KR940006533B1 - 치환된피라졸안지오텐신ii길항제 - Google Patents

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Description

치환된 피라졸 안지오텐신 II 길항제

본 발명은 신규한, 치환된 피라졸 화합물, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 고혈압 치료제 및 포유동물에서 울혈성 심부전증 치료제로서 이의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 호르몬 안지오텐신 II(AII)의 작용을 억제하고 따라서 안지오텐신 유도 고혈압을 경감시키는데 유용하다. 효소 레닌은 헐장 x-글로불린, 안지오텐시노겐에 작용하여 안지오텐신 I을 생성하고, 이것은 안지오텐신 전환 효소에 의해 AII로 전환된다. 후자의 물질은 래트, 개 및 사람과 같은 여러포유동물 종에 있어서 고혈압을 유발시키기 위한 원인성 약제로서 관련되어 있는 강력한 혈관수축제이다. 본 발명의 화합물은 AII의 작용을 표적 세포상의 이의 수용체에서 억제하므로 이러한 호르몬-수용체 상호작용에 의해 생성되는 혈압의 증가를 막는다. AII로 기인되는 고헐압인 포유동물 종에 본 발명의 화합물을 투여하여 혈압을 감소시킨다. 본 발명의 화합물은 또한 울혈성 심부전증 치료에 유용하다.

1986년 3월 18일자로 허여된 엠. 갤(M. Gal1)의 미합중국 특허 제4,577,020호에는 하기 일반식의 정신병치료성 트리아졸 또는 이의 에난티오머 또는 입체이성체, 또는 약리학적으로 허용되는 산부가염, 또는 이의 용매화물 또는 수화물이 기술되어 있다:

상기식에서, R₄는 (a) 수소, (b) (C₁-C₃)알킬, (c) -CH₂OH, (d) CH₂OCOCH₃, (e) -S(O)qCH₃, (f) -SCH₂CH₃, 또는 (g) -R₁₅이고 ;

R₅, R₁₅및 R₂₅는 동일하거나 상이하며, (a) 0 내지 2개의 클로로, 플루오로, 브로모, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 니트로, 또는 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시에 의해 치환된 페닐, 또는 (b) 하나의 트리플루오로메틸 및 상기의 페닐 치환체중 0 내지 1개로 치환된 페닐이고 ;

W_l은 (a) 시스-C(R₃) =CH-CH₂NR_lR₂, (b) 트란스-C(R₃) =CH-CH₂NR_lR₂, (c) -C(CH₃) (OR_l4) -CH₂-CH₂NR_lR₂, (d) 일반식(III)의 치환체

(Ⅲ)또는

(e)일반식(IV)의 치환제

[상기식에서,-NR_lR₂는 (a) -N(CH₃)-CH₂(CH₂)m-R₂₅, (b) -NH-CH₂(CH₂)mR₂₅, (c) 일반식(V)의 치환체

(d) 일반식(VI)의 치환체

(e) 일반식(VII)의 치환체

R₁₄는 (a) 수소, (b) -COCH₃, 또는 (C) -COCH₂CH₃이며 ;

R₅₁은 (a) 페닐, (b) p-플루오로페닐, 또는 (c) p-콜로로페닐이고 :

R₃은 (a) 수소, 또는 (b) 메틸이며 ; 점선은 단일 또는 이중결합을 나타내고 ; m은 1 내지 2의 정수이고 ; n은 0 내지 3의 정수이고 ; q은 0 내지 2의 정수이다]이다.

1985년 6월 14일자로 출원된 유럽 특허윈 제165,777호에서 허어쉬(Hirsh) 등은 아로마타제를 억제하거나 에스트로겐 관계 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약품의 제조에 있어서의 N-치환된 이미다졸 및 트리아졸 화합물을 기술하였다. 이 화합물은 하기 일반식으로 설명된다 :

상기식에서,

CH₂이거나, 이에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 탄소원자수 5 내지 8의 사이클로알킬 환을 형성하고 ;

Q는 수소 또는 메틸이며 ;

R₁은 수소, 플루오로, 콜로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 페닐, 메틸티오, 메틸, 에틸, 니트로, 트리플루오

R₂, R₄, R₅, R₆, R₇및 R₈은 독립적으로 수소, 클로로 또는 플루오로이고 ; 또는 R₁및 R₂가 이에 결합되어있는 벤젠 환과 함께 나프탈렌 환을 형성하며 ;

R₃는 수소, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 니트로이고 ;

n은 1 또는 2이고 ;

E 및 G는 독립적으로 N 또는 CH이나, 단 E 및 G는 동시에 N일 수 없다.

일본국 특허원 제J4 9101-372호에는 하기 일반식의 소염제 피라졸이 기술되어 있다.

상기식에서, R은 톨릴, p-니트로페닐, 벤질 및 펜에틸이다.

일본국 특허원 제J4 9042-668호에는 1-p-클로로벤젠-3-메틸-2-피라졸린-5-온의 제조가 기술되어 있다.

팔스(Pals) 등은 문헌[참조 ; Circulation Research, 29, 673(1971)]에, 내생성 현관수축제 호르몬 AII의 위치 1에 사코신 잔기 및 위치 8에 알라닌을 도입시켜 척수를 끊어 죽인 래트의 혈압에 대한 AII의 영향을 차단하는 (옥타)펩타이드를 수득하는 것을 기술하였다. 이 동족체인, 처음에는 "p-113"으로 그후에 "사랄라신(Saralasin)"으로 불리운 [Sar', Ala8] AII는 대부분의 소위 펩타이드-AII-길항제와 같이 그자신의 효능 작용도 가지고 있지만, AII의 작용에 대한 가장 강력한 경쟁적 길항제중 하나로 밝혀졌다. 사랄라신은 협압(상승된)이 순환되는 AII에 좌우되는 경우 사람 및 포유동물에서 동맥압을 낮추는 것으로 나타났다[참조 ; Pals et al., Circulation Research, 29, 673(1 971) ; Streeten and Anderson, Handbook of Hypertension, Vol.5, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, A.E. Doyle(Editor), Elsevier Science Publishers B.V., p.246,(1984)]. 그러나, 사랄라신은 그의 효능적 특성으로, 혈압이AII에 의해 유지되지 않는 경우 일반적으로 혈압증진 효과를 유도한다. 펩타이드로서, 사랄라신에 대한 약리학적 효과는 비교적 지속시간이 짧고 단지 비경구 투여 후에(경구투여는 비효과적이다) 명백해진다. 사랄라신과 같은, 팹타이드 AII-차단제의 치료학적 용도는 경우 비효과 밋 작용의 짧은 지속기간에 의해 매우 제한되지만, 이의 주요한 이용성은 약제학적 표준으로서이다.

경구적으로 유용하거나 우리가 관찰하는 IC₅₀범위에서 시험관내 결합하는 AII의 비-펩타이드 길항제는, 계류중인 상기 미합중국 특허원에 기술된 것 이의에는 공지되어 있지 않다.

본 발명은 신규한 치환된 피라졸, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 고혈압 치료제로서의 이의 용도는 물론 동물의 울형성 심장마비의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 헤테로사이클릭 화합물은 하기 일반식(I) 또는 이의 약제학적으로 적합한 염이다.

상기식에서, X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 CR²이고, 단 1) R²가 H가 아닌 경우, X, Y 또는 Z중 오직하나만 CR²일 수 있으며 ; 2) Z가 N인 경우, Y 및 X는 CR²가 아니거나 ; 3) Y가 N인 경우, Z 및 X는 CR²가 아니고 ; 4) X 및 Y가 N인 경우, Z는 N이 아니며 : 5) X가 N이고, Y 및 Z가 CR²인 경우, Y에 관하여 R²는 C_3-4알킬 또는 C₄알케닐이 아니고, Z에 관하여 R²는 H 또는 Cl이 아니며, R¹은 (CH₂)nOR⁴[여기서, n은 1이고 R⁴는 C₁알킬이다]가 아니며 A는 탄소간 단일 결합이 아니고, R³는 CO₂H가 아니며 R⁵는 H가 아니고 ;

A는 탄소간 단일결합, CO, O, NHCO 또는 OCH₂이며 ;

R¹은 탄소수 2 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 알키닐, 또는 (CH₂)nOR⁴이고, 단 R¹이(CH₂)nOR⁴인 경우 R²는 H, 탄소수 2 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 알케닐 또는 알키닐이고 ;

R⁴는 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며 ;

R⁵는 H, 할로겐, NO₂, 메톡시 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고 ;

R⁶은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, (CH₂)mC₆H₅, OR⁷또는 NR⁸R⁹이며 ;

R⁷은 H, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고 ;

페닐 또는 벤질이고;

R⁸및 R⁹는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나 NR⁸R⁹는 함께 결합되어 일반

Q는 NR^l0, O 또는 CH₂이고:

R^l0은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이고 ;

R¹¹은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬 또는 (CH₂)pC₆H₅이고 ;

R¹²는 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 아실이며 ; m은 0 내지 6이고 : n은 1 내지 6이며 ; p는 0 내지 3이고 : r는 0 내지 1이며 : t는 0 내지 2이다.

특히, 본 발명은 하기 일반식(I)의 피라졸 화합물에 관한 것이다.

상기식에서, X는 N이며,

Y 및 Z는 독립적으로 CR²이고, 단 1) R²가 H가 아닌 경우, X, Y 또는 Z중 오직 하나만 CR²일 수 있으며 ; 2) Y에 관하여 R²는 C_3-4알킬 또는 C₄알케닐이 아니고, Z에 관하여 R²는 H 또는 Cl이 아니며, R¹은(CH₂)nOR⁴[여기서, n은 1이고, R⁴는 C₁알킬이다]가 아니며 A는 탄소간 단일결합이 아니고, R³는 CO₂H가 아니며 R⁵는 H가 아니고 ;

A는 탄소간 단일결합, CO, O, NHCO 또는 OCH₂이며 ;

R¹은 탄소수 2 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 알케닐 또는 알키닐, 또는 (CH₂)nOR⁴이고, 단 R¹이(CH₂)nOR⁴인 경우 R²는 H, 탄소수 2 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 알케닐 또는 알키닐이고 ;

R⁴는 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며 ;

R⁵는 H, 할로겐, NO₂, 메톡시 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고 ;

R⁶은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, (CH₂)mC₆H₅, OR⁷또는 NR⁸R⁹이며 ;

R⁷은 H, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고 ;

R⁸및 R⁹는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나 NR⁸R⁹는 함께 결합되어 일반

Q는 NR¹⁰, O 또는 CH²이고 ;

R¹⁰은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이고 ;

R¹¹은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬 또는 (CH₂)pC₆H₅이고 ;

R¹²는 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 아실이며 ; m은 0 내지 6이고 ; n은 1 내지 6이며 ; p는 0 내지 3이고 ; r는 0 내지 1이며 : t는 0 내지 2이다.

바람직한 일반식(I)의 화합물은 A가 탄소가 단일결합 또는 NHCO이고 ;

R¹이 알킬, 탄소수 3 내지 5의 알케닐 또는 알키닐이며 ;

R⁴가 H 또는 CH₃이고 ;

R⁵가 H이며 ;

R⁶이 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, OR⁷또는 NR⁸R⁹이고 ;

R⁷이 탄소수 1 내지 6의 알킬이며 ;

환을 형성하며,

R¹¹이 CF₃, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이며 ; m이 0 내지 3이고 n이 1 내지 3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 적합한 염이다.

더욱 바람직한 일반식(I)의 화합물은 A가 탄소간 단일결합이고,

R¹이 탄소수 3 내지 5의 알킬 또는 알케닐이거나 또는 CH₂OR⁴이고, 단 R¹이 CH₂OR⁴인 경우 R²는 탄소수 3 내지 5의 알킬 또는 알케닐이며 ;

이고 ;

R⁶이 H, OH 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며 ;

R⁷이 탄소수 1 내지 4의 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 적합한 염이다.

고혈압 활성이 있기 매문에 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다 :

3 - 메톡시메틸 -5-n-프로필-4-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-1,2,4-트리아졸 ; 3-메톡시메틸-5-n-부틸-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]피라졸 ; 5-n-부틸-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸-1,2,4-트리아졸 ; 5-메톡시메틸-3-n-프로필-1-[2'-카복시비페닐-4-일)메틸]피라졸 ; 3-카복시-5-n-프로필-1-[2'-카복시비페닐-4-일)메틸]피라졸-5-n-프로필-1-[2'-카복시비페닐-4-일)메틸]피롤-2-카복실산 및 이의 약제학적으로 적당한 염.

약제학적으로 적당한 염에는 금속성(무기)염 및 유기염이 포함된다[참조 목록:Remington's Pharnmceutical Sciences, 17th Edition, page 1418(1985)]. 적당한 염 형태는 물리적 및 화학적 안정성, 유출성, 습성 및 용해성을 기준으로 하여 선택하는 것은 본 기술의 숙련가들에는 잘 공지되어 있다. 상기 인용한 이유에 대해 본 발명의 바람직한 염에는 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 암모늄염이 포함된다.

일반식(I)의 신규한 화합물은 이 부분에서 설명하는 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 사용되는 시약 및 물질에 적합하고 변형이 수행되기에 적당한 용매중에서 반응을 수행한다. 작용성은 헤테로사이클상에서 나타나며 분자의 다른 부분은 제안된 화학적 변형과 일치하여야 한다는 것은 유기 합성 기술의 숙련가들에게 이해되는 것이다. 이것은 흔히 합성 단계의 순서, 필요한 그룹을 보호하고, 탈보호 조건 및 헤테로사이클릭 핵상의 질소에 부착이 가능하게 하는 벤질 위치의 활성화에 대한 판단을 필요하게 한다. 다음 부분을 통해서, 주어진 그룹에 속하는 일반식(I)의 모든 화합물이 반드시 그 그룹에 대해 설명된 모든 방법에 의해 제조될 수 있는 것은 아니다. 출발 물질에 대한 치환체가 설명된 몇몇 방법에서 필요한 반응 조건 몇가지에 부적합할 수 있다. 반응 조건에 적합한 치환체에 대한 이러한 제한은 본 기술의 숙련가들에게는 쉽게 명백해지므로 설명된 대체 방법을 수행하여야 한다.

각 그룹의 헤테로사이클에 대해 설명된 시도 일반적으로 두가지 주요 전략을 망라한다. 첫번째는 예비형성된 모노- 또는 디치환된 헤테로사이클을 적당하게 작용화된 벤질 할라이드로 N-알킬화시키는 것에 관련된다. 두번째는 2 또는 3가지 전략적으로 제조된 성분을 환부가반응 또는 환축합반응시켜 직접 최종 생성물의 제조에 필요한 작용성을 갖는 헤테로사이클을 제조하고, 아주 약간의 변형체(예를들어, 아미드 또는 에데르 결합 형성, 탈보호 반응)를 수득하는 것에 관계된다. 주어진 실시예를 위해 사용된 시도는 출발물질의 이용성 및 요구되는 반응 조건에 대한 부속 작용성의 적합성에 따라 달라진다.

하나이상의 레지오이성체가 합성동안 생성되는 경우(예를들어, 1, 2, 3-트리아졸, 피라졸), 각 레지오 이성체의 명백한 동정이 뉴클레어 오버하우저 에펙트(NOE) NMR 스펙트럼을 통해 이루어진다.

1, 2, 3-트리아졸로 유도하는 대부분의 주요 반응 경로는 아지드에 관계하며 몇가지 평론이 이 분야에서 출판되어 있다[참조 ; G.L'abbe', Chem. Rev. 69, 345(1969) ; T. Srodsky, in "The Chemistry of the Azido Group", Wiley, New Yrok(1971), p.331]. 가장 통상적이고 융통성 있는 시도는 아지드의 알킨으로의 열 환부가 반응이다 [참조 ; H. Wamhoff in 'Comprehensive Heterocyclic Chemistry", S.R. Katritzky ((Ed.), Pergamon Press, New York(1984), Vol. 5, p.705 ; K.T. Finley, Chem. H eterocycl. Compd. 39, 1(1980)]. 알킨 및 아지드 성분에 대한 광범위한 작용성은 열 환부가반응에 내성이 있으며 특정 표적에 대한 시도는 일반적으로 필수적인 전구체의 이용성에 의해 결정된다. 따라서, 반응도식 1에서 4와 같은 디치환된 1, 2, 3-트리아졸은 3과 같은 아지드와 함께 말단 알킬1을 가열하여 제조할수 있다.

1, 4-이성체가 종종 레지오특이적으로 생성되지만, 그 결과는 1, 4- 및 1, 5-레지오이성체(regioisomer)의 혼합물일 수 있다. 다르게는, 4(5)-치환된-1, 2, 3-트리아졸을 5와 같은 적당히 작용화된 벤질 할라이드로 N-알킬화시킬 수 있다. 이 시도에 있어서, 3개의 환 질소중 일부 또는 모두는 성분에 대한 치환체의 특징 및 특정 반응조건에 따라 좌우되는 알킬화에 있어서 경쟁적이다[참조: H. Gold, Liebigs Ann. Chem.. 688, 205(1965) ; T. L. Gilch*ist, et al., J. Chem, Soc., Perkin Trans. 1, 1(1975 )]. 따라서 화합물 6도 생성될 수 있다.

반응도식 2에서 나타낸 바와 같이, A=NHCO인 일반식 15의 화합물은 상응하는 니트로벤질 유도체 9의 환원에 의해 이용가능한 아닐린 전구체 11로부더 제조될 수 있다. 이러한 중요한 중간체 (9)는 반응도식 1에 대해 이미 설명한 바와 같이 환부가반응 또는 알킬화 화학에 의해 제조될 수 있다. R³=CO₂H인 일반식15의 화합물은 아닐린 11을 프탈산 무수물 유도체와 벤젠, 클로로포름, 에틸 아세테이트 등과 같은 적당한 용매중에서 반응시켜 제조할 수 있다. 종종 프랄람산 14는 문헌[참조 ; M.L. Sherril1, et, al., J. Amer. Chem. Soc., 50, 474(1928)]에 설명된 것과 같이 후에 남은 반응물과 함께 용액으로부터 침전된다. 또한 R³=NHSO₂CF₃또는 테트라조일인 일반식(15)의 화합물은 쇼텐-바우만(Schotten Baumann)방법 또는 중탄산나트륨, 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중에서 반응물을 간단히 교반시켜 필요한 산클로라이드 13을 아닐린 11과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 그렇지 않으면, 아닐린 11을 디사이클로헥실 카보디이미드 커플링, 아지드 커플링, 혼합된 무수물 합성 또는 본 기술의 숙련가들에게 익숙한 다른 커플링 방법과 같은 많은 아미드 결합-형셩 반응을 통하여 적당한 카복실산으로 커플링시킬 수 있다.

반응도식 3은 일반식 22의 화합물에서 A=OCH₂인 경우의 시도를 설명하는 것이다. 메틸 에테르(18) 또는 벤질 에테르(19)의 가수분해는 적당한 벤질 할라이드(21)로 알킬화시켜 화합물(20)를 수득할 수 있는 하이드록시 화합물(20)을 제공한다. 메틸 에테르(18)의 경우에, 가수분해는 에테르를 20 내지 60% 하이드로브롬산 중에서 50℃ 내지 150℃ 1 내지 10시간 동안 가열시키거나 1 내지 5당량의 트리메틸실릴 요오다이드가 있는 아세토니트릴중에서 50 내지 90℃ 10 내지 50시간동안 가열시키고 물로 처리함으로써 수행될 수 있다. 가수분해는 또한 메틸렌 클로라이드중 1 내지 2당량의 보론 트리브로마이드로 10°내지 30℃에서 1 내지 10시간동안 처리한 후 물로 처리하거나, 메틸렌 클로라이드중 염화 알루미늄과 같은 루이스산 및 3 내지 10당량의 티오페놀, 에탄디티d올 또는 디메틸 디설파이드로 0 내지 30℃에서 1 내지 20시간 동안 처리한 후물로 처리하거나, 또는 메틸렌 클로라이드중 염화 알루미늄 및 3 내지 10당량의 티오페닐, 에탄디티올 또는 디메틸 디설파이드로 0 내지 30℃에서 1 내지 20시간동안 처리한 후 물로 처리하여 수행할 수도 있다. 벤질 에테르(19)의 가수분해는 트리플루오로아세트산 중에서 0.2 내지 1시간동안 환류시키거나, 탄소상 10% 팔라듐과 같은 적당한 촉매 및 수소 1atm의 존재하에 촉매적 가수소분해에 의해 수행할 수 있다. 디메틸프름아미드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 용매중 나트륨 메톡사이드 또는 수소화 나트륨과 같은 염기로 화합물(20)을 실온에서 프로톤을 제거한 적당한 벤질 할라이드로 25℃에서 2 내지 20시간동안 알킬화하여 일반식(22)의 화합물을 제공한다.

반응도식 4에서와 같이, 작용성화된 벤질 아지드(25)는 이에 상응하는 벤질 할라이드(24)로부터 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드와 같은 극성 용매중 나트륨 아지드와 같은 아지드염으로 대치시키거나 실온에서 18 내지 48시간동안 상전이 조건하에서 제조할 수 있다. 벤질 브로마이드(24)는 본 기술의 숙련가들에게 익숙한 많은 벤질산 할로겐화 방법에 의해 제조될 수 있다 :

예를들어, 톨루엔 유도체(23)의 벤질산 브롬화는 벤조일 퍼옥사이드와 같은 라디칼 개시제의 존재하에 실온에서 환류 조건까지 사염화탄소와 같은 불활성 용매중에서 일어난다.

반응도식 5는 단일결합(31), 에테르(34) 및 카보닐(37) 링커(linker)로서 A를 혼입시키기 위한 바람직한 시도를 설명한 것이다. 비페닐(31)은 문헌[참조 ; "Organic Reactions", 2, 6(1944)]에 설명된 것과 같이 화합물(29) 및 (30)을 Ullman 커플링시켜 제조한다. 에테르(34)는 유사하게 페놀(32) 및 할라이드(33) 사이의 Ullman 에테르 축합반응에 의해 제조될 수 있다[참조 ; Rusian chemical Reviews, 43,679(1974)]. 벤조페논 중간체(37)는 일반적으로 톨루엔(35) 및 적당한 벤조일 할라이드(36) 사이의 고전적인 프리델-크래프트(Friede1-Crafts) 아실화에 의해 수득가능하다[참조 ; G. Olah, "Frieded-Crafts and Related Reactions", Interscienc e, New York 1963-1964) ] .

다르게는, 치환된 비페닐 전구체(40) 및 이에 상응하는 에스테르(41)는 메톡시 옥사졸린(39)을 톨릴 그리그나드 시약으로 반응시켜 제조할 수 있다[참조 ; S.I. Meyers and E.D. Mikelich, J. Am. chem. Soc., 97, 7383(1975) ; 반응도식 6].

치환된 비폐닐 테트라졸 (31 ; R³=CN₄H)은 니트릴 전구체(R³=CN)로부터 하이드라조산을 사용하는(반응도식 7, 반응식 b) 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를들어, 니트릴(31)은 디메틸 포름아미드중 나트륨 아지드 및 염화암모늄과 함께 실온에서 30℃ 내지 환류온도에서 1 내지 10일동안 가열할 수 있다[참조 ; J.P. Hurwitz 및 A.J. Thomson, J. Org. Chem., 26, 3392(1961)]. 바람직하게는, 테트라졸을 반응도식 7, 반응식 a)에서 나타낸 바와 같이 적당히 치환된 니트릴(31)에 트리알킬틴 또는 트리아릴틴 아지드를 1, 3-양극성 환부가염반응시켜 제조한다[참조 ; S. Kozuma, et aI., J. Organometallic Chem., 337(1971)]. 요구되는 트리알킬 또는 트리아릴틴 아지드는 이에 상응하는 트리알킬 또는 트리아릴틴 클로라이드 및 나트륨 아지드로부터 제조된다. 화합물 42의 부속 주석 그룹을 산셩 또는 염기성 가수분해에 의해 제거하고 그 결과 생성된 유리 테트라졸은 트리틸 클로라이드 및 트리메틸 아민과 반응시킴으로써 트리틸그룹으로 보호하여 화합물 43을 수득한다. 상기 설명된 바와 같이 브롬화는 화합물 24을 제공한다. p-니트로벤질 및 1-에톡시에틸과 같은 다른 보호 그룹을 트리틸 그룹 대신 사용하여 테트라졸 부분을 보호할수 있다. 다른 그룹중, 이러한 보호 그룹을 도입할 수 있고 문헌[참조 ; T. W. Greene, Protective Group in Organic Chemistry, Wiley-Interscience(1980)]에 따른 방법에 의해 제거할 수 있다

[반응도식 1]

[반응도식 2]

[반응도식 3]

[반응도식 4]

[반응도식 5]

[반응도식 6]

[반응도식 7]

비사이클릭 전구체로부터 1, 2, 4-트리아졸의 좀 더 통상적이고 명확한 합성은 일반적으로 히드라진 유도체에 관련되고, 이는 N-N 결합 형성의 상대적인 어려움에 비해 C-N 및 C=N 결합 형성은 쉽기 때문이다[참조 ; J. B. Palya in Comprensive Heteroyclic, A. R. Katritzky(Ed.), Pergamon Press, New York(1984), Vol. 5, p.7692]. N-4상에 치환체가 있는 화합물의 합성은 반응도식 8에서 설명한 방법에 의해 시도될 수 있다. 크실렌 또는 저급 알코올중 어느것과 같은 적당한 용매중에 오르토에스테르(45), 아실히드라진(46) 및 아민(47)의 본질적인 혼합물을 환류온도 또는 환류온도 가까이에서 1 내지 24시간 동안 반응시켜 1, 2, 4-트리아졸(48)을 수득한다[참조 ; P. J. Nelson and K. T. Potts, J. Org. Chem. 27, 3243(1962) ; Y. Kurasawa et al., J Heterocyclic Chem., 23, 633(1986)]. 이러한 구조의 대체 접근 방안은 또한 N,N'-디아실히드라진(49)을 아민(47)과 축합시키거나 (50)과 같은 적당한 치환된 아미드라존을 환축합시켜 수행할 수도 있다[참조 ; Comp. Het. Chem. Vol. 5, p763].

이러한 시도의 융통성은 반응도식 9에 전개되어 있다. 그룹 R¹및 R²는 이의 이용성에 따라 좌우되는 오르토에스테르(45,52) 또는 아실히드라진(46,51) 부분에 의해 수반될 수 있다. 실험적으로는, 오르토에스데르 밋 아실히드라진을 우선 반응시켜 아미도, 1, 2, 4-옥사디아졸(53)을 생성하고 이것은 분리할 수 있지만 (안정하다면) 통상적으로는 동일 반응계내에서 아민(47)(또는 58 또는 64 ; 반응도식 10 및 11)과 반응시켜 궁극적으로 화합물(48)을 수득할 수 있다. 다르게는, 옥사디아졸(53)을 암모니아로 처리하여 더 단순한 트리아졸(54)로 변형시킬 수 있다. 이 종류의 알킬화로 N-1 및 N-2 치환된 생성물(55)의 혼합물이 수득된다[참조: K. T. Potts, J. Chem. Rev., 61, 87(1961) ; K. Schofield, M. R. Grimmett and B. R. T. Keene ; Heteroaromatic Nitrogen Compounds : The Azoles, Cambridge University Press, Cambrid·ge, (1976), p.81]. 간단한 1, 2, 4-트리아졸의 N-4 알킬화는 단지 드물게, 문헌[참조 ; M. R. Atkinson and J. B. Palya, J. Chem. Soc., 141(1954)]에서 찾아볼 수 있다. 이러한 N-l 및 N-2치환된 트리아졸로의 다른 시도는 화합물(56) 및 벤질히드라진(57)의 반응에 의해 설명될 수 있다. 화합물(56)에서, 점선은 결합의 유 또는 무 상태를 나타내는 것이므로 가능한 반응물이(R³COX, R²COX 및 NH₃) 또는 (R^lCONH₂및 R²COX) 또는 (R^lCOX 및 R²CONH₂) 또는 (R^lCONHCOR²)와 같게 된다 ; X는 Cl, OH 또는 H₂O와 같은 적당한 이탈 그룹을 나타낸다.

A=NHCO인 화합물을 위한 접근법은 매우 높은 작용화된 벤질아민(47) 대신 시판용 4-니트로벤질아민(58)을 사용하는 것이다. 이 방법으로 N-4-치환된 니트로벤질트리아졸(59)을 수득하고, 이것은 또한 상술한(반응도식 2)것과 유사한 방법으로 아미드-결합된 시스템(62) 및 (63)으로 제조될 수 있다. 화합물(59)로의 대체 접근 방법으로는 반응도식 8에서 일찌기 설명한 방법대로 N, N'-디아실히드라진(49) 또는 아미드라존(60)을 통하여 수행되는 것일 수 있다. 관련된 N-1(2) 치환된 시스템은 반응도식 9에서 일반화된 것과 같이 (54)를 4-니트로벤질 브로마이드로 알킬화시켜 제조할 수 있다.

그렇지 않으면, A=OCH₂인 화합물에 대해서, 반응도식 11이 시판용 4-메톡시- 또는 4-벤질옥시벤질아민(64)의 사용으로 탈보호될 수 있고 전술한(반응도식 3)것과 같이 추가로 작용화될 수 있는 화합물(65)를 제조할 수 있다는 것을 보여준다.

화합물(45) 및 (52)(반응도식 12)와 같은 오르토 에스테르는 가장 일반적으로 이미데이트 에스테르 하이드로 클로라이드(70)의 알코올 분해를 통해 수득가능하고 화합물(70)은 일반적으로 이에 상응하는 니트릴(69)로부티 무수 염화수소의 존재하에 알코올(일반적으로 메탄올 또는 에탄올)의 첨가에 의해 제조된다[참조 ;R. H. De Wolfe, Carboxylic Orthro Acid Derivatives : Preparation and Synthetic Application, A cademic Press, New York, pp.1-54]. 합성은 일반적으로 두 단계 과정으로 수행되는데, 첫단계는 아이드산 에스테르 하이드로클로라이드(70)의 제조 및 분리이다. 이 그룹의 저급 지방족 원(member)은 종종 다소 과량의 알코올 중 니트릴 냉용액에 무수 염화 수소 과량을 가함으로써 제조한다. 적당히 불활성인 용매, 예를들어 에테르, 벤젠, 클로로포름, 니트로벤젠 또는 1, 4-디옥산을 가한후, 그 결과 생성된 혼합물을 수시간 내지 1주일 동안 냉각하에(60℃) 정치하고 생성물을 흡입여과에 의해 수집하고 잔사 용액 및 염화수소 없이 세척한다[참조 ; S. M. McElvain and J. W. NeIson, J. Amer. Chem. Soc., 64,1825(1942) ; S. W. McEIvain and J. P. Schroeder, J. Amer. Chem. Soc.,71, 40(1949)]. 이러한 이미네이트 에스테르 하이드로클로라이드를 과량의 알코올과(일반적으르는 상기 사용한 것과 동일한 것) 6주까지 교반시키거나, 더 효율적으로는 이미데이트 에스테르 하이드로클로라이드를 에테르 중 5 내지 10배 과량의 알코올과 함께 2일까지 환류시킴으로써 오르토 에스테르로 전환시킨다.

더 높은 수율은 알코올 및 석유 에테르의 혼합물중에 실온에서 이미데이트 에스테르를 교반시켜 수득할수 있다[참조 ; S. M. McElvain and C. L. Aldridge, J. Am. Chem. Soc., 75, 3987(1953) ; Ibid, 80, 3915(1985)]. 상술한 방법에 의해 제조된 오르토에스테르는 지방족, 알케닐, 알키닐, 방향족, 할로겐, 에테르, 에스테르, 아미노, 니트로, 티오(다양한 산화상태로), 아미드 또는 우레탄 그룹을 포함하며, 상당히 큰 일련의 작용성을 혼입할 수 있다. 흔하게 사용되지 않는 또다른 시도로는 트리할로메틸 화합물(71) 또는 α-할로 에테르의 전기분해가 있으나 이 시도는 α-수소가 없는 할라이드로 제한되며 일반적으로 트리알킬 오르트벤조에이트의 합성에 적용시킨다[참조 ; H. Kevart 및 M. B. Price, J. Amer. Chem. Soc, 82, 5123(1960) ; R. A. McDonald and R. S. Krueger, J. Org. Chem., 31, 488(1966)].

아실 히드라진(46,51)은 이에 상응하는 에스테르(72; X=OR)을 알코올, 아세토니트릴, DMF 또는 피롤린과 같은 적당한 용매중의 히드라진(또는 히드라진 일수화물)과 0℃ 내지 환류온도에서 1 내지 18시간동안 반응시키는 간단한 방법으로 제조할 수 있다(반응도식 13). 관련된 산(X=OH), 무수물(X=OCOR), 아미드(X=NH₂) 또는 산 할라이드(X=Cl, Br)도 사용될 수 있지만, 좀더 반응성인 산 유도체(예를들어, 산 할라이드)가 일반적으로 N,N'-디아실히드라진(49)의 제조에 사용되고, 단 좀더 큰 크기의 R¹(2) 그룹이 상당히 적은 반응성 종류를 유도하게 되는 경우는 제외된다.

대칭적 N,N'-디아실히드라진(49)은 2당량의 아실할라이드(72 ; X=Cl, Br)를 히드라진과 반응시키거나, 달리는 이에 상응하는 모노아실히드라진을 산화시켜 제조하는 것이 가장 좋다. "혼합된" N,N'-디아실히드라진(49)은 우선 모노아실히드라진(46,51)을 제조하고 그 다음 적당한 아실 할라이드(72: X-C1, Br)와 반응시키는 두-단계 반응을 통해 수득된다.

벤질히드라진(57 ; 77)은 히드라진에 대한 라쉬그(Raschig) 방법의 변형에 의해, 암모니아를 벤질 아민(76)으로 치환시키고 이것을 클로라민 또는 하이드록실 아민-O-설폰산으로 아민화시킴으로써 제조할 수 있다[참조: W. W. Schienl, Aldrichimica Acta, 13, 33(1980)]. 반응도식 14의 반응식 b)에 설명되어 있다. 알킬 히드라진은 또한 알킬 할라이드 또는 설페이트로부터 제조하여 왔다. 이러한 경향은 폴리알킬화에 대한 것이지만, 모노알킬화가 벌크(bulk) 그룹(즉, 벤질, 24) 또는 대단히 큰 히드라진의 사용에 의해 용이하게 된다[참조 ; S. N. Kast, et al, Zh. Obshch, Khim, 33, 867(1963) ; C. A., 59, 8724e (1963) ] .

벤질아민(76)은 많은 방법으로 제조될 수 있고, 이중 가장 통상적인 방법은 반응도식 14의 반응식 a)에 설명되어 있다. 가장 직접적인 시도인 할라이드의 아미노분해는 종종 2급, 3급 및 4급 아민의 형성에 의해 수반된다[참조 ; J. Amer. Chem. Soc., 54, 1499, 3411(1923)].

좀더 효율적인 시도는 다른것들 중에서도 촉매적 환원, 수소화물 시약, 트리페닐포스핀 또는 염화주석에 의해 상응하는 벤질아지드를 환원시키는 겻에 관계되는 것이다[참조 ; S. N. Maiti, et al., Tetrahedron Letters, 1423(1986)]. 벤질할라이드(24)와 칼륨(또는 나트륨) 프탈이미드의 반응후 중간체 N-벤젤 프탈이미드(73)를 가수분해 또는 히드라진 분해하는 것은 1급 아민의 가브리엘(Gabriel) 합성을 수행하는 것이면 두 단계를 위한 내성의 광범위한 작용 그룹 및 조건의 온화성의 관점에 있어서 매우 관심을 끈다[참조 ; M. S. Gibson and R. W. Bradshaw, Angew Chem. Int. Ed. Engl. 7, 919(1986)]. 벤즈알데히드(75)를 니켈 촉매를 사용하여 암모니아 및 수소로 환원적 아민화하는 것은 또 다른 통상적인 시도이다[참조 ; Organic Reactions, 4, 174(1948 )]. 금속 수소화물에 의한 벤조니트릴의 환원 또는 촉매적 수소화도 일반적으로 사용된다[참조 ; J. Chem. Soc. 426(1942) ; J. Amer. Che. Soc., 82, 681, 2386(1960) ; Organic Reactions, 6, 469(1951)]. 다른 시약은 중간체(24),(74) 및 (75) 내지 (76)의 전환을 위해 사용되어 왔다[참조 ; J. T. Harrison and S. Harrison, Compendium for Organic Synthetic Methods, John Wiley and Sons, New York, Vo1.1-5 (1971-1984) ] .

[반응도식 8]

[반응도식 9]

[반응도식 10]

[반응도식 11]

[반응도식 12]

[반응도식 13]

[반응도식 14]

피라졸에 대한 일반적이고 융통성 있는 시도는 일반식(80)의 피라졸에 대한 반응도식 15에서와 같이 1, 3-이작용성 화합물을(일반적으로 디카보닐) 히드라진 또는 이의 유도체와 축합시키는 것에 관련되고 문헌[참조 ; G. Corspeau and J. Elguerv. Bull. Soc. Chim. Fr. 2271(1970)]에 기술되어 있다. 드물게는 피라졸을 N-N 결합이 폐환되는 마지막 단계에서 제조한다[참조 ; J. Elguerv in Comprehensiv Heterocyclic Chemistry, S. R. Katritzky(Ed.) Pergamon Press, New York, Vol. 5 (1984), p.274 ; J. Barluenga, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2275(1983)].

예를들어, A=NHCO 또는 OCH₂인 일반식 84 및 87의 화합물은 트리아졸 시리즈(반응도식 2 및 3)에 대해 설명한 각각의 반응도식 16 및 17에서 설명된 것과 같이 니트로벤질(81) 및 알콕시벤질(85) 중간체를 통해 제조될 수 있다.

히드라진 수화물 또는 벤질 히드라진 유도체와의 1, 3-디카보닐 화합물의 축합반응은 일반적으로 0℃ 내지 환류온도에서 1 내지 18시간 동안 저급 알코올, 에테르, 또는 THF와 같은 적당한 용매중에 두 성분을 혼합하여 수행한다.

피라졸(79)의 알킬화는 예비 형성된 나트륨(또는 칼륨) 피라졸 염과 DMF 또는 DMSO와 같은 극성 용매중 적당히 치환된 벤질 할라이드(5)를 0℃ 내지 실온에서 반응시키거나, 트리아졸 시리즈에 대해 설명된 것과 같이 유사용매 및 중탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 산 포착제 중에서 유리 피라졸(79) 및 (5)의 반응에 의해서 수행될 수 있다.

어느 시도에서든, 다양한 비율의 N-1 및 N-2 치환된 피라졸(80, 81 또는 85)의 혼합물이 일반적으로 수득되며 통상적인 크로마토그라피 방법에 의해 분리될 수 있다.

1,3-디카보닐 화합물의 합성은 문헌에서 상당한 관심을 끌어왔고 본 발명의 관심사인 1,3-디케톤(78)에 대한 중요한 접근법은 반응도식 18에 설명되어 있다.

에스테르(72 ; X=OR)는 알코올, DMF, DMSO 또는 벤젠과 같은 적당한 용매중 나트륨 에톡사이드, 나트륨 수화물 또는 나트륨 아미드와 같은 염기를 사용하여 0℃내지 환류온도에서 4 내지 l8시간 동안 30내지 70% 효율로 메틸 케톤(88)과 반응시킬 수 있다[참조 ; J. M. Sprague, L. J. Becknam and H. Adkins, J. Amer, Chem. Soc., 56, 2665(1934)]. n-BuLi에 의한 히드라진(89)의 금속화 다음에는 카복실산 클로라이드(72 ; X=Cl)와 반응시키고 계속해서 가수분해하여 화합물(78)을 수득한다[참조: D. Enders and P. Wenster, Tetrahedron Lett. 2853(1978)]. 비 -친핵성 메시틸 리튬으로 화합물(88)을 금속화한 후 아실화하여 또한 화합물(78)을 수득한다[참조; A. K. Beck. M. S. Hoelstein and D. Seebach, Tetrahedron Lett., 1187(1977) ; D. Seebach, Tetrahedron Lett. 4839(1976)].

반응도식 18의 반응식 b)에서와 같이, 그리그나드시약을 통해 β-케트 카복실산 클로라이드에 첨가하는 것은 저온에서의 단일 첨가반응으로 제한되어 화합물(78)을 수득할 수 있다[참조: C. D. Hurd and G. D. Kelso, J. Amer. Chem. Soc. 62., 1548(1940) ; F. Sato, M. Trone, K. Oyuro, and M. Sato, Tetrahedron Lett., 4303(1979)]. 리튬 디알킬 구리(R₂CuLi) 시약도 사용되어 왔다[참조 ; Luong-Thi and Riviero, J Organomet. Chem. 77, C52(1974)]·유사하게는, β-케토에스테르(91)의 단일 음이온에 알킬리튬 시약(R²Li)을 첨가하여 1, 3-디케톤을 수득한다[참조 ; S. N. Huckin and L. Weiler, Can. J. Chem., 52, 1379 (1974) ] .

에쉔모저(Eschenmoser)는 트리부틸포스핀, 트리에틸아민 밋 리튬 퍼클로레이트의 케토 티오에스테르(92)의 황 압출 반응을 통해 β-디케톤을 합성한 것을 증명하였다[참조 ; S. Eshenmoser, Helv. Chim. Acta., 54, 710(1971) ] .

Pd°에 의해 촉매된 β-디케톤(78)에 대해 α,β-에폭시 케톤(93)의 자리바꿈 반응이 보고되어 있다 [참조 ; R. Noyori, J. Amer. Chem. Soc. 102, 2095(1980)].

화합물(95)와 같은 혼합된 무수물은 카복실산(94) 및 트리플루오로아세트산 무수물로부터 수득가능하며, β-디케톤(97)의 에놀 트리플루오로아세테이트를 제조하기 위한 아실레이트 알킨(1)로 나타난다. 메탄올과 함께 환류시킴으로써 트랜스 에스테르화하여 β-디케톤(78)을 유리시킨다[참조 ; A. L. Henne and J. M. Tedder, J . Chem. Soc., 3628 (1953) ].

[반응도식 15]

[반응도식 16]

[반응도식 17]

[반응도식 18]

[반응도식 18 (계속)]

피롤 합성에 대한 접근으로 대부분의 어떠한 다른 헤테로사이클 보다도 문헌에 폭넓은 관심이 집중되었으며, 수많은 그들의 제조방법이 출판되었다[참조 ; R. J. Sundberg in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", A. R. Katritzky(Ed.), Pergamon Press, New York(1984), Vol. 4, p.705 ; Synthesis, 1946, 281]. 하기의 논의는 본 발명의 일반적인 범위에 속하는 피롤 합성에 대한 가장 통상적인 안정한 방법에 한정된다.

1,4-디카보닐 화합물과 암모니아, 1급 아민 또는 관련 화합물과의 환 축합 반응인 팔-크노르(Paa1-Knorr) 반응이 가장 일반적이고 폭넓게 사용되는 피롤 합성 방법의 하나이다[참조:R. A. Jones and G. P. Bean, "The Chemistry of Pyrroles", Academi c Press. London, 1977 ; p.77-71]. 이러한 접근의 보편성은 반응도식(19)에 나타낸 바와같이, 디카보닐 전구체(98)의 유용성에 의해 주로 결정된다. 상기의 디케톤을 용매(예 : 벤젠, 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드) 중에서 촉매(예 : 황산, 아세트산, p-톨루엔설폰산, 알루미나 또는 심지어 티타늄 테트라클로라이드)를 사용하여 암모니아 또는 아민과 함꼐 가열시킴으로써, 화합물(99)와 같은 피롤을 제조할 수 있다. 적절한 아릴메틸아민(76, 반응도식 14)을 선택하여 전술한 방법(반응도식 1 내지 3)을 사용하여 궁극적으로 다양한 A-결합제를 완전히 제조된 피롤(100)에 삽입시킬 수 있다. 또 다른 방법으로, 전술한 조건하(반응도식1, 9 또는 15)에서 이치환된 피롤(99a)을 벤질할라이드(24)로 알킬화시켜 동일한 화합물(100)을 수득할 수 있다.

염화제일구리의 존재하에 디인(101)을 아민과 폐환시키는 반응이 보고되어 있지만(반응도식 20, 반응식a), 이러한 접근은 일반적으로 디인이 대개 알킨의 산화 커플링에 의해 제조됨으로 인해, 대칭적으로 치환된 피롤의 제조방법에 한정된다[참조 ; K. E. Schulte, J. Reish, and H. Walker, Chem. Ber. 98, (1965) ; A. J. Chalk, Tetrahedron Lett. 3487(1972)].

푸란(103)은 아민으로 처리함으로써 피롤로 직접 전환되지만, 요구되는 까다로운 조건(400℃/AI₂O₃)들은 그의 보편성은 방해한다. 2, 5-디알콕시테트라 하이드로푸란(105)은 푸란(또는 1,4-디카보닐) 등가물 보다도 더 흔히 사용되어 오고 있으며, 지방족 또는 방향족 아민(및 심지어는 약한 친핵성 설폰아미드)과 용이하게 반응시켜 반응도식(20)의 반응식(b)에 제시된 피롤을 수득한다[참조 ; J. W. F. Wasley and K. Char, Synth. Commun. 3, 303(1973)]. 시판되는 2,5-디알콕시테트라 하이드로푸란(105)(R¹=R²=H)이 일반적으로 1-치환된 피롤을 제조하기 위한 화합물로 제한됨에도 불구하고, 보다 많이 치환된 시스템이 적절한 푸란(103)을 반응도식(20)의 반응식(b)에 제시된 보다 많이 치환된 2,5-디알콕시테트라 하이드로푸란(105) 3단계 알코올가수분해 시킴으로써 수득할 수 있다[참조 ; N. L. Weinberg and H. R. Weinberg, Chem. Rev., 68, 449(1968) ; N. Elming, Adv Org. Chem., 2, 67(1960)].

한쯔쉬(Hantzsch) 합성방법은 암모니아 또는 1급 아민의 존재하에 α-할로케톤(106)과 β-케트에스테르의 축합에 의해 반응도식(21), 반응식(a)에 제시된 바와같은 화합물(108))과 같은 피롤을 수득하는데 사용된다[참조 ; A. Hantzsch. Chem. Ber., 23, 1474(1890) ; D. C. Von Beelen, J. Walters, and S. von der Gen, Rec. Trav. Chim. 98, 437(1979)]. 수년간 보고된 수많은 변형방법중에서, 화합물(106)을 용이하게 구입할 수 있는 α-하이드록시알데히드 또는 니트로알켄으로 치환시키는 방법이 이러한 중요한 방법의 융통성 및 보편성을 확장시켰다[참조 ; D. M. Mckinnon, Can. J. Chem. 43, 2628(1965) ; H. George and H. J. Roth, Arch. Pharm. 307, 699(1974) ; C. A. Grok and K. Camenisch, Helv. Chem. Acta. 36, 49(1953) ] .

밀접하게 관련된 크노르 축합은 아미노 카브닐 화합물(또는 그들의 전구체)과 카보닐(또는 디카보닐) 화합물과의 반응을 포함한다[참조 ; J. M. Patterson, Synthesis

, 282(1976)]. 2, 3- 또는 2, 5-이치환된 피롤(111 및 114)의 대표적인 제조방법에 반응도식(21)의 반응식(b) 및 (c)에 제시되어 있다[참조 ; S. Umio et al., Jap. Pat, 7018653, Fujisawa Pharmacenticals Co., Ltd., 1970(C. A. 73, 77039, 1970) ; K. Tanaka, K. Kariyone, S. Umio, Chem. pharm, Bull. (Tokyo), 17, 611(1969) ].

적절히 작용화된 피롤의 제조는 일반식(l)의 피롤의 다른 제조방법이다. 메틸(또는 에틸) 5-포밀-1H-피롤-2-카복실레이트(119)는 특히 본 발명에 청구된 피롤에 대해 유용한 중간체이며, 반응도식(22)의 반응식(a)에 제시된 수많은 방법에 의해 제조된다[참조 ; W. A. Davies, A. R. Pinder and I. G. Morris, Tetrahedron 18, 405(1962) ;Org. Syn. Vol. 36, p.74 ; Org. Syn. Vol. 51].

보다 최근에, 울리히(Ullrich)는 반응도식(22)의 반응식(b)에 제시된 비닐위치의 N,N-디에틸포름 아미드 유도체로서 3-(N,N-디메틸아미노)아크롤레인(121)을 사용하여 화합물(122)와 같은 비닐위치 시스템을 포함하는 피롤의 빌스미어-학크(Bilsmeyer-Haack) 포밀화를 확장시켰다[참조 ; F. W. Ullrich and E. Breitmaier, Synthesis, 641(1983) ; W. Heinz, et a1., Tetrahedron, 42, 3753(1986)].

본 발명에 청구원 피롤에 대해 특히 관심있는 시도가 최근 보고되었으며, 이로써 6-디메틸아미노-1-아자풀벤 이합체(125)의 리티아화(lithiation)에 있어서 적합한 친전자제로 처리한 후, 가수분해시켜, 반응도식(23)에 제시된 5-치환된 피롤-2-카복스알데히드(99a; R₂=CHO)를 유도한다[참조 ; J. M. Muchowski and P. Hess, Tetrahedron Lett., 29, 777(1988) ] .

반응도식(23a)는 일반적으로 적절한 벤질 할라이드(이미 언급한 바와 같이, 반응도식 1, 9 또는 15)를 사용한 화합물(99a)의 N-알킬화에 이어서, 해당 분야의 전문가에게 공지된 유사한 방법을 사용하여 불완전한 그룹의 표준 조절에 의해 일반식(I)의 피롤(100)을 제조하는 방법을 기술하고 있다.

[반응도식 19]

[반응도식 20]

[반응도식 21]

[반응도식 22]

[반응도식 23]

[반응도식 23a]

본 명세서에는 본 발명에 청구된 R₁및 R₂에 대한 특정한 작요성 그룹의 일반적인 제조방법이 기술되어있다. 앞서와 같이, 존재하는 모든 작용성 그룹이 제안된 화학적 변형과 일치되어야만 한다는 사실을 유기합성 분야의 전문가들은 이해해야 한다.

반응도식(24)의 반응식(a)에 제시된 바와같이, R₁또는 R₂가 CH₂OH인 벤질릭 헤테로사이클(125)은 해당분야의 전문가에게 공지된 유사한 다양한 방법을 사용하여 상응하는 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트로 전환시킬 수 있다. 바람직하게, 알코올(125)은 20℃ 내지 용매의 환류온도하의 불활성 용매중에서 티오닐클로라이드를 사용하여 클로라이드(126)로 전환된다.

클로라이드(126)는 다양한 친핵제로 치환될 수 있다. 예를들어, 20°내지 100℃에서 DMSO중의 과량의 시안화나트륨은 시아노메틸 유도체(127)을 형성시키는데 사용할 수 있다. 이들 니트릴(127)은 강산 또는 염기로 처리하여 카복실산(128)으로 가수분해시킬 수 있다. 바람직하게는, 환류온도에서 2 내지 96시간 동안 수성농염산/빙초산의 1:1(V/V) 혼합물을 사용하여 처리하거나 또는 96시간동안 20℃ 내지 환류온도에서2 내지 알코올 용매(예 : 에탄올 또는 에틸렌 글리콜)중에서 1N 수산화 나트륨으로 처리하는 방법이 사용될수 있다. 또다른 방법으로 니트릴 그룹은 먼저 황산중에서 교반시켜 아미드를 형성한 다음, 이어서 산성 또는 염기성 가수분해로 카복실산(128)을 공급하는 2단계로 가수분해시킬 수 있다.

이들 카복실산(128)은 표준방법, 예를들어, 염화수소 또는 유사한 촉매를 함유하는 적절한 불활성 용매중에서 카복실산(128)을 알코올과 교반시키거나, 또는 먼저 카복실산(l28)을 티오닐클로라이드 또는 옥살릴클로라이드를 사용하여 상응하는 산 클로라이드로 전환시킨 다음, 이어서 적절한 알코올로 처리함으로써 에스테르(129)로 에스테르화시킬 수 있다. 카복실산(128)은 또한 LiAlH₄또는 B₂H₆와 같은 환원제를 사용함으로써, 방법(125) 내지 (130)의 전반적인 동족회(honologation)을 수행하여 상응하는 하이드록시메틸 화합물(130)로 환원시킬 수 있다.

알코올 유도체(125 또는 130)는 아실화시켜 다양한 방법으로 에스테르(131)를 수득한다. 반응도식(24)의 반응식(b)에 제시된 바와같이, 아실화는 적절한 용매(예 : 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란) 중에서 염기(예 : 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재하에 1 내지 3당량의 아실할라이드 또는 무수물을 사용하여 성취할 수 있다. 또 다른 방법으로, 상기 알코올(125, 130)은 촉매량의 4-(N, N-디메틸아미노)피리딘-(DMAP) 존재하에 문헌[참조 : A. Hasmer, Tetrahedron Lett. 46, 4475(1978)]의 방법을 통해 카복실산 및 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC)와 반응시켜 아실화시킬 수 있다. 촉매량의 DMAP를 임의로 사용하여 20° 내지 100℃에서 2 내지 48시간 동안 피리딘중의 카복실산 무수물 용액으로 화합물(125) 또는 (130)을 처리하는 방법이 바람직하다.

에테르(132)는 반응도식(24)의 반응식(c)에 제시된 바와같이, 알코올로부터 용매(예:DMF 또는 DMSO)중에서 화합물(125)를 칼륨 3급 부톡사이드 또는 수소화나트륨에 이어 25℃에서 1 내지 20시간 동안 R⁴L(여기서, L은 할로겐, 메실레이트 또는 토실 레이트 그룹이다)로 처리함으로써 제조할 수 있다. 또다른 방법은, 클로라이드(126)를 용매로서 R⁴OH중에서 또는 극성용매(예 : DMF)중에서 1 내지 3당량의 R⁴OM(여기서, M은 나트륨 또는 칼륨이다)으로 25℃에서 2 내지 10시간 동안 처리함으로써 에테르(132)를 또한 수득할 것이다. 상기의 에테르(132)는 또한, 예를들어, 화합물(125)를 60℃ 내지 160℃의 무기산(예 : 염산 또는 황산)을 함유하는 R⁴OH 중에서 3 내지 15시간 동안 가열함으로써 제조할 수 있다.

반응도식(24)의 반응식(d)에 제시된 바와 같이, 아미드(133)는 전술한 바와같이 (반응도식 2) 그리고 해당분야의 전문가에 공지된 것과 유사한 방법을 통해 카복실산(128)으로부더 제조할 수 있다.

반응도식(25)의 반응식(a)는 암모니아로 치환시키거나, 또는 갈브릴(GaIbriel)합성 방법을 통해, 또는 나트륨아지드 치환시킨 다음, 전술한 바와같이 환원시킴으로써(반응도식 14) 클로라이드(126)로부터 아민(134)을 수득할 수 있는 방법을 제시하고 있다. 동족체아민(134)에 대한 접근은 니트릴(127)을 예를들어, 금속 수소화물 제제(예 L LiAlH₄)로 환원시키거나, 촉매적 수소화를 통해 수득할 수 있다. 상기 아민(134)은 해당 분야의 전문가에 공지된 것과 유사한 표준방법을 사용하여 설폰아미드(135) 및 카바메이트(136)로 전환시킬 수 있다.

반응도식(25)의 반응식(b)는 콜로라이드(126)로 부터 알킬 머캅탄의 나트륨 또는 칼륨염으로 치환시킴으로써 티오에테르(137)를 제조하는 방법을 기술하고 있다. 설파이드(137)는 다양한 산화제, 예를들어, 과산화수소, 과요오드화나트륨, 3급 부틸 차아염소산염, 과브롬화 나트륨 또는 과산화카복실산을 사용하여 상응하는 설폭사이드 및 설폰 유도체(138)로 산화시킬 수 있다[참조 :S . Palai, The Chemistry of Funtional Groups, Supplement E, pt. 1. pp. 539-608, Wiley, New York(1980)].

황의 다른 도입은 화합물(139)의 하이드록실 그룹을 티올아세트산 유도체(141)로 전환시킨 다음 [참조: J. Y. Gauthier, Tetrahedron Lett. 15(1986)], 이어서 반응도식(25)의 반응식(c)에 기술된 바와 같이 가수분해시켜 머캅탄(142)으로 전환시킴으로써 성취할 수 있다.

또한 반응도식(25)의 반응식(c)에 제시된 바와같이, 하이드록실 그룹은 다양한 불소화제(예:DAST)에 의해 그의 상응하는 플루오로 화합물(140)로 전환시킬 수 있다.

니트릴(127)은 반응도식(25)의 반응식(d)에 제시한 바와같이 히드라조산을 사용하는 다양한 방법에 의해 상응하는 테트라졸 유도체(143)로 전환시킬 수 있다. 예를들어, 니트릴 30℃ 내지 환류온도에서 1 내지 10일간 DMF중의 나트륨아지드 및 염화암모늄과 함께 가열시킬 수 있다[참조 : J. P. Hurwitz and A. J.Tomson, J. Org. Chem., 26 3392(1961)]. 바람직하게, 테트라졸은 반응도식(7)에서 전술한 바와같이, 적절히 치환된 니트릴에 대한 트리알킬틴 또는 트리아릴틴 아지드의 2, 3-디폴라 환부가에 의해 제조한다.

반응도식(26)의 반응식(a)에 제시된 바와같이, 화합물(125)의 하이드록시메틸 그룹은 온화한 산화제(예 : 이산화망간 또는 세릭 암모늄 니트레이트)를 사용하여 상응하는 알데히드(144)로 산화시킬 수 있다. 상기의 알데히드는 위티그(Witting) 및 위티그-호너(Horner)-엠몬스(Emmons) 반응을 통해 전형적인쇄-연장반응을 시킴으로써 화합물(146)과 같은 알케닐 화합물을 직접 수득하거나, 또는 그리그나드(Grignard) 및 리튬사악과 반응시켜 알코올(145)을 수득할 수 있다. 이들 알코올은 표준 방법, 예를들어, 먼저 상기의 알코올(145)을 상응하는 메실레이트, 토실레이트 또는 할라이드 유도체로 전환시킨 다음, 이어서 적절한 염기(예 : DBU, 트리에틸아민 또는 칼륨 3급-부록사이드)를 사용하여 제거시켜 상응하는 알케닐화합물(146)로 탈수시킬 수 있다.

알케닐-치환된 헤테로사이클에 대한 또다른 접근은 반응도식(26)의 반응식(b)에 제시된 바와 같이, 상응하는 헤테로사이클(l47)을 통해 얻을 수 있다. 25℃의 불활성 용매(예 : 사염화탄소)중에서 N-브로모석신이미드의 존재하에 1 내지 4시간 동안 UV-조사에 의해 화합물(147)을 유리-라디칼 브롬화시켜 브로마이트(148)를 수득한다. 이들 중간체(148)를 적절한 염기(예 : DBU,트리에틸아민, 또는 칼륨 3급-부톡사이드)로 처리하여(압도적으로 또는 유일하게) 트란스-알케닐헤테로사이클(149)을 수득한다. 상응하는 시스-알케닐 유도체(151)는 상술한 바와같이(화합물 146에 대해)제조하거나, 또는 오스뮴 테르록사이드 및 과요오드화나트륨을 사용하여 트란스-알케닐 화합물(149)로부티 산화분해시킴으로써 위티히 화학을 따르는 알데히드(150)를 수득할 수 있다.

[반응도식 24]

[반응도식 25]

[반응도식 25 (계속)]

[반응도식 26]

본명세서에는 본 발명에서 청구한 R¹및 R²에 대한 특정 작용성 그룹의 일반적인 제조방법이 기술되어있다. 전술한 바와같이, 존재하는 모든 작용성 그룹은 제안된 화학적 변형과 일치해야만 함을 유기합성 분야의 전문가는 이해해야 한다.

본 발명의 화합물 및 그들의 제조방법은 하기의 실시예에 의해 또한 이해될 수 있으나, 이를 제한하고자 함은 아니다.

[실시예 1]

파트 A : 에틸 4'-아지도메틸비페닐-2-카복실레이트

DMF(40ml)중의 메틸 4'-브로모메틸비페닐-2-카복실레이트(5.0g,16.4mmol)의 용액에 나트륨 아지드(2.7g, 41mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켜, 여과하고, 여액을 물과 에딜아세테이트(100ml)사이에 분배시킨다. 수성상은 에틸 아세테이트(100ml)로 1회이상 추출하여, 합한 유기상을 물(3×100ml) 및 포화수성 염화나트륨(l00ml)으로 세척한 후, 건조(MgSO₄), 여과 및 농축시켜, 오일성 잔사(3.9g)를 수득하고, 이는 다시 정제시키지 않고, 후속 공정에 사용한다 : NMR(200MHz : CDCl₃, TMS)δ: 7.9-7.2(m, 8H), 4.37( s,2H), 및 3.60(s,3H).

파트B : 4-및 5-부틸-1-[(2'-카보-메톡시비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 3-트라아졸

메틸 4'-아지도메틸비페닐-2-카복실레이트(2.0g, 9.7mmol) 및 1-헥신(10ml)의 용액을 2일간 환류(70내지 71℃)시킨다. 진공하에 농축시켜 황색 오일성 잔사 3.2g을 수득하고, 이로부터 두개의 이성체는 중성알루미나를 사용한 섬광 크로마토그래피를 통해 분리할 수 있다(150g, 활성 I ; 20% EtOAc/헥산).

4-이성체(고 Rf 치) 0.58g 및 5-이성체(저 Rf치) 0.47g이 분리된다 : NMR(4-이성체 ; 200MHz ; CDCl₃, TMS)δ: 7.86-7.20(m, 9H), 5.55(s,2H), 3,63(s,3H), 2.72(t, J=Hz, 2H),1.69-1.61(m, 2H), 1.43-1.25(m, 2H), 0.92(t, J=-7.5Hz, 3H).

NMR(5-이성체 : 200MHz ; CDCl₃, TMS) 2.72ppm에서의 삼중선이 2.54ppm으로 이동되는 것을 제외하고는 4-이성체와 동일하다.

파트 C : 4-부틸-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 3-트리아졸

메탄올(20ml)중의 4-부틸-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 3-트리아졸 480mg(1.37mmol)에 4N NaOH(20ml)를 가한다. 생성된 슬러리(slurry를 환류하에 2 내지 6시간 동안(또는 균질 용액이 생성될 때까지) 교반시킨다. 에탄올은 회전증발에 의해 제거하고, 잔사는 물을 사용하여 35ml용적으로 희석시킨다. 묽은 HCl을 사용하여 pH 4로 적정함으로써 끈적거리는 침전을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 추출한다 ; 유기층 NgSO₄상에서 건조, 여과 및 농축시켜 백색고체 438mg을 수득한다; 융점 90내지 95℃, NMR(200MHz ; CDCl₃, CD₃OD, TMS)δ : 7.93-7.24(m, 9H), 5.52(s, 2H), 2.69(t, J=7.5Hz, 2H), 1.67-1.59(m, 2H), 1.42-1.37(m, 2H), 0.92(t,J=7Hz, 3H).

[실시예 2]

5-부틸-1- [ (2'-카복시비페닐-4-일 )-메틸]-1, 2, 3-트리아졸

5-틸-1-[(2'-카복실메틸비페닐-4-일)-메틸]-1, 2, 3,-트리아졸(458mg,1,3mmol)로부터 실시예1, 부분 C의 방법을 사용하여 표제 화합물 363mg을 수득한다 ; 융점 50 내지 56℃. NMR(200MHz ; CDCl₃, TMS)δ : 7.96-7.13(m, 9H), 5.53(s, 2H), 2.52(t, J=7Hz, 2H), 1.60-1.45(m, 2H), 1.40-1.25(m, 2H), 0.85(t, J=7Hz, 3H).

[실시예 3]

파트 A : 4'-아지도메틸-2-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐

본 화합물은 실시예 1, 파트 A의 방법에 따라 제조한다. 4'-브로모메틸-2-(1-트리페닐메틸-2-테트리롤-5-일) 비페닐(5.0g, 9mmol)로 부터 백색 고체의 표제화합물 4.5g을 수득한다.

NMR(200MHz ; CDCl₃,TMS)δ: 7.93-6.88(m, 23H), 4.24(s, 2H).

파트 B : 4-및5-부틸-1-2'(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]1, 2, 3-트리아졸

이들 화합물은 실시예 1, 파트 B의 방법에 따라 제조한다. 4'-아지도메틸-2-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐(4.5g, 8.7mmol)로부터 조 이성체 5.4g을 수득하고, 이를 실리카겔 상(300g, 50% Et₂0/헥산)에서 크로마토그래피로 정제시킨다.

4-부틸 이성체 1.81g이 수득된다 : NMR(200MHz, CDCl₃, TMS)δ : 8.0-6.87(m, 24H), 5.35(s, 2H), 2.60(t, J=7.5Hz, 2H), 1.59-1.51(m, 2H), 1.38-2.27(m, 2H), 0.89(t, J=7Hz, 3H).

방향족 영역내의 분산(splitting)형태에 있어서의 작은 변화및 2.60ppm으로 이동되는 것을 제외하고는 거의 동일한 NMR을 나타내는 5-부틸 이성체 1.49g이 또한 수득된다.

파트C : 4-부틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 3-트리아졸

물(15ml)중의 4-부틸-1-[2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-일)비페닐-4-일)메틸-1, 2, 3-트리아졸(1.45g, 2.4mmol)의 슬러리에 물중의 트리플루오로아세트산 용액(1/1, 30ml)을 몃분간에 걸쳐 적가한다. 슬러리는 다시 30분간 교반시킨후, 4N NaOH(50ml)로 염기성으로 만든다. 혼합물 에테르(100ml)로 2회 추출하고, 수성상 4N HC1을 사용하여 pH 4로 산성화시켜 백색고체를 수득하고, 이를 흡입여과하여, 물 및 헥산으로 세척한 후 진공하에 건조시켜 백색고체 754mg(87%)을 수득한다 : NMR(200MHz, CDCl₃, TMS)δ : 7.91-7.00(m, 9H), 5.40(s, 2H), 2.53(t, J=7Hz, 2H), 1.56-1.48(m, 2H), 1.33-1.22(m, 2H), 0.86(t, J=7Hz, 3H).

[실시예 4]

5-부틸-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 3-트리아졸

본 화합물은 실시예 3, 파트 C와 동일한 방법을 사용한다.

이 경우에 수성상을 산성화시켜 고무상 침전을 생성하고, 이는 에틸아세테이트로 추출할 수 있다. 유기층을 건조(MgSO₄), 여과 및 농축시켜 백색고체로서의 표제화합물의 수득한다. 5-부틸-1-[2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]-1, 2, 3-트리아졸(1.4g, 2.3mmol)로부터 표제화합물 600mg(71%)을 수득한다 : NMR(200MHz, CDCl₃, CD₃, OD, TMS)δ : 7.78-7.06(m, 9H), 5.47(s, 2H), 2.60-2.52(t, J=8Hz, 2H), 1.65-1.50(m, 2H), 1.41-1.30(m, 2H), 0.91(t, J=7Hz, 3H).

표 1에서 제시된 1, 2, 3-트리아졸은 실시예 1 내지 4의 방법 또는 전술한 방법에 의해 제조할 수 있거나 제조된 본 발명의 화합물의 예이다.

[표 1]

1, 2, 3-트리아졸

[실시예 67]

파트 A : 메틸 4'-아미노메틸비페닐-2-카복실레이트 하이드로클로라이드

메탄올(1

)중의 메틸 4'-아지도메틸비페닐-2-카복실레이트(111g, 0.42mol ; 파트 A, 실시에 1참조) 및 5% 탄소상 Pd의 혼합물을 실온에서 밤새 59psi H₂대기하에 파르(parr)장치에 가한다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고, 여액은 황색의 점성 잔사(88g)로 농축시킨다. 상기의 조 아민을 에틸 아세테이트(500ml)에 용해시켜, 0℃로 냉각하고, 염화수소로 포화된 에털아세테이트의 0℃로 냉각하고, 염화수소로 포화된 에틸아세테이트 0℃용액으로 적정하여 침전(110ml)을 형성한다.

침전은 진공여과에 의해 수거하여, 에틸 아세테이트, 헥산으로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 48.5g (42%)을 수득한다 : 융점 200 내지 203℃

상응하는 니트릴을 유사하게 제조한다. 4'-아지도메틸비페닐-2-니트릴(22.8g, 97.3mmol) (참조 : 실시예1, 파트 A)로부터 상응하는 아민 하이드로클로라이드(15.4g : 68%)를 수득한다; 융점 230℃(분해). NMR (200MHz, CDCl₃, CD₃OD, TMS)δ : 7.81-7.47(m, 8H), 4.19(s, 2H), 4.0(br, 3H ; 교환 D₂O)

파트B : 3-부틸-5-메톡시에틸-4-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)]메틴1, 2, 4-트리아졸

크실렌(50ml)중의 트리에틸 오르토발레레이트(3.3g,16.2mmol), 메톡시아세트 하이드라지(1.7g, 16.2mmol) 및 DBU(1.8g, 11.9mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켜, 에틸 4'-아미노메틸페닐-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(3.0g, 10.0mmol)를 가한다. 반응은 다시 24시간 동안 환류시켜 역류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물은 에틸 아세테이트(150ml)로 희석하여, 물(100mol), 포화수성 염화나트륨으로 세척한후 건조(MgSO₄)시킨다. 용매를 여과 및 증발시켜 황색 오일 4.8g을 수득하고, 이를 실리카겔(150g, 5 내지 10% EtOAc/헥산)중에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 황색 점성 오일상의 표제 화합물 3.4g(78%)을 수득한다.

NMR(200MHz, CDCl₃, TMS) δ : 7.87-7.05(m, 8H), 5.25(s, 2H), 4.56(s, 2H), 3.67(s, 3H), 3.37(s, 3H), 2.68(t, J=8Hz, 2H), 1.73(m, 2H), 1.38(m, 2H), 0.90(t, J=9Hz, 3H).

파트 C : 3-부틸-5-메톡시메틸-4-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 4,-트리 아졸

1, 2, 4-트리아졸 에스테르의 가수분해는 실시예 1, 파트 C에 기술된 바와 같이, 1, 2, 3-트리아졸에 대한 동일한 방법으로 수행한다.

3-부틸-5-메톡시메틸-4-[2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 4,-트리아졸 (273mg, 0.69mmol)로부터 백색고체의 표제화합물 218mg(83%)을 수득한다 ; 융점 229 내지 232℃(분해).

NMR(200MHz, CDCl₃, CD₃OD TMS) δ : 7.90-7.04(m, 8H), 5.24(s, 2H), 4.50(s, 2H), 3.34(s, 3H), 2.69(t, J=8Hz, 2H), 1.67(m, 2H), 1.37(m, 2H),0.90(t, J=7Hz, 3H).

[실시예 68]

파트 A : 3-부틸-4-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 4-트라졸

본 화합물은 실시예 67, 파트 B의 방법에 따라 제조한다.

환류하는 크실렌(50ml)중의 트리에틸 오르토프르메이트(2.7ml, 16.2mmol), 발레릴 하이드라지드(1.9g, 16.2mmol) DBU(1.8ml, l1.9mmol) 및 메틸 4'-아미노메틸비페닐-2-카복실레이트 하이드로 클로이드(3.0g, 10.8mmol)로부터 담황색 오일상의 표제화합물 2.14g(56%)을수득하여, 섬광 크로마토그래피한다.

NMR(200MHz, CDCl₃, TMS)δ :8.10(s, 1H), 7.89-7.11(m, 8H), 5.14(s, 2H), 3.66(s, 3H), 2.71(t, J=7Hz, 2H), 1.78-1.66(m, 2H), 1.46-1.34(m, 2H), 0.92(t, J=7Hz, 3H).

파트B : 3-부틸-4-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 4-트라아졸

본 화합물은 실시예 1, 파트 C의 방법에 따라 제조한다.

3-부틸-4-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)-메틸]-1, 2, 4-트리아졸(308mg,0.88mmol)로부터 백색고체 표제 화합물 219mg(74%)을 수득한다 ; 융점 179 내지 201℃(분해).

NMR(200MHz, CDCl₃, CD₃CO, TMS)δ : 8.10(s, 1H), 7.95-7.12(m, 8H), 5.11(s, 2H), 2.72(t, J=8Hz, 2H), 1.72-1.68(m, 2H), 0.92(t, J=7Hz, 3H).

[실시예 69]

파트A : 3-에톡시메틸-5-프로필-4-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 4-트리아졸

본 화합물은 실시예 67, 파트 B의 방법에 따라 제조한다.

환류하는 클리렌(50ml)중의 트리에틸 오르트부티레이트(3.lg, 16.2mmol), 메톡시아세틸 하이드라지드(1.7g, 16.2mmol), DBU(1.8mo1, 11.9mmol) 및 메틸 4'-아미노메틸비페닐-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(3.0g, 108mmol)으로부터 무색 오일상의 표제 화합물을 2.3g(56%)을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피한다.

NMR(200MHz, CDCl₃, TMS)δ : 7.88-7.04(m, 8H), 5.25(s, 2H), 4.56(s, 2H), 3.65(s, 3H), 3.34(s, 3H), 2.66(t, J=7Hz, 2H), 1.78(m, 2H), 0.98(t, J=7Hz, 3H).

파트B : 3-메톡시메틸-5-프로필-4-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 4-트리아졸

본 화합물은 실시예 1, 파트 C의 방법에 따라 제조한다.

3-메톡시에틸-5-프로필-4-[ (2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 4-트리 아졸(2.1g, 5.5mmol) 로부터 백색 고체의 표제화합물 1.84g(91%)을 수득한다. 융점 225 내지 227.5℃(분해).

NMR(200MHz; CDCl₃, CD₃OD, TMS)δ : 7.93-7.03(m, 8H), 5.24(s, 2H), 4.51(s, 2H), 3.33(s, 3H), 2.65(t, J=7Hz, 2H), 1.73(m, 2H), 0.96(t, J=7Hz, 3H).

[실시예 70]

파트 A : 3-에틸-5-메톡시메틸-4-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 4-트리아졸

본 화합물은 실시예 67, 파트 B의 방법에 따라 제조한다.

환류하는 크실렌(50ml) 중의 트리에틸오르토 프로피오네 이트(2.86g,16.2mmol), 메톡시아세틸 하이드리지드(1.7g, 16.2mmol), DBU(1.8ml, 11.9mmol) 및 메틸 4'-아미노메틸비페닐-2-카복실레이트 하이드로콜로라이드(3.0g, 10, 8mmol)로부터 담황색 오일상의 표제화합물 2.4g(60%)을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피한다.

NMR(200MHz, CDCl₃, CDCl_3,TMS)δ : 7.88-7.05(m, 8H), 5.24(s, 2H), 4.58(s, 2H), 3.65(s, 3H), 3.35(s, 3H), 2.67(q, J=7Hz, 2H), 1.32(t, J=7Hz, 3H).

파트B : 3-에틸-5-메톡시메틸-4-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 4-트리아졸

3-에틸-5-메톡시메틸-4-[(2'카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 4-트리아졸(2.2g, 6.0mmol)로부터 백색고체의 표제 화합물. 1.8g(86%)을 수득한다 : 융점 234 내지 235℃(분해).

NMR(200MHz ; CDCl₃, CD₃OD,TMS)δ : 7.93-7.04(m, 8H), 5.24(s, 2H), 4.53(s, 2H), 3.34(s, 3H), 2.69(q, J=7Hz, 2H), 1.29(t, J=7.Hz, 3H).

[실시예 71]

파트 A : 3, 5-디부틸-4-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 4-트리아졸

본 화합물은 실시예 67, 파트 B의 방법에 따라 제조한다.

환류된 크실렌(50ml)중의 트리에틸 오르트발레레이트(3.3g, 16.2mmol), 발레릴 하이드라지드(1.9g,16.2mmol), DBU(1.8ml, 11.9mmol) 메틸 4'-아미노메틸비페닐-2-카복실레이트(3.0g,10.8mmol)로부터 담황색 오일상의 표제 화합물 2.5g(57%)이 수득된다.

NMR(200MHz ; CDCl₃, CD₃OD, TMS)δ : 7.88-6.98(m. 8H), 5.11(s, 2H), 3.65(s, H), 2.66(t, J=7Hz, 4H), 1.79-1.59(m, 4H), 1.48-1.33(m, 4H), 0.89(t, J=7Hz, 6H).

파트 A : 3,5-디부틸-4-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 4-트리아졸

본 화합물은 실시예 1, 파트 C의 방법에 따라 제조한다.

3.5-디부티-4-[2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 4-트리아졸(2,4g,5.92mmol)로부터 백색고체 표제화합물 1.88g(81%)을 수득한다 ; 융점 207 내지 209℃.

NMR(200MHz, CDCl₃, CD₃OD, TMS)δ : 7.93-6.96(m, 8H), 5.12(s, 2H), 4.06(s, 2H), 2.66(t, J=7Hz, 4H), 1.74-1.59(m, 4H), 1.45-1.27(m, 4H), 0.89(t, J=7, 6H).

파트 B : 3,5-디부틸-4[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 4-트리아졸

본 화합물은 실시예 1, 파트 C의 방법에 따라 제조한다.

3, 5-디부틸-4-[2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 4-트리아졸(2.4g, 5.92mmol)로부터 백색고체의 표제화합물 l.88g(81%)을 수득한다 ; 융점 207 내지 209℃.

NMR(200MHz ; CDCl₃, CD₃OD, TMS)ㅊ : 7.93-6.96(m, 8H), 5.12(s, 2H), 4.06(s, 2H), 2.66(t, J=7Hz, 4H), 1.74-1.59(m, 4H), 1.45-1.27(m, 4H), 0.89(t, J=7, 6H).

[실시예 72]

파트A : 3-메톡시에틸-5-프로필-4-[2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 4-트리아졸

본 화합물은 실시예 67, 파트 B의 방법에 따라 제조한다.

환류된 크실렌(50ml)중의 트리에틸 오르토 부티레이트(2.3g, 12,3mmol), 메톡시아세틸 하이드라지드(1.4g, 12.3mmol), DBU(1.4ml, 8.9mmol) 및 4'-아미노메틸비페닐-2-니트릴(2.0g, 8.2mmol)로부터 실온에서 방치시 서서히 결정화되는 점성 오일상의 표제 화합물 1.6g(57%)을 수득한다.

NMR(200MHz, CDCl₃, TMS)δ: 7.80-7.12(m, 8H), 5.2(s, 2H), 4.56(s, 2H), 3.34(s, 3H), 2.65(t, J=7Hz, 2H), 1.78(m, 2H), 0.99(t, J=7Hz, 3H) .

파트 B : 3-메톡시메틸-5-프로필-4-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)-메틸]-1, 2, 4-트리아졸

DMF(35ml)중의 3-메톡시메틸-5-프로필-4-[2(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-1, 2, 4-트리아졸(1.5g, 4.33mmol)용액에 나트륨 아지드(NaN₃, 0.84g, 13mmol) 및 염화 암모늄(NH₄Cl, 0.69g, 13mmol)을 가한다. 혼합물을 100℃에서 4일간 교반시키고, 추가로 NaN₃0.3g 및 NH₄C1 0.23g을 가한다. 다시 100℃에서 2일간 계속해서 교반시킨다. 용매를 제거(회전 증발)하고, 잔사는 에틸아세테와 몰(100ml)사이에 분배시킨다. 유기상의 건조(MgSO₄), 여과 및 점성의 밝은 갈색 오일(1.5g)로 농축시키고, 이를 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그피로 정제하여, 회색빛 도는 백색고체 350mg(21%)을 수득한다. 융점 201 내지 205℃(분해).

NMR(200MHz, CDCl₃, CD3OD, TMS)δ : 7.75-6.93(m, 8H), 5.19(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.31(s, 3H), 2.62(t, J=7Hz, 2H), 1.78-l.66(m, 2H), 0.96(t, J=7Hz, 3H).

표 2에서 실시예 67 내지 72의 방법 또는 전술한 방법에 의해 제조되거나 제조될 수 있는 본 발명의 1, 2, 4-트리아졸의 예를 제시하였다.

[표 2]

1, 2, 4-트리아졸

[실시예 170]

파트 A : 1-메톡시-2, 4-옥타디온

톨루엔(250ml)중의 메틸 메톡시아세테이트(20.8g, 200mmol)용액에 나트륨에톡사이드(7.5g, 110mmol)에 이어, 2-헥사논(10g, 100mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켜, 물(∼100ml)로 급냉시키고, 빙초산을 사용하여 약 pH5로 산성화시킨다. 수성상은 에틸 아세테이트(100ml)로 추출하고, 합한 유기상은 포화염수로 세척하여, 건조(MgSO₄), 여과 및 중간 진공하(20mmHg,회전식 증발기)에 농축시켜 갈색 액체 15.8g을 수득한, 4mmHg에서 분별 증류하여 정제된 생성물을 수득한다. 융점 111 내지 116℃. 수율은 맑은 액체 7.2g(42%)이다.

NMR(200MHz, CDCl₃, TMS)δ : 5.79(s, 1H), 3.99(s, 2H), 3.43(s, 3H), 2.33(t, J=7Hz, 2H), 1.65-1.54(m, 2H), 1.42-1.27(m, 2H), 0.93(t, J = 7Hz, 3H) .

파트 B : 3(5)-부틸-5(3)-메톡시메틸피라졸

에탄올(20ml)중의 1-메톡시-2, 4-옥타디온(1.9g, 11.0mmol)용액에 에탄올(10ml)중의 하이드라진 수화물(0.8g, 16.5mmol)용액을 교반하여 적가한다. 실온에서 1시간 있은후, 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 오일성 잔사로 농축시킨다. 상기의 조생성물은 CH₂C1₂에 용해시키고, MgSO₄상에서 건조, 여과 및 농축시켜 황-오렌지 오일상의 표제 화합물 1.69g(91%)을 수득하며, 이는 다시 정제시킴 없이 후속 변형에 사용된다.

NMR(200MHz, CDCl₃, TMS)δ : 6.07(s, 1H), 4.47(s, 2H), 3.39(s, 3H), 2.64(t , J=7Hz, 2H). 1.63(m, 2H), 1.39(m, 2H), 0.92(t, 7Hz, 3H) .

DMF(30ml)중의 3(5)-부틸-5(3)-메톡시메틸피라졸(0.86g, 5.1mmol)용액에 NaH (141mg, 6.2mmol)를 가한다. 혼합물을 15분간 교반시키고, 에틸 4'-브로모메틸비페닐-2-카복실레이트(1.87g, 6.1mmol)를 DMF(5ml)중의 용액으로서 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨후, 에틸아세테이트(100ml) 및 물(100ml)을 함유하는 분액 깔때기에 붓는다. 수성상은 에틸아세테이트로 1회 추출하고, 합한 유기상은 물(100ml)로 2회 세척하여, 건조(MgSO₄), 여과 및 농축시켜, 갈색 오일상의 조 생성물 1.6g을 수득한다. 이성체는 실리카겔(65g, 20% EtOAc/헥산)상에서 섬광 크로마토그래피로 분리한다.

5-메톡시메틸-3-부틸 이성체(고 Rf치) 0.6g 및 3-메톡시메틸-5-부틸 이성체(저 Rf치) 0.8g으로 분리된다.

NMR(고 Rf치 이성체 ; 200MHz ; CDCl₃, TMS)δ : 7.82-7.12(m, 8H), 6.08(s, 1H), 5.37(s, 2H), 4.33(s, 2H), 3.62(s, 3H), 3.29(s, 3H), 2.63(t, J=7Hz, 2H), 1.62(m, 2H), 1.39(m, 2H), 0.93(t, J=7Hz, 3H).

NMR(저 Rf치 이성체 ; 200MHz ; CDCl₃, TMS)δ : 7.82-7.06(m, 8H), 6.13(s, 1H), 5.32(s, 2H), 4.46(s, 2H), 3.61(s, 3H), 3.41(s, 3H), 2.51(t, J=7Hz, 2H), 1.56(m, 2H), 1.33(m, 2H), 0.88(t, J=7Hz, 3H).

파트 D : 5-에틸시메틸-3-부틸-1-[(2'(카복시비페닐-4-일)메틸]피라졸

상기 에스테르의 가수분해는 실시예 1, 파트 C의 방법에 따라 수행한다.

5-메톡시메틸-3-부틸-1-[2'-카복메톡시비페닐-4-일)메틸]피라졸(500mg,1.28mmol)로부터 명황색 분말의 상응하는 표제 화합물 390mg(80%)을 수득한다; 융점 129 내지 134℃.

NMR(200MHz ; CDCl₃, TMS)δ : 7.93-7.10(m, 8H), 6.04(s, 1H) 5.15(s, 2H), 4.31(s, 2H), 3.28(s, 3H), 2.66(t, J=7Hz, 2H), 1.65-1.53(m, 2H), 1.42-1.32(m, 2H), 0.92(t, J=7Hz, 3H).

[실시예 171]

3-메톡시메틸-5-부틸-1[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]피라졸

가수분해는 실시예 1, 파트 C의 방법에 따라 수행한다.

3-메톡시메틸-5-부틸-1-[2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]-피라졸(690mg,1.76mmol)로부터 명황색 분말의 표제 화합물 540mg(81%)을 수득한다 ; 융점 112 내지 119℃.

NMR(200MHz ; CDCl₃, TMS)δ : 7.94-7.04(m, 8H), 6.10(s, 1H), 5.14(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.38(s, 3H), 2.51(t, J=7Hz, 2H), 1.57-1.46(m, 2H), 1.38-1.27(m, 2H), 0.87(t, J=7Hz, 3H).

[실시예 172]

파트 A : 1-메톡시-7-옥텐-2, 4-디온

상기의 디케논은 실시예 170, 파트 A의 방법에 따라 제조한다.

톨루엔(500ml)중의 5-헥센-2-온(19.6g, 0.2mol), 메틸메톡시아세테이트(42g, 0.4mol) 및 나트륨 메톡사이드(15.1g, 0.22mol)로부터 4mmHg에서 분별화에 의해 표제 화합물 11.3g(33%)을 수득한다. ; 융점111 내지 122℃.

NMR(200MHz ; CDCl₃, TMS)δ : 5.79(m, 2H), 5.10-4.99(m, 2H), 3.99(s, 2H), 3.43(s, 3H), 2.43-2.33(m, 4H)

파트 B : 3(5)-부트-3-에닐-5(3)-메톡시메틸피라졸

이 화합물은 실시에 170, 파트 B에서와 동일한 방법으로 제조한다.

1-메톡시-7-옥텐-2,4-디온 5.0g(29.4밀리몰) 및 히드라진 수화물 2.2g(44.1밀리몰)으로부터 표제 화합물 3.4g(69%)을 황색 오일로서 수득한다.

NMR(200MHz ; CDCl₃,TMS)δ : 12-11(br, 1H), 6.08(s, 1H), 5.91-5.77(m, 1H), 5.09-4.97(m, 2H), 4.48(s, 2H), 3.37(s, 3H), 2.77-2.70(t, J=7Hz)2H), 2.43-2.33(m, 2H).

파트 C : 3-메톡시메틸-5-부트-3-에닐 및 5-에톡시 -메틸-3-부트-3-에틸-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]피라졸

이 화합물은 실시예 170, 파트 C에서와 기술된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 또한 대체 방법은 NaH를 K₂CO₃등 가량으로 대체하고, 혼합물을 65℃에서 18 내지 24시간 동안 가열시켜 상당하는 결과를 수득할 수 있다.

DMF75ml중의 3(5)-부트-3-에닐-5(3)-에톡시메틸피라졸 2.0g(12.0밀리몰), 메틸4'-브로모-메틸비페닐-2-카복실레이트 4.8g(15.6밀리몰)수소화 나트륨0.33g(14.3밀리몰) 또는 탄산칼륨 2.0g(14.3밀리롤)으로부터 조 표제 화합물 6g을 수득한후, 실리카젤(400g, 10 내지 20% EtOAc/헥산)상에서 섬광 크로마토그래피시켜 분리한다.

5-메톡시메틸-3-부트-3-에틸 이성체(높은 Rf) 1.22g이 분리된다 : NMR(200 MHz, CDCl₃, TMS)δ : 7.83-7.12(m, 8H), 6.10(s, 1H), 5.96-5.83(m,1H), 5.38(s, 2H), 5.11-4.96(m, 2H), 4.34(s, 2H), 3.63(s, 3H), 3.29(s, 3H), 2.74(t, J=8Hz, 2H), 2.47-2.40(m, 2H).

또한, 3-메톡시메틸-5-부트-3-에틸 이성체(낮은 Rf) 2.19g이 분리된다 : NMR( 200MHz ; CDCl₃,TMS)δ : 7.83-7.07(m, 8H), 6.15(s, 1H), 5.81-5.72(m,1H), 5.33(s, 2H), 5.06-4.97(m, 2H), 4.46(s, 2H), 3.60(s, 3H), 3.42(s, 3H), 2.62(t, J=7Hz, 2H), 2.38-2.04(m, 2H).

파트 D : 3-메톡시메틸-5-부트-3-에닐-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-피 라졸

에스테르 가수분해를 실시예 1, 파트 C에서와 같이 수행한다.

3-메톡시메틸-5-부트-3-에닐-1-[2'-카보메톡시페닐-일)메틸] 피라졸(15mg(2.09밀리몰)으로부터 융점 100 내지 106℃의 표제 화합물 640mg(81%)을 담황색 고체로서 수득한다 : NMR(200MHz ; CDCl₃,TMS)δ : 7.94-7.05(m, 8H), 6.13(s, 1H), 5.80-5.60(m,1H), 5.17(s, 2H), 5.05-4.96(m, 2H), 4.48(s, 2H), 3.38(s, 3H), 2.61(t, J=8Hz, 2H), 2.31(m, 2H).

[실시예 173]

파트 A : 1-메톡시-2,4-헵타디온

이 디케톤은 실시에 170, 파트 A에서와 동일한 방법으로 이용하여 제조한다.

톨루엔 250ml중의 2-펜타논 8.6g(100밀리몰), 메틸 메톡시아세테이트 21g(200밀리몰) 및 나트륨 에콕시아디 7.5g(110밀리몰)으로부터 비점 98 내지 108℃의 표제 화합물 6.3g(40%)을 수득하고, 4mmHg에서 증류시킨다 : NMR(200MHz, CDCl₃, TMS)δ : 5.79(s, 1H), 3.99(s, 2H), 3.43(s, 3H), 2.30(t, J=7Hz, 2H), 1.71 1.60(m, 2H), 0.96(t, J=7Hz, 3H).

파트 B : 3(5)-메톡시메틸-5(3)-프로필피라졸

이 화합물은 실시예 170, 파트 B에서와 동일한 방법을 이용하여 제조한다.

1-메톡시 -2, 4-헵타디온 7.0g(44.2밀리몰) 및 히드라진 일수화물 3.3g(66.4밀리몰)으로부터 표제화합물 5.7g(85%)을 적색 고체로서 수득한다 : NMR(200MHz, CDCl₃, TMS)δ : 10.5-9.5(br, 1H), 6.06(s, 1H), 4.48(s, 2H), 3.37(s, 3H), 2.60(t, J=7.5Hz, 2H), 1.70-1.59(m, 2H), 0.94(t, J-7.5Hz, 3H).

파트 C : 3-메톡시메틸-5-프로필-및 5-메톡시메틸-3-프로필-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)]피라졸

이 화합물은 실시예 170, 파트 C에서의 방법을 이용하여 제조한다.

DMF 100ml중의 3(5)-메톡시메틸-5(3)-프로필피라졸 3.4g(22밀리몰), 메틸 4'-브로모에틸비페닐-2-카복실레이트 8.7g(28.5밀리몰) 및 수소화나트륨 0.6g(26.4밀리몰)으로부터 수득된 물질을 끝처리하고, 섬광 크로마토그래피시켜 5-메톡시메틸(높은 Rf) 이성체 1.23g(15%)과 3-메톡시메틸(낮은 Rf) 이성체 3.80g(46%)을 수득한다: NMR(높은 Rf ; 200MHz ; CDCl₃, TMS)δ : 7.82-7.06(m, 8H), 6.14(s, 1H), 5.32(s, 2H), 4.46(s, 2H), 3.61(s, 3H), 3.41(s, 3H), 2.50(t, J = 7Hz, 2H), 1.67-1.56(m, 2H), 0.94(t, J=7Hz, 3H).

NMR(낮은 Rf : 200MHz, CDCl₃, TMS)δ : 7.82-7.12(m, 8H), 6.08(S, 1H), 5.37(S, 2H), 4.33(s, 2H), 3.61(s, 3H), 3.29(s, 3H), 2.51(t, J=7Hz, 2H), 1.73-1.66(m, 2H), 0.94(t, J=7Hz, 3H).

파트 D : 3-메톡시메틸-5-프로필-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]피라졸

이 파라졸 에스테르의 가수분해는 실시예 1, 파트 C에서와 동일한 방법으로 수행한다.

3-메톡시메틸-5-프로필-1-[(2'-카복메톡시비페닐-4-일)메틸]피라졸807mg(2.13밀리몰)으로부터 융점 48내지 53℃의 표제 화합물 546mg(70%)을 담황색 고체로서 수득한다.

NMR(200MHz, CDCl₃, TMS)δ : 7.94-7.05(m, 8H), 6.118s, 1H), 5.16(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.38(s, 3H), 2.49(t, J=7.5Hz, 2H), 1.64-1.53(m, 2H), 0.93(t, J=5Hz, 3H).

[실시예 174]

5-메톡시메틸-3-프로필 -1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]피라졸

가수분해는 실시에 1, 파트 C에서와 동일한 방법으로 수행한다.

5-메톡시메틸-3-프로필-1-[(2'-카보메톡시-비페닐-4-일)메틸]피라졸 701m mg(1.85밀리몰)으로부터 융점 100 내지 104℃의 표제 화합물 432mg(64%)을 백색 교체로서 수득한다.

NMR(200MHz, CDCl₃,TMS)δ : 7.93-7.10(m, 8H), 6.03(s, 1H), 5.14(s, 2H), 4.31(s, 2H), 3.29(s, 3H), 2.63(t, J = 7.5Hz, 2H), 1.66 -1.59(m, 2H), 0.94(t, J = 7Hz, 3H).

[실시예 175]

파트 A : 에틸 2, 4-디옥소헵타노에이트

에탄올 170ml중의 나트륨 에톡사이드 51.2g(0.75밀리몰)의 환류 용액에 디에틸 옥살레이트 99g(0.68밀리몰)의 용액 59g(0.68밀리몰)을 30분에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼탁한 황색 혼합물을 추가로 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨후, 교반시키면서 아이스 500g에 붓고, 40ml 이하의 진한 황산을 사용하여 PH 1 내지 2로 조정한다. 유기상을 벤제 300ml 씩으로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척한 후, 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨후, 0.lmmHg에서 분별 증류시켜 비점 85내지 95℃의 표제 화합물 48.2g(938%)을 황색 액체로서 수득한다.

NMR(200MHz : CDCl₃, TMS)δ : 14.6-14.3(br, 1H ; -OH에놀), 6.37(s, 1H :비닐-H 에놀), 4.35(q, J=7Hz, 2H), 2.48(t, J=7Hz, 2H), 1.75-1.64(m, 2H), 1.38(t, J=7Hz, 3H), 0.98(t, J=7Hz, 3H).

파트 B : 에틸 3(5)-프로필피라졸-5(3)-카복실레이트

이 화합물은 실시예 170, 파트 B와 유사한 방법으로 제조하다. 그러나, 이 경우에, 디케톤 및 히드라진 수화물의 등몰량을 사용하고, 반응 혼합물은 실온에서 여러시간 동안 교반시킨다(에스테르 작용기와 히드라진의 반응을 방지하기 위해서, 환류 대신).

에탄올 450ml중의 에틸 2,4-디옥소헵타노 에이트 l9.5g(0.11밀리몰) 및 히드라진 수화물 5.2g(0.11밀리몰)으로부터, 더 이상 정제하지 않고 후속 반응에 사용되는 표제 화합물 20g(100%)을 황색 오일로서 수득한다.

NMR(200MHz : CDCl₃, TMS)δ : 14.5-14.0(br, 1H), 6.37(s, 1H), 4.35(q, J=7Hz, 2H), 2.48(t, J=7Hz, 2H), 1.64(m, 2H), 1.38(t, J=7Hz, 3H),0.97(t, J=7Hz, 3H).

파트 C : 3-카보에톡시-5-프로필-및 5-카보에톡시 -3-프로필-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]피라졸

이 화합물은 실시예 172, 파트 C에서의 방법 이용하여 제조한다.

DMF 100ml중의 3(5)-메톡시메틸-5(3)-프로필피라졸-5(3)-카복실레이트 3.0 g(16.5밀리몰), 메틸 4'-브로모메틸비페닐-2-카복실레이트 5.5g(18.1 밀리몰) 및 탄산칼륨 2.5g(18.1밀리몰)로부터 수득한 화합물을 끝처리하고, 섬광 크로마토그래피시켜 5-카보에톡시(높은 Rf) 이성체 2.1g(31%)과 3-카브에톡시(낮은 Rf) 이성체 2.7g(40%)을 수득한다.

NMR(낮은Rf ; 200MHz ; CDCl₃, TMS)δ : 7.84-7.09(m, 8H), 6.67(s, 1H), 5.44(s, 2H), 4.42(q, J = 7Hz, 2H), 3.62(s, 3H), 2.50(t, J =7Hz, 2H), 1.68-1.56(m, 2H), 1.41(t, J = 7Hz, 3H), 0.97(t, J = 7Hz, 3H).

NMR(높은 Rf : 200MHz ; CDCl₃, TMS)δ : 7.82-7.23(m, 8H), 6.70(s, 1H), 5.76(s, 2H), 4.29(q, J = 7Hz, 2H), 3.60(s, 3H), 2.64(t, J = 7Hz, 2H), 1.75-1.64(m, 2H), 1.33(t, J = 7Hz, 3H), 0.97(t, J = 7Hz, 3H).

파트 D : 3-카복시-5-프로필-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]피라졸

이 피라졸 디에스테르의 가수분해는 실시에 1, 파트 C에서와 동일한 방법으로 수행한다.

3-카보에톡시-5-프로필-1-[2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]피라졸 1.4g(3.4밀리몰)으로부터 융점 218 내지 222℃의 상응하는 표제화합물 0.92g(73%)을 담황색 고체로서 수득한다.

NMR(200MHz ; CDCl₃, TMS)δ : 7.90-7.08(m, 8H), 6.66(s, 1H), 5.39(s, 2H), 3.67(br, 4H; CO₂H+H₂O), 2.54(t, J=7.5Hz,2H),1.69-1.58(m,2H),0.935(t, J=7Hz,3H).

[실시예 176]

파트 A : 3(5)-하이드록시메틸-5(3)-프로필피라졸

무스 에스테르 250ml중의 수소화리튬 알루미늄 5.0g(132밀리몰)의 슬러리에 에테르 250ml중의 에틸3(5)-프로필피라졸-5(3)-카복실레이트 12.0g(65.8밀리몰)을 적가한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 과량의 환원 물질은 아세트산에틸을 조심스럽게 적가하여 냉각시킨 후, 유기상을 수세척하고,MgSO₄상에 건조시킨후, 여과 및 농축시켜 표제화합물 8.7g(95%)을 담황색 왁스상 고체로서 수득한다.

NMR(200MHz ; CDCl₃, TMS)δ : 5.99(s, 1H), 4.64(s, 2H), 2.56(t, J=7.5Hz, 2H), 1.68-1.57(m, 2H), 0.93(t, J=7Hz, 3H).

파트 B : 3-하이드록시메틸-5-프로필-및 5-하이드록시메틸-3-프로필-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸] 피라졸

이 이성체는 실시예 172, 파트 C의 방법을 이용하여 제조한다.

3(5)-하이드록시메틸-5(3)-프로필피라졸 4.0g(28.5밀리몰)으로부더 수득한 물질을 실리카젤 상에서 섬광 크로마토그래피시켜(50% EtOAc/헥산, 그후 EtOAc)분리된 조 표제 화합물 10.6g을 수득한다.

5-하이드록시메틸-3-프로필 이성체(높은 Rf) 3.97g(38%) 이 분리된다 : NMR(200MHz ; CDCl₃, TMS)δ : 7.83(m, 8H), 6.06(s, 1H), 5.38(s,2H), 4.54(s, 2H), 3.61(s, 3H), 2.59(t, J=8Hz, 3H), 1.72-1.61(m, 2H), 0.97(t, 7Hz, 3H).

또한, 3-하이드록시메틸-5-프로필 이성체(낮은 Rf) 1.70(17%)이 분리된다. NMR(200MHz ; CDCl₃, TMS)δ : 7.84-7.07(m, 8H), 6.11(s, 1H), 5.31(s, 2H), 4.68(s, 2H), 3.63(s, 3H), 2.51(t, J=7.5Hz, 2H), 1.68-1.57(m, 2H), 0.96(t, J=7Hz, 3H).

파트C : 3-하이드록시메틸-5-프로필-1-[(2'-카복실비페닐-4-일)메틸]피라졸)

이 화합물은 실시예 1, 파트 C에 따라서 제조한다.

3-하이드록시메틸-5-프로필-1-[(2'-카보메톡시 비페닐-4-일)메틸]피라졸1.5 g (4.1밀리몰)으로부터 융점 119 내지 125℃의 표제화합룰 1.4g (99%)을 회백색 고체로서 수득한다.

NMR(200MHz ; CDCl₃, TMS) δ : 7.48-7.00(m, 8H), 6.03(s, 1H), 4.85(s, 2H), 4.62(s, 2H), 2.47(t, J=8Hz, 2H), 1.59-1.49(m, 2H), 0.93(t, J=7Hz, 3H).

[실시예 177]

5-하이드록시메틸-3-프로필-1-[(2'-카복시비페틸-4-일)메틸]피라졸

이 화합물은 실시예 1, 파트 C의 방법에 따라서 제조한다.

5-하이드록시메틸-3-프로필-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]피라졸2.0g(5.5밀리몰로부터융점 51 내지 58℃의 표제 화합물 1.7g(89%)을 회백색 고체로서 수득한다.

NMR(200MHz ; CDCl₃, TMS)δ : 7.91-7.04(m, 8H), 5.99(s, 1H), 4.43(s, 2H), 2.55(t, J=7.5Hz, 2H), 1.66-1.55(m, 2H), 0.92(t, J=7Hz, 3H).

[실시예 178]

파트 A:3(5)-포르밀-5(3)-프로필피라졸

메틸렌 콜로라이드 250ml중의 3(5)-하이드록시 메틸-5(3)-프로필파라졸 6.6g(47.1 밀리몰)의 용액에 활성 이산화마그네슘 41g 471밀리몰)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시키고, 여과 및 농축시켜 표제 화합물 5.8g(89%)을 담황색 고체로서 수득한다.

NMR(200MHz ; DMSO-dG, TMS) δ : 9.84(s, 1H), 6.53(2s, 1H), 2.61(t, J=7.5Hz, 2H), 1.68-1.53(m, 2H), 0.89(t, J=8Hz, 3H).

파트 B : 3-포르밀-5-프로필- 및 5-포르밀-3-프로필-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]피라졸이 이성체는 실시예 172, 파트 C의 방법을 이용하여 제조한다.

3(5)-포르밀-5(3)-프로필피라졸-2.5g (18.1밀리몰)으로부터 수득한 물질을 실리카겔 상에서 섬광크로마토그래피시켜 (15% EtOAc/헥산) 분리된 조 표제 화합뭍 7.3g을 수득한다.

5-포르밀-3-프로필 이성체(높은 Rf) 1.31g(20%)이 분리된다 ;

NMR(200MHz : CDCl₃: TMS) δ : 9.79(s, 1H), 7.82-7.20(m, 8H), 6.73(s, 1H), 5.71(s, 2H), 3.59(s, 3H), 2.66(t, J=7.5Hz, 2H), 1.75-1.65(m, 2H), 0.98(t, J=7Hz, 3H).

또한, 3-포르밀-5-프로필 이성체(낮은 Rf) 2.94G(45%)이 분리된다 :

NMR(200MHz : CDCl₃, TMS) δ.9.97(s, 1H), 7.86-7.12(m, 8H), 6.65(s, 1H), 5.43(s, 2H), 3.64(s, 3H), 2.55(t, J=7.5Hz ,2H), 1.70-1.59(m, 2H), 0.96(t, J=7Hz, 3H).

파트 C : 3-포르밀-5-프로필-1-[(2'-카복시비페닐-1-일)메틸]피라졸

이 화합물은 실시예 1, 파트 c에 기술된 방법에 따라서 제조한다.

3-포르밀-5-프로필-1-[(2'-카보메톡시비페닐-4-일)메틸]피라졸 1.5g (4.1밀리몰)으로부터 표제화합물 420mg (29%)을 무정형 고체로서 수득하고, 실리카겔(EtOAc) 상에서 성광 크로마트그래피시킨다.

NMR(200MHz ; CDCl₃, TMS) δ : 9.94(s, 1H), 7.96-7.10(s, 8H), 6.64(s, 1H), 5.41(s, 2H), 2.53(t, J=7.5Hz, 2H), 1.67-1.56(m, 2H), 0.93(t, J=7Hz, 3H).

[실시예 179]

파트A : 5-포르밀-3-프로필-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]피라졸

이 화합물은 실시예 1, 파트 C의 방법에 따라서 제조한다.

5-포르밀-3-프로필-1-[(2'-카보메톡시비폐닐-4-일)메틸]피라졸 0.94g (2.6밀리몰)으로부터 표제화합물 600mg 966%)을 황색 고체로서 수득한 후, 실리카겔(EtOAc] 상에서 섬광 크로마토그래피시킨다(융점 : 149 내지 158℃.)

NMR(200MHz ; CDCl₃,CD₃OD, TMS) δ : 9.80(m, 1H), 7.89-7.13(m, 8H), 6.77(s, 1H), 5.69(s, 2H), 2.66(t, J=7.5Hz, 2H), 1.76-1.61(m, 2H), 0.98(t, J=7Hz, 3H).

하기 표 3은 실시예 170 내지 179의 방법 또는 상기 방법에 의해 제조하거나 제조할 수 있는 본 발명의 파라졸의 예를 기재한 것이다.

[표 3]

피라졸

[실시예 277]

파트 A : 에틸 5-포르밀-1-[(2'-트리페닐메틸-테트라졸-4-일-메틸]피롤-2-카복실레이트

이 화합물은 실시예 172, 파트 C의 방법에 따라서 제조한다.

에틸 5-포르밀피롤-2-카복실레이트 10.0g (57.8밀리몰) 및 4'-브로모메틸-2-(1-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)비페닐 37.0g (65.8밀리몰)으로부터 융점 64 내지 72℃(분해)의 표제 화합물 18.4g(48%)을 연분홍색 고체로서 수득한다.

NMR(200MHz ; CDCl₃, TMS) δ : 9.6(s, 1H), 7.9-6.8(m, 25H), 6.05(s, 2H), 4.2(q, J=7Hz, 2H), 1.25(t, J=7Hz, 3H).

파트 B : 에틸 5-(1-하이드록시프로필)-1-[(2°-(1-트리페닐-메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]피롤-2-카복실레이트

-78℃로 냉각된 무수 에테르 100ml중의 5-포르밀-1-[(2'-트리페닐-메틸테트라졸-5-일) 비페닐-4-일-메틸]피롤-2-카복실레이트 2.0g(3.1밀리몰)에 에틸 마그네슘 브로마이드 용액(에테르중 3.0M 용액 1.3ml) 4.0밀리몰을 10분에 걸쳐서 적가 주입한다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키면서 실온으로 가온시킨다. 혼합물을 염화 암모늄 수용액 20ml로 냉각시키고, 유기상을 포화 중탄산나트륨 수용액 50ml 및 포화염화나트륨 수용액 50ml로 세척한 후, 건조시키고(MgSO₄), 여과 및 농축시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피 시킬 수 있으나 일반적으로 더 이상 정제하지 않고 사용되며 박층 크로마트그래피에 의해 1개의 반점이 존재하는 백색 고체 2.0g(95%)을 수득한다.

NMR(200MHz ; CDCl₃, TMS) δ : 7.87-6.72(m, 24H), 6.22(d, J=4Hz, 1H), 5.72(ABq, J=12Hz, J =16Hz, 2H), 4.42-4.28(m, 1H), 4,16 (q, J = 7Hz, 2H), 1.81-1.73(m. 2H), 1.26 (t, J = 7Hz, 3H), 0.82(t, J=7Hz, 3H).

파트 C : (시스- 및 트랜스-)에틸 5-(1-하이드록시프로필)-1-[2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]피롤-2-카복실레이트

메틸렌 클로라이드 100ml중의 에틸 5-(1-하이드록시프로필) -1-[2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-메틸]피롤-2-카복실레이트 2.0g(3.0밀리몰)의 용액에 DBU 2.0ml(12.0밀리몰)를 가한후, 메탄설포닐 클로라이드 0.7ml(9.0밀리몰)를 가한다. 혼합물을 실온에서 철야 교반시킨 후, DBU 2.0ml 및 메탄설포닐 클로라이드 0.7ml의 추가 분액을 가하고, 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 분액 깔대기에 붓고, 물 50ml씩으로 3회 세척한 후 포화 중탄산 나트륨 수용액 50ml로 세척하고, 건조(MgSO₄) 여과 및 농축시킨다. 조 잔류물을 실리카겔(150g,10 내지 30% EtOAc/헥산) 상에서 섬광 크로마토그래피시켜 정제하여 표제 화합물을 시스/트랜스 이성체의 혼합물(약 1/4)로서 수득한다.

NMR(200MHz ; CDCl₃, TMS: 트랜스-이소머) δ : 7,88-6.75(m, 24H), 6.33(d, J=4Hz, 1H), 6.19-6.13(m, 2H), 5.56(s, 2H), 4.14(q, J=7Hz, 2H), 1.68(d, J=5Hz, 3H), 1.24(t, J=7Hz, 3H).

시스-이성체는 5.66δ에서 약한 벤질성 메틸렌(단일)과 마찬가지로 1.85δ에서 약한 알릴성 메틸(이중, J=5Hz)에 의해 명백하다.

이러한 시스-트랜스 혼합물을 다음 단계로 수행하거나, 또는 분리시킨 후에 계속해서 프로페닐 동족체로 변형시킬 수 있다.

파트 D : 에틸 5-n-프로필-1-[2'-(1-트리페닐메틸)테트라졸-5-일)비페닐-4-일)비페닐-4-일-메틸]피롤-2-카복실레이트

파르(Parr)병 중의 5% Pd/C(35mg)을 함유하는 벤젠 35ml중의(시스- 및 트랜스-)에틸 V₅-(1-프로페닐)-1-[2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]피롤-2-카복실레이트 350mg(0.53밀리몰)의 용액을 40psi H₂하의 파르 기구에 넣고, 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를통해 흡입 여과시키고 농축시켜 백색 고체 350mg을 수득한다.

NMR(200MHz ; CDCl₃, TMS) δ : 7.88-6.68(m, 24H), 6.01(d, J=4Hz, 1H), 5.53(s, 2H), 4.14(q, J=7Hz, 2H), 2.33(t, J=7.5Hz, 2H), 1.57-1.50(m, 2H), 1.25(t, J=7Hz, 3H), 0.83(t, J=7.5Hz, 3H).

파트 E : 에틸5-n-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]피롤-2-카복실레이트

이 화합뭍은 실시예 3, 파트 C의 방법에 따라서 제조한다.

에틸 5-n-프로필-1-[2'-(1-트리페닐-메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]피롤-2-카복실레트 400mg(0.6밀리몰)으로부터 표제화합물 126mg(50%)을 무정형 백색 고체로서 수득한다.

NMR(200MHz : CDCl₃, TMS) δ : 7.87-6.83(m, 9H), 6.05(d, J=4Hz, 1H), 5.56(s, 2H), 4.20(q, J=7Hz, 2H), 2.48(t, J=7.5Hz, 2H), 1.68-1.57(m, 2H), 1.31(t, J=7Hz, 3H), 0.95(t, J=7Hz, 3H).

[실시예 278]

파트 A : 에틸5-프로밀-1-[(2'-3급-부톡시카보닐비페닐-4-일)메틸]피롤-2-카복실레이트

이 화합물은 실시예 172, 파트 C의 방법에 따라서 제조한다.

에틸 5-포르밀피롤-2-카복실레이트 4.0g(23.9밀리몰) 및 3급-부틸 4′-브로모메틸비페닐-2-카복실레이트 10.0g(28.7밀리몰)으로부터 표제화합물 8.2g(71%)을 담황색 오일로서 수득한 후, 실리카겔(10% EtOAc/헥산) 상에서 섬광 크로마토그래피 시킨다.

NMR(200MHz : CDCl₃, TMS) δ : 9.75(s, 1H), 7.78-6.96(m, 10H), 6.19(s, 2H), 4.30(q=J=d7.5Hz, 2H), 1.35(t, J=7.5Hz, 3H), 1.15(s, 9H).

파트 B : 에틸 5-(1-하이드록시프로필)-1-[2'-3급-부톡시카보닐비페닐-4-일)메틸]피롤-2-카복실레이트

이 화합룰은 실시예 277, 파트 B의 방법에 따라서 제조한다.

에틸 5-프로밀-1-[(2'-3급-부톡시카보닐비페닐-4-일)메틸]피롤-2-카복실레이트 7.2g(16.6밀리몰)으로부터 표제 화합물 6.4g(83%)을 수득한 후, 실리카겔(10% EtOAc/헥산)상에서 섬광 크로마토그래피시킨다.

NMR(200MHz : CDCl₃, TMS) δ : 7.77-6.90(m, 9H), 6.24(d, J=4Hz, 1H), 5.85(ABq, J=17Hz, J=23Hz, 2H), 4.51(m, 1H), 4.20(q, J = 5Hz, 2H), 1.89(m, 2H), 1.27(t, J = 7.5Hz, 3H), 1.21(s, 9H), 0.95 (t, J = 7.5Hz, 3H).

파트 C : (시스- 및 트랜스-) 에틸 5-(1-프로피넬) -1-[(2'-3급-부톡시카보닐비페닐-4-일)메틸]피롤-2-카복실레이트

시스/트랜스 혼합물(이 경우에 시스-이성체는 약 10%만인 것으로 관찰된다)은 실시예 277, 파트 C의 방법에 따라서 제조한다.

에틸 5-(1-하이드록시프로필)-1-[2'-3급-부톡시카보닐비페닐-4-일)메틸]피롤-2-카복실레이트 5.7g(12.3밀리몰)으로부터 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득한 후, 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피시킨다.

NMR(200MHz ; CDCl₃, MTS, 트랜스-이소머) δ : 7.77-6.99(m, 10H), 6.35-6.25(m, 2H), 5.72(s, 2H), 4.22(q, J=7Hz, 2H), 1.83(d, J=5Hz, 3H), 1.26(t, J=7Hz, 3H), 1.18(s, 9H).

파트 D : 에틸 5-n-프로필-1-[(2'-3급-부톡시카보닐비페닐-4-일)메틸]피롤-2-카복실레이트 이 화합물은 실시예 277, 파트 D의 방법에 따라서 제조한다.

(시스-및 트랜스-)에틸 5-(1-트로페닐) -1-[(2'-3급-부톡시카보닐비페닐-4-일)메틸]피롤-2-카복실레이트 1.2g(2.7밀리몰)으로부터 표제 화합물 0.9g(75%)을 점성오일로서 수득한 후, 실리카겔(EtOAc/헥산) 상에서 섬광 크로마토그래피시킨다.

NMR(200MHz ; CIC1₃, TNS) δ : 7.78-6.90(m, 9H), 6.05(d, J=4Hz, 1H), 5.68(s, 2H), 4.20(q, J=7Hz, 2H), 2.51(t, J=7.5Hz, 2H), 1.72-1.57(m, 2H), 1.29(t, J=7Hz, 3H),1.20(s, 9H),0.98(t, J=7Hz, 3H).

파트 E : 에틸5-n-프로필-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)-메틸]피롤-2-카복실레이트

에틸 5-n-프로필-1-[(2'-3급-부톡시카보닐비페닐-4-일)메틸]피롤-2-카복실레이트 800mg(1.34밀리몰)을 포름산 6ml와 함께 실온에서 4시간 동안 교반시킨다(균질 황색 용액으로 서서히 용해된다). 혼합물을 물을 가하여 약 50ml로 희석시켜 백색 침전물을 수득한 후, 여과시키고, 계속해서 실리카겔(10% EtOAc/헥산)상에서 섬광 크로마토그래피시켜 정제하여 융점 111 내지 115℃의 화합물 419mg(80%)을 수득한다.

NMR(200MHz ; CDCl₃, MTS) δ : 7.92-6.91(m, 9H), 6.02(d, J=4Hz, 1H), 5.65(s, 2H), 4.19(q, J=7Hz, 2H), 2.49(t, J=7.5Hz, 2H), 1.67-1.55(m, 2H), l.26(t, J=7Hz, 3H), 0.92(t, J=7Hz, 3H).

[실시예 279]

파트 A : 5-n-프로필-1-[ (2'-카복시비페닐-4-일)메틸]-피롤-2-카복실산

이 화합물은 실시예 1, 파트 C의 방법에 이용하여 제조한다.

에틸5-n-프로필-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]피롤-2-카복실레이트 235m g(0.6밀리몰)으로부터 융점 135 내지 1371C(분해)의 표제 화합물 188mg(86%)을 백색 고체로서 수득한다.

NMR(200MHz ; CDCl₃, CD₃OD, TMS) δ : 7.86-6.88(m, 9H), 6.05(d, J=4Hz, 1H), 5.62(s, 2H), 2.50(t, J=7Hz, 2H), 1.70-1.58(m, 2H), 0.95(t, J=7Hz, 3H).

[실시예 280]

파트 A : 5-n-프로필피롤-2-카복스알데히드

THF 500ml 중의 6-디메틸아미노-1-아자풀벤 이합체(125)의 무수 용액 12.0g( 49.1밀리몰)에 -15℃에서 펜탄중의 5-부틸리튬 용액(1.5M) 87ml(147밀리몰)를 5분에 걸쳐 적가한다. 황색의 흐린 용액을 10분에 걸쳐서 0℃로 서서히 가온시키고, 이 온도에서 추가로 20분간 교반시킨다. 생성된 진한 보리색 용액을1-요오도프로판 19.2ml(196밀리몰)로 처리하고, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 혼합물을 물 20ml 및 포화중탄산나트륨 수용액 20ml로 처리하고, 15시간 동안 환류시킨다. 혼합뭍을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기상을 포화중탄산나트륨 수용액으로 세척한후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨후, 회전 증발시켜 진한 액체 잔류물 15.2g으로 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피시켜(실라카겔,500g ; EtOAc/헥산, 5/95) 표제 화합물 7.85g(60%)을 담갈색 액체로서 수득한다.

NMR(200MHz ; CDCl₃, TMS) δ : 10.6-10.4(br, 1H), 9.35(s, 1H), 6.90(t, J=1-2Hz, 1H), 6.05(tJ=1-2Hz, 1H), 2.6(t, J=7Hz, 2H), 1.75-1.55(m, 2H), 1.0-0.8(t, J=7Hz, 3H).

파트B : 5-n-프로필-1-[(2'-부톡시카보닐비페닐-4-일)메틸]피롤-2-카복스알데히드

메틸렌 클로라이드 75ml중의 5-n-프로필피롤-2-카복스알데히드 2.5g(18.9밀리몰) 및 3급-부틸 4'-브로모메틸비페닐-2-카복실레이트 7.2g(20.7밀리몰)의 용액에 2.5N NaOh 15ml 및 1.5g(3.7밀리몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 철야(18시간 이하) 격력하게 교반시킨다.

유기상을 물 50ml 및 포화 염화나트륨 수용액 50ml로 세척하고, 건조(MgSO₄) 및 여과시킨 후 농축시켜진한 오일성 잔류물 10.1g을 수득한다. 섬광 크로마토그래피시켜(실리카겔, 300g ; EtOAc/헥산,1/9) 담황색 점성 오일 5.84g(79%)을 수득한다.

NMR(200MHz ; CDCl₃, TMS) δ : 9.46(s, 1H), 7.78-6.98(m, 9H), 6.15(d, J=3Hz, 1H), 5.69(s, 2H) (t, J=7.5Hz, 2H), 1.72-1.61(m, 2H),1.20(s, 9H), 0.97(6, J=7Hz, 3H).

파트C : 5-n-프로필-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)-메틸]피롤-2-카복스알데히드

이 화합물은 실시예 278, 파트 E의 방법에 따라서 제조한다. 이 경우에, 반응 혼합물을 물로 희석시켜 오일성 침전물을 수득한다 ; 따라서, EtOAc로 추출하고, 유기상을 건조시킨 후(MgSO₄), 여과 및 농축시키고, 섬광 크로마트그래피시켜 정제한다.

5-n-프로필-1-[(2'-3급-부톡시카보닐비페닐-4-일)메틸]피롤-2-카복스알데히드 1.0g(0.55밀리몰) 및 포름산 10ml로부터 융점 117 내지 120℃의 표제 화합물 0.64g(72%)을 회백색 고체로서 수득한다.

NMR(200MHz ; CDCl₃, TMS) δ : 9.44(s, 1H), 7.93-6.95(m, 9H), 6.13(d, J=4Hz, 1H), 5.68(s, 2H), 5.3-5.0(br, 1H, washes out in D20), 2.51(t, J=7.5Hz, 2H), 1.67-1.55(m, 2H), 0.92(t, J=7Hz, 3H).

하기 표 4는 실시예 277 내지 280의 방법 또는 상기 방법에 의해 제조하거나 제조할 수 있는 본 발명의 피롤의 예를 기재한 것이다.

[표 4]

피롤

실시예 370 내지 372의 화합물은 하기와 같이 제조한다:

[실시예 370]

파트 A : 에틸 5-(1-하이드록시부틸)-1-[2'-(1-트리페닐메틸-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]피롤-2-카복실레이트

이 화합물은 실시예 277, 파트 B의 방법에 따라서 제조한다.

에틸 5-프로밀-1-[2'-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]피롤-2-카복실레이트 5.0g(7.77밀리몰) 및 n-프로필마그네슘 클로라이드(에테르중의 2.0M 용액) 5.8ml(11.6밀리몰)로부터 표제 화합물 5.5g을 황색 점성 오일로서 수득하고, 끝처리하여 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.

NMR(200MHz : CDCl₃, TMS) δ : 7.77-6.90(m, 9H), 6.24(d, J=4Hz, 1H), 5.85(q, J=16Hz 및 23Hz, 2H), 4.51(m, 1H), 4.20(q, J = 7.5Hz, 2H), 1.85(m, 4H), 1.27(t, J = 7.5Hz, 3H), 1.21(s, 9H), 0.95(t, J=7.5Hz, 3H).

파트 B : (시스- 및 트랜스-)에틸 5-(1-부테닐)-1-[2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일) 비페닐-4-일-메틸]피롤-2-카복실레이트

이 화합물은 실시예 277, 파트 C의 방법에 따라서 제조한다.

THF 150ml중의 5-(1-하이드록시부틸)-1-[2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]피롤-2-카복실레이트 8.9g(12.9밀리몰), 메탄설포닐 클로라이드 5.9ml(77.6밀리몰) 및 DBU 11.8ml(77.6밀리몰)로부터 표제 화합물 4.3g(49%)을 백색 고체로서 수득한 후, 실리카겔(400g ; EtOAc/헥산, 1/4)상에서 섬광 크로마토그래피시킨다(융점:119 내지 121℃).

NMR(200MHz ; CDCl₃, TMS) δ : 7.88-6.77(m, 24H), 6.36-6.06(m, 3H;2H비닐+2H피롤), 5.57(s, 2H), 4.14(q, J=7Hz. 2H), 2.10-1.97(m, 2H), 1.25(t, J=7Hz, 3H), 0.94(t, J=7Jz, 3H).

파트 C : 에틸 5-n-부틸-1-[2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]피롤-2-카복실레이트

이 화합물은 실시예 277, 파트 D의 방법에 따라서 제조한다. ,

H₂(40psi)하에서 벤젠 200ml중의 (시스- 및 트랜스-)에틸 5-(1-부테닐)-1-[2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일-비페닐-4-일-메틸]피럴-2-카복실레이트 4.0g(5.97밀리몰) 및 5% Pd/C 0.60g으로부터 표제 화합물 3.66g(91%)을 백색 고체로서 수득한 후, 여과 및 농축시켜 더 이상 정제하지 않고 계속해서 사용한다.

NMR(200MHz ; CDCl₃, TMS) δ : 7.88-6.68(m, 24H), 6.01(d, J=4Hz, 1H), 5.53(S,2H), 4.15(q, J=7Hz, 2H), 2.36(t, J=7Hz, 2H), 1.55-1.47(m, 2H), 1.32-1.18(m 및 t, J=7Hz,5H), 0.83(t,J=7Hz, 3H).

파트 D : 에틸 5-n-부틸-1-[2'-(1H-태트라졸-5-일)-비테닐-4-일-메틸]피롤-2-카복실레이트

화합물은 실시예 3, 파트 C의 방법에 따라서 제조한다.

이 경우에, 출발물질은 이의 왁스성에 기인하여 물중에서 용이하게 슬러리되지 않으므로, 우선 EtOAc에 용해시킨다. EtOAc/TFA/H₂O(20ml/10ml/10ml)중의 에틸 5n-부틸-1-[2'-1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]피롤-2-카복실레이트 3.0g(4.45밀리몰)으로부터 표제화합물 1.23g(64%)을 백색고체로서 수득한 후, 실리카겔(30g ; EtOAc(상에서 섬광 크로마토그래피시키고, EtOAc/헥산으로부터 재결정시킨다(융점 157 내지 158℃).

NMR(200MHz, CDCl₃, TMS) δ : 8.14-6.89(m, 9H), 6.05(d, J-4Hz, 1H), 5.59(s, 2H), 4.15(q, J=7Hz, 2H), 2.53(t, J=7Hz, 2H), 1.64-1.53(m, 2H), 1.42-1.22(m 및 t, J-7Hz, 5H), 0.90(t, J=7Hz, 3H).

[실시예 371]

파트 A : 5-n-부틸 -1- [2'-(1H-테트라졸-5- 일)비페닐-4-일-메틸]피롤-2-카복실산

이 화합물은 실시예 1, 파트 C의 방법에 따라서 제조한다.

에틸 5n-부틸-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-5-일-에-메틸]피롤-2-카복실레이트 0.97g(2.26밀리몰)으로부터 표제 화합물 0.68g(75%)을 회백색 고체로서 수득한 후, EtOAc/EtOH/헥산으로부터 재결정시킨다(융점 190 내지 191℃(분해)).

NMR(200MHz, CDCl₃, TMS) δ : 7.86-6.82(m, 9H), 6.05(d, J-4Hz, 1H), 5.58(s, 2H), 2.51(t, J=7Hz, 2H), 1.62-1.54(m, 2H), 1.41-1.26(m, 2H), 0.89(t, J=7Hz, 3H).

[실시예 372]

파트 A : 5-n-프로필-1-[2'-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]피롤-2-카복스 알데히드

이 화합물은 실시예 280, 파트 B의 방법에 따라서 제조한다.

5-n-프로필-2-카복스알데히드 2.0g(15.1밀리몰) 및 4'-브로모메틸-2-(1-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐 10.9g(19.7밀리몰)으로부터 표제 화합물 5.2g(7 5%)을 황색 고체로서 수득한 후, 섬광 크로마토그래피시킨다(실리카겔, 550g ; EtOAc/헥산,1/9).

NMR(200MHz, CDCl₃, TMS) δ : 9.45(m"1H), 7.9-6.7(m, 24H), 6.10(d, J=2Hz, 1H), 5.50(s, 2H), 2.35(t, J=7Hz, 2H), 1.7-1.5(m, 2H), 0.8(t, J=7Hz, 3H).

파트 B : 5-n-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]피롤-2-카복스알데히드

THF 25ml중의 5-n-프로필-1-[2′-(1-트리페닐 메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]피롤-2-카복스 알네히드 4.05g(6.6밀리몰)의 용액에 4N HCl 11ml를 교반시키면서 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. THF를 회전 증발에 의해 제거하고, 10ml 이하의 4N NaOH를 사용하여 잔류물의 pH를 5 내지 6으로 조정한다. 생성물을 EtOAc 50ml씩으로 2회 추출하고, 유기층을 건조(MgSO₄)시킨후, 여과 및 농축시킨다. 실리카겔(30g ; EtOAc/헥산, 1/1)상에서 적색 고체 잔류물 1.97g을 섬광 크로마토그래피시켜 융점 68 내지 71℃의 표제 화합물 1.4g을 연분홍색 고체로서 수득한다.

NMR(200MHz, CDCl₃, TMS) δ : 9.34(s, 1H), 7.87-6.86(m, 9H), 6.19(d, J=4Hz, 1H), 5.57(s, 2H), 2.53(t, J=7.5Hz, 2H), 1.70-1.59(m, 2H), 0.93(t, J=7.3Hz, 3H).

[용도]

호르몬 혈관 확장제 II(AII)는 세포막 상에서 이의 수용체의 자극을 통해 많은 생물학적 반응(예 : 혈관수축)을 일으킨다. AII 수용체와 상호 작용할 수 있는 AII 길항제와 같은 화합물을 확인하기 위해서, 리간드-수용체 결합 분석을 최초 차폐판(screen)으로 사용한다. 분석은 문헌[참조:Glossmn emd. J. Biol. Chem.,249,825(1974)]에 기술된 방법에 따라서 수행되지만, 약간 변형시킬 수 있다. 반응 혼합물은 잠재 AII 길항제가 있거나 없으면서 "트리스(Tris)완충액 및 2nM³H-AII중의 래트 부신 피질 과립제(AII 수용체원)를 함유한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 배양시키고, 계속해서 유리 마이크로-섬유여과기를 통해 급속히 여과시키고, 헹구어 반응을 종결시킨다. 여과기 내에 괴어 있는 수용체-결합된³H-AII를 신틸레이션 계수(scintillation counting)에 의해 정량화한다. 전체 특이하게 결합된³H-AII의50% 치환된 잠재 AII 길항제의 억제 농도(IC₅₀)는 AII 수용체에 대한 이러한 화합물의 치환성 측정치로 나타낸다[참조:기표 5].

본 발명의 화합물의 잠재 고혈압 치료 효과는 이 화합물을 좌신장정맥의 결찰에 의해 고혈압이 생긴 래트에게 투여시켜 밝혀낼 수 있다[참조:Cagniano등, J. Phamacol. Exp. Ther., 208, 310(1979)]. 이 방법은 결과적으로 AII 수준을 높이면서 레닌(renin) 생성을 증가시켜 혈압을 높이는 것이다. 화합물은 경정맥중의 카뉼레를 통해 경구 및/또는 정맥내 투여한다. 동맥 혈압을 계속해서 경동맥 카뉼례를 통해 직접 측정하고, 변압기 및 다원 기록법을 이용하여 기록한다. 치료후 혈압 수준을 치료전 수준과 비교하여 화합물의 고혈압 치료 효과를 측정한다[참조:표 5].

[용량 형태]

본 발명의 화합물은 활성 성분 화합물과 온혈 동물의 체내 작용 부위의 접촉을 유효하게 하는 방법에 의해서 본 발명에 따른 고혈압을 치료하기 의해 투여할 수 있다. 예를들어, 피하, 정맥내, 근육내 또는 복막내와 같이 비경구 투여할 수 있다. 또는 동시에 어떤 경우에는 경구 투여할 수 있다.

화합물은 개별적 치료제로서 또는 치료제의 혼합물인 약제학적 물질과 배합시켜 사용하기에 유효한 통상의 방법에 의해서 투여할 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 약제학적 담체와 함께 투여된다. 퓨로세미드 및 하이드로클로티아지드와 같은 이뇨제는 약물을 물리적으로 혼합하여 투여하거나, 또는 이뇨제를 본 발명의 화합물 전에 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 고혈압 치료 효과를 중진시킬 수 있다.

본 발명의 화합물은 때때로 NASID류의 투여시 발생하는 신장기능부전을 방지하기 위해서 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신 (indometacin), 피록시캄(piroxicam), 나프록센(naproxen), 케토프로펜 (ketoprofen), 톨메틴(tolmetin), 메클로페나메이트(meclofenamate), 설린닥(sulindac) 및 아자프로파존(azapropazone)과 같은 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID'S)과 배합시켜 사용할 수 있다.

본 기술의 목적을 위해서는 온혈 동물이 단일평형 메타니즘을 갖는 동물계의 1원이며, 포유류 및 조류가 포함된다.

투여 용량은 수용체의 연령, 건강 및 체중, 질병의 정도, 동시 치료의 종류, 있다면 바람직한 치료의 빈도 및 효과의 특성에 따라서 다를 것이다. 일반적으로 활성 성분 화합물의 1일 용량은 체중 1kg당 약 0.5내지 500mg 범위일 것이다. 바람직한 결과를 수득하기 위하여 하나 이상의 적용에 있어서 1일 체중 1kg당 일반적으로 1 내지 100mg, 및 바람직하게는 2 내지 80mg이 효과적이다.

활성 성분은 고체 용량 형태(예 : 캅슐, 정제, 산제) 또는 액체 용량 형태(예 : 엘릭서 시럽, 현탁제)로 경구투여할 수 있다. 또한, 멸균 액체 용량 형태로 비경구 투여할 수 있다.

젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말상 담체(예 : 락트오즈, 전분, 셀룰로오즈 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등)을 함유한다. 유사한 희석제를 사용하여 압착된 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐은 둘다 여러시간에 걸쳐서 약제의 계속적 방출을 제공하는 서방성 제품으로 제조할 수 있다. 압착된 정제는 불쾌한 맛을 없애고, 대기로부터 정제를 보호하기 위해서 당-제피시키거나 필름-제피시킬 수 있거나, 또는 내에서 선택된 붕해를 위해 장내 제피시킬 수 있다.

경구 투여하기 위한 액체 용량 형태는 환자의 허용성을 증가시키기 위해 착색제 빛 향미제를 함유할 수있다.

일반적으로 물, 적당한 오일, 염, 수성 텍스트로오즈, 관련있는 당 용액 및 글리클(예:프로필렌 글리클 또는 폴리에틸렌 글리클)은 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여를 위한 용액은 바람직하게는 활성성분의 수용성 염, 적당한 안정화제, 및 필요하다면 완충물질이다. 중아황산 나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 산화방지제는 단독으로 또는 혼합되어 사용되는 적합한 안정화제이다. 또한, 시트르산 및 이의 염, 및 나트륨 EDTA로 사용된다. 또한, 비경구 용액은 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필파라벤 및 콜로로부탄올과 같은 방부제를 함유할 수 있다.

적합한 약제학적 담체에 관해서는 문헌[참조:Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Oso]에 기술되어 있다.

본 발명의 화합물을 투여하기 위해 유용한 약제학적 용량 형태는 하기와 같이 예시할 수 있다 :

[캡슐]

많은 단위 캡슐은 표준 2-피이스 경질 젤라틴 캡슐을 각각 분말상 활성 성분 100mg, 락트오즈 150mg, 셀룰로오즈 50mg 및 마그네슘 스타아레이트 6mg으로 충진시켜 제조한다.

[연질 젤라틴 캡슐]

소화가능한 오일(예 : 대두유, 면실유 또는 올리브유)중의 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 포지티브(positive) 치환 펌프를 사용하여 젤라틴으로 주입시켜 활성 성분 100mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조한다. 이 캡슐을 세척 및 건조시킨다.

[정제]

많은 정제는 용량 단위가 활성 성분 100mg, 콜로이드성 이산화실리콘 0.2mg, 마그네슘 스테아레이트 5mg, 미정질 셀룰로오즈 275mg, 전분 11mg 및 락토오즈 98.8mg이 되도록 통상의 방법에 의해 제조한다. 적당한 제피물을 적용시켜 맛을 좋게 하고, 흡수를 지연시킬 수 있다.

[주사액]

주사 투여에 적합한 비경구 조성물은 프로필렌 글리콜 10용적%중에서 활성 성분 1.5중%를 교반시켜 제조한다. 이 용액은 주사용 증류수를 사용하여 용적으로 제조하고, 멸균시킨다.

[현탁제]

수성 현탁제는 경구 투여하기 위해서 각각 5ml가 미분된 활성 성분 100mg, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 100mg, 벤조산 나트륨 5mg, 소르비톨 용액 U.S.P.1.0mg 및 바닐린 0.025ml를 함유하도록 제조한다.

[표5]

안지오텐신 Ⅱ

¹10mg/kg 이하에서 혈압의 유의성 있는 감소

²100mg/kg 이하에서 혈압의 유의성 있는 감소

NA³-정맥내 30mg/kg에서 또는 경구 30mg/kg에서 활성이 없음

NA-100mg/kg 용량 투여시 활성이 있음

NT-시험되지 않음.

Claims (28)

1. 하기 일반식(1)의 고혈압 치료 화합물 또는 이의 약제학적으로 적합한 염.

   

   상기식에서, X는 N이며, Y 및 Z는 독럽적으로 CR²이고, 단 1) R²가 H가 아닌 경우, X,Y 또는 Z중 오직 하나만 CR²일 수 있으며 ; 2) Y에 관하여 R²는 C_3-4알킬 또는 C₄알케닐이 아니고, Z에 관하여 R²는 H또는 Cl이 아니며, R¹은 (CH₂)nOR⁴[여기서, n은 1이고 R⁴는 C₁알킬이다]가 아니며 A는 탄소간 단일 결합이 아니고, R³는 CO₂H가 아니며 R⁵는 H가 아니고 ; A는 탄소간 단일결합, CO, O, NHCO 또는 OCH₂이며 ; R¹은 탄소수 2 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 알케닐 또는 알키닐, 또는 (CH₂)nOR⁴이고, 단 R^l이 (CH₂)nOR⁴인 경우 R²는 H, 탄소수 2 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 알케닐 또는 알키닐이고 : R²는 H, 탄소수 2 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 알케닐 또는 알키닐 ; 1(CH=CH(CH₂)nOR⁴; -(CH₂)n

   

   

   는 H, 할로겐, NO₂, 메톡시 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고; R⁶은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬,(CH₂)mC₆H₅, OR⁷또는 NR⁸R⁹이며; R⁷은 H, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고 : R⁸및 R⁹는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알

   

   0 또는 CH₂이고; R^l0은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이고 ; R¹¹은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬 또는 (CH₂)pC₆H₅이고; R¹²는 H, 탄소수 1 내지 4의알킬 또는 탄소수1 내지 4의 아실이며; m은 0 내지 6이고 ; n은 1 내지 6이며 ; p는 0 내지 3이고 ; r은 0 내지 1이며 ; t는 0 내지 2이다.
2. 제1항에 있어서, A가 탄소간 단일 결합 또는 NHCO이고 ; R¹이 : 각각 탄소수 3 내지 5의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며 : R²가 H, 각각 탄소수 3 내지 5의 알킬, 알케닐 또는 알키닐;-(CH

   

   4의 알킬 또는 페닐이며 : m이 0 내지 3이고 n이 1 내지 3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 적합한 염.
3. 제1항에 있어서, A가 탄소간 단일 결합이고, R¹이 탄소수 3 내지 5의 알킬 또는 알케닐이거나 또는 CH₂OR⁴이고, 단 R¹이 CH₂OR⁴인 경우 R²는 탄소수 3 내지 5의 알킬 또는 알케닐이며 ; R²가 탄소수 3 내

   

   또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며 : R⁷이 탄소수 1 내지 4의 알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 적합한염.
4. 제1항에 있어서, 3-메톡시메틸-5-부틸-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]피라졸인 화합물 또는 이의 약제학적 적합한 염.
5. 제1항에 있어서, 5-메톡시메틸-3-프로필-1-[(2'-카복시비페닐-4-일)메틸]피라졸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 적합한 염.
6. 제1항에 있어서, 3-카복시-5n-프로필-1-[2'-카복시비페닐-4-일)메틸]피라졸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 적합한 염.
7. 약제학적으로 적합한 담체 및 제1항 내지 제 6항중 어느 한 항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
8. 하기 일반식(78)의 화합물을 하기 일반식(57)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 헤테로 사이클릭 환이 피라졸이고 A가 단일결합, O 또는 CO인 제 1항의 화합물을 제조하는 방법.

   
9. 하기 일반식(79)의 화합물을 하기 일반식(5)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 헤테로 사이클릭 환이 피라졸이고 A가 단일결합, O 또는 CO인 제1항의 화합물을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, X는 할로겐이다.
10. 하기 일반식(82)의 화합물을 하기 일반식(12) 또는 (13)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 헤테로사이클릭 환이 피라졸이고 A가 NHCO인 제1항의 화합물을 제조하는 방법.

    
11. 하기 일반식(86)의 화합물을 하기 일반식(21)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 헤테로 사이클릭 환이 피라졸이고 A가 OCH₂인 제 1 항의 화합물을 제조하는 방법.

    

    상기식에서, X는 할겐이다.
12. R²가 CH₂CN인 상응하는 화합물(일반식 127)을 가수분해시킴을 특징으로 하여, R²가 CH₂CO₂H인 제1항의 화합물(일반식 128)을 제조하는 방법.
13. R³가 CH₂CO₂H인 제1항의 상응하는 화합물(일반식 128)을 환원시킴을 특징으로 하여, R⁶가(CH₂)₂OH인 제1항의 화합물(일반식 130)을 제조하는 방법.
14. R²가 CH₂CO₂H인 제1항의 상응하는 화합물(일반식 128)을 알코올 R⁷OH와 반응시킴을 특징으로 하여, R²가 CH₂CO₂R⁷인 제 1항의 화합물(일반식 129)을 제조하는 방법.
15. R²가 CH₂OH인 또는 (CH₂)₂OH인 제1항의 상응하는 화합물(일반식 125)(일반식 130)을 산무수물(R⁴CO)₂O 또는 산 클로라이드 R⁴COCl과 반응시킴을 특징으로 하여 R²가 (CH₂)OCOR⁴또는 (CH₂)₂OCOR⁴인 제1항의 화합물(일반식 131)을 제조하는 방법.
16. R²가 CH₂OH인 제1항의 상응하는 화합물(일반식 125)을 L이 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트인 화합물 R⁴L와 반응시킴을 특징으로 하여 R²가 CH₂OR⁴인 제1항의 화합물(일반식 132)을 제조하는 방법.
17. R²가 CH₂Cl인 상응하는 화합물(일반식 126)을 M이 나트륨 또는 칼륨인 화합물 R⁴OM과 반응시킴을 특징으로 하여 R²가 CH₂OR⁴인 제 1항의 화합물(일반식 132)을 제조하는 방법.
18. R²가 (CH₂)mCO₂H인 제1항의 상응하는 화합물(일반식 128)을 일반식 R⁸R⁹NH의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, R⁶가 -(CH₂)mCONR⁸R⁹인 제1항의 화합물(일반식 133)을 제조하는 방법.
19. R²가 -(CH₂)nNH₂인 상응하는 화합물(일반식 134)을 화합물 R¹¹SO₂Cl과 반응시킴을 특징으로 하여, R²가 -(CH₂)nNHSO₂R¹¹인 제1항의 화합물(일반식 135)을 제조하는 방법.
20. R²가 -(CH₂)nNH₂인 상응하는 화합물을 일반식 R¹¹OCOCl 또는 R¹¹OCO₂R¹¹의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, R²가 -(CH₂)nNHCO₂R¹¹인 제1항의 화합물(일반식 136)을 제조하는 방법.
21. R²가 CH₂Cl인 상응하는 화합물(일반식 126)을 M이 나트륨 또는 칼륨인 화합물 R⁴SM과 반응시켜 설파이드(일반식 137)를 수득한 후, 임의로 산화시켜 설폭사이드 또는 설폰(일반식 l38)을 수득함을 특징으로 하여, R²가 -(CH₂)nS(O)tR⁴인 제1항의 화합물(일반식 137,138)을 제조하는 방법.
22. R²가 -(CH₂)nOH인 제1항의 상응하는 화합뭍(일반식 139)을 플루오르화제와 반응시킴을 특징으로 하여, R²가 -(CH₂)nF인 제1항의 화합물(일반식 140)을 제조하는 방법.
23. R²가 -(CH₂)nSCOCH₃인 상응하는 화합물(일반식 141)을 가수분해시킴을 특징으로 하여 R²가 -(CH₂)nSH인 제1항의 화합물(일반식 140)을 제조하는 방법.
24. R²가 시아노메틸인 상응하는 화합물(일반식 127)을 나트륨아지드 및 염화암모늄과 반응시키거나 또는 트리알킬틴 또는 트리아릴틴 아지드로 2,3-양극성 사이클로 부가반응시킴을 특징으로 하여 R²가 테트라졸릴메틸인 제1항의 화합물(일반식 143)을 제조하는 방법.
25. R²가 -CH₂OH인 제1항의 상응하는 화합물(일반식 125)을 산화시킴을 특징으로 하여 R²가 -CHO인 제1항의 화합물(일반식 144)을 제조하는 방법.
26. R²가 -CHO인 상응하는 화합물(일반식 144)을 쇄(chain)연장반응시키거나 또는 R²가CHOHCHRR'인 상응하는 화합물(일반식 145)을 탈수시킴을 특징으로 하여 R²가 알케닐인 제1항의 화합물(일반식 146)을 제조하는 방법.
27. R₁이 브로모알킬인 상응하는 화합물(일반식 148)을 염기와 접촉시킴을 특징으로 하여 R¹이 알케닐인 제1항의 화합물(일반식 149)을 제조하는 방법.
28. R¹이 -CHO인 상응하는 화합물(일반식 150)을 쇄(chain) 연장반응시키거나 또는 일반식 RCH=PPh의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 R¹이 알케닐인 제1항의 화합물(일반식 151)을 제조하는 방법.