CS264287B2 - Process for preparing nitrogen derivatives of arylmethoxythiophene - Google Patents
Process for preparing nitrogen derivatives of arylmethoxythiophene Download PDFInfo
- Publication number
- CS264287B2 CS264287B2 CS87280A CS28087A CS264287B2 CS 264287 B2 CS264287 B2 CS 264287B2 CS 87280 A CS87280 A CS 87280A CS 28087 A CS28087 A CS 28087A CS 264287 B2 CS264287 B2 CS 264287B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- снз
- compounds
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- -1 2-pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- GAGPIMNSNVDGFS-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxythiophen-2-yl)hexan-1-one Chemical compound CCCCCC(=O)C1=CC=C(O)S1 GAGPIMNSNVDGFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical group CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RFJBPDCVEYQQRO-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(quinolin-2-ylmethoxy)thiophen-2-yl]hexan-1-ol Chemical compound S1C(C(O)CCCCC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 RFJBPDCVEYQQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- FWHWSIDEKGSJBP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxythiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=CS1 FWHWSIDEKGSJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- ALRNRBVFGDCSAK-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]thiophen-2-yl]hexan-1-one Chemical compound CCCCCC(=O)C1=CC=C(OC(C)(C)C)S1 ALRNRBVFGDCSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MDVFHLPCTIVLQJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(quinolin-2-ylmethoxy)thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 MDVFHLPCTIVLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIBPHPOCEHSCKO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(quinolin-2-ylmethoxy)thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 GIBPHPOCEHSCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- JYBFKXWGXQLINN-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(pyridin-2-ylmethoxy)thiophen-2-yl]hexan-1-one Chemical compound S1C(C(=O)CCCCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JYBFKXWGXQLINN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXELKVCSBMMSLR-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(quinolin-2-ylmethoxy)thiophen-2-yl]hexan-1-one Chemical compound S1C(C(=O)CCCCC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 LXELKVCSBMMSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFIUBSLJPHJUCZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxythiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CS1 FFIUBSLJPHJUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDEYORKJEDLLDB-DQVHGTJVSA-N 5-Hydroperoxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C(\OO)=C\C=C\C(O)=O RDEYORKJEDLLDB-DQVHGTJVSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116318 copper carbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- ZHZKXNQCVRXTBL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(pyridin-2-ylmethoxy)thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CC(OCC=2N=CC=CC=2)=C1 ZHZKXNQCVRXTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXNGYLKAWNWTHP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(quinolin-2-ylmethoxy)thiophene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C(C(=O)OC)=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 JXNGYLKAWNWTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
(54)
Způsob výroby dusíkatých arylmethoxythlofenových derivátů
Vynález se týká způsobu výroby nových dusíkatých arylmethoxythiofenových derivátů obecného vzorce I (l)
Ikde
R znamená 2-pyridinylovou nebo 2-chinolinylovou skupinu a
Ri znamená —COO-alk, kde alk značí alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, —СО—(СНг)п—СНз nebo
-СН(ОН)-(СН2)п-СНз, n znamená celé číslo 2 až 6, skupina R—CH2O— se nachází v poloze 4 nebo 5 thiofenového kruhu, jakož i hydrátů a/nebo adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska.
Alkylový zbytek ve významu Ri může být přímý nebo rozvětvený a obsahuje 1 áž 4 atomy uhlíku, jde tedy o methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl nebo terc.butyl.
Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I znamená Ri skupinu —СО-,(СН2)4-СНз, —CH(OHJ-(CH2)4—СНг nebo —СООСНз.
Zvláště výhodnými sloučeninami jsou 1-(5-( 2-chinolinylmethoxy) -2-thienyl ] -2-hexanon a a-pentyl-5-( 2-chinolinylmethoxy)-2-thiofenmethanol.
Dusíkaté arylmethoxythiofenové deriváty obecného vzorce I a jejich hydráty a/nebo adiční soli s kyselinami je možno získat tak, že se
a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
0/) kde
R2 znamená skupinu —COO-alk, kde alk
má výše uvedený význam, nebo skupinu —CO—(CHíJn—СНз, nebo n znamená celé číslo 2 až 6, hydroxylová skupina je v poloze 4 ne.bo 5 thiofenového kruhu, za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu v acetonu nebo butanonu se sloučeninou obecného vzorce III
R—СНг—Cl (III) kde
R má význam, uvedený u obecného vzorce I, nebo s hydrochloridem této sloučeniny, a v případě, že R2 znamená skupinu —CO— (CH2)n—СНз, působí se ještě redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri znamená skupinu —CH(OH) —(СНг),,—СНз a
b) popřípadě se získaná sloučenina 0becného vzorce I převede na svou adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska a/nebo hydrát.
Alkylace sloučenin obecného vzorce II působením halogenových sloučenin obecného vzorce III se může uskutečnit v polárním organickém rozpouštědle s nízkou teplotou varu, a to v acetonu nebo butanonu za přítomnosti alespoň jednoho molu bezvodého uhličitanu sdného nebo draselného. S výhodou se reakce provádí ve vroucím 2-butanonu. Při použití hydrochloridu sloučenin obecného vzorce III je zapotřebí použít navíc 1 mol uhličitanu alkalického kovu. Reakce trvá obvykle 5 až 12 hodin, v závislosti na výchozích látkách, na použitém rozpouštědle a na reakční teplotě, může však tato doba být (kratší nebo delší.
Případná redulkce takto získaných sloučenin obecného vzorce I, v němž Ri znamená skupinu —CO—(CH2)n—СНз na sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri znamená skupinu —CH(OH) —(СНг)п—СНз, může být provedena působením redukčních činidel, vhodných к redukci ketoskupiny na alkoholovou skupinu, jako jsou například lithiumaluminiumhydrid nebo borohydrid sodíku. Tato reakce obvykle probíhá přibližně jednu hodinu v případě, že se užije borohydrid sodíku v malém molárním přebytku v alkoholu o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou v ethanolu, jalko rozpouštědlo a reakce se provádí při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce I mají slabě zásaditou povahu. Je tedy možno je převést odpovídajícími silnými kyselinami na krystalické, z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli, které je možno čistit překrystalováním, například na hydrochloridy. К tomuto účelu se surový produkt rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například v nižším alkoholu, přidá se alespoň ekvivalentní množství silné protonové kyseliny, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se nechá překrystalovat například z methanonolu nebo ethanolu za případného přidání etheru. Příkladem adičních solí s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska, jsou kromě soli kyseliny chlorovodíkové sírany, dusičnany, fosforečnany a adiční soli s organickými kyselinami, například s kyselinou octovou, cltrónovo u, oxalovou, jablečnou, salicylovou, methansulfonovou a podobně. Tyto adiční soli s kyselinami mají stejnou farmakologickou účinnost jako odpovídající volné látky obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé z llteratutury. Sloučeniny obecného vzorce II je možno získat z výchozích látek, které se vyrábí známým způsobem.
Sloučeniny vzorce II je možno získat zvláště podle následujícího reakčního schématu a podle údajů v následujících příkladech.
V reakčním schématu obsahuje alkylový zbytek ve významu X 1 až 4 atomy uhlíku.
V
6 4 2 87
О
X=-0-8-0-, BbjJ и '
О
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska mají cenné farmakologické vlastnosti. Jde zvláště o specifický inhibiční účinek na určité enzymy, jejichž substrátem je kyselina arachidonová. Tyto enzymy řídí v enzymatickém řetězu biosyntézu prostaglandinu (PG), thromboxanu Аг (TX A2) a leukotrienu (LT).
Především je sloučeninami obecného vzorce I specificky inhibována 5-lipoxygenáza, která mění kyselinu arachidonavou na kyselinu 5-hydroperoxyeikosatetraenovou, jde o předstupeň tvorby leukotrienu. Mimo to brzdí sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri znamená —COO-alkyl také cyklooxygenázu, která mění kyselinu arachidonovou na proistaglandin G2, který je předstupněm pro tvorbu dalších prostaglandinů a TXAz.
Na základě těchto svých zajímavých farmakologických vlastností je možno použít sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska u lidí při onemocněních, která jsou vyvolána poruchami přeměny přeměny prostaglandinů, thromboxanu A2 nebo leukotrienu. Jde například O' reumatické záněty kloubů, alergická onemocnění a asthma.
К průkazu farmakologických vlastností sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, byl měřen inhibiční účinek těchto látek na tvorbu leukotrienu Bi (LTB4), vyvolanou kalcium-ionoforem A 23-187. К tomuto účelu byly promyty lidské granulocyty, koncentrace buněk byla upravena na 107 v ml a buňky byly inkubovány 10 minut při teplotě 37 °C se sloučeninami, získanými způsobem podle vynálezu, například s 1-[ 5-(2-chinolinylmethoxy)-2-thienyl ]-1-hexanonem (sloučenina v příkladu 3) nebo s a-pentyl-5-(2-chinolinylmethoxy}-2-thiofenmethanolem (sloučenina z příkladu 5) v roztoku v dimethylsulfoxidu o koncentraci 102 M po zředění fyziologickým roztokem chloridu sodného na požadovanou koncentraci. Pak byly buňky dále inkubovány ještě 10 minut po přidání A 23 187 do koncentrace 1 ^molu. Reakce byla zastavena přidáním ledové kyseliny octové. Směs byla odstředěna, supernatant byl oddělen cdpipetováním a byl přidán prostaglandin Bj jako vnitřní standard.
Lipidová frakce se oddělí vysokotlakou kapalinovou chromatografii, načež se LTBi a jeho 20-OH— a 20-COHH-metabolit stanoví fotometricky při 280 nm.
Pro každou koncentraci sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu, byly provedeny dva pokusy a pro každou látku byla stanovena koncentrace, která způsobí 50% inhibici (IC50) tvorby LTBi. Pro sloučeninu z příkladu 3 byla ICso například 0.2 ^molu a pro sloučeninu z příkladu 5 1,0 μΐηοΐ.
Sloučeniny obecného vzorce I a také jejich soli je možno užít jako léčiva například ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny, z skané způsobem podle vynálezu ve směsi s nosiči, vhodnými pro enterální nebo parenterální podání. Jde z farmaceutického hlediska přijatelné organické nebo anorganické nosiče, jako jsou například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearan horečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyaikylenglykoly, vazelína a podobně. Farmaceuiické prostředky mohou mít pevnou formu, jako například tablety, dražé, čípky nebo kapsle nebo kapalnou formu, napříkltd roztoky, suspenze nebo emulze. Tyto prostředky mohou být sterilizované a/nebo mohou obsahovat další pomocné látky, jako konzervační činidla, stabilizační činidla nebo emulgátory, dále soli ke změně osmotického tlaku nebo pufru. Mimoto mohou obsahovat také další léčiva.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklad 1
Methylester kyseliny 5-(2-chmoliny]methoxy)-2-thiofenkarboxylové
8,0 g (50,6 mmolu) methylesteru kyseliny 5-hydroxy-2-triofenkarboxylové, 9,0 g (50,6 mmolu) 2-chlormethylchinolinu a 7,0 gramu (50,6 mmolu) uhličitanu draselného se zahřívá v dusíkové atmosféře ve 100 ml absolutního 2-butanonu 8 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří a odparek se dělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje methylenchloridem, pak se vysuší síranem sodným za současného přidání aktivního uhlí, načež se zfiltruje a odpaří. Získá se 14 g surového produktu ve formě hnědého oleje, který se rozpustí v methanolu a pak se smísí s přebytkem methanoliového roztclku kyseliny chlorovodíkové. Pak se směs odpaří a odparek se nechá překrystalovat z methanolu.
Takto z skaný krystalický produkt se dělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid, vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje methylenchloridem, organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Odparek se nechá ještě dvakrát překrystalovat z ethanolu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 26 % získá 3,9 g výsledného produlktu jako bezbarvé krystaly s teplotou tání 82 až 83 °C, po překrystalování z ethanolu.
Příklad 2
Hydrochlorid methylesteru kyseliny 5- [ 2-chinoliny lmethoxy) -2-thiof enkarbioxylové
1,0 g (3,34 mmolu) methylesteru kyseliny 5- (2-chinolinylmethoxy) -2-thiof enkarboxylové se rozpustí v methanolu, přidá se 3,5 ml 1M methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se odpaří do sucha. Odparek se nechá překrystalovat z methanolu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 78 % získá 0,88 g produktu, jako bezbarvé krystaly s teplotou tání 136 až 139 °C, po přelkrystalování z methanolu.
Příklad 3
1- [ 5- (2-chin oliny lmethoxy ] -2-thienyl ] -7-hexanonu
20,0 g, 0,101 molu l-(5-hydroxy-2-thienyl)-l-hexanonu se zahřívá s 13,9 g (0,101 molu) uhličitanu draselného a 17,9 g (0,101 molu) 2-chlormethylchinolinu v 220 ml absolutního 2-butanonu 8 hodin v dusíkové atmosféře na teplotu varu pod zpětným chladičem.
Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a odparek se dělí mezi ether a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se ještě třikrát extrahuje 200 ml etheru. Organické fáze se slijí, promyjí se vodou, vysuší se síranem sodným za sou časného přidání aktivního uhlí, načež se zfiltrují a odpaří.
Získá se 20,0 g surového produktu (výtěžek 58 %), produkt se digeruje s diisopropyletherem a pak se nechá překrystalovat z acetonu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 36 % získá 12,2 g výsledného produktu ve formě bezbarvé krystaliclké látky s teplotou tání 86 až 88 °C, po překrystalování z acetonu.
Výchozí materiál je možno získat následujícím způsobem:
1-[5-(1,1-dimethylethoxy)-2-thienyl]-1-hexanon
96,0 g (0,614 molu) 2-(1,1-dimethylethoxy jthiofenu se rozpustí v 600 ml absolutního etheru a pak se po kapkách přidá při teplotě nižší než 5 rC celkem 280 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v n-hexanu (0,700 molu) v průběhu 30 minut. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu mastnosti a pak se 2 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem.
Pak se směs zchladí a po kapkách se přidá bromid hořečnatý v etheru, získaný z 117,9 g (0,738 molu) bromu a 26,8 g (1102 gramatomu) hořčíku v 500 ml absolutního etheru, roztok se přidává při teplotě 10 CC. Pak se směs míchá ještě 1 hodinu při teplotě místnosti.
Získaný roztok se při teplotě 17 °C v průběhu 2 hodin po kapkách přidá к roztoku 82,7 g (0,614 molu) chloridu kyseliny kapronové ve 250 ml absolutního etheru. Pak se směs ještě 1/2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se vlije do 1 litru nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, čímž vznikne masívní sraženina. Organická fáze se slije a odparek se dobře promyje etherem. Organické fáze se spojí, promyjí vodou, vysuší s’ranem sodným za přidání aktivního uhlí, zfiltrují a odpaří. Získá se ve výtěžku 91 % celkem 141,8 g červeného oleje, který se destiluje ve vakuu.
Tímto způsobem se získá ve výtěžku 38 % celkem 59,2 g světle žlutého oleje s teplotou varu 120 až 130 CC při tlaku 12 až 15 IkPa.
1- (5-hydroxy-2-thienyl) -1-hexanonu
55,0 g (0,216 molu) 1-(5-(1,1-dimethylethoxy)-2-thienyl]-l-hexanonu se zahřívá ve 400 ml methanolu a 24 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové 2,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se odpaří ve vakuu, odparek se smísí s 500 ml etheru a dvakrát se promyje 50 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Ve výtěžku 99 % se získá 42,4 g hnědých krystalů, které se digerují se směsí petroletheru a diisopropyletheru v poměru 7:3.
Ve výtěžku 63 % se získá 27,0 g béžových krystalů s teplotou tání 70 až 81 °C,
6 4 2 8 7 po prekrystalování ze směsi diisopropyletheru a petroletheru.
Příklad 4
1-[5-(2-pyridinylmethoxy) -2-thienyl J -1-hexanon
1,0 g (5,04 mmolu) l-(5-hydroxy-2-thienyl)-l-hexanonu se zahřívá spolu s 0,75 g (4,60 mmolu) hydrochloridu 2-chlormethylpyridinu a 1,4 g (10,1 mmolu) uhličitanu draselného ve 20 ml absolutního 2-butanolu v dusíkové atmosféře 12 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří do sucha «ve vakuu a odparek se dělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ether. Pak se roztok ještě několikrát extrahuje etherem, organické fáze se spojí, zfiltrují se přes aktivní uhlí, vysuší se síranem sodným a odpaří. Odparek se digeruje s diisopropyletherem.
Tímto způsobem se jako výsledný produkt ve výtěžku 57 % získá celkem 0,76 g bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 58 až 59 °C.
Příklad 5 a-pentyl-5-(2-chinolinylmethoxy )-2-thiofenmethanol
К 7,5 g (0,022 molu) l-[5-(2-chinolinylmethoxy )-2-thienyl]-l-hexanonu ve 100 ml ethanolu se přidá 1,0 g (0,027 molu] borohydridu sodíku a reakční směs se zahřívá 40 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zředí vodou a třikrát se extrahuje vždy 50 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Takto získaný odparek se nechá překrystalovat z ethanolu.
Tímto způsobem se jako výsledný produkt ve výtěžku 86 % získá celkem 6,5 g bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 87 až 90 CC po prekrystalování z ethanolu.
Příklad 6
Methylester kyseliny 4-(2-chinolinylmethoxy)-2-thiof enkarboxylové
4,70 g (29,7 mmolu) methylesteru kyseliny 4-hydroxy-2-thiofenkarboxylové, 5,28 g (29,7 mmolu) 2-chlormethvlchinolmu a 4.11 gramu (29,7 mmolu] uhličitanu draselného se zahřívá v dusíkové atmosféře ve 150 ml absolutního 2-butanonu 10 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří a získaný odparek se dělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid. Vodná fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 80 ml methylenchloridu, organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným za přidání aktivního uhlí, zfiltrují a odpaří. Tímto způsobem se zťská ve výtěžku 100 % celkem 8,87 g červenavých krystalů, tento produkt se nechá překrystalovat z methanolu.
Tímto způsobem se jako výsledný produkt ve výtěžku 56 % získá celkem 4,98 g bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 123 až 124 CC po prekrystalování z methanolu.
Výchozí materiál je možno získat následujícím způsobem:
Methylester kyseliny 4-hydroxy-2-thiofenkarboxylové
50,0 g (0,347 molu) kyseliny 4-hydroxy-2-thiofenkarboxylové a 58,3 g (0,694 molu) hydrogenuhličitanu sodného se zahřívá v 900 ml absolutního 2-butanonu v dusíkové atmosféře na teplotu varu a pak se po kapkách přidá 41,7 g (0,347 molu) dimethylsiilřátu v průběhu 20 minut. Pak se reakční směs zahřívá ještě 2,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Palk se směs odpař' ve vakuu a odparek se dělí mezi nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a ether. Vodná fáze se ještě pětkrát extrahuje vždy 80 ml etheru. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným za současného přidání aktivního uhlí, načež se zfiltrují a odpaří.
Tímto způsobem se jako výsledný produkt ve výtěžku 90 % získá celkem 49,6 g žlutavé krystalické látky s teplotou tání 84 až 85 °C, po prekrystalování ze směsi diisopropyletheru a petroletheru.
Příklad 7
Hydrochlorid methylesteru kyseliny 4-(2-chinolinylmethoxy)-2-thicf enkarboxylové
1,0 g (3,34 mmolu) methylesteru kyseliny 4- (2-chinolinylmethoxy) -2-thiof enkarboxylové se‘ rozpustí v 50 ml methanolu za nfrného zahřátí, přidá se 4 ml IN methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se nechá překrystalovat z methanolu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 92 % získá 1,03 g bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 162 až 165 C'C, za současného rozkladu od teploty 155 CC, po prekrystalování z methanolu.
Příklad 8
Methylester kyseliny 4-(2-pyridinylmethoxy) -2-thiof enkarboxylové
3,00 g (19,0 mmolu) methylesteru kyseliny 4-hydroxy-2-thiofenkarboxylové, 3,11 g [19,0 mmolu) hydrochloridu 2-chlormethylpyridinu a 5,24 g 37,9 mmolu) uhličitanu draselného se zahřívá v dusíkové atmosféře
284287 v 60 ml absolutního 2-butanonu 10 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří do sucha ve vakuu a odparek se dělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhlíčitanu sodného. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu, or ganická fáze se spojí, vysuší se síranem sodným za současného přidání aktivního uhlí, zfiltrují a odpaří do sucha. Získaný odparek se digeruje s diisopropyletherem.
Tímto způsobem se ve -výtěžku 66 % získá 3,12 g bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 65 až 66 °C.
Claims (7)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby dusíkatých arylmethoxythiofenových derivátů obecného vzorce I kdeR znamená 2-pyridinylovou nebo 2-chinolinylovou slkupinu aRj znamená —COO-alk, kde alk znamená alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, —CO— (СНз)п—СНз nebo —CH(OH]— (СШ),—СНз, n znamená celé číslo 2 až 6, skupina R—CH>0— se nachází v poloze 4 nebo 5 thiofenového kruhu, jakož i hydrátů a/nebo adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce П (И) kdeR2 znamená skupinu —COO-alk nebo skupinu —СО—(СНз),—СНз, kde n znamená celé číslo 2 až 6, hydroxyJová skupina je v poloze 4 nebo 5 thiofenového Ikruhu, alk jako aikylový zbytek ve významu R2 obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu v acetonu nebo butanonu se sloučeninou obecného vzorce IIIR—CH2—Cl (III) kdeR má význam vedený u obecného vzorceI, nebo s hydrochloridem této sloučeniny a v př'padě, že R? znamená skupinu —CO— (СНз)п—СНз, působí se ještě redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce í, v němž Ri znamená skupinu — CH(OH) — (CH?)n—СНз a R a n mají výše uvedený význam a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska a/nebo hydrát.
- 2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v němž Ran mají význam uvedený v bodu 1 a Ri znamená skupinu —СО— (СНз)4—СНз, nebo — СООСНз, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce II, v němž R2 znamená skupinu-CO —(CH?) 1.....СНз nebo —СООСНз a n má výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce III ve svrchu uvedeném významu.
- 3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v němž R a n mají význam uvedený v bodě 1 a Ri znamená slkupinu —CH(OH) —(CH2)4—СНз, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II, v němž R2 znamená skupinu —СО—(CH2)4—СНз a n má výše uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce III a produkt se redukuje na sloučeninu obecného vzorce I, v němž Ri znamená skupinu —CH(OH) — (CH2)4— СНз, a R a n mají výše uvedený význam.
- 4. Způsob podle bodu 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se uvede do reakce l-(5-hydroxy-2-thieny 1) -1-hexanon s 2-chlormethy 1chinolinem.
- 5. Způsob podle bodu 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se uvede do reakce l-(5-hydroxy-2-thienyl) -1-hexanon s 2-chlormethylchinolinem a pak se redukuje ketoskupina na sekundární alkohol.
- 6. Způsob podle bodů 1 až 3, pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III provádí ve vroucím 2-butanonu za přítomnosti alespoň jednoho molu bezvodého uhličitanu sodného nebo draselného.
- 7. Způsob podle bodu 1 nebo 3 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v němžRi znamená skupinu —CH(OH) —(СНгК-СНз, a R a n mají význam uvedený v bodě 1, vyznačující se tím, že se к redukci sloučenin obecného vzorce I, v němž Ri znamená skupinu —CO— (CH2)!n—СНз a R a n mají výše uvedený význam, užije litbiumaluminiunihydrid nebo borohydrid sodíku.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS877505A CS264298B2 (cs) | 1986-01-17 | 1987-10-17 | Způsob výroby dusíkatých arylmethoxythiofenových derivátů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT10786 | 1986-01-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS28087A2 CS28087A2 (en) | 1988-09-16 |
| CS264287B2 true CS264287B2 (en) | 1989-06-13 |
Family
ID=3481700
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS87280A CS264287B2 (en) | 1986-01-17 | 1987-01-15 | Process for preparing nitrogen derivatives of arylmethoxythiophene |
| CS877505A CS264298B2 (cs) | 1986-01-17 | 1987-10-17 | Způsob výroby dusíkatých arylmethoxythiofenových derivátů |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS877505A CS264298B2 (cs) | 1986-01-17 | 1987-10-17 | Způsob výroby dusíkatých arylmethoxythiofenových derivátů |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4778803A (cs) |
| EP (1) | EP0229660B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0784465B2 (cs) |
| KR (1) | KR950009826B1 (cs) |
| AT (1) | ATE56971T1 (cs) |
| AU (1) | AU588960B2 (cs) |
| CA (1) | CA1297109C (cs) |
| CS (2) | CS264287B2 (cs) |
| DD (1) | DD259865A1 (cs) |
| DE (1) | DE3765124D1 (cs) |
| DK (1) | DK21787A (cs) |
| ES (1) | ES2031833T3 (cs) |
| FI (1) | FI86063C (cs) |
| GR (1) | GR3002512T3 (cs) |
| HU (1) | HU200604B (cs) |
| NO (1) | NO165677C (cs) |
| NZ (1) | NZ218892A (cs) |
| SG (1) | SG39992G (cs) |
| YU (2) | YU45815B (cs) |
| ZA (1) | ZA87311B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT391316B (de) * | 1988-09-15 | 1990-09-25 | Ebewe Arzneimittel | Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| AT394045B (de) * | 1989-07-05 | 1992-01-27 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue sulfamoyl-thiophene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE10234527A1 (de) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Infineon Technologies Ag | Polymerisierbare Zusammensetzung, Resist und Verfahren zur Elektronenstrahllithographie |
| TWI675033B (zh) * | 2015-01-05 | 2019-10-21 | 日商綜研化學股份有限公司 | 含有雜環的化合物、使用該化合物的聚合物及其用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5734275B2 (cs) * | 1973-07-30 | 1982-07-22 | ||
| CA1134828A (en) * | 1978-12-28 | 1982-11-02 | Tadao Tanouchi | Pyridine derivatives |
| GB2065121A (en) * | 1979-12-13 | 1981-06-24 | Pfizer Ltd | Isoquinoline Derivatives |
| DE2950064A1 (de) * | 1979-12-13 | 1981-06-19 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Piperidinderivate von 3-hydroxythiophen-2-carbonsaeure und -estern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| GB2068950A (en) * | 1980-02-06 | 1981-08-19 | Pfizer Ltd | Pyridine Derivatives |
| GR75101B (cs) * | 1980-10-23 | 1984-07-13 | Pfizer | |
| NZ213986A (en) * | 1984-10-30 | 1989-07-27 | Usv Pharma Corp | Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such |
| US4631287A (en) * | 1985-04-16 | 1986-12-23 | Usv Pharmaceutical Corp. | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
-
1986
- 1986-12-23 CA CA000526227A patent/CA1297109C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-24 US US06/947,418 patent/US4778803A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-01-07 FI FI870045A patent/FI86063C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-12 YU YU3487A patent/YU45815B/sh unknown
- 1987-01-13 ES ES198787100347T patent/ES2031833T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-13 EP EP87100347A patent/EP0229660B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-13 DE DE8787100347T patent/DE3765124D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-13 AT AT87100347T patent/ATE56971T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-15 DD DD87299272A patent/DD259865A1/de unknown
- 1987-01-15 NO NO870162A patent/NO165677C/no unknown
- 1987-01-15 CS CS87280A patent/CS264287B2/cs unknown
- 1987-01-16 JP JP62006291A patent/JPH0784465B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-16 HU HU87133A patent/HU200604B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-16 ZA ZA87311A patent/ZA87311B/xx unknown
- 1987-01-16 KR KR1019870000296A patent/KR950009826B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-16 AU AU67638/87A patent/AU588960B2/en not_active Ceased
- 1987-01-16 DK DK021787A patent/DK21787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-12 NZ NZ218892A patent/NZ218892A/xx unknown
- 1987-10-17 CS CS877505A patent/CS264298B2/cs unknown
- 1987-12-22 YU YU2356/87A patent/YU45479B/xx unknown
-
1990
- 1990-10-30 GR GR90400478T patent/GR3002512T3/el unknown
-
1992
- 1992-04-11 SG SG399/92A patent/SG39992G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4711888A (en) | Hydroxy and alkoxy pyrimidines | |
| US4661596A (en) | Quinolinyl (or pyridinyl) methoxy substituted naphthalene compounds as antiallergic agents | |
| HK98997A (en) | Naphthalene derivatives, processes for preparing the same, and synthetic intermediates therefor | |
| AU638303B2 (en) | Cyclopropyl derivative lipoxygenase inhibitors | |
| NO163619B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro- 2-heterocykloalkylpyrido(4,3)indoler. | |
| JPH072770A (ja) | 新規な置換インドール類、その製造法及びそのインドール類を含有する製剤組成物 | |
| NL7907040A (nl) | Nieuwe derivaten van 3-(aminoethyl) fenol en zouten daarvan, werkwijze ter bereiding daarvan, de toepas- sing daarvan als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten, die deze nieuwe derivaten bevatten. | |
| JPH08502749A (ja) | ロイコトリエン生合成のアリールおよびヘテロアリールメトキシフェニル阻害剤 | |
| EP0772594A1 (en) | Iminoxycarboxylates and derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis | |
| EP0309541B1 (en) | Sulfonylcarboxamides | |
| US4556674A (en) | 2-Imino-pyrrolidines, process for their preparation, and therapeutic compositions containing same | |
| US5516789A (en) | Lipoxygenase and cyclooxygenase inhibiting compounds | |
| EP0278908A2 (en) | Heterocyclic compounds | |
| CA1210767A (en) | 2-, 3-, or 4-pyridinylmethylamino arylic acids as txa.sub.2 and lipoxygenase inhibitors | |
| HU190425B (en) | Process for producing n-substituted-2-pyridyl-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS264287B2 (en) | Process for preparing nitrogen derivatives of arylmethoxythiophene | |
| US4563446A (en) | Thromboxane synthetase inhibiting 3-(1-alkenyl) pyridines | |
| CA2043823A1 (en) | Substituted phenylacetylenes, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for the preparation of these compounds and compositions | |
| EP0094422B1 (en) | Substituted pyridines | |
| US5326883A (en) | Oxime ether derivatives having lipoxygenase inhibitory activity | |
| US4644009A (en) | Aryl-alkyl heterocyclic compounds | |
| US4465681A (en) | Bis-(aminoalkoxy)-phenyl, pyridyl ketones, and use as immunological agents | |
| NZ198192A (en) | 1-substituted-1h-tetrazol-5-amines and pharmaceutical compositions | |
| NO178496B (no) | Kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea | |
| US4184040A (en) | Hydroxymethyl-pyridine esters and a process for the preparation thereof |