 내지 128℃(메탄올)
[4-(2-퀴놀리닐메톡시)-2-티오펜알데하이드]
피리디늄 클로로크로메이트 11.7g(54.2mmlo)을 순수 염화 메틸렌 60ml중에 현탁시키고, 순수 염화메틸렌 100ml중의 4-(2-퀴놀리닐메톡시)-2-티오페메탄올 9.8g(36.1mmol)을 강하게 교반하면서 실온에서 한번에 모두 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 더 교반하고 하이플로를 통해 흡인여과한다음 잔류물을 무수 에테르로 4회 세척한다. 활성탄을 여과액에 첨가하고, 그 혼합물을 여과한다음 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 총 400ml의 디이소프로필 에테르와 함께 수회 비등시키고, 용액을 활성탄으로 여과시킨다음 80ml까지 농축시키고 농축액을 -20℃까지 냉각시킨다. 침전된 결정을 흡인여과하고 소량의 냉 디이소프로필 에테르로 세척한다.
수율 : 황색을 띤 결정 4.67g(48%)
융점 : 88내지 91℃(디이소프로필 에테르)
[실시예 10]
[1-[4-(2-퀴놀리닐메톡시)-2-티에닐]-1-헥사논]
α-페닐-4-(2-퀴놀리닐메톡시)-2-티오펜메탄올 2.20g(6.44mmol)을 빙초산 10ml중에 용해시키고 빙초산 30ml중의 CrO31.40g(14.0mmol)의 용액을 20℃에서 냉각시키면서 적가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 더 교반하고 진공증발시킨다. 물 50ml를 잔류물에 첨가하고 혼합물을 탄산칼륨으로 중화시킨다. 이를 매회 에테르 30ml로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물로 1회 세척하고, 황산 나트륨/활성탄상에서 건조시킨 다음 증발시킨다. 오일상 잔류물(1.40g, 64%)를 메탄올로 결정화시키고 메탄올로 2회 재결정화시킨다.
수율 : 황색을 띤 결정 0.78g(36%)
융점 : 53 내지 55℃(메탄올)

Claims (12)

  1. 저비점의 극성 유기용매중의 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 염산염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 니트로겐-아릴메톡시-티오펜 유도체 및 이의 수화물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기식에서, R-CH2O- 그룹은 티오펜 환의 4 또는 5번 위치에 있고, R은 2-피리디닐 또는 2-퀴놀리닐그룹이고, R1은 -COO- 저급 알킬, -CO-(CH2)n-CH3또는 -CH(OH)-(CH2)n-CH3그룹(여기서, n은 2 내지 6의 정수이다)이고, 하이드록실 그룹은 티오펜 환의 4 또는 5번 위치에 있고, R2는 -COO-저급 알킬 그룹 또는 -CO-(CH2)n-CH3그룹(여기서 n은 2 내지 6의 정수이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 -CO-(CH2)n-CH3또는 -COOCH3그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, R1이 -CO-(CH2)n-CH3또는 -COOCH3그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 1-(5-하이드록시-2-티에닐)-1-헥사논을 2-클로로메틸퀴놀린과 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물의 일반식(Ⅲ)의 화합물과의 반응을, 비등하는 2-부타논중에서 무수 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 1몰 이상의 존재하에 수행함을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 R2가 -CO-(CH2)n-CH3그룹인 경우의 생성물을 환원제로 환원시킴을 특징으로 하여, R1이 -CH(OH)-(CH2)n-CH3그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, R2가 -CO-(CH2)4-CH3그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킨 다음, R1이 -CH(OH)-(CH2)4-CH3그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 환원시킴을 특징으로 하여, R1이 -CH(OH)-(CH2)4-CH3그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 1-(5-하이드록시-2-티에닐)-1-헥사논을 2-클로로메틸퀴놀린과 반응시킨 다음, 케토 그룹을 2급 알콜로 환원시킴을 특징으로 하는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 붕수소화나트륨 또는 리튬알루미늄 하이드라이드를, R1이 -CO-(CH2)n-CH3그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 환원에 사용함을 특징으로하여, R1이 -CH(OH)-(CH2)n-CH3그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  9. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 니트로겐-아릴메톡시-티오펜 유도체 및 이의 수화물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    상기식에서, R-CH2O- 그룹은 티오펜 환의 4 또는 5번 위치에 있고, R은 2-피리디닐 또는 2-퀴놀리닐그룹이고, R1은 -CO-(CH2)n-CH3또는 -CH(OH)-(CH2)n-CH3그룹(여기서, n은 2 내지 6의 정수이다)이고, Y는 Li 또는 MgX 그룹(여기서, X는 브롬 또는 요오드이다)이며, n은 2 내지 6의 정수이다.
  10. 제9항에 있어서, R1이 -CH(OH)-(CH2)n-CH3그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 산화제로 산화시켜 R1의 -CO-(CH2)n-CH3그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 에테르 또는 테트라하이드로푸란 중에서 리튬알킬 또는 그리나드 화합물과 반응시킴을 특징으로하여, R1이 -CH(OH)-(CH2)n-CH3그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 R1중의 하이드록시 그룹을 6가의 크롬 화합물로 산화시켜 R1이 -CO-(CH2)n-CH3그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득함을 특징으로하는 방법.
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