KR930006773B1 - 6-아미노-3-하이드라지노피리다진 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 6-아미노-3-하이드라지노피리다진 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 카드라라진(cadralazine)은 유용한 항고 혈압제인 것으로 공지되어 있다. 상세하게는 본 발명은 카드라라진을 제조하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
문헌상으로, 카드라라진과 관련 아미노피리다지닐카르바제이트는 3-아미노-6-클로로피리다진 유도체를 알킬 카르바제이트와 반응시킴으로써 제조되어 왔다. 이 반응은 일반적으로 3-아미노-6-클로로피리다진 유도체의 유리 염기를 사용하여 실시되어 왔으며, 유기용매를 사용하거나 또는 용매없이 용융된 반응물들을 사용하며 상당히 높은 온도 및 또는 비교적 긴 반응 시간을 사용하는 것이 일반적인 특징이다. 이 반응 조건들은 바람직하지 못한 불순물을 생성시키는 것으로 또한 알려져 있다. 카드라라진(에틸-2-[6-[에틸-(2-하이드록시프로필)아미노]-3-피리다지닐]하이드라진 카르복실레이트)의 제조방법은 그 반응이 140-160℃에서 바람직하게 실시됨을 지적(2페이지 20라인)한 영국 특허 제1470747호에 서술되어 있다. 특정 실시예는 용매없이 한시간 동안 145℃에서 그 반응물이 가열되는 조건을 기술하고 있다.
카드라라진의 제조방법은 또한 Ⅰ1 Farmaco(Ed. Sci.) 34 299-310(1979)에 기술되어 있다. 표 1은 화합물 Ⅱg로써 카드라라진을 포괄하며 그 반응물이 8시간 동안 아밀 알콜에서 환류되는 방법 A에 의해 25% 수율로 제조됨을 나타낸다. 페이지 302의 7/8라인에는 이 방법이 2,3-디하이드로-1,2,4-트리아조로-[4,3-b]-피리다진-3-온, 예컨대 하기 화합물(A)의 제조를 비롯하여 부수 반응을 일으킨다는 것이 지적되어 있다.
일부의 삼급 알킬아미노 피리다지닐 카르바제이트의 제조방법은 GB 2088376A(Gruppo Lepetit SpA)에 서술되어 있다. 이 명세서는 "그 반응은 일반적으로 24-36시간내에 또는 그 이상의 시간에 완결된다"라고 설명하며 그 특징 실시예들은 (4페이지 22-31라인에서) 그 반응물들이 26시간 동안 2-메톡시에탄올(b.p.124℃)중에서 환류되는 방법을 설명한다.
본 발명자들은 카드라라진과 관련 화합물들이 수성조건하에서(유기용매 또는 용융 반응물을 사용하는 것과는 반대로) 제조될 수 있으며, 이 방법은 비교적 빠르게 또는 낮은 온도에서 실시되며 상기와 같은 수성조건은 공지된 방법에서 보다도 고수율과 순도로 생성물을 제공함을 발견하였다 : 또한 카르바세이트기의 트랜스 에스테르화로 인해 일어나는 부수되는 문제점을 제공할 수 있다.
본 발명에 의해, 본 발명자들은 후술되는 반응 개요도(1)에 기술된 하기 구조식(4) 화합물의 제조방법을 제공하는데, 이 방법은 수성조건하에서 하기 구조식(3) 화합물을 에틸 카르바제이트와 반응시키는 것으로 구성된다.
바람직하게 이 반응은 산성 조건, 즉 pH 0.1 내지 5.0 바람직하게는 0.5 내지 3.0의 범위하에 실시된다. 바람직하게 이 반응은 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산의 부가염 형태의 화합물(3)을 사용해 실시되거나 또는 그 반응 혼합물에 상기 산일당량을 가해 실시한다. 1몰의 염산이 이 반응에서 생성되며 바람직하게는 과량의 에틸 카르바제이트가 이 반응에 사용된다. 특히 바람직하게는 1.5 내지 3.0몰, 특히 2.0 내지 2.25몰의 에틸 카르바제이트가 1몰의 아미노피리다니지(3)에 대하여 사용된다. 바람직하게는 이 반응은 수성 혼합물의 비등점(약 100℃)에서 실시된다.
본 발명자들은 그 반응이 비교적 빠르게 진행되며 약 6시간 이내에 완결됨을 알았으며, 그 혼합물이 24시간 동안 환류하에 가열된다면, 불순물의 생성등과 같은 단점들이 전혀 존재하지 않음을 알았다.
알콜과 같은 물과 혼합성인 유기용매, 예컨대 에탄올이 상기 반응 혼합물에 부가될 수 있으나 그렇게 함으로써 얻어지는 아무런 장점이 없으며 상기 반응은 유기 공용매의 부재하에 실시되는 것이 바람직하다.
상기 반응은 적당한 농도, 즉 1리터당 적어도 1몰의 아미노피리다진(3)의 농도로 실시되는 것이 바람직하다.
이 방법은 유기 용매의 사용(그리고 그 비용 및 연화성의 위험)을 제거할 수 있을뿐만 아니라 구조식(3)의 화합물이 유리 염기 형태이기보다는 산 부가염 형태로 사용될 수 있다는 장점을 가진다.
특히 본 발명자들은 화합물(3)의 염 또는 유리 염기(3)를 분리 및 정제할 필요없이 3,6-디클로피리다진(1)을 그 이차 아민과 함께 융합시킴으로써 제조된 구조식(3)의 화합물의 산부가염을 사용할 수 있음을 발견하였다. 본 발명자들은 과량의 아민이 사용될지라도, 예컨대 1몰 이상의 과량이 사용될지라도, 그 생성물을 에틸 카르바제이트와 반응시키기 전에 비반응된 아민을 제거할 필요가 없음을 발견하였다.
상기 반응 단계가 '단일-포트(one-pot)'방법으로 합쳐지면, 일차 반응 단계에서 과량의 아민(2)이 사용되는 것이 바람직하며, 특히 1몰의 3,6-디클로로피리다진당 2.0 내지 2.5몰의 아밀이 바람직하다. 바람직하게 상기 반응은 약 80°-120℃ 특히 90-100℃ 온도에서 용매없이 실시된다. 과량의 아민(2)가 사용될때, 이차 반응 단계에서, 과량의 아민(2)에 대해 동량인 산을 가하며, 즉, 구조식(3) 화합물의 산부가염을 형성하기에 충분한 양의 산을 가하며 ; 따라서 만일 1몰의 3,6-디클로로피리다진이 3몰의 아민(2)와 함께 사용될 때, 2몰 당량의 무기산이 에틸 카르바제이트를 가하기전에 상기 반응 혼합물에 부가되는 것이 바람직하다. 부가된 산은 염산 또는 황산이 바람직하다.
본 발명은 하기 실시예로 설명되며 온도들은 섭씨온도이다.
[실시예 1]
에틸 2-[6-[에틸-(2-하이드록시프로필)아미노]-3-피리다지닐]-하이드라진카르복실레이트(4)(카드라라진)
용융된 3,6-디클로로피리다진(Ⅰ) 583g(3.91몰)에 (약 70℃에서) 질소하에 교반하면서 6시간에 걸쳐 1리터(8.67몰)의 N-에틸-N'-(2-하이드록시프로필)아민(2)을 가한다. 이 혼합물을 95°에서 16시간 동안 교반한다. 40°로 냉각후, 1.5리터의 물, 470㎖의 37%(W/W)염산과 884㎖(8.49몰)의 에틸 하이드라진카르복실레이트를 가한다. 이 용액을 20시간 동안 질소하에 환류시킨다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 32%(W/W) 수산화암모늄을 사용해 pH 8.5로 만든다. 그 혼합물을 0°에서 하룻밤 유지시킨 후, 여과한다. 클로라이드 이온이 제고될 때까지 상기 침전물을 냉수로 세척한다. 95% 에탄올로부터 결정화하면 m.p.165°의 표제 화합물 776g(70%)이 수득된다.
Claims (8)
- 산부가염 형태의 하기 구조식(3) 화합물과 에틸 카르바제이트를 수성조건하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(4) 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 반응이 유기 공용매 없이 0.1 내지 5.0의 pH 범위에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 반응이 유기 공용매 업싱 0.5 내지 3.0의 pH 범위에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 3,6-디클로로피리다진과 하기 구조식(2)의 아민을 반응시켜 구조식(3)의 화합물을 제조하고, 그 생성물을 분리하지 않고 거기에 충분한 량의 무기산을 첨가해 구조식(3) 화합물의 산부가염을 제조한 후, 이를 에틸 카르바제이트와 반응시켜 구조식(4) 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 구조식(3) 화합물의 1몰당 1.5 내지 3.0몰의 에틸 카르바제이트가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 구조식(4)의 생성물은 수성 암모니아를 사용해 pH 8.5로 조절됨으로써 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 구조식(3) 화합물의 제조시 1몰의 3,6-디클로로피리다진 당 2.0 내지 2.5몰의 구조식(2) 아민이 사용되며, 이 반응은 80°내지 120℃ 온도에서 용매없이 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, 사용된 산은 염산 또는 황산인 것을 특징으로 하는 방법.
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