DK162520B - Fremgangsmaade til fremstilling af ethyl-2-oe6-oeethyl-(2-hydroxypropyl)aminoaa-3-pyridazinaahydrazincarboxylat - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af ethyl-2-oe6-oeethyl-(2-hydroxypropyl)aminoaa-3-pyridazinaahydrazincarboxylat Download PDFInfo
- Publication number
- DK162520B DK162520B DK218686A DK218686A DK162520B DK 162520 B DK162520 B DK 162520B DK 218686 A DK218686 A DK 218686A DK 218686 A DK218686 A DK 218686A DK 162520 B DK162520 B DK 162520B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- process according
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 162520 B
Den foreliggende opfindelse angår en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af ethyl-2-{6-[ethyl-(2-hydroxypro-pyl)amino]-3-pyridazinyl}hydrazincarboxylat, der også kaldes cadralazin. Cadralazin er et nyttigt antihyperten-5 sivt middel.
I litteraturen er cadralazin og dermed beslægtede amino-pyridazinylcarbazater blevet fremstillet ved at omsætte et 3-amino-6-chlorpyridazinderivat med et alkylcarbazat.
10 Disse reaktioner er generelt blevet udført under anvendelse af den frie base af 3-amino-6-chlor-pyridazin-derivatet og er generelt karakteriseret ved anvendelsen af organiske opløsningsmidler eller anvendelsen af smeltede reagenser uden opløsningsmiddel og anvendelsen af 15 forholdsvis høje temperaturer og/eller forholdsvis lange reaktionstider. Det er også erkendt, at disse reaktionsbetingelser er årsag til dannelsen af uønskede urenheder.
Fremstillingen af cadralazin er beskrevet i U.K. patent-20 skrift nr. 1 470 747, hvor der er en indikation af (på side 2, linie 20), at reaktionen foretrukkent udføres ved 140 - 160 °C. Det specifikke eksempel beskriver betingelser, ved hvilke reagenserne opvarmes ved 145 °C i en time i fravær af et opløsningsmiddel. Fremstillingen af cadra-25 lazin er også beskrevet i II Farmaco (Ed.Sci.) 34 299-310 (1979). Tabel I omfatter cadralazin som forbindelse lig og indikerer, at den er blevet fremstillet i 25%'s udbytte ved metode A, idet reaktanterne blev kogt under tilbagesvaling i otte timer i amylalkohol. I linie 7-8 på 30 side 302 er der en indikation af, at denne proces er årsag til sidereaktioner, der omfatter fremstillingen af 2,3-dihydro-l,2,4-triazol-[4,3-b]pyridazin-3-oner, f.eks. forbindelse A: *
ch3chohch2 ^ O
2
DK 162520 B
Fremstillingen af nogle tertiære alkylaminopyridazinyl-carbazater er beskrevet i britisk patentskrift nr.
2 088 376A (Gruppo Lepetit S.p.A.). Denne beskrivelse anfører, at reaktionen almindeligvis fuldendes på 24 til 36 5 timer eller mere, og de specifikke eksempler (på side 4, linie 22-31) beskriver en fremgangsmåde, i hvilken reaktanterne koges under tilbagesvaling i 2-methoxyethanol (kp. 124 °C) i 26 timer.
10 Det har nu overraskende vist sig, at cadralazin og dermed beslægtede forbindelser kan fremstilles under vandige betingelser (i modsætning til anvendelse af et organisk opløsningsmiddel eller smeltede reaktanter), at denne proces kan udføres forholdsvis hurtigt eller ved forholdsvis 15 lave temperaturer, og at sådanne vandige betingelser giver produktet i højere udbytte og med højere renhed end kendte metoder; desuden kan vanskeligheder pga. trans-esterificering af carbazatgruppen undgås.
20 Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (4), som omfatter omsætning af en forbindelse med formlen (3) med ethylcarbazat under vandige betingelser.
25 Reaktionen udføres foretrukkent under sure betingelser, dvs. i et pH-område på 0,1 til 5,0, fortrinsvis 0,5 til 3,0. Reaktionen udføres foretrukkent med forbindelsen (3) i form af et additionssalt med en mineralsyre, såsom saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, eller med et æk-30 vi valent af en sådan syre til saltreaktionsblandingen.
Det vil forstås, at 1 mol saltsyre dannes ved reaktionen, og at der foretrukkent anvendes et overskud af ethylcarbazat i reaktionen. Der anvendes særligt foretrukkent mellem 1,5 og 3,0 mol, specielt 2,0 til 2,25 mol, ethyl-35 carbazat for hvert mol af aminopyridazinen (3).
3
DK 162520 B
Reaktionen udføres foretrukkent ved kogepunktet for den vandige blanding (ca. 100 °C). Det har vist sig, at reaktionen skrider forholdsvis hurtigt og komplet frem på ca.
6 timer, og at der ikke er nogen væsentlige ulemper, 5 f.eks. dannelse af urenheder, hvis blandingen opvarmes under tilbagesvaling i op til 24 timer.
Skønt med vand blandbare organiske opløsningsmidler, såsom alkoholer, f.eks. ethanol, kan sættes til reaktions-10 blandingen, er der ingen fordel ved at gøre dette, og reaktionen udføres foretrukkent i fravær af et organisk co-opløsningsmiddel.
Reaktionen udføres foretrukkent ved en rimelig koncentra-15 tion, dvs. mindst 1 mol aminopyridazin (3) pr. liter.
Denne fremgangsmåde har ikke blot de fordele, at anvendelsen af organiske opløsningsmidler (og deres pris og brandfare) kan undgås, men også den fordel, at forbindel-20 sen med formlen (3) kan anvendes i form af et syreadditionssalt fremfor i form af en fri base. Særligt fordelagtigt har det vist sig muligt at anvende et syreadditionssalt af forbindelsen med formlen (3), som er blevet fremstillet ved at smelte 3,6-dichlorpyridazin (1) med 25 den sekundære amin uden behov for isolation og rensning af saltet af (3) eller den frie base (3). Det har vist sig, at selv om der anvendes overskud af den sekundære amin, f.eks. selv om der anvendes mere end 1 mols overskud, er det ikke nødvendigt at fjerne den uomsatte amin 30 før omsætning af produktet med ethylcarbazat.
Når reaktionstrinnene kombineres til en proces i en beholder, anvendes der foretrukkent et overskud af aminen (2) i første reaktionstrin, særligt foretrukkent mellem 35 2,0 og 2,5 mol af aminen pr. mol 3,6-dichlorpyridazin.
Reaktionen udføres foretrukkent i fravær af et opløsningsmiddel ved en temperatur på ca. 80-120 °C, især 90- 4
DK 162520 B
100 °C. Hvis der anvendes et overskud af aminen (2), tilsættes der i andet reaktionstrin en mængde syre ækvivalent med overskuddet af aminen (2), dvs. en tilstrækkelig mængde syre til at danne syreadditionssaltet af forbind-5 elsen med formlen (3). Hvis således 1 mol 3,6-dichlorpy-ridazin anvendes med 3 mol af aminen (2), så tilsættes foretrukkent 2 mol ækvivalenter af en mineralsyre til reaktionsblandingen, før ethylcarbazatet tilsættes. Den tilsatte syre er foretrukkent saltsyre eller svovlsyre.
10 15 20 25 30 35
DK 162520 B
5
REAKTIONSSKEMA I
C2H5X
f.r. (2) CK-CriCH./^ Cl 3| 2 /C1 0H CH f I/ il >
Cl CH-CHCH
3I 2
OH
il) (3) H2»»eC02C2H5 Ψ
NHNHCO C_H
yt 2 2 b CA . ^
Cti.CHCH.
3Jh 2 (4) 6
DK 162520 B
Den foreliggende opfindelse forklares nærmere ved hjælp af det efterfølgende eksempel.
EKSEMPEL
5
Ethyl-2-{6- [ethyl-(2-hydroxypropyl) amino] -3-pyridazinyl} -hydrazincarboxylat (4) (cadralazin)_
Til 5,83 g (3,91 mol) smeltet 3,6-dichlorpyridazin (1) 10 (ved ca. 70 °C) blev der under nitrogen og omrøring i løbet af 6 timer sat 1 liter (8,67 mol) N-ethyl-N1-(2-hydroxypropyl )amin (2). Blandingen omrørtes ved 95 °C i 16 timer. Efter afkøling til 40 °C tilsattes 1,5 i vand, 470 ml 37 vægt-% saltsyre og 884 ml (8,49 mol) ethylhydra-15 zincarboxylat. Opløsningen kogtes under tilbagesvaling under nitrogen i 20 timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev blandingens pH indstillet til 8,5 med 32 vægt-% ammoniumhydroxid. Blandingen blev holdt ved 0°C natten over og derpå filtreret. Bundfaldet blev vasket med koldt 20 vand, indtil alle chloridioner var fjernet. Udkrystallisering fra 95% ethanol gav 776 g (70%) af titelforbindelsen, smp. 165 °C.
25 30 35
Claims (8)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af ethyl-2-{6-[ethyl-5 (2-hydroxypropyl)amino]-3-pyridazinyl}hydrazincarboxylat med formlen (4): NHNHCO.C H / 2 2*5 ca x λ i 10 / CH,CHCH_ 3I 2 OH (4) ved omsætning af en forbindelse med formlen (3): 15 /C1 CoHc v i M ch,chch„' 31 2 20 0H (3) med ethylcarbazat, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i sur, vandig opløsning, og at forbindet-25 sen med formlen (3) er i form af et syreadditionssalt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen udføres ved et pH i området 0,1 til 5,0 i fravær af et organisk co-opløsningsmiddel. 30
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at reaktionen udføres ved et pH i området 0,5 til 3,0 i fravær af et organisk co-opløsningsmiddel.
4. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (3) er fremstillet ved omsætning af 3,6-dichlor- DK 162520 B pyridazin med aminen med formlen (2): C H„ 2 3\ NK / _ CH CHCH,
5. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at der anvendes 1,5 til 3,0 mol ethylcarbazat for hvert mol forbindelse med form- 25 len (3).
5. I 2 OH (2) og uden isolering af produktet tilsætning af en t-i-lstræk-10 kelig mængde mineralsyre til dannelse af syreadditions-saltet af forbindelsen med formlen (3), som derpå omsættes med ethylcarbazat til opnåelse af en forbindelse med formlen (4): NKNHCO C H
15. H C2H5\ JL H C»3“C»2 X OH (4) 20
6. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 5, kendetegnet ved, at produktet med formlen (4) isoleres ved indstilling af pH til 8,5 med vandig ammo- 30 ni ak.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 4 eller 5, kendetegnet ved, at der ved fremstillingen af en forbindelse med formlen (3) anvendes 2,0 til 2,5 mol af aminen med 35 formlen (2) for hvert mol 3,6-dichlorpyridazin, og at reaktionen udføres i fravær af et opløsningsmiddel ved en temperatur på 80-120 °C. DK 162520 B
8. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 7, kendetegnet ved, at den anvendte syre er saltsyre eller svovlsyre. 5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2067485 | 1985-05-13 | ||
| IT20674/85A IT1183615B (it) | 1985-05-13 | 1985-05-13 | Processo per preparare derivati di 6-ammino-3idrazinopiridazina |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK218686D0 DK218686D0 (da) | 1986-05-12 |
| DK218686A DK218686A (da) | 1986-11-14 |
| DK162520B true DK162520B (da) | 1991-11-11 |
| DK162520C DK162520C (da) | 1992-03-30 |
Family
ID=11170376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK218686A DK162520C (da) | 1985-05-13 | 1986-05-12 | Fremgangsmaade til fremstilling af ethyl-2-oe6-oeethyl-(2-hydroxypropyl)aminoaa-3-pyridazinaahydrazincarboxylat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4757142A (da) |
| EP (1) | EP0202095B1 (da) |
| JP (1) | JPH0742275B2 (da) |
| KR (1) | KR930006773B1 (da) |
| AT (1) | ATE62235T1 (da) |
| AU (1) | AU585015B2 (da) |
| CA (1) | CA1289959C (da) |
| DE (1) | DE3678487D1 (da) |
| DK (1) | DK162520C (da) |
| ES (1) | ES8706649A1 (da) |
| FI (1) | FI83956C (da) |
| GR (1) | GR861229B (da) |
| HU (1) | HUT45238A (da) |
| IL (1) | IL78735A (da) |
| IT (1) | IT1183615B (da) |
| NO (1) | NO169006C (da) |
| NZ (1) | NZ216030A (da) |
| PH (1) | PH22157A (da) |
| PT (1) | PT82562B (da) |
| ZA (1) | ZA863272B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1183615B (it) * | 1985-05-13 | 1987-10-22 | Isf Spa | Processo per preparare derivati di 6-ammino-3idrazinopiridazina |
| US6821974B2 (en) * | 2002-03-05 | 2004-11-23 | Barbeau Pharma, Inc | Stable pharmaceutical compositions |
| US6825196B2 (en) * | 2002-03-05 | 2004-11-30 | Barbeau Pharma, Inc. | Stable pharmaceutical compositions |
| WO2021056094A1 (en) * | 2019-09-24 | 2021-04-01 | Genetec Inc. | Intermediary device for daisy chain and tree configuration in hybrid data/power connection |
| US11770155B2 (en) | 2020-05-19 | 2023-09-26 | Genetec Inc. | Power distribution and data routing in a network of devices interconnected by hybrid data/power links |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4002753A (en) * | 1973-03-07 | 1977-01-11 | I.S.F. S.P.A. | 6-Substituted 3-carbethoxyhydrazinopyridazines |
| GB1470747A (en) * | 1976-02-19 | 1977-04-21 | Isf Spa | Pyridazine derivative |
| GB2088376A (en) * | 1980-12-02 | 1982-06-09 | Lepetit Spa | Process for Preparing 6-Amino- 3-hydrazinopyridazine Derivatives |
| AU549107B2 (en) * | 1982-06-18 | 1986-01-16 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Hydrazinopyridazine derivatives |
| IT1212734B (it) * | 1983-04-28 | 1989-11-30 | Isf Spa | Preparazione di un derivato piridazinico farmacologicamente attivo. |
| IT1183615B (it) * | 1985-05-13 | 1987-10-22 | Isf Spa | Processo per preparare derivati di 6-ammino-3idrazinopiridazina |
-
1985
- 1985-05-13 IT IT20674/85A patent/IT1183615B/it active
-
1986
- 1986-04-30 CA CA000508035A patent/CA1289959C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-01 ZA ZA863272A patent/ZA863272B/xx unknown
- 1986-05-02 NZ NZ216030A patent/NZ216030A/xx unknown
- 1986-05-08 FI FI861917A patent/FI83956C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-08 IL IL78735A patent/IL78735A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-05-12 AU AU57341/86A patent/AU585015B2/en not_active Ceased
- 1986-05-12 EP EP86303593A patent/EP0202095B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-12 ES ES554874A patent/ES8706649A1/es not_active Expired
- 1986-05-12 NO NO861877A patent/NO169006C/no unknown
- 1986-05-12 HU HU861961A patent/HUT45238A/hu unknown
- 1986-05-12 DE DE8686303593T patent/DE3678487D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-12 DK DK218686A patent/DK162520C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-05-12 AT AT86303593T patent/ATE62235T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-12 GR GR861229A patent/GR861229B/el unknown
- 1986-05-12 PT PT82562A patent/PT82562B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-05-13 US US06/862,723 patent/US4757142A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-13 JP JP61109344A patent/JPH0742275B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-13 PH PH33763A patent/PH22157A/en unknown
- 1986-05-13 KR KR1019860003699A patent/KR930006773B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT82562A (en) | 1986-06-01 |
| FI83956B (fi) | 1991-06-14 |
| PT82562B (pt) | 1988-03-03 |
| JPS61277672A (ja) | 1986-12-08 |
| JPH0742275B2 (ja) | 1995-05-10 |
| PH22157A (en) | 1988-06-01 |
| FI83956C (fi) | 1991-09-25 |
| ES554874A0 (es) | 1987-07-01 |
| DK162520C (da) | 1992-03-30 |
| NO861877L (no) | 1986-11-14 |
| NO169006C (no) | 1992-04-29 |
| EP0202095B1 (en) | 1991-04-03 |
| IT1183615B (it) | 1987-10-22 |
| US4757142A (en) | 1988-07-12 |
| DK218686D0 (da) | 1986-05-12 |
| IL78735A (en) | 1992-02-16 |
| GR861229B (en) | 1986-09-10 |
| ATE62235T1 (de) | 1991-04-15 |
| IL78735A0 (en) | 1986-08-31 |
| EP0202095A2 (en) | 1986-11-20 |
| IT8520674A0 (it) | 1985-05-13 |
| NO169006B (no) | 1992-01-20 |
| ZA863272B (en) | 1986-12-30 |
| ES8706649A1 (es) | 1987-07-01 |
| EP0202095A3 (en) | 1987-08-19 |
| DK218686A (da) | 1986-11-14 |
| CA1289959C (en) | 1991-10-01 |
| NZ216030A (en) | 1989-01-27 |
| KR930006773B1 (ko) | 1993-07-23 |
| HUT45238A (en) | 1988-06-28 |
| FI861917A0 (fi) | 1986-05-08 |
| AU5734186A (en) | 1986-11-20 |
| AU585015B2 (en) | 1989-06-08 |
| KR860008985A (ko) | 1986-12-19 |
| DE3678487D1 (de) | 1991-05-08 |
| FI861917A (fi) | 1986-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US2484029A (en) | Hydrazine derivatives of pyridazine compounds | |
| DK162520B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af ethyl-2-oe6-oeethyl-(2-hydroxypropyl)aminoaa-3-pyridazinaahydrazincarboxylat | |
| US4670558A (en) | Aminoalkylmelamines | |
| EP0158020B1 (en) | Process for preparing 2-hydrazino-1,3-diazacycoalk-2-ene hydrohalides | |
| EP0126326A1 (en) | Process for preparing 1,2,4-triazole-3-carboxamides | |
| US6800758B1 (en) | Process for the preparation of a 3(2H)-pyridazinone-4- substituted amino 5-chloro derivative | |
| US4581449A (en) | Process of making ethyl{6-[ethyl-(2-hydroxypropyl)amino]-3-pyridazinyl}hydrazinecarboxylate | |
| US3478028A (en) | 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines | |
| EP0343597B1 (en) | Preparation of tris (2-cyanoethyl) amine | |
| EP0047164B1 (en) | Process for preparing 3-chloro-6-(2-hydroxyphenyl)-pyridazines | |
| EP0159112A1 (en) | Process for the preparation of diaminopyridines | |
| EP0008759B1 (en) | New process for preparing an 1h-indazol-3-ylacetic acid derivative | |
| US4278801A (en) | Preparation of 5-hydroxymethylimidazoles | |
| CZ13998A3 (cs) | Způsob výroby esterů kyseliny 1-alkyl-pyrazol-5-karboxylové | |
| EP1930331B1 (en) | METHOD FOR PRODUCING IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE COMPOUND | |
| SU679143A3 (ru) | Способ получени производных ариламинопиримидинов | |
| US3105076A (en) | Pyrrolylpteridine derivatives | |
| US6090970A (en) | Production method of alkylated cyanoacetylurea | |
| IE43868B1 (en) | Pyrazolo-pyridine derivatives | |
| GB2088376A (en) | Process for Preparing 6-Amino- 3-hydrazinopyridazine Derivatives | |
| Masterova et al. | 2-[(3, 5-Diamino-1 H-pyrazol-4-yl) methylidene]-1, 2-dihydro-3 H-indol-3-ones: Synthesis and properties | |
| WO2003033475A1 (en) | Process for the preparation of 1-(pyrimidin-2-yl)propan-2-ones | |
| PL162859B1 (pl) | Sposób otrzymywania 1,3-dimetylo-4-/ ? -hydroksypropyloamino/-uracylu PL | |
| JPH1160559A (ja) | ３−ピラゾリジノン化合物の製造法 | |
| NO128771B (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |