KR930007379B1 - 5-치환테트라히드로피리딘 유도체와 그의 제조방법 - Google Patents

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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Description

5-치환테트라히드로피리딘 유도체와 그의 제조방법
본 발명은 5-치환테트라히드로피리딘 유도체와 그의 제조방법에 관한 것으로, 특히, 퀴놀론 항균제에 도입시켰을때 퀴놀론계 항균제의 항균력을 향상시킬 뿐만 아니라 항균스펙트럼을 넓혀줄 수 있는 다음구조식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 5-치환테트라히드로피리딘 유도체와 그의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
윗 식에서, R1과 R2는 각각 수소원자, 탄소원자수 1 내지 3의 저급알킬기이며, R3는 히드록시기, 메르캅토기, 아미노기, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬기가 치환된 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기 또는 히드록시 아미노기, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬기가 치환된 N-알콕시아미노기, N-알킬-N-히드록시아미노기, N-알콕시-N-알킬아미노기이다.
오늘날 실제로 임상에 사용되고 있는 노르플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신등 기존의 퀴놀린계 항균제들, 즉, 퀴놀론 모핵의 6번위치에 불소, 7번위치에 피페라진기가 도입된 항균제들은 호기성 그램 음성균에 대한 항균력은 우수한데 비해 그램 양성균에 대한 항균력은 크게 떨어지는 결점을 가지고 있는바, 이에 본 발명가들은 이와같은 종래의 퀴놀린계 항균제의 결점을 해소하기 위하여 연구한 결과로서 퀴놀론계 항균제를 비롯한 세파로스포린계와 카바페넴계 항생제등의 측쇄로 가능하며, 특히 퀴놀론계 항균제의 7번측쇄에서 도입시켰을때 항균제의 항균스펙트럼과 그램 양성균에 대한 항균력을 향상시켜 줄 수 있는 신규한 5-치환테트라히드로피리딘 유도체를 발명하였다. 본 발명은 신규한 5-치환테트라히드로피리딘 유도체와 그 제조방법을 제조하는데 그 목적이 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 (가) 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 염화메틸렌이나 클로로포름중에서 메티클로벤조산, 과산화초산 또는 과산화수소로 처리하여 다음 구조식(Ⅲ)의 에폭시화물을 얻고, (나) 상기 에폭시 화물을 수소화브롬기체, 수소화염소기체, 삼염화철, 삼브롬화철, 삼염화알루미늄, 삼브롬화알루미늄, 염화마그네슘 또는 브롬화마그네슘으로 처리하거나 또는 이들의 유기산용액으로 처리하여 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물을 얻은 다음, (다) 상기 화합물을 고비점 비양자성 용매인 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭사이드중에서 5,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄과 반응시켜 다음 구조식(Ⅴ)의 화합물을 얻고, (라) 상기 화합물을 메실화시켜 다음 구조식(Ⅵ)의 화합물을 얻은 후, (마) 상기 화합물을 메틸아민, 에틸아민, 시클로프로필아민, 디메틸아민, N-히드록시아민, N-히드록시-N-메틸아민, N-히드록시-N-에틸아민 또는 N,0-디메틸히드록시아민과 치환반응 시켜 다음 구조식(Ⅶ)의 화합물을 얻은 다음, (바) 상기 화합물을 탈보호반응시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 신규한 5-치환테트라히드로피리딘 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
윗 식에서, R1,R2,R3,는 상기와 동일하고, R4는 수소 또는 일반적인 아미노보호기이며, X는 할로겐 원자이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 5-치환테트라히드로피리딘 유도체는 다음과 같은 반응공정을 거쳐 제조되게 된다. 즉, 실온에서 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 염화메틸렌이나 클로로포름 등의 용매중에서 메타클로로벤조닉산, 과산화초산 또는 과산화수소 등으로 처리한 후 과량의 과산화물을 제거해내고 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 실리카겔크로마토그래피하여 상기 구조식(Ⅲ)의 에폭시화물을 얻고 ('가'단계), 상기 에폭시화물을 수소화브롬기체, 수소화염소기체, 또는 루이스산, 예컨데 삼염화철, 삼브롬화철, 삼염화알루미늄, 삼브롬화알루미늄, 염화마그네슘 또는 브롬화마크네슘으로 처리하거나, 또는 이들의 유기산 용약으로 처리하여 상기 구조식(Ⅳ)의 화합물을 얻은 다음('나'단계), 상기 화합물을 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드와 같은 고비점 비양자성 용매중에서 5,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(이하 DBU라함), 1,2-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(이하 DBN이라 함), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(이하 DABCO라 함)의 탈수소할로겐화 시약과 함께 가열시켜 다음 구조식(V)의 화합물을 얻고('다'단계), 상기 화합물을 메실화반응시켜 다음 구조식(Ⅵ)의 화합물을 얻은 후('라'단계), 상기 화합물을 메틸아민, 에틸아민, 시클로프로필아민, 디메틸아민, N-히드록시아민, N-히드록시-N-메틸아민, N-히드록시-N-에틸아민 또는 N, 0-디메틸히드록시아민과 치환반응시켜 다음 구조식(Ⅶ)의 화합물을 얻은 다음 ('마'단계), 상기 화합물을 공지의 방법으로 탈보호반응시켜 다음 구조식(Ⅱ)의 1,2,5,6-테트라히드로피리딘 유도체를 제조한다('바'단계). 이것을 일련의 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
윗 식에서, R1,R2,R3,R4는 상기와 동일하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
[제조예 1]
N-에톡시카르보닐-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 제조
N-에폭시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 31.0g과 메타클로로과벤조익산 19g을 염화메틸렌 200ml에 용해시킨후 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 이어서, 반응혼합물을 티오황산나트륨 수용액으로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압증발시켰다. 여기서, 실온에서 30% 브롬화수소 초산 용액을 적가시킨 다음 24시간 더 교반시켰다. 반응혼합물을 물-얼음 500ml에 붓고 에틸아세테이트로 3회 추출한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압증발시켰다. 잔유물을 디메틸술폭사이드 50ml에 용해 시킨후 여기에 DBU 10ml 첨가한 다음, 이 용액을 90~95℃에서 8시간 교반시켰다. 얻어진 용액을 물 500ml에 붓고 염화메틸렌으로 5회 추출한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증발하였다. 얻어진 잔여물을 헥산-에틸아세테이트 혼합용매로 실리카겔 관크로마토그라피하여 목적화합물 21.0g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 56.14, H ; 7.60, N ; 8.19
실측치(%) : C ; 55.91, H ; 7.64, N ; 8.31
[실시예 1]
N-에폭시카르보닐-5-메탄술포닐옥시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 N-에톡시카르보닐-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 8.55g과 트리에틸아민 6.10g을 염화메틸렌 100ml에 용해시킨후 얼음중탕에서 교반하면서 메탄술포닐클로라이드 6.0g을 적가하였다. 적가가 끝난 후 실온에서 4시간 더 교반하고 반응혼합물을 물로 3회 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 헥산-에틸아세테이트 용매로 실리카겔 관크로마토그라피하여 순수한 목적화합물 12.4g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 43.55, H ; 6.05, N ; 5.65
실측치(%) : C ; 43.57, H ; 6.14, N ; 5.81
[실시예 2]
5-N-메틸아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 N-에톡시카르보닐-5-메탄술포닐옥시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 2.49g을 40%메틸아민 수용액 50ml에 첨가한 후 실온에서 하룻동안 교반시켰다. 반응혼합물을 감압증발시킨 후 얻어진 잔유물을 물 10ml에 용해시킨 다음 진한 염산으로 산성화시키고 에틸에테르로 3회 세척하였다. 얻어진 수용액을 10% 수산화나트륨 수용액으로 중성화시킨 다음 염화메틸렌으로 추출하였다. 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압증발하여 N-에톡시카르보닐-5-N-메틸아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 1.29g을 얻었다. 이 화합물을 5% 수산화나트륨 수용액 30ml에서 60 내지 70℃에서 10시간동안 교반시켰다. 반응혼합물을 10ml로 감압농축시키고 에틸에테르로 10회 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증발하여 목적화물 0.65g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 64.25, H ; 10.78, N ; 24.97
실측치(%) : C ; 64.35, H ; 11.21, N ; 25.61
[실시예 3]
5-N-에틸아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 N-에톡시카르보닐-5-메탄술포닐옥시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 2.49g과 70% 에틸아민 50ml를 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 0.79g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 66.62, H ; 11.18, N ; 22.20
실측치(%) : C ; 66.71, H ; 11.12, N ; 22.14
[실시예 4]
5-N-시클로프로필아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 n-에톡시카르보닐-5-메탄술포닐옥시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 3.49g과 시클로프로필아민 0.93g을 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 0.68g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 69.52, H ; 10.21, N ; 20.27
실측치(%) : C ; 69.54, H ; 10.31, N ; 20.31
[실시예 5]
N-t-부톡시카르보닐-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 제조
상기 제조예 1에서 N-에톡시카르보닐-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 7.1g에 10% 수산화나트륨 메탄올 용액을 60℃에서 적가하면서 교반시켰다. 적가가 완성된 후 5시간 더 교반시킨 다음 소금으로 포화시키고 연속추출기를 사용하여 에틸에테스로 하룻밤동안 추출하였다. 에틸에테르층을 감압증발시켜 얻은 잔유물을 메탄올 50ml에 용해시켰다. 여기에 디-t-부톡시디카보네이트 25g을 첨가시키고, 10시간동안 잘 교반시켰다. 반응혼합물을 감압증발시키고 실리카겔 크로마토그라피하여 순수한 목적화합물 11.94g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 60.30, H ; 8.54, N ; 7.04
실측치(%) : C ; 60.18, H ; 8.61, N ; 7.12
[실시예 6]
5-(N-메틸-N-히드록시)아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 제조
상기 실시예 5에서 얻어진 N-부톡시카르보닐-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 1.99g과 트리에틸아민 1.21g을 염화메틸렌 30ml에 용해시킨 다음 메틴술포닐클로라이드 1.26g을 얼음 중탕에서 적가시켰다. 반응용액을 실온에서 3시간 교반시킨 다음 물로 세척하고 무수 황산마크네슘으로 건조하여 감압증발시켰다. 남은 잔유물을 염화메틸렌 20ml에 용해시킨 후 여기에 N-히드록시메틸아민 0.50g을 첨가한 다음 실온에서 10시간 교반시켰다. 반응혼합물을 포화중탄산 소다 수용액, 물로 차례로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압증발시켰다. 잔유물을 헥산-에틸아세테이트 용매로 관크로마토그라피하여 순수한 N-t-부톡시카르보닐-5-(N-히드록시-N-메틸)아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 1.60g을 얻었다. 얻어진 화합물을 10% 염화수소메탄올 용액 20ml에 첨가시킨 후 실온에서 3시간동안 교반시켰다. 메탄올 용액을 감압증발시킨 후 다시 에틴올에 현탁시켜 교반한 다음 여과하여 백색 고체를 얻었다. 이를 메탄올에서 트리에틸아민으로 탈염시켜 순수한 목적화합물 0.81g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 52.17, H ; 8.70, N ; 20.29
실측치(%) : C ; 52.31, H ; 8.64, N ; 20.41
[실시예 7]
5-N-히드록시아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 이염산 염의 제조
상기 실시예 5에서 얻어진 N-t-부톡시카르보닐-5-히드록실-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 1.99g을 실시예 6과 동일한 방법으로 메실화한후 N-히드록시아민으로 처리하여 5-N-히드록시아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 0.84g을 얻었다. 이 화합물을 무수 에탄올에 용해시킨 후 -20℃에서 건조 염화수소기체를 통과시켜 얻은 결정을 여과하고 진공에서 건조시켜 목적화합물 0.96g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 32.09, H ; 6.42, N ; 14.97
실측치(%) : C ; 32.14, H ; 6.37, N ; 15.06
[실시예 8]
5-아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 이염산염의 제조
상기 실시예 5에서 얻어진 N-t-부톡시카르보닐-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 1.99g과 30% 암모니아수 100ml를 실시예 6과 동일한 방법으로 반응시켜 5-아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 0.392g을 얻었다. 이 화합물을 무수 메탄올에 용해시키고 -20℃에서 건조 염화수소기체를 통과시켜 목적 화합물을 0.421g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 35.09, H ; 7.02, N ; 16.37
실측치(%) : C ; 35.19, H ; 7.21, N ; 16.14
[실시예 9]
R-(+)-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 제조
(R,S)-3-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 0.85g을 아세톤 20ml에 용해시킨 용액에 d-켐퍼-10-술포닐산 2.15g을 아세톤 40ml에 용해시킨 용액을 잘 교반하면서 천천히 적가하였다. 혼합 용액을 48시간 동안 냉장고에서 방치하여 생성된 흰색고체의 결정을 여과한 후 찬 아세톤으로 세척하고 건조시켰다. 얻어진 고체를 4N-황산 200ml에 용해시킨 다음 클로로포름으로 추출(15ml×5)한 후, 이 수용액을 5% 가성소다 용액으로 알카리화시킨 후 클로로포름(15ml×10)으로 추출하였다. 클로로포름 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압증류하여 목적화합물 0.36g을 얻었다.
Figure kpo00007
=+11.00(C=1, 에탄올)
원소분석
계산치(%) : C ; 60.61, H ; 9.09, N ; 14.14
실측치(%) : C ; 60.67, H ; 9.14, N ; 14.19
[실시예 10]
5-(N-메톡시-N-메틸)아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 제조
상기 실시예 5에서 얻어진 N-t-부톡시카르보닐-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 3.98g과 트리에틸아민 2.5g을 염화메틸렌 50ml에 용해시킨 후 얼음 중탕에서 메탄술포닐 클로라이드 2.4g을 적가하였다. 얻어진 용액을 2시간 더 교반시킨 후 반응혼합물을 물로 세척하고 무수 황산마크네슘으로 건조시켜 감압증발하였다. 잔유물을 N-메톡시-N-메틸아민 염산염 6g, 트리에틸아민 3g과 함께 에탄올에서 8시간 교반시킨 후 에탄올을 감압증발시켰다. 이어서 물-에틸아세테이트로 처리하여 에틸아세테이트층을 분리한 후 감압증발, 건조시켜 얻은 잔유물을 30% 염화수소-메탄올용액 20ml에 녹여 4시간 교반시킨 다음 감압 증발하였다. 잔유물에 에탄올을 첨가한 다음 현탁시킨 후 여과, 건조시켜 목적화합물 2.56g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 59.15, H ; 9.86, N ; 19.72
실측치(%) : C ; 59.32, H ; 9.62, N ; 20.12
[실시예 11]
N-에톡시카르보닐-3-메틸-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 제조
N-에톡시카르보닐-3-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 37.0g를 제조예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 25.1g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 58.38, H ; 8.11, N ; 7.57
실측치(%) : C ; 57.61, H ; 8.31, N ; 7.71
[실시예 12]
3-메틸-5-N-메틸아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 제조
상기 실시예 11에서 얻어진 N-에톡시카르보닐-3-메틸-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 4.02g과 트리에틸아민 5.2g 및 메틴술포닐 클로라이드 4.8g을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 제조하여 N-에톡시카르보닐-3-에틸-5-술포닐옥시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘을 얻은 후 이를 40% 메틸아미노수용액 30ml로 실시예 2와 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물 1.21g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 66.67, H ; 11.11, N ; 22.22.
실측치(%) : C ; 65.94, H ; 11.31, N ; 22.36.
[실시예 13]
3-메틸-5-아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 제조
상기 실시예 11에서 얻어진 N-에톡시카르보닐-3-메틸-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 4.02g을 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 N-에톡시카르보닐-3-메틸-5-술포닐옥시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘을 제조한 다음 이 화합물을 30% 암모니아수 100ml로 처리하고, 얻어진 N-에톡시카르보닐-3-메틸-5-아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 3.10g을 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 0.89g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 64.29, H ; 10.71, N ; 25.00.
실측치(%) : C ; 63.91, H ; 10.54, N ; 24.10.
[실시예 14]
3-메틸-5-(N-메틸히드록시)-아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 제조
상기 실시예 11에서 얻어진 N-에톡시카르보닐-3-메틸-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 4.02g과 피리딘 2.6ml을 염화메틸렌 20ml에 용해시킨후, 여기에 메탄술포닐클로라이드 4.6g을 염화메틸렌 10ml에 희석한 용액을 얼음조에서 천천히 적가한 후 실온에서 2시간 더 교반시켰다. 반응용액을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압증발하였다. 잔유물을 염화메틸렌에 용해시킨 다음 트리에틸아민 3.2ml와 메틸히드록시아민 1.3g의 염화메틸렌 용액을 첨가한 후 14시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 감압증발시킨 후 실시예 2와 동일한 방법으로 탈보호 반응시켜 목적화합물 0.94g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 64,62, H ; 10.14 N ; 20.29.
실측치(%) : C ; 63.81, H ; 9.57, N ; 21.01.
[실시예 15]
3,4-디메틸-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 제조
N-에톡시카르보닐-3,4-디메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 14.8g과 메타클로로과벤조익산 12.1g을 제조예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 에폭시화물을 얻었다. 이 에폭시화물을 클로로포름에 용해시켜 염화수소기체플 포화시킨 후 실온에서 1시간 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 물-얼음 100ml에 넣고 에틸아세테이트로 추출한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압증발시켰다. 잔유물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 N-에톡시카르보닐-3,4-디메틸-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 9.86g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 62.86, H ; 7.62, N ; 6.67.
실측치(%) : C ; 68.41, H ; 7.96, N ; 7.31.
[실시예 16]
3,4-디메틸-5-메틸아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 제조
상기 실시예 15에서 제조한 N-에톡시카르보닐-3,4-디메틸-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 4.86g을 실시예 6과 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물 1.7g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 68.57, H ; 11.43, N ; 20.00.
실측치(%) : C ; 68.31, H ; 11.17, N ; 19.10.
[실시예 17]
3,4-디메틸-5-아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 제조
상기 실시예 15의 중간 단계에서 얻어진 N-에톡시카르보닐-3,4-디메틸-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 4.31g을 실시예 6과 동일한 방법으로 메실화 및 아민화 반응시켜서 목적화합물 1.6g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 66.67, H ; 11.11, N ; 22.22.
실측치(%) : C ; 66.91, H ; 10.97, N ; 23.01.
[실시예 18]
N-에톡시카르보닐-4-메틸-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 제조
N-에톡시카르보닐-4-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 24.6g을 제조예 1)과 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 16.2g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 58.38, H ; 8.11, N ; 7.57.
실측치(%) : C ; 57.47, H ; 8.42, N ; 7.71.
[실시예 19]
4-메틸-5-메틸아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 제조
N-에톡시카르보닐-4-메틸-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 4.02g을 실시예 14와 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 0.78g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 66.67, H ; 11.11, N ; 22.22.
실측치(%) : C ; 65.89, H ; 11.51, N ; 23.01.
[실시예 20]
4-메틸-5-아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 제조
n-에톡시카르보닐-4-메틸-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 4.02g을 실시예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 0.91g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 64.29, H ; 10.71, N ; 25.00.
실측치(%) : C ; 63.84, H ; 11.33, N ; 25.91.
[실시예 21]
5-메르캅토-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 N-에톡시카르보닐-5-메탄술포닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 4.96g과 소디움 히드로술파이드 1.68g을 아세톤 20ml에 첨가한 후 실온에서 24시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압증발시킨 후 잔유물을 에틸아세테이트 50ml에 용해시켜 물로 2내지 3회 세척하였다. 에틸아세테이트층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압증발시킨 후 실리카겔 관크로마토그라피하여 N-에톡시카르보닐-5-메르캅토-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 2.81g을 얻었다. 이 화합물을 2N-수산화나트륨 20ml에 첨가하여 60℃에서 10시간 교반하고 감압하에서 물을 반쯤 증발시킨 후 에틸아세테이트로 3회 세척하였다. 수용액층을 진한 염산으로 중화시키고 에틸에테르 추출장치로 10시간 동안 추출하여 목적화합물 0.67g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 52.17, H ; 7.83, N ; 12.17.
실측치(%) : C ; 53.41, H ; 7.58, N ; 12.43.
[실시예 22]
1-시클로프로필-7-[(±)-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일]-6,8-디플루오르-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카프복실산의 제조
(±)-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 0.15g과 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오르-1, 4-디히드로-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.28g을 아세토니트릴 3ml에 넣고 가열하면서 DBU 0.147ml를 첨가한 다음 8시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 침전물을 여과하고 찬 메탄올과 아세토니트릴로 세척하여 상기 목적화합물 0.15g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 59.61, H ; 4.45, N ; 7.73.
실측치(%) : C ; 59.27, H ; 4.61, N ; 7.91.
[실시예 23]
1-시클로프로필-7-[R-(+)-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일]-6,8-디플루오르-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
상기 실시예 9에서 얻어진 R-(+)-5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 0.15g을 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 상기 목적화합물 1.20g을 얻었다.
[α]D 20=+2.3(C=0.1, 클로로포름)
1H NMR(DMSO-d5)δ:1.25(4H,m), 3.10~4.10(5H,m), 4.30(1H,q), 5.03(1H,m), 5.96(1H,m), 7.81(1H,d), 8.84(1H,s).
[실시예 24]
1-(2,4-디플루오르페닐)-7-(5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일)-6,8-디플루오르-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
1-(2,4-디플루오르페닐)-6,7,8-트리플루오르-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.311g과 5-히드록시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 0.15g을 피리딘 4ml에 용해시킨 후 서서히 가열하고 100~110℃에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응이 더 진행되지 않을 때 피리딘을 감압증발한 다음 묽은 염산과 찬 아세토니트릴로 차례로 세척한 후 공기중에서 건조시켜 상기 목적화합물 0.345g을 얻었다.
[실시예 25]
1-에틸-7-(5-N-메틸아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일)-6,8-디플루오르-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
1-에틸-6,7,8-트리플루오르-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.293g과 5-메틸아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 이염산염 0.214g을 DMF 2ml에 용해시킨 후 60℃로 가열하면서 DBU 0.326ml을 서서히 첨가한 다음 온도를 80~90℃로 상승시켜 4시간 동안 교반시켰다. 반응용액을 물-얼음 30ml에 부어 생성된 고체를 여과한 후 찬 아세토니트릴, 메탄올-에테르 혼합 용액으로 세척한 다음 건조시켜 상기 목적화합물 0.301g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 59.50, H ; 5.23, N ; 11.57.
실측치(%) : C ; 59.61, H ; 5.04, N ; 11.62.
[실시예 26]
1-에틸-7-(5-아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일)-6,8-디플루오르-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
1-에틸-6,7,8-크리플루오르-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.300g과 상기 실시예 8에서 제조된 5-아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 이염산염 0.214g을 아세토니트릴 3ml에 현탁시킨후 가열하면서 DBU 0.41ml를 첨가한 다음 6시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 후 여과하여 얻은 고체를 아세토니트릴로 세척한 다음 건조시켜 상기 목적화합물 0.246g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 58.45, H ; 4.87, N ; 12.03.
실측치(%) : C ; 58.51, H ; 4.63, N ; 12.21.
[실시예 27]
1-시클로프로필-7-(5-아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일)-6-플루오르-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6,7-디플루오르-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.286g과 5-아미노-1,2,5,6-테트라히그로피리딘 이염산염 0.237g 및 DBU 0.41ml를 실시예 25과 동일한 방법으로 반응시켜 상기 목적화합물 0.314g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 62.97, H ; 5.28, N ; 12.24.
실측치(%) : C ; 62.91, H ; 5.11, N ; 12.18.
[실시예 28]
1-시클로프로필-7-(5-메르캅토-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일)-6,8-디플루오르-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오르-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.286g과 상기 실시예 19에서 제조된 5-메르캅토-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 0.167g 및 DBU 0.30ml을 아세토니트릴 3ml에 넣고 10시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨후 여과 건조하여 목적화합물 0.291g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 57.14, H ; 4.26, N ; 7.40.
실측치(%) : C ; 57.01, H ; 4.15, N ; 7.31.
[실시예 29]
1-시클로프로필-5-아미노-7-(5-아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일)-6,8-디플루오르-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-5-아미노-6,7,8-트리플루오르-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.30g과 상기 실시예 8에서 얻어진 5-아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 이염산염 0.240g을 아세토니트릴 3ml에 현탁시킨후 가열하면서 DBU 0.32ml를 적가한 다음 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉장고에서 하룻밤 냉각하여 생성된 침전을 여과하고 아세토니트릴로 세척한 다음 건조시켜 상기 목적화합물 0.275g을 얻었다.
원소분석
계산치(%) : C ; 55.38, H ; 5.36, N ; 14.35.
실측치(%) : C ; 55.71, H ; 5.21, N ; 14.35.
시험관내 항균력 시험
시험관내 항균력시험은 뮬러-힌톤 한천(Muller-Hinton agar)을 사용하여 2배수 아가희석법에 의해 측정하였다. 균의 접종은 약 107균체형성단위/ml를 포함하며, 균의 성장은 오플록사신을 표준물질로 하여 37℃에서 약 18시간 후에 관찰하였다. 시험관내 항균력 시험의 결과를 다음 표 1에 나타내었으며, 표에서의 수치는 최소억제농도(MIC,㎍/ml)를 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00008

Claims (2)

  1. 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 5-치환 테트라히드로피리딘 유도체
    Figure kpo00009
    윗 식에서, R1과 R2는 각각 수소원자, 탄소원자수 1 내지 3의 저급알킬기이며, R3는 히드록시기, 메르캅토기, 아미노기, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬기가 치환된 모노알킬아미노, 디알킬아미노기 또는 히드록시아미노기, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬기가 치환된 N-알콕시아미노기, N-알킬히드록시아미노기, N-알콕시-알킬아미노기이다.
  2. (가) 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 염화메틸렌이나 클로로포름중에서 메타클로로벤조산, 과산화초산 또는 과산화수소로 처리하여 다음 구조식(Ⅲ)의 에폭시화물을 얻고, (나)상기 에폭시화물을 수소화브롬기체, 수소화염소기체, 삼염화철, 삼브롬화철, 삼염화알루미늄, 삼브롬화알루미늄, 염화마그네슘 또는 브롬화마그네슘으로 처리하거나, 또는 이들의 유기산 용액으로 처리하여 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물을 얻은 다음, (다)상기 화합물을 고비점 비양자성 용매인 디메틸포름아미드, 또는 디메틸술폭사이드중에서 5,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7, 1,5-디아자비시클로[4,3,0)노넨-5 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄과 반응시켜 다음 구조식(Ⅴ)을 얻고, (라) 상기 화합물을 메실화반응시켜 다음 구조식(Ⅵ)의 화합물을 얻은 후, (마) 상기 화합물을 메틸아민, 에틸아민, 시클로프로필아민, 디메틸아민, N-히드록시아민, N-히드록시-N-메틸아민, N-히드록시-N-에틸아민 또는 N,O-디메틸히드록시아민과 치환반응시켜 다음 구조식(Ⅶ)의 화합물을 얻은 다음, (바) 상기 화합물을 탈보호반응시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 5-치환 테트라히드로 피리딘 유도체를 얻는 것을 특징으로 하는 5-치환 테트라히드로 피리딘 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00010
    Figure kpo00011
    윗 식에서, R1과 R2는 각각 수소원자, 탄소원자수 1 내지 3의 저급 알킬기이며, R3는 히드록시기, 메르캅토기, 아미노기, 탄소원자수 1 내지 3의 저급알킬기가 치환된 모노알킬아미노, 디알킬아미노기 또는 히드록시아미노기, 탄소수 1 내지 3의 알킬기가 치환된 N-알콕시아미노기, N-알킬-N-히드록시아미노기, N-알콕시-N-알킬아미노기이며, R4는 수소원자 또는 일반적인 아미노 보호기이며, X는 할로겐원자이다.
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