KR930701174A - 상자성 금속을 킬레이트화 할 수 있고 특이적인 세포 마아커 부위에 반응하는 인자와 커플링할 수 있는 콘쥬게이트 성분을 제조하는 방법 - Google Patents

상자성 금속을 킬레이트화 할 수 있고 특이적인 세포 마아커 부위에 반응하는 인자와 커플링할 수 있는 콘쥬게이트 성분을 제조하는 방법

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Abstract

본 방법에 따라, 분할될 수 있는 결합에 의해 고체상에 일시적으로 부동화(不動化)된 모노 또는 폴리아미노 중간물질 화합물 Ⅰ에 하나이상의 킬레이턴트 분자를 부착한다. 이후, 상기 결합은 분할되어 목적하는 콘쥬게이트 성분을 방출시키며, 이것에 의해 반응성 부위가 분할부위에 생성된다. 이 콘쥬게이트는 상기 반응성 부위를 이용하여 단백질 호우밍 인자에 커플링시킬 수 있고, 상기 반응성 부위는 킬레이턴트 분자당 단 하나씩이며 컨쥬게이션 동안에 바람직하지 않는 교차-결합을 실질적으로 피할 수 있다.

Description

상자성 금속을 킬레이트화 할 수 있고 특이적인 세포 마아커 부위에 반응하는 인자와 커플링할 수 있는 콘쥬게이트 성분을 제조하는 방법.
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (25)

  1. 관련된 조직 또는 기관에 선택적으로 수송될 수 있는 상자성 MRI 콘트라스트 증진제 종을 운반하는 능력이 있는 투여 가능한 표적 콘쥬게이트(targeted conjugates)를 제공하기 위해서, 생조직의 생물활성 세푸 마아커(marker) 부위에의 결합(binding)및/또는 특이적으로 반응하는 표적인자(targeting factors)와의 커플링(coupling)에서 사용할 수 있는 콘쥬게이트 성분Ⅲ을 제조하는 방법에 있어서, 상기 콘쥬게이트 성분 Ⅲ은 적어도 하나의 폴리알킬아미노폴리카르복실산 킬레이턴트(chelatant)를 운반하고 하기 식을 갖으며;
  2. (Ⅲ)
  3. (여기에서 X1은 -CHO 또는 -SH 기이고; Alk는 C1내지 C4알킬레닝며, -S-결합에 의해 선택적으로 차단되고; Z는 C1내지 C4알킬렌이며, -COO-결합에 의해 선택적으로 차단되고; 적어도 하나의 Y는 이것의 유리산 형태 또는 상자성 이온과의 착물중 어느 하나로서의 폴리알킬렌아미노폴리카르복실산 킬레이턴트 분자를 나타내며(다른 Y는 존재한다면 H이다), n은 0 내지 약100의 정수이고, M은 -NH와 Y 사이의 결합을 나타내며 이 결합은 Y의 -CO 및 상기 Ⅲ의 -NH2를 포함하는 아미도 결합 또는 Y의 알킬렌 탄소에 대한 유기가교 치환체 연결중 하나이다). 상기 방법은 1a) X는 -S- 또는 -CHOH-이고, Alk, Z 및 n은 위에서 정의한 것과 같은 하기식 Ⅰ의 화합물을, 카르복실 작용기중 적어도 하나가 아실화 유도형인 즉, 분자내 또는 분자간 무수물, 할라드, 반응성 아미드 또는 반응성 에스테르인 킬레이턴트 Y의 아실 유도체 Ⅱa로 아실화시키는 단계,
  4. (Ⅰ)
  5. 또는, Ⅰb) 알킬렌 탄소상에서 벤젠디아조늄, 할로아세트아미도-페닐, 할로아세트아미도-벤질, 이소시안 아토페닐, 이소티오시안아토페닐 및 아조이미데이트로 부터 선택된 반응성 가교 작용기로 치환된 상기 폴리알킬아민폴리카르복실산 킬레이턴트의 유도체 Ⅱb와 상기 화합물 Ⅰ을 반응시키는 단계, 양자중 어느 한 단계를 수행하여 하기식 Ⅳ의 중간물질을 제공하는 단계;
  6. (Ⅳ)
  7. 다음에, (2)식 Ⅳ의 -XX- 결합을 분할시켜서 성분Ⅲ을 제공하는 단계; 를 포함하며, 식 Ⅰ 및 식 Ⅳ의 R은 부동(immobilizing)고체상을 한정하고 화합물 Ⅰ 및 Ⅳ의 나머지 부분은 직접적으로 또는 미리 그라프트한 연결체(linker)의 매개방법에 의해 상기 고체의 표면사에 공유적으로 연결된 것을 특징으로 하고 상기 고체상은 (2)단계의 분할후에 회수되어 나중의 또 다른 제조순환에 다시 사용할 수 있는 것을 특지응로 하는 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 폴리알킬렌아미노폴리카르복실산 킬레이턴트의 상기 유도체 Ⅱa는 하기실을 갖는, 적어도 두개의 겜-아세톡시기(gem-acetoxy group)가 이미노디아세트산 무수물 고리형태로 존재하는 분자간 무수물의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, R로 나타낸 상기 고체상은 다공성이거나 또는 무공성인 유기 또는 무기입자 또는 비드로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제3항에 있어서, 상기 유기상은 폴리스티렌, 세파로스, 아가로스, 티오세파로스, 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리에스테르, 폴리아민, 폴리이미드등으로 부터 선택되는 중합체 수지이고, 상기 무기상은 유리, 실리카, 알루미나, ZrO2, TiO2등의 분말 또는 다공성 및 무공성 여과 비드(filtrating bead)로 부터 선택되는 세라믹 또는 금속산화물 또는 유리인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제2항에 있어서, 식 Ⅰ 및 식 Ⅳ에서 X1은 -SH이고, X는 -S-이며, Alk는 에틸렌이고, Z는 테트라메틸렌이며, n은 약 50 내지 약110이고 m은 2인것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제2항에 있어서, 식 Ⅰ 및 식 Ⅳ에서 X1은 -SH이고, X는=-S-이며, Alk는 에틸렌이고, Z는 -(CH2)-COO(CH2)2-이며, n은 약 50 내지 약110이고 m은 2인것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 분할단계(2)는 가수분해로 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제2항에 있어서, 식 Ⅰ 및 식 Ⅳ에서, X1은 -CHO 이고, X는 CHOH이며, Alk는 -CH2S(CH2)2이고 Z는 (CH2)4이며, n은 50 내지 110 이고 m은 2인것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제2항에 있어서, 식 Ⅰ 및 식 Ⅳ에서, X1은 CHO 이고, X는 CHOH이며, Alk는 -CH2S(CH2)2이고 Z는 (CH2)4이며, n은 0 이고 m은 2인것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 분할단계(2)는 산화에 의해 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 하기식 Ⅲ을 갖고 단백질에 커플링하기 위한 반응성 말단기 X1을 갖는 것을 특징으로 하는 폴리알킬아미노폴리카르복실산 킬레이턴트
  19. (Ⅲ)
  20. (여기에서, X1은 -CHO 또는 -SH 기이고; Alk는 C1내지 C4알킬렌이며, -S-결합에 의해 선택적으로 차단되고; Z는 C1내지 C4알킬렌이며, -COO-결합에 의해 선택적으로 하단되고; 적어도 하나의 Y는 이것의 유리산 형태 또는 상자성 이온과의 착물중 어느 하나로서의 폴리알킬렌아미노폴리카르복실산 킬레이턴트 분자를 나타내며(다른 Y는 존재한다면 H이다), n은 0 내지 약100의 정수익, M은 -NH와 Y 사이의 결합을 나타내며 이 결합은 Y의 -CO 및 상기 Ⅲ의 -NH를 포함하는 아미도 결합 또는 Y의 알킬렌탄소에 대한 유기가교 결합 치환체 연결중 하나이다.
  21. 제11항에 있어서, 하기식을 갖는 킬레이턴트.
  22. HOC-CH2-S-(CH2)2-NHCOCH2-[N(AcOH)(CH2)2]2-N(AcOH)2
  23. 및
  25. ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
KR1019930700543A 1991-07-22 1992-07-10 상자성 금속을 킬레이트화 할 수 있고 특이적인 세포 마커 부위에 반응하는 인자와 커플링할 수 있는 콘쥬게이트 성분을 제조하는 방법 KR100191563B1 (ko)

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