HU200604B - Process for producing new nitrogen arylmethoxythiophene derivatives and their pharmaceutically acceptable acid addition salts - Google Patents

Process for producing new nitrogen arylmethoxythiophene derivatives and their pharmaceutically acceptable acid addition salts Download PDF

Info

Publication number
HU200604B
HU200604B HU87133A HU13387A HU200604B HU 200604 B HU200604 B HU 200604B HU 87133 A HU87133 A HU 87133A HU 13387 A HU13387 A HU 13387A HU 200604 B HU200604 B HU 200604B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
preparation
january
Prior art date
Application number
HU87133A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46911A (en
Inventor
Dieter Binder
Hubert Peter Ferber
Franz Rovenszky
Karsten Schroer
Original Assignee
Chemie Linz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemie Linz Ag filed Critical Chemie Linz Ag
Publication of HUT46911A publication Critical patent/HUT46911A/hu
Publication of HU200604B publication Critical patent/HU200604B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új nitrogén-aril-metoxi-tiofén-szánnazékok - a képletben az
R-CH2O általános képletű csoport a tioféngyűrű
4- vagy 5- helyzetéhez kapcsolódik,
R jelentése 2-piridinil-csoport vagy 2-kinolinil-csopoit és
Rl jelentése -COO-rövidszénláncú alkilcsoport,
-CO-(CH2)n-CH3 vagy
-CH(OH)-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport, ahol n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 valamint ezek hidrátjai és gyógyszerészetileg elviselhető savaddíciós sói előállítására.
A,rövidszénláncú” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos telített szénhidrogéncsoportokat - metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport - jelent.
Az 0) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportjánál Rt -CO-(CH2)4-CH3, -CH(OH)- (CH2)4CH3 vagy -COOCH3 képletű csoportot jelent
Különösen előnyös vegyület az l-[5-(2-kinolil-metoxi)-2-tienil]- 1-hexánon és az a-pentil-5-(2-kinolil-metoxi)-2-tiofén-metanol.
Az 0) általános képletű nitrogén-aril-metoxi-tiofénszármazékokat, valamint ezek savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely (Π) általános képletű vegyületet amelynek képletében a hidroxilcsoport a tioféngyűrű 4- vagy 5-helyzetéhez kapcsolódik
R2 jelentése -COO-rövidszénláncú alkilcsoport vagy
-CO-(CH2n-CH3 általános képletű csoport, ahol n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 - vagy ennek alkálifémsóját alkálifém-karbonát vagy alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében, valamely alacsony forráspontú, poláros szerves oldószerben, egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében
R jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező és
X jelentése hidrogénatom — vagy ennek hidrokloridjával reagáltatjuk, és kívánt esetben amennyiben R2 jelentése -CO-(CH2)n-CH3 általános képletú csoport, redukálószerrel olyan (I) általános képletú vegyületté redukáljuk, amelyben Rí jelentése -CH(OH)-(CH2)n-CH3 általános képletú csoport, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol a képletben Rí jelentése -CH(OH>(CH2)nCH3 általános képletű csoport, valamely (IV) általános képletű vegyületet - amelynek képletében
R jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező egy (V) általános képletű vegyülettel - amelyben n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 és
Y jelentése Li vagy MgX csoport, ahol
X bróm- vagy jódatom reagáltunk és kívánt esetben az így kapott vegyületet oxidálőszerrel olyan (I) általános képletű vegyületté oxidáljuk, amelynek képletében Rt jelentése -CO-(CH2n-CH3 általános képletű csoport, és kívánt esetben bármely fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elviselhető savaddíciós sójává alakítjuk át. A (II) általános képletű 2 vegyületeket a (III) általános képletű halogénszármazékokkal az a) eljárás szerint valamilyen poláros, alacsony fonáspontú szerves oldószerben, például acetonban vagy butanonban, legalább 1 mól vízmentes nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében alkilezhetjük. A reakciót előnyösen forrásban lévő 2-butanonban hajtjuk végre. A (ΙΠ) általános képletű vegyületnek hidrokloridja alakjában való alkalmazásánál egy további mól alkálifém-kaibonát szükséges. A reakcióidő körülbelül 5-12 óra, azonban az alkalmazott anyagoktól, oldószerektől és a hőmérséklettől függően ennél hosszabb vagy rövidebb is lehet.
Az így előállított, olyan 0) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rí jelentése -CO-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport, olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben Rí jelentése -CH(OH)-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport, adott esetben olyan redukálószerekkel redukálhatjuk, amelyek ketocsoportnak alkoholcsoporttá való redukálására alkalmasak, így például lítium-[tetrahidrido-aluminát(ni)]-mal vagy nátrium- [tetrahidrido-borát(III)]maL A redukció például körülbelül 1 óra alatt simán végbemegy, amennyiben a nátrium-[tetrahidrido-borat(HI)]-mat csekély moláris feleslegben, valamilyen
1-4 szénatomos alkoholban, előnyösen etanolban, mint oldószerben alkalmazzuk, és visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk.
A (IV) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű szerves fémvegyületekkel a b) eljárás szerint a Grignard-reakciőnál szokásos körülmények között reagáltatjuk. Ennek során bevált az a módszer, hogy a szerves fémvegyületeket, éterben vagy tetrahidrofuránban oldva, -20-tól +20 ’C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0 *C-on előkészítjük és a (IV) általános képletű aldehid valamilyen inért szerves oldószerrel, így például éterrel vagy tetrahidrofuránnal, előnyösen tetrahidrofuránnal készített oldatát, hűtés alkalmazása közben hozzácsepegtetjük.
Az így előállított, olyan 0) általános képletű vegyületeknek, amelyeknek képletében Rí jelentése -CH(OH)-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport, az (I) általános képletú ketonokká adott esetben való oxidálását szokásos oxidálószerekkel - így mangán-dioxiddal vagy hatvegyértékű krőmvegyületekkel, előnyösen különböző hatvegyértékú krőmvegyületekkel
- végezhetjük, például króm-trioxiddal jégecetben vagy piridinben, vagy piridinium-kloro-kromáttal, metilén-kloridban.
Az (I) általános képletű vegyületek gyengén bázisos tulajdonsággal rendelkeznek, ennélfogva megfelelő erős protonsavakkal kristályos, gyógyszerészetileg elviselhető savaddíciós sókká alakíthatók át, amelyek - mint például a hidrokloridok - átkristályosítással jól tisztíthatók. Erre a célra a nyers bázist valamilyen alkalmas oldószerben, például egy rövidszénláncú alkoholban, oldjuk, hozzáadjuk az erős protonsav legalább ekvivalens mennyiségét, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot például metanolból vagy etanolból, adott esetben éter hozzáadásával - átkristályosítjuk.
Az ilyen jellegű, gyógyszerészetileg elviselhető savaddíciós sókra példaképpen - sósavas só mellett
- a kénsavval, salétromsavval, foszforsavval képezettek, valamint a szerves savakkal - így az ecetsavval, citromsavval, oxálsavval, malonsavval, szali-21
HU 200604 Β cilsavval, metánszulfonsawal, stb. - alkotott addíciós sók említhetők meg. Ezek a savaddíciós sók ugyanolyan nagy farmakológiai hatással rendelkeznek, mint a megfelelő, (I) általános képletű szabad bázisok.
A (Π1) és (V) általános képletű vegyületek a szakirodalomból ismertek, A (Π) és (IV) általános képletű vegyületek - ismert termékekből kiindulva - önmagukban ismert módon előállíthatók.
A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók az olyan (I) általános képletű vegyületekból, amelyekben Rí jelentése -COO-rövidszénláncú alkilcsoport. Erre a célra ezeket a vegyületeket redukáljuk, például lítium-[tetrahidrido-aluminát(UI)]-mal tetrahidrofuránban, 10 ’C alatti hőmérsékletre való hűtést alkalmazva.
Az így kapott alkoholoknak a kívánt aldehidekké való oxidálását előnyösen feleslegben alkalmazott piridinium-kloro-kromáttal, metilén-kloridban, szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A (Π) általános képletű vegyületeket különösen az 1. reakcióvázlat és a példákban megadott speciális adatok alkalmazásával szintetizálhatjuk
Az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészetileg alkalmazható savaddíciós sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen az olyan, meghatározott enzimekre gyakorolt specifikus gátlóhatásuk jelentős, amelyek szubsztrátja az arachidonsav. Ezek az enzimek szabályozzák enzimkaszkádokban a prosztaglandinok (PG), a tromboxán A2 (TX A2), valamint a leukotriének (LT) bioszintézisét.
Az (I) általános képletű vegyületek specifikusan mindenekelőtt az 5-lipoxigenázt gátolják, amely az arachidonsavat az 5-hidroperoxi-eikozatetraénsawá, a leukotriének előfokozatává alakítja át. Ezenkívül azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rt a -COO-rövidszénláncú alkilcsoportot jelenti, a ciklooxigenázt is gátolják, azt az enzimet, amely az arachidonsavat a Prosztaglandin G2-vé - ami egyéb prosztaglandinok és a TXA2 előfokozata - alakítja át.
Ezen értéke farmakológiai tulajdonságok alapján az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elviselhető savaddíciós sóik az embergyógyászatban alkalmazhatók olyan megbetegedések esetén, amelyeket a prosztaglandin-, Tromboxán A2vagy leukotrién-anyagcsere zavarai idéznek elő. Ilyen megbetegedések például a reumatikus artritisz, allergiás megbetegedések, valamint az asztma.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságainak vizsgálatára mértük ezek gátló hatását a kalcium- Ionophor A 23 187 által indukált leukotrién B4 (LTB4)-képzésre. Erre a célra humán granulocitákat mostunk, a sejtszámot 107 sejt/ml értékre állítottuk be és a sejteket 37 ’C-on 10 percig inkubáltuk a találmány szerinti vegyületekkel, így például az 1- [5-(2-kinolinil-metoxi)-2-tÍenil]-hexanonnal (3. példa szerinti vegyület) vagy az ot-pentil-5-(2-kinolinil-metoxi)-2-tiofén- metanollal (5. példa szerinti vegyület), amelyekből előzőleg dimetil-szulfoxiddal 10*2 mólos oldatot készítettünk és fiziológiás nátrium-klorid-oldattal a kívánt töménységűre hígítottuk és inkubáltuk. Ezt követően a sejteket A 23 187 (végkoncentráció 1 μΜ) hozzáadása után további 10 percig inkubáltuk. A reakciót jégecet hozzáadásával állítottuk le. Ezután centrifugáltuk, a felülúszót kipipettáztuk és intem sztandardként Prosztaglandin B2-t adtunk hozzá.
A lipidfrakciót nagynyomású folyagékkromatográfiásan szétválasztottuk, ennek során az LTB4-et, valamint 20-OH- és 20-COOH-metaborátját 280 nm-nél fotometriásan mértük.
A találmány szerinti vegyületek minden koncentrációs értékére vonatkozóan 2-2 kísérletet végeztünk és minden anyagra megállapítottuk azt a koncentrációt, ami az LTB4-képződés 50 %-os gátlásához (IC50) vezet
Például, a 3. példa szerinti vegyület IC50 értéke 0,2 μΜ és az 5. példa szerinti vegyületé 1,0 μΜ volt
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói gyógyszerekként például olyan gyógyszerészeti készítmények alakjában alkalmazhatók, amelyek a találmány szerinti vegyületeket enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő, gyógyszerészeti, szerves vagy szervetlen hordozóanyaggal - például vízzel, zselatinnal, arabmézgával, tejcukorral, keményítővel, magnézium-sztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, polialkilén-glikolokkal, vazelinnel vagy hasonlókkal - összekeverve tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárdak, például tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák, vagy folyékonyak, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A gyógyszerkészítmények adott esetben sterilezettek és/vagy segédanyagokat tartalmaznak, így konzerváló-, stabilizáló- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás módosítására szolgáló sókat vagy puffereket. A találmány szerinti vegyületek egyéb, terápiásán értékes anyagokkal kombinálva is beadhatók.
/. példa
5-(2-Kinolil-metoxi)-2-tiofénkarbonsav-metil-észter
8,0 g (50,6 mmól) 5-hidroxi-2-tiofénkarbonsavmetil-észtert, 9,0 g (50,6 mmól) 2-klór-metil-kinolint és 7,0 g (50,6 mmól) kálium-karbonátot nitrogénatmoszférában 100 ml vízmentes 2-butanonban 8 órán át forralunk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal még kétszer extraháljuk, aktív szén hozzáadása után nátrium-szulfát felett szárítjuk, szikjük és bepároljuk. A nyersterméket (14 g barna színű olaj) kevés metanolban oldjuk és metanolos hidrogén-klorid feleslegével elegyítjük. Ezután bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályositjuk.
Az így kapott kristályokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és metilén-klorid között megosztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal még kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A maradékot etanolbói kétszer átkristályositjuk.
Kitermelés: 3,9 g színtelen kristályos tennék (26 %). O.p.: 82-83 ’C (etanolbói).
2. példa
5-(2-Kinolil-metoxi)-2-tiofénkarbonsav-metil-észter-hidroklorid
1,0 g (3,34 mmól) 5-(2-kinolil-metoxi)-2-tiofénkarbonsav-metil- észtert metanolban oldunk, 3,5 ml In metanolos hidrogén-klorid-oldattal elegyítünk és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk.
HU 200604 Β
Kitermelés: 0,88 g színtelen kristályos tennék (78 %). O.p.: 136-139 ’C (metanolból).
3. példa
-[5-(2-Kinolil-metoxi)-2-tienil]-l-hexánon
20,0 g (0,101 mól) l-(5-hidroxi-2-tienil)-l-hexanont
13,9 g (0,101 mól) kálium-karbonáttal és 17,9 g (0,101 mól) 2-klór-metil-kinolinnal 220 ml vízmentes 2-butanonban, nitrogénatmoszférában 8 órán át forralunk, visszafolyató hűtő alkalmazásával.
Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot éter és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist egyenként 200 ml éterrel még háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel egyszer mossuk, nátrium-szulfát/aktív szén felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
A nyersterméket (20,0 g, 58 %) diizopropil-éterrel digeráljuk és acetonból átkristályositjuk.
Kitermelés: 12,2 g színtelen kristályos tennék (36 %). O.p.: 86-88 ’C (acetonból).
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
l-[5-(U-Dimetil-etoxi)-2-tienil]-l-hexánon
96,0 g (0,614 mól) 2-(l,l-dimetil-etoxi)-tiofént 600 ml vízmentes éterben oldunk és 5’C alatti hőmérsékleten, 30 perc alatt, hozzácsepegtetjük 280 ml n-butil-lítium n-hexánnal (0,700 mól) készített 2,5 moláris oldatát A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 2 órán keresztül forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával.
Ezt követően lehűtjük és éteres magnézium-bromidot [amit 117,9 g (0,738 mól) brómból és 26,8 g (1,102 grammatom) magnéziumból 500 ml vízmentes éterben állítunk elő] csepegtetünk hozzá, 10 ’C alatti hőmérsékleten. Ezután szobahőmérsékleten még 1 órán át keverjük.
A fentiek szerint előállított oldatot 17 ’C-on 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 82,7 g (0,614 mól) kapronsav-klorid 250 ml vízmentes éterrel készített oldatához. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még fél órán át keverjük és 1 liter telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, ekkor csapadék képződik. A szerves fázist dekantálással eltávolítjuk és a maradékot éterrel alaposan kimossuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát/aktív szén felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot (141,8 g vörösszínű olaj, 91 %) nagyvákuumban desztilláljuk.
Kitermelés: 59,2 g világos sárga olaj (38 %).
Forráspont: 120-130 ‘C/0,12-0,16 mbar.
-(5-Hidroxi-2-tienil)-l -hexánon
55,Og (0,216 mól) 1-(5-(1,l-dimetil-etoxi)-2-tienil]-1-hexanont 400 ml metanolban és 24 ml tömény hidrogén-klorid-oldatban 2,5 órán át forralunk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követően vákuumban bepároljuk, a maradékot 500 ml éterrel felvesszük és egyenként 50 ml vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot (42,4 g sötétbarna kristályos termék, 99 %) 7:3 arányú petroléter:diizopropil-éterrel digeráljuk.
Kitermelés: 27 g bézsszínű kristályos tennék (63 %). O.p.: 70-71 ’C (diizopropil-éter/petroléter elegyéből).
4. példa
-[5-(2-Pirídil-metoxi)-2-tienil]-l -hexánon
1,0 g (5,04 mmól) l-(5-hidroxi-2-tienil)-l-hexanont 0,75 g (4,60 mmól) 2-klór-metil-piridin-hidrokloriddal és 1,4 g (10,1 mmól) kálium-karbonáttal 20 ml vízmentes 2-butanonban, nitrogénatmoszférában 12 órán át forralunk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és éter között megoszlatjuk. Ezután éterrel még többször extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát/aktív szén felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel digeráljuk.
Kitermelés: 0,76 g színtelen kristályos termék (57 %). O.p.: 58-59 ’C.
5. példa a-Pentil-5-(2-kinolil-metoxi)-tiofén-metanol
7,5 g (0,022 mól) l-[5-(2-kinolil-metoxi)-2-tienil]-1-hexanonhoz 100 ml etanolban 1,0 g (0,027 mól) nátrium-[tetrahidro-borát(III)]-mat adunk és a reakcióelegyet 40 percen át forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd vízzel hígítjuk és egyenként 50 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 6,5 g színtelen kristályos tennék (86 %). O.p.: 87-90 ’C (etanolból).
6. példa
4-(2-Kinolil-metoxi)-2-tiofénkarbonsav-metil-észter
4,70 g (29,7 mmól) 4-hidroxi-2-tiofénkarbonsavmetil-észtert, 5,28 g (29,7 mmól) 2-klór-metil-kinolint és 4,11 g (29,7 mmól) kálium-karbonátot 150 ml vízmentes 2-butanonban, nitrogénatmoszférában 10 órán át forralunk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követően bepároljuk és a maradékot telített nátrium-klorid-oldat és metilén-klorid között megoszlatjuk. A vizes fázist egyenként 80 ml metilén-kloriddal még háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát/aktív szén felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk A maradékot (8,87 g vöröses színű kristályos termék, 100 %), metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 4,98 g színtelen kristályos tennék (56 %). O.p.: 123-124 ’C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
4-Hidroxi-2-tiofénkarbonsav-metil-észter
50,0 g (0,347 mól) 4-hidroxi-2-tiofénkarbonsavat és
58,3 g (0,694 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot 900 ml vízmentes 2-butanonban, nitrogénatmoszférában forrásig melegítünk és 20 perc alatt hozzácsepegtetünk
43,7 g (0,347 mól) dimetil-szulfátot. Ezután még 2,5 órán keresztül forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot telített nátrium-karbonát-oldat és éter között megoszlatjuk. A vizes fázist egyenként 80 ml éterrel még ötször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát/aktív szén felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
Kitermelés: 49,6 g sárgás kristályos termék (90 %). O.p.: 84-85 ’C (diizopropil-éter/petroléter elegyéból).
HU 200604 Β
7. példa
4-(2-Kinolil-metoxi)-2-tiofénkarbonsav-metil-észter-hidroklorid
1,0 g (3,34 mmól) 4-(2-kinolil-metoxi)-2-tiofénkarbonsav-metil-észtert enyhe melegítés alkalmazásával 50 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 4 ml In metanolos hidrogén-klorid-oldatot és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 1,03 g színtelen kristályos termék (92 %). O.p.: 162-165 *C (bomlik 155 ’C-tól, metanolból).
8. példa
4-(2 -piridil-metoxi)-2 -tíofénkarbonsav-metil-észter
3,00 g (19,0 mmól) 4-hidroxi-2-tiofénkarbonsav-metil-észtert, 3,11 (19,0 mmól) 2-klór-metil-piridinhidrokloridot és 5,24 g (37,9 mmól) kálium-karbonátot 60 ml vízmentes 2-butanonban, nitrogénatmoszférában 10 órán át fonalunk, visszafolyató hútó alkalmazásával. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot metilén-klorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk A vizes fázist egyenként 100 ml metilén-kloriddal még kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát/aktív szén felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A maradékot diizopropil-éterrel digeráljuk.
Kitermelés: 3,12 g színtelen kristályos termék (66 %). O.p.: 65-66 ’C.
9. példa
a.-Pentil-4-(2-kinolil-metoxi)-2-tiofén-metanol
1,46 g (0,0601 g-atom) magnéziumhoz 50 ml vízmentes éterben 8,20 g (0,0543 mól) - 20 ml éterben oldott - 1-bróm-pentánt csepegtetünk oly módon, hogy enyhe visszafolyatást biztosítunk. A hozzáadás befejezése után további 30 percen keresztül forraljuk visszfolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követően a reakcióelegyet -5 ‘C-ra hűtjük és száraz nitrogénatmoszférában, 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 7,31 g (27,1 mmól) 4-(2-kinolil-metoxi)-2-tiofén-aldehidet úgy csepegtetünk hozzá, hogy a hőmérséklet a 0 *C-t ne haladja meg. Ezután még 30 percen át keverjük 0 ’C-on, majd a reakcióelegyet 100 ml telített nátrium- karbonát-oldat és 100 g jég keverékére öntjük A kivált csapadékot Hyflo-n leszívatjuk a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist egyenként 100 ml éterrel még háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát/aktív szén felett szárítjuk szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot diizopropil-éterrel kristályosítjuk és diizopropil-éteiből átkristályositjuk.
Kitermelés: 5,26 g világos sárga kristályos termék (57 %). O.p.: 46-48 ’C (diizopropil-éterból).
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
4-(2-KinoIil-metoxi)-2-tiofén-metanol
25,0 g (83,5 mmól) 4-(2-kinolil-metoxi)-2-tiofénkarbonsav-metil-észtert 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és nitrogéngáz-ellenáramban, hűtés alkalmazásával, úgy adunk hozzá részletekben 2,54 g (66,8 mól) lítium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-t, hogy a hőmérséklet az 5 ’C-t ne lépje túl. Ezután még 10 percen keresztül keverjük 5 ‘C-on, majd cseppenként ml jeges vizet adunk hozzá. Ezt követően Hyflo-n leszívatjuk és a hidroxid-csapadékot éterrel többször mossuk. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük. Ezután éterrel még háromszor extraháljuk az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát/aktív szén felett szárítjuk szikjük és bepároljuk.
Kitermelés: 21,0 g színtelen kristályos termék (93 %). O.p.: 126-128 ’C (metanolból).
4-{2-Kinolil-metoxi)-2-tíqfén-aldehid
11,7 g (54,2 mmől) piridinium-kloro-kromátot 60 ml vízmentes metilén-kloridban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten, erőteljes keverés közben, egyszerre hozzáadjuk 9,8 g (36,1 mmól) 4-(2- kinolil-metoxi)-2-tiofén-metanol 110 ml vízmentes metilén- kloriddal készített oldatát. Szobahőmérsékleten további 15 órán át keverjük Hyflo-n leszívatjuk és a maradékot vízmentes éterrel négyszer mossuk A szűrletet összekeverjük aktív szénnel, szűrjük és bepároljuk. A maradékot vízmentes éterrel négyszer mossuk. A szűrletet összekeverjük aktív szénnel, szűrjük és bepároljuk. A maradékot összesen 400 ml diizopropil-éterrel többször kiforraljuk, az oldatot aktív szén hozzáadása után szűrjük, 80 ml-re bepároljuk és -20 ‘C-ra hűtjük A kivált kristályos terméket leszívatjuk és kevés hideg diizopropil-éterrel mossuk
Kitermelés: 4,67 g sárgás színű kristályos termék (48 %). O.p.: 88-91 ’C (diizopropil-éterból).
10. példa l-[4-(2-KinoliI-metoxi)-2-tienil]-l-hexánon
2,20 g (6,44 mmól) a-pentil-4-(2-kinolil-metoxi)2-tiofén- metanolt 10 ml jégecetben oldunk és hűtés közben hozzácsepegtetjük 1,40 g (14,0 mmól) krómtrioxid 30 ml jégecettel készített oldatát. Ezután még 30 percen át keverjük a reakcióelegyet és vákuumban bepároljuk A maradékot összekeverjük 50 ml vízzel és kálium-karbonáttal semlegesítjük. Egyenként 30 ml éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel egyszer mossuk nátrium-szulfát/aktív szén felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot (1,40 g, 64 %) metanol hozzáadásával kristályosítjuk és metanolból kétszer átkristályositjuk.
Kitermelés: 0,78 g sárgás színű kristályos termék (36 %). O.p.: 53-55 ’C (metanolból).
Π. példa
Az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületekként az 5-hidroxi-2-tiofénkarbonsav-metil-észter nátriumsóját, 2-bróm-metil-kinolint és nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk. Az 1. példában megnevezett vegyületet kapjuk 23 %-os kitermeléssel.
12. példa
A 6. példában leírtakat ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületekként a 4-hidroxi-2-tiofénkarbonsav-metil-észter káliumsóját, 2-jód-metil-kinolint és nátrium-karbonátot alkalmazunk, 150 ml acetonban. A 6. példában megnevezett vegyületet kapjuk, 34 %-os kitermeléssel.

Claims (17)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű nitrogén-aril-metoxi-tiofén-származékok - a képletben az
    R-CH2O- általános képletű csoport a tioféngyűrű 4-vagy 5- helyzetéhez kapcsolódik,
    R jelentése 2-piridinil-csoport vagy 2-kinolinil-csoport, és
    Rl jelentése -COO-rövidszénláncú alkilcsoport,
    -CO-(CH2)„-CH3 vagy
    -CH(OH)-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport, ahol n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 -, valamint ezek hidrátjai és gyógyszerészetileg elviselhető savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben Rí jelentése -COO-rövidszénláncú alkilcsoport vagy -CO-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport, ahol n jelentése a tárgyi kör szerinti, R jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (Π) általános képletű vegyületet - amelynek képletében a hidroxilcsoport a tioféngyűrű 4- vagy 5-helyzetéhez kapcsolódik és
    R2 jelentése -COO-rövidszénláncú alkilcsoport vagy
    -CO-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport, ahol n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 - vagy ennek alkálifémsóját, alkálifém-karbonát vagy alkálifém-karbonát vagy alkálifém- hidrogén-karbonát jelenlétében, valamilyen alacsony forráspontú, poláros szerves oldószerben, egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel, amelynek képletében
    R jelentése az (I) általános képletben megadottakkal megegyező és
    X jelentése halogénatom vagy ennek hidrokloridjával reagáltatunk, és kívánt esetben egy a fenti módon kapott általános képletű vegyűlet ahol a képletben R2 jelentése -CO-(CH2)nCH3 általános képletű csoport, redukálőszerrel olyan (I) általános képletű vegyületté redukáljuk, amelynek képletében Rí jelentése - CH(OH)-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben Rí jelentése -CH(OH)-(CH2)nCH3 általános képletű csoport, n és R jelentése a tárgyi kör szerinti valamely (IV) általános képletű vegyületet - amelynek képletében
    R jelentése az (I) általános képletben megadottakkal megegyezd egy (V) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 és
    Y jelentése Li vagy MgX csoport, ahol
    X bróm- vagy jódatom - reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott vegyületet oxidálószertel olyan (I) általános képletű vegyületté oxidáljuk, amelynek képletében
    Rl jelentése -CO-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport és kívánt esetben bármely fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elviselhető savaddíciós sójává alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 01. 16.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletül vegyületek előállítására, amelyek képletében Rt jelentése -CO-(CH2)4-CH3 vagy -COOCH3 képletű csoport, R jelentése tárgyi kör szerinti, azzal jellemezve, hogy egy olyan (H) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R2 -CO-(CH2)4-CH3 vagy -COOCH3 képletű csoportot jelent - reagáltatunk egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel.
    (Elsőbbsége: 1987. 01. 16.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletben Rí jelentése -CH(OH)-(CH2)4-CH3 képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletú vegyületet - amelynek képletében R2 jelentése -CO-(CH2)4- CH3 képletű csoport reagáltatunk egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel, majd a kapott vegyületet redukáljuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 01. 16.)
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 5-(2-kinolil-metoxi)-2-tiofénkarbonsav-metil-észter előállítására azzal jellemezve, hogy l-(5-hidroxi-2-tienil)-l-hexanont 2-klór-metil-kinolinnal reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1987. 01. 16.)
  5. 5. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás a-pentil5-(2-kinolil-metoxi)-tiofén-metanol előállítására azzal jellemezve, hogy l-(5-hidroxi-2-tienil)-l-hexánom 2-klór-metil-kinolinnal reagáltatunk, majd a ketocsoportot szekunder alkohollá redukáljuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 01. 16.)
  6. 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a (Π) általános képletű vegyületeket a (IH) általános képletű vegyűletekkel forrásban lévő 2-butanonban, legalább 1 mól vízmentes nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 01. 16.)
  7. 7. Az 1. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí jelentése CH(OH)-(CH2)n-CH3 általános képletében Rí jelentése -CO- (CH2)n-CH3 általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy az olyan a, eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rí jelentése -CO-(CH2)n-CH3általános képletű, litium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-mal vagy nátrium-[tetrahidrido- borát(IH)]-mal redukáljuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 01. 16.)
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypont bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, hidrátját vagy gyógyszerészetileg elviselhető savaddíciós sóját orális vagy parenterális alkalmazására megfelelő gyógyszerészeti, szerves vagy szervetlen segéd- és/vagy hordozóanyaggal, valamint adott esetben egyéb nem szinergista hatású gyógyszerészeti hatóanyaggal, szilárd, félszilárd
    HU 200604 Β vagy folyékony gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1987. 01. 16.)
  9. 9. Eljárás az (I) általános képletű nitrogén-aril-metoxi-tiofén- származékok - a képletben az R-CH2O- általános képletű csoport a tioféngyűrű 4- vagy 5-helyzetéhez kapcsolódik,
    R jelentése 2-piridinil-csopoit vagy 2-kinolinil-csoport, és
    Rl jelentése -COO-rövidszénláncú alkilcsoport, -CO-(CH2)n-CH3 vagy
    -CH(OH)-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport, ahol n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 -, valamint ezek hidrátjai és gyógyszerészetileg elviselhető savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyüietek előállítására, ahol a képletben Rí jelentése -COO-rövidszénláncú alkilcsoport vagy -CO-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport, ahol n jelentése a tárgyi kör szerinti, R jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (Π) általános képletű vegyületet - amelynek képletében a hidroxilcsoport a tioféngyűrű 4- vagy 5-helyzetében van és
    R2 jelentése -COO-rövidszénláncú alkilcsoport vagy
    -CO-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport, ahol n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 alkálifém-karbonát jelenlétében, valamilyen alacsony forráspontú, poláros szerves oldószerben, egy (ΠΓ) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében
    R jelentése az (I) általános képletben megadottakkal megegyező és
    X jelentése klóratom vagy ennek hidrokloridjával reagáltatunk és, kívánt esetben vagy a fenti módon kapott (I) általános képlet vegyületet, ahol a képletben R2 jelentése -CO-(CH2)nCH3 általános képletű csoport, adott esetben redukálószerrel olyan (I) általános képletű vegyületté redukáljuk, amelynek képletében Rí jelentése -CH(OH)(CH2)n-CH3 általános képletű csoport, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyüietek előállítására, ahol a képletben Rí jelentése -CH(OH)-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport, n és R jelentése a tárgyi kör szerinti valamely (IV) általános képletű vegyületet - amelynek képletében
    R jelentése az (I) általános képletben megadottakkal megegyező egy (V) általános képletű vegyülettel - amelynek képletéten n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 és
    Y jelentése Li vagy MgX csoport, ahol
    X brómatom vagy jódatom - reagáltatunk, és kívánt esetten az így kapott vegyületet oxidálószerrel olyan (I) általános képletű vegyületté oxidáljuk, amelynek képletében
    Rí jelentése -CO-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport és kívánt esetten bármely fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elviselhető savaddíciós sójává alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 01. 17.)
  10. 10. A 9. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyüietek előállítására, amelyek képletében Rí jelentése -CO-(CH2)n-CH3 vagy -COOCH3 képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy olyan (Π) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R2 -CO- (CH2)4-CHj vagy -COOCH3 képletű csoportot jelen - reagáltatunk egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel.
    (Elsőbbsége: 1986. 01. 17.)
  11. 11. A 9. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyüietek előállítására, melyek képletében Rí jelentése -CH(OH)-(CH2)4-CH3 képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy olyan (Π) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R2 jelentése -CO- (CH2)4-CH3 képletű csoport reagáltatunk egy (IQ) általános képletű vegyülettel, majd a kapott vegyületet redukáljuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 01. 17.)
  12. 12. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, 5-(2-kinolil-metoxi)-2-tiofénkarbonsav-metilészter előállítására azzal jellemezve, hogy l-(5-hidroxi-2-tienil)-l-hexanont 2-klór-metil-kinolinnal reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 01. 17.)
  13. 13. A 9. vagy 11. igénypont szerinti eljárás, a-pentil-5-(2-kinolil-metoxi)-tiofén-metanol előállítására azzal jellemezve, hogy l-(5-hidroxi-2-tienil)-l-hexanont 2-klór-metil-kinolinnal reagáltatunk, majd a ketocsoportot szekunder alkohollá redukáljuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 01. 17.)
  14. 14. A 9-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (I) általános képletű vegyüietek előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületeket a (ΙΠ) általános képletű vegyületekkel forrásban lévő 2-butanonban, legalább 1 mól vízmentes nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 01. 17.)
  15. 15. A 9. vagy 11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyüietek előállítására, amelyek képletben Rí jelentése -CH(OH)-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy az olyan a) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rí jelentése -CO-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport, lítium-[tetrahidrido-alumínát(III)]-mal vagy nátrium-[tetrahidrido-borát(ni)]mal redukáljuk.
    (Elsőbbsége: 1986. 01. 17.)
  16. 16. A 9. igénypont szerinti b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyüietek előállítására, amelyek képletében Rí jelentése -CH(OH)-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű - a képletben Y jelentése a 9. igénypontban megadott - lítium-alkilénnel vagy Grignard-vegyülettel éterben vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet hatvegyértékű króm7
    HU 200604 Β vegyűlettel olyan (I) általános képletű vegyületekké oxidáljuk, amelyek képletében Rí jelentése -CO-(CH2)n-CH3 általános képletű csoport.
    (Elsőbbsége: 1986. 01. 17.)
  17. 17. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 9-16. igénypont bármelyike szerinti előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R és Rí jelentése a 9. igénypontban megadott -, hidrátját vagy gyógyszerészetileg elviselhető savaddíciós sóját orális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő gyógyszerészeti, szerves vagy szervetlen segéd- és/vagy hordozóanyaggal, valamint adott esetben egyéb nem szinergista hatású gyógyszerészeti hatóanyaggal, szilárd, félszilárd vagy folyékony gyógyszerkészítménnyé ala-
HU87133A 1986-01-17 1987-01-16 Process for producing new nitrogen arylmethoxythiophene derivatives and their pharmaceutically acceptable acid addition salts HU200604B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT10786 1986-01-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46911A HUT46911A (en) 1988-12-28
HU200604B true HU200604B (en) 1990-07-28

Family

ID=3481700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU87133A HU200604B (en) 1986-01-17 1987-01-16 Process for producing new nitrogen arylmethoxythiophene derivatives and their pharmaceutically acceptable acid addition salts

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4778803A (hu)
EP (1) EP0229660B1 (hu)
JP (1) JPH0784465B2 (hu)
KR (1) KR950009826B1 (hu)
AT (1) ATE56971T1 (hu)
AU (1) AU588960B2 (hu)
CA (1) CA1297109C (hu)
CS (2) CS264287B2 (hu)
DD (1) DD259865A1 (hu)
DE (1) DE3765124D1 (hu)
DK (1) DK21787A (hu)
ES (1) ES2031833T3 (hu)
FI (1) FI86063C (hu)
GR (1) GR3002512T3 (hu)
HU (1) HU200604B (hu)
NO (1) NO165677C (hu)
NZ (1) NZ218892A (hu)
SG (1) SG39992G (hu)
YU (2) YU45815B (hu)
ZA (1) ZA87311B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT391316B (de) * 1988-09-15 1990-09-25 Ebewe Arzneimittel Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AT394045B (de) * 1989-07-05 1992-01-27 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue sulfamoyl-thiophene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE10234527A1 (de) * 2002-07-25 2004-02-05 Infineon Technologies Ag Polymerisierbare Zusammensetzung, Resist und Verfahren zur Elektronenstrahllithographie
TWI675033B (zh) * 2015-01-05 2019-10-21 日商綜研化學股份有限公司 含有雜環的化合物、使用該化合物的聚合物及其用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5734275B2 (hu) * 1973-07-30 1982-07-22
CA1134828A (en) * 1978-12-28 1982-11-02 Tadao Tanouchi Pyridine derivatives
DE2950064A1 (de) * 1979-12-13 1981-06-19 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Piperidinderivate von 3-hydroxythiophen-2-carbonsaeure und -estern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
GB2065121A (en) * 1979-12-13 1981-06-24 Pfizer Ltd Isoquinoline Derivatives
GB2068950A (en) * 1980-02-06 1981-08-19 Pfizer Ltd Pyridine Derivatives
GR75101B (hu) * 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer
NO174506B (no) * 1984-10-30 1994-02-07 Usv Pharma Corp Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
US4631287A (en) * 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments

Also Published As

Publication number Publication date
YU3487A (en) 1988-06-30
FI86063B (fi) 1992-03-31
AU6763887A (en) 1987-07-23
ZA87311B (en) 1987-09-30
FI86063C (fi) 1992-07-10
EP0229660A2 (de) 1987-07-22
CA1297109C (en) 1992-03-10
GR3002512T3 (en) 1993-01-25
JPS62169780A (ja) 1987-07-25
SG39992G (en) 1992-10-02
CS750587A2 (en) 1988-09-16
NO870162L (no) 1987-07-20
KR950009826B1 (ko) 1995-08-29
DE3765124D1 (de) 1990-10-31
CS28087A2 (en) 1988-09-16
JPH0784465B2 (ja) 1995-09-13
NO165677C (no) 1991-03-20
YU45815B (sh) 1992-07-20
EP0229660B1 (de) 1990-09-26
YU45479B (en) 1992-05-28
AU588960B2 (en) 1989-09-28
NO165677B (no) 1990-12-10
KR870007161A (ko) 1987-08-17
NZ218892A (en) 1989-08-29
HUT46911A (en) 1988-12-28
CS264298B2 (cs) 1989-06-13
CS264287B2 (en) 1989-06-13
DK21787D0 (da) 1987-01-16
FI870045A (fi) 1987-07-18
NO870162D0 (no) 1987-01-15
ES2031833T3 (es) 1993-01-01
US4778803A (en) 1988-10-18
ATE56971T1 (de) 1990-10-15
EP0229660A3 (en) 1987-12-16
DK21787A (da) 1987-07-18
FI870045A0 (fi) 1987-01-07
YU235687A (en) 1988-08-31
DD259865A1 (de) 1988-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0540165A1 (en) Alkanoic acid derivatives
US3642785A (en) Indenyl-3-aliphatic amines
IE861952L (en) Pyrimidines
US4210753A (en) Carbostyril compounds
US5126354A (en) Leukotriene synthesis-inhibiting disubstituted (quinolin-2-yl-methoxy) phenylacetic acid derivatives
US5192771A (en) (quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acid derivatives containing cyclic substituents
US4792568A (en) Aryl pyrroles as useful antiallergy compounds
JPH03220165A (ja) 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
JPH08502749A (ja) ロイコトリエン生合成のアリールおよびヘテロアリールメトキシフェニル阻害剤
EP0505122A1 (en) Alpha, alpha-dialkylbenzyl derivatives
JPH021478A (ja) 二置換ピリジン類
JPH01106839A (ja) アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物
HU200604B (en) Process for producing new nitrogen arylmethoxythiophene derivatives and their pharmaceutically acceptable acid addition salts
US4940790A (en) 5-(3-alkyl-5-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)-2-amino-6H-1,3,4-thiadiazines
CA1186314A (en) Tetrazole derivatives
CA1192198A (en) Quinolylacetic acid compounds, process for producing thereof and pharmaceutical compositions containing them
US5100911A (en) Thienyloxyalkylamine derivatives, process for their preparation and medicaments containing them
US4980362A (en) 4-substituted-2-alkoxytetrahydrofuran derivatives
US4044146A (en) Xanthene-9-carboxylates
WO1989000423A1 (en) 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
HU180492B (en) Process for preparing indolizine derivatives and pharmaceutical composition containing such compounds as active materials
JPH0465067B2 (hu)
US3956334A (en) 2-Methyl-2-[4-(4-piperidinophenyl)-phenoxy]-propionic acid 1-methyl-4-piperidyl ester
HU205092B (en) Process for producing new thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0636624A1 (en) Thiazole derivatives as lipoxygenase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: CHEMIE LINZ GMBH., AT

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee