FI86063B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kvaevearylmetoxitiofenderivat och deras syraadditionssalter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kvaevearylmetoxitiofenderivat och deras syraadditionssalter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86063B FI86063B FI870045A FI870045A FI86063B FI 86063 B FI86063 B FI 86063B FI 870045 A FI870045 A FI 870045A FI 870045 A FI870045 A FI 870045A FI 86063 B FI86063 B FI 86063B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- compounds
- case
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
1 86063
Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden typpiaryylimetoksi-tiofeenijohdosten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi
Menetelmä valmistaa typpiaryylimetoksi-ti ofeenijohdannaisia, joiden kaava I on 4_ 3 r-ch2-o-fi- j (I) jossa ryhmä R-CH2“0- on ti ofeenirenkaan 4- tai 5-asemassa, R on 2-kinolinyyli-ryhmä ja R^ on -CO-(CH2)n-CH3- tai -CH(OH)-(CH2)n-CH3-ryhmä, jolloin n on kokonaisluku 2-6, sekä niiden hydraatteja ja/tai niiden farmaseuttisesti sopivia happoaddi ti osuoloja.
Rj_:n alkyyliketju ei sisällä reaktiivisia ryhmiä, joten sen pituuden vaihtelut, n = 2 - 6, vaikuttavat vähäisesti yhdisteen biologiseen aktiivisuuteen. Kaavan I mukaisten yhdisteiden eräässä hyvänä pidetyssä luokassa R^ on -CO-(CH2)4-CH3 tai -CH(OH)-(CH2)4-CH3 -ryhmä.
Erityisen hyvinä pidettyjä yhdisteitä ovat 1-(5-(2-kinolinyy-1imetoksi)-?-tienyyli)-l-heksanoni ja a 1 fapentyy11-5-(2-kino-1inyylimetoksi)-2-tiofeenimetanoli.
Yleiskaavan I mukaiset typpiaryylimetoksi-tiofeenijohdokset ja niiden happoadditiosuolat voidaan valmistaa siten, että a) kaavan II mukainen yhdiste Ηο-Γ~1 (II) 2 86063 jossa hydroksyliryhmä on tiofeenirenkaan 4- tai 5-asemassa ja R2 on -CO-(CH2)n-CH3~ryhma, jolloin n on kokonaisluku 4, saatetaan reagoimaan ai kaiikarbonaatin läsnäollessa alhaalla kiehuvassa polaarisessa orgaanisessa liuottimessa kaavan III mukaisen yhdisteen R - CH2 - Cl (III) jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, tai sen hydrokloridin kanssa, ja mikäli R2 on -CO-(CH2)n-CH3~ryhmä, mahdollisesti pelkistetään natriumboorihydridi1 la etanolissa kaavan I mukaisesti yhdisteeksi, jossa Rj on -CH(OH)-(CH2)n-CH3-ryhmä, tai b) mikäli R^ kaavassa I on -CH(OH)-(CH2)n-CH3~ tai -CO-(CH2)n-CH3-ryhmä, yleiskaavan IV mukainen yhdiste, R-CH2-0 — (IV)
^ S CHO
jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, CH3-(CH2)n-y (V) jossa, n on kokonaisluku 2 - 6 ja Y on ryhmä Li tai MgX, jolloin X on bromi tai jodi, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on -CH(OH)-(CH2)ri-CH3-ryhmä, ja näin saatu yhdiste mahdollisesti hapetetaan kuusiarvoisel1 a kromiyhdisteel1ä kaavan I mukaisesti yhdisteeksi, jossa R^ on -CO(CH2)n-CH3-ryhmä ja 3 86063 c) kohdan a) tai b) saatu kaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti muunnetaan farmaseuttisesti sopivaksi happoadditiosuo-1akseen.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden alkylointi kaavan III mukaisilla haiogeeniyhdistei1lä voidaan tien a) mukaisesti suorittaa polaarisessa, alhaalla kiehuvassa orgaanisessa liuot-timessa, esim. asetonissa tai butanonissa, kun mukana on vähintään 1 mooli vedetöntä natrium- tai kaliumkarbonaattia. Reaktio suoritetaan parhaiten kiehuvassa 2-butanonissa. Käytettäessä kaavan III mukaisten yhdisteiden hydrokloridia tarvitaan vielä 1 mooli aikaiikarbonaattia. Reaktioaika on noin 5-12 tuntia, mutta se voi myös olla pidempi tai lyhyempi riippuen käytetyistä aineista, liuottimista ja lämpötilasta.
Näin saatujen kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa on -CO(CH2)n-CH3-ryhmä, mahdollisesti tapahtuva pelkistäminen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa on -CH(OH)-CH2)n-CH3- ryhmä, voidaan suorittaa pelkistimillä, jotka sopivat ketoryhmän pelkistämiseen alkoholiryhmäksi, kuten 1itiumalumiinihydridi1lä tai natriumboorihydridi11ä.
Tämä tapahtuu helposti esim. noin 1 tunnissa, kun pieni ylimäärä natriumboorihydridiä käytetään ylimäärä liuottimena olevassa 1-4-hii1 iätomisessa alkoholissa, parhaiten etanolissa, ja kuumennetaan ref 1uksoiden.
Kaavan IV mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan V mukaisten "V metal 1iorgaanisten yhdisteiden kanssa tien b) mukaisesti voi ---· tapahtua Grignard-reaktiol1 e tavanomaisissa olosuhteissa.
Tällöin toimitaan parhaiten siten, että eetteriin tai tetra-hydrofuraaniin liuotetut metal 1iorgaaniset yhdisteet laitetaan ensin lämpötilaan -20 - +20°C, parhaiten noin 0°C:een, ja lisätään tipottain ja samalla jäähdyttäen kaavan IV mukaisen alde-hydin liuos inertissä orgaanisessa 1iuottimessa, kuten esim. eetterissä tai tetrahydrofuraanissa, parhaiten tetrahydrofu-raanissa.
4 86063 Näin saatujen kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on -CH(OH)-(CH2)n-CH3-ryhmä, mahdollisesti tapahtuva hapettaminen kaavan I mukaisiksi ketoneiksi voi tapahtua tavanomaisilla ha-pettimilla, kuten magnaanidioksidi11 a tai kuusiarvoisilla kromi yhdistei1lä, parhaiten erilaisilla kuusiarvoisi11 a kromiyh-disteillä, esim. bromitrioksidi11 a jääetikassa tai pyridiinis-sä tai pyridiniumkloorikromaati11 a metyleenikloridissa.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on heikosti emäksisiä ominaisuuksia. Sen vuoksi ne voidaan muuntaa myös vastaavilla vahvoilla protonihapoi1 la kiteisiksi, farmaseuttisesti sopiviksi happoadditiosuoloiksi, jotka, kuten esim. hydrokloridit, voidaan helposti puhdistaa kiteyttämällä uudelleen. Tätä varten puhdistamaton emäs liuotetaan sopivaan liuottimeen, esim. alempaan alkoholiin, tähän lisätään vähintään ekvivalentti määrä vahvaa protonihappoa, liuotin haihdutetaan tyhjössä pois ja jäännös kiteytetään uudelleen esim. metanolista tai etanolista, mahdollisesti lisäämällä eetteriä. Tällaisista farmaseuttisesti sopivista happoadditiosuolöistä ovat esimerkkejä suolahapon suolan lisäksi rikkihapon, typpihapon, fosforihapon suolat sekä additiosuolat orgaanisten happojen, kuten etikka-hapon, sitruunahapon, oksaalihapon, malonihapon, salisyylihapon, metaanisulfonihapon jne. kanssa. Näillä happoadditio-suoloilla on yhtä suuri farmakologinen vaikutus kuin vastaavilla kaavan I mukaisilla vapailla emäksillä.
Kaavojen III ja V mukaiset yhdisteet tunnetaan kirjallisuudesta. Kaavojen II ja IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tunnetuista tuotteista sinänsä tunnetuilla tavoilla.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R^ on -COO-alempialkyy1i-ryhmä. Tätä varten nämä yhdisteet pelkistetään esim. 1itiumalumiinihydri-dillä tetrahydrofuraanissa jäähdyttäen alle 10oC lämpötilassa. Näin saatujen alkoholien hapettaminen halutuiksi aldehydeiksi ·:···. suoritetaan parhaiten ylimäärällä pyridiniumkl oorikromaattia metyleenikl oridissa huoneen lämpötilassa. 1
II
· 5 86063
Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan syntetisoida erityisesti seuraavan reaktiokaavion ja esimerkkien yksityiskohtaisten tietojen mukaisesti.
.0^5 ''Mg Hr /\ ΓΙ — Γ — ifH ) “CHn \ U 1 2'n 3 vO^S^C-(CH2)-CH3 Ά ^ 0 v \
ho I1 Jl II
✓ R2 H0X NaHC03
j j alempialkyyyli —X
^S^^COGH 2_ butanoli • 0
' · --= tert butyyli X=—0—S-0 , Br> J
0
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla happoadditiosuoloi 11 a on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti niillä on spesifinen esto-____: vaikutus määrättyihin entsyymeihin, joiden substraatti on «»!1< » 1 · 6 86063 arakidonihappo. Nämä entsyymit säätelevät entsyymikasakadeissa prostaglandiinin (PG), tromboksaanin Ä2 (TX A2) ja leukotri-enin (LT) biosynteesiä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet estävät spesifisesti ennen kaikkea 5-1ipoksigenaasia, joka muuntaa arakidonihapon 5-hydroperoksi-eikosatetraeenihapoksi - 1eukotrieenin esivaihe. Tämän lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rj on -CO-alempi a 1 kyy1i-ryhmä, estävät myös sykio-oksigenaasia. Tämä entsyymi muuntaa arakidonihapon prostaglandiiniksi G2 - muiden prostaglandii-nien ja TXA2:n esivaihe.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä sekä niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja voidaan näiden arvokkaiden farmakologisten ominaisuuksien vuoksi käyttää ihmis 1ääketieteessä sairauksissa, jotka ovat prostaglandiini-, tromboksaani A2-tai 1eukotrieeniaineenvaihdon häiriön aiheuttamia. Tällaisia sairauksia ovat esim. reumaattinen artriitti, ai 1ergeeniset sairaudet ja astma.
Keksinnön mukaisten aineiden farmakologisten ominaisuuksien tutkimista varten mitattiin niiden estovaikutus kaisiumionofo-rilla A 23-187 indusoidun 1 eukotrieenin B^LTB,!) muodostumiseen. Tätä varten ihmisen granulosyytit pestiin, solujen määräksi säädetiin 107 solua ml:ssa ja soluja inkuboitiin 10 minuuttia 37oC:ssa yhdessä keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa, kuten esim. 1-(5-(2-kinolinyylimetoksi)-2-tienyyli)-1-heksanonin (esimerkin 3 yhdiste) tai α-pentyyli-5-(2-kinolinyyl imetoksi)-2-tiofeenimetanolin (esimerkin 5 yhdiste) kanssa, jotka oli laimennettu dimetyylisulfoksidissa konsentraatioon 10~^M ja jotka oli laimennettu fysiologisella natriumkloridi1 -la haluttuun konsentraatioon. A 23 187-lisäyksen jälkeen \ . (1oppukonsentraatio 1 pm) soluja inkuboitiin vielä 10 minuut tia. Reaktio pysäytettiin lisäämällä jääetikkaa. Sentrifugoi-tiin, supernatantti erotettiin pipetoimalla ja lisättiin ·;**: sisäisenä standardina prostagl andiinia B2 .
< * · 7 86063
Lipidifraktio erotettiin HPLC:lla, jolloin LTB4 sekä sen 20-0H- ja 20-COOH-metaboliitit määritettiin fotometrisesti aallonpituudella 280 nm.
Keksinnön mukaisten aineiden jokaisella konsentraatiol1 a suoritettiin 2 koetta ja jokaiselle aineelle laskettiin konsent-raatio, joka esti 50-prosenttissti LTB:n muodostumisen (IC^q-arvo). Tällöin esimerkin 3 mukaisille yhdisteille ICjq oli esim. 0,2 pm ja esimerkin 5 mukaiselle yhdisteelle 1,0 pm.
Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä sekä niiden suoloja voidaan käyttää lääkeaineina, esim. farmaseuttisina preparaatteina, jotka sisältävät keksinnön mukaisia yhdisteitä seoksena ente-raaliseen tai parenteraaliseen antamiseen sopivan, farmaseuttisen, orgaanisen tai epäorgaanisen kantajan, esim. veden, gelatiinin, arabikumin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesium-stearaatin, talkin, kasviöljyjen, polyalky 1eeniglykolien, vaseliinin tai vastaavien kanssa. Farmaseuttiset preparaatit voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, lääkera-keina, lääkepuikkoina, kapseleina tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksena, suspensiona tai emulsiona. Mahdollisesti ne steriloidaan ja/tai ne sisältävät apuaineita, kuten säilytys-aineita, stabilointiaineita tai emulgointiaineita, osmoottisen paineen muuttavia suoloja tai puskureita. Niitä voidaan antaa myös yhdistelmänä muiden terapeuttisesti arvokkaiden aineiden kanssa.
Esimerkki 1 5 - (2-kinolinyy1 imetoksi)-2-ti ofeenikarboksyy1ihappometyy1i-esteri 8,0 g (50,6 millimoolia) 5-hydroksi-2-ti ofeenikarboksyy1i-happometyyliesteriä, 9,0 g (50,6 millimoolia) 2-klorimetyy1i-kinoliinia ja 7,0 g (50,6 millimoolia) kaliumkarbonaattia ·;1·· 100 ml : ssa absoluuttista 2-butanonia kuumennetaan 8 tuntia refluksoiden typen alla. Tämän jälkeen haihdutetaan ja jäännös 8 86063 jaetaan kyllästetyn natriumbikarbonaatti 1iuoksen ja metyleeni-kloridin kesken. Vesifaasi uutetaan vielä kaksi kertaa mety-1eenikloridi11 a, kuivataan natriumsulfaati11 a samalla aktiivi-hiiltä lisäten, suodatetaan ja haihdutetaan. Puhdistamaton tuote (14 g ruskeaa öljyä) liuotetaan pieneen määrään metano-lia ja lisätään ylimäärä metanolipitoista suolahappoa. Haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen metanolista.
Näin saadut kiteet jaetaan kyllästetyn natriumbikarbonaatti-liuoksen ja metyleenikloridin kesken, vesifaasi uutetaan vielä kaksi kertaa metyleenikloridi11 a, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaati11 a, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään kaksi kertaa uudelleen etanolista.
Saanto: 3,9 g värittömiä kiteitä (26 %)
Sulamispiste: 82 - 83oc (etanoli)
Esimerkki 2 5-(2-kinolinvvlimetoksi)-2-tiofeenikarboksyylihappometyy1iesteri , hvdrokloridi 1.0 g (3,34 millimoolia) 5-(2-kinolinyylimetoksi)2-tiofeeni-karboksyylihappometyyliesteriä liuotetaan metanoliin, lisätään 3,5 ml In metanolipitoista suolahappoa ja liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolista.
Saanto: 0,88 g värittömiä kiteitä (78 %)
Sulamispiste: 136 - 139oC (metanoli)
Esimerkki 3 .. l-(5-(2-kinolinyylimetoksi)-2-tienyyli)-1-heksanoni 20.0 g (0,101 moolia) 1-85-hydroksi-2-tienyyli)-1-heksanonia, ·"·: 13,9 g (0,101 moolia) kaliumkarbonaattia ja 17,9 g (0,101 .". . moolia) 2-kloorimetyyl ikinol iinia 220 ml:ssa absoluuttista 1
II
· · 9 86063 2-butanonia kuumennetaan 8 tuntia refluksoiden typen alla. Liuotin tislataan pois tyhjössä ja jäännös jaetaan eetterin ja kyllästetyn natriumbikarbonaatti 1iuoksen kesken. Vesifaasi uutetaan vielä kolme kertaa 200 ml :11a eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kerran vedellä, kuivataan natrium-sulfaatti/aktiivihii1 el 1ä, suodatetaan ja haihdutetaan.
Raakatuote (20,0 g, 58 %) hierretään di-isopropyylieetterin kanssa ja kiteytetään uudelleen asetonista.
Saanto: 12,2 g värittömiä kiteitä (36 %)
Sulamispiste: 86 - 88oC (asetoni) Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 1,(5-(1,1-dimetyyli-etoksi)-2-tienvvli)-1-heksanoni 96,0 g (0,614 moolia) 2-(1,1-dimetyyli-etoksi)-tiofeenia liuotetaan 600 ml:aan absoluuttista eetteriä ja alle 5oc lämpötilassa lisätään tipottain 30 minuutin aikana 280 ml n-butyyli-litiumin 2,5-molaarista liuosta n-heksaanissa (0,700 moolia). Annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja kuumennetaan vielä 2 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen jäähdytetään ja lisätään tipottain alle lOoC lämpötilassa magnesiumbromidia eetterissä (valmistettu käyttämällä 117,9 g (0,738 moolia) bromia ja 26,8 g (1,102 gramma-atomia) magnesiumia 500 ml:ssa absoluut-tista eetteriä. Sekoitetaan vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa.
Edellä valmistettu liuos lisätään tipottain 17oC:ssa 2 tunnin aikana liuokseen, jossa on 82,7 g (0,614 moolia) kapronihappo-:r. kloridia 250 ml:ssa absoluuttista eetteriä. Sekoitetaan vielä . · puoli tuntia huoneen lämpötilassa ja tyhjennetään 1 litraan kyllästettyä natriumbikarbonaatti 1iuosta, jolloin muodostuu sakea sakka. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla ja jäännös pestään hyvin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan natriumsul f aatti/aktiivihii 1 el 1 ä, 10 86063 suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös (141,8 g punaista öljyä (91 %) tisaltaan suurtyhjössä.
Saanto: 59,2 g vaaleankeltaista öljyä (38 %)
Kp.; 120 - 130oC/0,12 - 0,16 mbar 1-(5-hydroksi-2-tienyyli)-1-heksanoni 55.0 g (0,216 moolia) 1-(5-(1,1-dimetyy1i-metoksi)-2-tienyy- 1i)-1-heksanonia 400 ml:ssa metanolia ja 24 ml väkevää suolahappoa kuumennetaan 2,5 tuntia ref 1uksoiden. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä, jäännös otetaan 500 ml:aan eetteriä ja pestään kaksi kertaa 50 ml :11a vettä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaati1 la, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös (42,4 g tummanruskeita kiteitä, 99 %) hierretään petrolieette-ri:di-isopropyylieetteri = 7:3-seoksen kanssa.
Saanto: 27,0 g beigenvärisiä kiteitä (63 %)
Sulamispiste: 70 - 71oC (di-isopropyylieetteri/petrolieetteri) Esimerkki 5 g-pentvvl1-5-(2-kinolinyylimetoksi)-2-tiofeenimetanoli
Seokseen, jossa on 7,5 g (0,022 moolia) 1-(5-(2-kinolinyy1ime-toksi)-2-tienyyli)-1-heksanonia 100 ml:ssa etanolia, lisätään 1.0 g (0,027 moolia) natriumboorihydridiä ja kuumennetaan 40 minuuttia ref 1uksoiden. Reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan kolme kertaa 50 ml :11a mety1eenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaati11 a, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista.
Saanto: 6,5 g värittömiä kiteitä (86 %)
Sulamispiste: 87 - 90oC (etanoli) • · « · « * 11 86063
Esimerkki 4 4-(2-kino1inyylimetoksi) - 2-tiofeenikarboksyy1 ihappometvvl i-esteri 4/70 g (29,7 mi 11imoolia) 4-hdyroksi-2-1iofeenikarboksyy1i-happometyyliesteriä, 5,28 g (29,7 millimoolia) 2-k 1oorimetyy-1ikinoliinia ja 4,11 g (29,7 millimoolia) kaliumkarbonaattia 150 ml:ssa absoluuttista 2-butanonia kuumennetaan 10 tuntia refluksoiden typen alla. Tämän jälkeen haihdutetaan ja jäännös jaetaan kyllästetyn natriumbikarbonaatti 1iuoksen ja metyleeni-kloridin kesken. Vesifaasi uutetaan vielä kolme kertaa 80 ml :11a mety1eenikloridia, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihii1el1ä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös (8,87 g punertavia kiteitä, 100 %) kiteytetään uudelleen metanolista.
Saanto: 4,98 g värittömiä kiteitä (56 %)
Sulamispiste: 123 - 124oC (metanoli) Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 4-hdyroksi-2-tiofeenikarboksyylihappometvvliesteri 50,0 g (0,347 moolia) 4-hydroksi-2-tiofeenikarboksyylihappoa ‘ : ja 58,3 g (0,694 moolia) natriumbikarbonaattia 900 ml:ssa absoluuttista 2-butanonia kuumennetaan kiehuttaen typen alla -· ja lisätään 43,7 g (0,347 moolia) dimetyy1isulfaattia 20 mi nuutin kuluessa. Kuumennetaan vielä 2,5 tuntia ref 1uksoiden. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan kyllästetyn natriumkarbonaattiliuoksen ja eetterin kesken. Vesifaasi uutetaan vielä viisi kertaa 80 ml :11a eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihii1 el 1ä, suodatetaan ja haihdutetaan.
y*: Saanto: 49,6 g kellertäviä kiteitä (90 %)
Sulamispiste: 84 - 85oC (di-isopropyy1ieetteri/petrolieetteri) i2 86063
Esimerkki 6 4-(2-kinolinvvlimetoksi)-2-tiofeenikarboksvvlihappometyvl iesteri , hydrokloridi 1,0 g (3,34 miilimoolia) 4-(2-kinolinyy1imetoksi)2-ti ofeeni-karboksyylihappometyy1iesteriä liuotetaan 50 mlraan metanolia lievästi lämmittäen, lisätään 4 ml In metanolipitoista suolahappoa ja liuos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolista.
Saanto: 1,03 g värittömiä kiteitä (92 %)
Sulamispiste: 162 - 155oC (hajoaa 155oC:sta lähtien, metanoli) Esimerkki 7
Alfa-pentyyli-4-(2-kinoli inimetoksi )-2-tiofeenimetanoii - Seokseen, jossa on 1,46 g (0,0601 gramma-atomia) magnesiumia 50 ml:ssa absoluuttista eetteriä, lisätään tipottain 8,20 g (0,0543 moolia) 1-bromipentaania liuotettuna 20 ml:aan eetteriä siten, että ylläpidetään lievä ref 1uksoituminen. Lisäyksen jälkeen kuumennetaan vielä 30 minuuttia ref 1uksoiden. Tämän jälkeen jäähdytetään -5oC:een ja lisätään tipottain kuivan typen alla 7,31 g (27,1 miilimoolia) 4-(2-kinolinyylimetoksi)-.. ' 2-tiofeenia 1dehydiä liuotettuna 60 ml:aan absoluuttista tetra-hydrofuraania siten, että lämpötila ei nouse yli OoC. Sekoite- . taan vielä 30 minuuttia OoC:ssa ja tämän jälkeen reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on 100 ml kyllästettyä natriumkarbonaatti 1 iuosta ja 100 g jäitä. Saostunut sakka erotetaan imulla Hyflo'n läpi, faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan vielä kolme kertaa 100 ml :11a eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan. Ö1 jymäinen jäännös kiteytetään di-isopropyyl i-eetterillä ja kiteytetään uudelleen di-isopropyy1ieetteristä.
···«·
II
13 86063
Saanto: 5,26 g vaaleankeltaisia kiteitä (57 %)
Sulamispiste: 46 - 48oC (di-isopropyy1ieetteri) Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 4-(2-kinolinvvlimetoksi)-2-tiofeenimetanoli 25,0 g (83,5 millimoolia) 4-(2-kinolinyylimetoksi)2-tiofeeni-karboksyylihappometyyliesteriä liuotetaan 500 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraani a ja lisätään typen vastavirrassa annoksittain ja jäähdyttäen 2,54 g (66,8 millimoolia) litium-alumiinihydridiä siten, että lämpötila ei nouse yli 5oC. Sekoitetaan vielä 10 minuuttia 5oC:ssa ja tämän jälkeen lisätään tipottain 10 ml jäävettä. Erotetaan imulla Hyflo'n läpi ja hydroksidisakka pestään useita kertoja eetterillä. Faasit erotetaan ja vesifaasi kyllästetään natriumkloridi1 la. Uutetaan vielä kolme kertaa eetterillä, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihii1 el 1ä, suodatetaan ja haihdutetaan.
Saanto: 21,0 g värittömiä kiteitä (93 %)
Sulamispiste: 126 - 128oC (metanoli) 4-(2-kinolinyylimetoksi)-2-tiofeenialdehydi ‘ : : 11,7 g (54,2 millimoolia) pyridiniumkloorikromaattia suspen- doidaan 60 ml:aan absoluuttista mety1eenikloridia ja lisätään kerralla ja voimakkaasti sekoittaen 9,8 g (36,1 millimoolia) *” 4-(2-kinolinyylimetoksi)-2-tiofeenimetanolia 110 ml:ssa abso- luuttista metyl eenikl oridia huoneen lämpötilassa. Sekoitetaan [ *-· vielä 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa, erotetaan imulla Hyf-;lo'n läpi ja jäännös pestään neljä kertaa kuivalla eetterillä. Suodokseen lisätään aktiivihiiltä, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiehautetaan useita kertoja yhteensä 400 ml:n kanssa di-isopropyylieetteriä, liuos suodatetaan aktiivihii-: lellä, haihdutetaan 80 ml:ksi ja jäähdytetään -20oC:een. Saos- » · · • · 14 86063 tuneet kiteet erotetaan imulla ja pestään pienellä määrällä kylmää di-isopropyylieetteriä.
Saanto: 4,67 g kellertäviä kiteitä (48 %)
Sulamispiste: 88 - 91oC (di-isopropyylieetteri)
Esimerkki 8 1- (4-(2-kinolinyylimetoksi)-2-tienyyli-l-heksanoni 2,20 g (6,44 millimoolia) α-pentyy1i-4-(2-kinolinyy1 imetoksi)- 2- tiofeenimetanolia liuotetaan 10 ml:aan jääetikkaa ja lisätään tipottain 20oC:ssa ja samalla jäähdyttäen liuos, jossa on 1,40 g (14,0 millimoolia) kromi trioksidi a 30 ml:ssa jääetikkaa. Sekoitetaan vielä 30 minuuttia ja reaktioseos haihdutetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään 50 ml vettä ja neutraloidaan kaliumkarbonaatilla. Uutetaan kolme kertaa 30 ml :11a eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kerran vedellä, kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilellä ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös (1,40 g, 64 %) kiteytetään metanolilla ja uutetaan kaksi kertaa uudelleen metanolista.
Saanto: 0,78 g kellertäviä kiteitä (36 %)
Sulamispiste: 53 - 55oC (metanoli).
♦ • ·
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa typpiaryylimetoksi-tiofeenijohdannai-siä, joiden kaava I on 4 _3 R-CH2-0-j- | (I)
5. S R2 jossa ryhmä R-CH2-0- on tiofeenirenkaan 4- tai 5-asemassa, R on 2-kinolinyyli-ryhmä ja R^ on -CO-(CH2)n-CH3- tai -CH(OH)-(CH2)n-CH3-ryhmä, jolloin n on kokonaisluku 2-6, sekä niiden hydraatteja ja/tai niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen yhdiste 4_ 3 HO-j- I (II) V.A», jossa hydroksyliryhmä on tiofeenirenkaan 4- tai 5-asemassa ja R2 on -CO-(CH2)n-CH3-ryhmä, jolloin n on kokonaisluku 4, saatetaan reagoimaan aikai ikarbonaatin läsnäollessa alhaalla kiehuvassa polaarisessa orgaanisessa liuottimessa kaavan III mukaisen yhdisteen R - CH2 - Cl (III) : : : jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, tai sen hydrokloridin ' · kanssa, ja mikäli R2 on -CO-(CH2)n-CH3-ryhmä, mahdollisesti pelkistetään natriumboorihydridi1 la etanolissa kaavan I mukai-' sesti yhdisteeksi, jossa R^ on -CH(OH)-(CH2)n~CH3-ryhmä, tai ie 86063 b) mikäli kaavassa I on -CH(OH) - (CH2 " tai -CO-(CH2)n-CH3-ryhmä , yleiskaavan IV mukainen yhdiste, r-ch2-o—[f- I (IV) ^ S CHO jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, CH3-(CH2)n-y (V) jossa n on kokonaisluku 2 - 6 ja Y on ryhmä Li tai MgX, jolloin X on bromi tai jodi, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on -CH(OH)-(CH2)n-CH3-ryhmä, ja näin saatu yhdiste mahdollisesti hapetetaan kuusiarvoisella kromiyhdisteellä kaavan I mukaisesti yhdisteeksi, jossa R^ on -CO(CH2)n-CH3~ ryhmä ja c) kohdan a) tai b) saatu kaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti muunnetaan farmaseuttisesti sopivaksi happoaddi- tiosuolakseen. li n 86063
1. Förfarande för framställning av kvävearylmetoxi-tiofenderi-vat med formeln I 4 _ 3 r-ch2-o—j- (I) sA Rx där gruppen R-CH2-0- är i tiofenringens 4- eller 5-ställning, R är en 2-kinoliny1-grupp och R^ är en -CO-(CH2)n'CHj- eller -CH(OH)-(CH2)n-CH3-grupp, varvid n är ett heltal 2-6, samt deras hydrater och/eller deras farmaceutiskt lämpliga syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln II A _ 3 HO—|- | (II) ^ S r2 där hydroxy1grupp är i tiofenringens 4- eller 5-ställning och R2 är en -COO-lägrealkyl- eller -CO-(CH2)n-CH3-grupp, varvid n är heltalet 4, omsätts i närvaro av aikaiikarbonat i ett lägt kokande polärt 1Ösningsmedel med en förening med formeln III R - CH2 - Cl (III) där R avser det samma som i formeln I, eller dess hydroklorid, och sävida R2 är en -CO- (CH2 )n-CH3-grupp, eventuellt reduceras med natriumborhydrid i etanol tili en förening med formeln I, där R^ är en -CH(OH)-(CH2)n-CH3-grupp, eller » * <► is 86063 b) sävida R} i formeln I är en -CH(OH ) - (CH2)n-CH3- eller -CO-(CH2)n-CH3-grupp, en förening med den allmänna formeln IV, r-ch2-o—|- (IV) ^ S >^Ss* CHO där R avser det samma som i formeln I, omsätts med en förening med formeln V, CH3-(CH2)n-Y (V) där , n är ett heltal 2-6 och Y är en grupp Li eller MgX, varvid X är brom eller jod, till en förening med formeln I, där R;l är en -CH (OH) - (CH2 )n-CH3-grupp, och den sä erhillna förening eventuellt oxideras med sexvärdig krom, till en förening med formeln I, där är en -CO(CH2)n-CH3-grupp och c) en förening med formeln I erhällen enligt punkt a) eller b) eventuellt omvandlas till sitt farmaceutiskt lämpliga syraad-ditionssalt. « · • * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT10786 | 1986-01-17 | ||
| AT10786 | 1986-01-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870045A0 FI870045A0 (fi) | 1987-01-07 |
| FI870045A FI870045A (fi) | 1987-07-18 |
| FI86063B true FI86063B (fi) | 1992-03-31 |
| FI86063C FI86063C (fi) | 1992-07-10 |
Family
ID=3481700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870045A FI86063C (fi) | 1986-01-17 | 1987-01-07 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kvaevearylmetoxitiofenderivat och deras syraadditionssalter. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4778803A (fi) |
| EP (1) | EP0229660B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0784465B2 (fi) |
| KR (1) | KR950009826B1 (fi) |
| AT (1) | ATE56971T1 (fi) |
| AU (1) | AU588960B2 (fi) |
| CA (1) | CA1297109C (fi) |
| CS (2) | CS264287B2 (fi) |
| DD (1) | DD259865A1 (fi) |
| DE (1) | DE3765124D1 (fi) |
| DK (1) | DK21787A (fi) |
| ES (1) | ES2031833T3 (fi) |
| FI (1) | FI86063C (fi) |
| GR (1) | GR3002512T3 (fi) |
| HU (1) | HU200604B (fi) |
| NO (1) | NO165677C (fi) |
| NZ (1) | NZ218892A (fi) |
| SG (1) | SG39992G (fi) |
| YU (2) | YU45815B (fi) |
| ZA (1) | ZA87311B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT391316B (de) * | 1988-09-15 | 1990-09-25 | Ebewe Arzneimittel | Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| AT394045B (de) * | 1989-07-05 | 1992-01-27 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue sulfamoyl-thiophene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE10234527A1 (de) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Infineon Technologies Ag | Polymerisierbare Zusammensetzung, Resist und Verfahren zur Elektronenstrahllithographie |
| TWI675033B (zh) * | 2015-01-05 | 2019-10-21 | 日商綜研化學股份有限公司 | 含有雜環的化合物、使用該化合物的聚合物及其用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5734275B2 (fi) * | 1973-07-30 | 1982-07-22 | ||
| CA1134828A (en) * | 1978-12-28 | 1982-11-02 | Tadao Tanouchi | Pyridine derivatives |
| GB2065121A (en) * | 1979-12-13 | 1981-06-24 | Pfizer Ltd | Isoquinoline Derivatives |
| DE2950064A1 (de) * | 1979-12-13 | 1981-06-19 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Piperidinderivate von 3-hydroxythiophen-2-carbonsaeure und -estern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| GB2068950A (en) * | 1980-02-06 | 1981-08-19 | Pfizer Ltd | Pyridine Derivatives |
| GR75101B (fi) * | 1980-10-23 | 1984-07-13 | Pfizer | |
| NZ213986A (en) * | 1984-10-30 | 1989-07-27 | Usv Pharma Corp | Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such |
| US4631287A (en) * | 1985-04-16 | 1986-12-23 | Usv Pharmaceutical Corp. | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
-
1986
- 1986-12-23 CA CA000526227A patent/CA1297109C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-24 US US06/947,418 patent/US4778803A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-01-07 FI FI870045A patent/FI86063C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-12 YU YU3487A patent/YU45815B/sh unknown
- 1987-01-13 DE DE8787100347T patent/DE3765124D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-13 AT AT87100347T patent/ATE56971T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-13 EP EP87100347A patent/EP0229660B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-13 ES ES198787100347T patent/ES2031833T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-15 DD DD87299272A patent/DD259865A1/de unknown
- 1987-01-15 NO NO870162A patent/NO165677C/no unknown
- 1987-01-15 CS CS87280A patent/CS264287B2/cs unknown
- 1987-01-16 KR KR1019870000296A patent/KR950009826B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-01-16 JP JP62006291A patent/JPH0784465B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-16 DK DK021787A patent/DK21787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-01-16 HU HU87133A patent/HU200604B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-16 ZA ZA87311A patent/ZA87311B/xx unknown
- 1987-01-16 AU AU67638/87A patent/AU588960B2/en not_active Ceased
- 1987-06-12 NZ NZ218892A patent/NZ218892A/xx unknown
- 1987-10-17 CS CS877505A patent/CS264298B2/cs unknown
- 1987-12-22 YU YU2356/87A patent/YU45479B/xx unknown
-
1990
- 1990-10-30 GR GR90400478T patent/GR3002512T3/el unknown
-
1992
- 1992-04-11 SG SG399/92A patent/SG39992G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4680299A (en) | 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0236628B1 (en) | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway | |
| US5001136A (en) | Leukotriene-synthesis-inhibiting 2-substitutedmethylamino-5-(hydroxy or alkoxy)pyridines | |
| US4840951A (en) | Novel naphthalene derivative | |
| JPH0276855A (ja) | キノリンエーテルアルカン酸 | |
| US4267184A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| DK151627B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. | |
| US5110831A (en) | Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| US4159338A (en) | Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| JPH072770A (ja) | 新規な置換インドール類、その製造法及びそのインドール類を含有する製剤組成物 | |
| US4886835A (en) | Alkadiene derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI86063B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla kvaevearylmetoxitiofenderivat och deras syraadditionssalter. | |
| US4814341A (en) | 2-guanidino-4-(2-furyl) thiazoles as antiulcer agents | |
| US4576949A (en) | Use of 5,6,7,8-tetrahydroquinolines and 5,6-dihydropyrindines as leukotriene and lipoxygenase inhibitors and the novel 3-substituted compounds therein | |
| DE68907095T2 (de) | Verbindungen zur Verhinderung der Biosynthese von der Lipoxygenase abgeleiteten Metaboliten der Arachidonsäure. | |
| US4307106A (en) | Aminothiazoles | |
| FI80269C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner. | |
| US4282230A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them | |
| US4560696A (en) | Analgesic, antipyretic or anti-inflammatory imidazole compounds | |
| EP0310109B1 (en) | Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds | |
| US5137904A (en) | Thiohydantoin inhibitors of collagen-induced and ADP-induced platelet aggregation | |
| US4599346A (en) | Propan-2-ol derivatives, a process for their production and medicaments containing these compounds | |
| US4418079A (en) | Conjugated ketone compounds in preventing platelet thrombosis | |
| FI61185C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-metyl-2-(fenyloximetyl)-5-nitroimidazoler | |
| HU208970B (en) | Process for producing new thienloxyalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHEMISCH PHARMAZEUTISCHE |