KR920010248B1 - 우황청심원액의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

우황청심원액의 제조방법

제1도 및 제2도는 본 발명에 따른 우황청심원액의 제조공정도이고,

제3도는 본 발명에 따른 우황청심원액중의 불용성 물질의 전자 현미경사진이고,

제4도는 공지방법에 따른 우황청심원 현탁액중의 불용성 물질의 전자 현미경 사진이다.

본 발명은 우황청심원(환제)의 제형을 복용하기 쉽고 위장관에서 흡수가 신속하여 약효발현이 빠르며 제제중 유효성분의 안정성이 개선된 액제로 변경함을 특징으로 하는 우황청심원액 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

우황청심원은 고래부터 졸중풍 및 그 전조증에 의한 증상 즉 인사불성, 정신혼미, 언어장해, 호흡곤란, 수족불수 및 구완와사등에 유효한 약물로 사용되어 왔으며, 최근에 와서는 일본의 요모다쇼덴[약물요법, 13(2); 117,1980], 아오키리코[약물요법, 13(3); 197,1980], 요꼬다쇼덴외[약물요법, 14(5); 271,1981] 및 카끼끼오[약물요법, 12(9); 119,1979]등에 의하여 고혈압 및 그에 수반되는 증상에 유효하다는 임상연구가 다수 보고되었다.

그러나 우황청심원환제는 그 투여방법에 있어서 응급을 요하는 환자나 의식이 없는 환자에게는 그대로 투여하기에는 어려움이 있었다. 예를들어 전통적인 투여방법으로는 환제를 씹어서 복용하거나 물에 개어 복용하는 등의 방법인데 응급이나 의식불명인 환자의 경우에는 이러한 투여 방법뿐 아니라 약물이 위장관에서 흡수되어 약효를 발현하기까지 시간이 많이 소요된다는 문제점이 있었다. 또한 우황청심원중에는 25종의 생약 재료가 들어 있는데, 그 재료중 우황중에는 주성분인 빌리루빈이 아미노산이나 칼슘과 결합하여 존재함으로써 제제중에서 시간이 경과하면 분해될 수 있으며, 용뇌중의 보르네올은 승화성물질로서 제제로부터 쉽게 손실될 가능성이 있고, 항금중의 바이칼린은 위액에서 쉽게 용출되지 않는 등의 문제점이 있었다. 따라서 본 발명자는 이러한 처방구성에 대한 연구를 거듭한 결과 전통한방제제의 제형인 우황청심원 환제를 보다 복용하기 쉽고, 흡수, 대사, 분포등 생체이용률과 안정성이 진보된 제형인 액제로 변경함으로써 본 발명을 완성하였다.

따라서 본 발명의 목적은 우황청심원의 제형을 변경시켜 그 조성이 달라짐에도 불구하고 오히려 유효성분의 이용과 안정성이 개선될뿐만 아니라 복용이 용이하고 위장관에서 흡수가 신속하여 약효발현이 빠른 신규 우황청심원액을 제공하는 것이다. 그리고 본 발명의 또다른 목적은 흡수, 분포, 대사등 생체이용율을 극대화시킨 신규 우황청심원액의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 요지는, 첫째, 건강, 행인, 천궁, 방풍, 백출, 당귀 및 계피를 유기용매로 탈지하여 에텔엑스를 얻고, 탈지한 잔사와 백렴, 복령, 길경, 시호, 황금, 맥문동, 작약, 대두황권, 인삼, 포황, 신곡, 감초, 산약을 백당시럽으로 실온에서 침적, 추출, 여과하여 추출액을 제조한 후, 백당시럽추출잔사와 아교, 영양각을 합하여 정제수로 환류 추출하고 여과후 원심분리한 다음, 정제수에 에텔엑스를 혼합한 액과 백당시럽 추출액을 원심분리액에 혼합하여 주생약액을 제조한 후, 여기에 사향용뇌액과, 우황말 및 우황액을 정제수에 가한 우황액을 혼합하고 pH를 4.5-5.0으로 조정한다음 정제수를 가하여 균질화시킨다음, 멸균 숙성시켜 신규 우황청심원액을 제조하는 방법과, 둘째, 백당시럽을 1차 추출용제로 사용하는 방법과, 물과 수용성 유기용매로 팽윤시킨 후 백당시럽을 1차 추출용제로 사용하는 방법에 따른 우황청심원액의 제조방법으로서, 인삼, 포황, 복령, 황금, 행인, 천궁, 대두황권, 방풍, 감초, 계피, 백렴, 신곡, 맥문동, 산약, 백출, 길경, 작약, 당귀, 시호, 건강을 백당시럽에 침적시켜 물이나 수용성 유기용매에 추출되기 어려운 각종 경유등 비극성성분을 추출한 후 여과하거나, 상기 생약을 물과 수용성 유기용매로 팽윤시키고, 팽윤된 생약을 여과하고 잔사를 백당시럽으로 침적시키고 추출한 후 여과하고, 백당시럽 추출잔사를 정제수를 사용하여 환류추출하고 다시 이 물 추출잔사를 아교, 영양각과 함께 정제수를 사용하여 환류추출하여 모든 추출액을 가온, 교반, 혼합시킨다.

여기에 수용성 유기용매로 환류추출한 사향, 용뇌 추출물을 비이온성 계면활성제와 시클로덱스트린류의 안정화제를 미리 혼합 용해시킨 정제수에 가하여 혼합용해시키고 이 액을 상기 혼합액에 가하여 혼합 용해시킨 뒤 유기산을 가하여 피-에치를 3.5-6.5로 조정한 후 실온으로 냉각하여 여과후 원심분리하고, 여기에 안정화제 및 항산화제를 첨가하여 초미립화한 우황말 및 우황액을 가하여 교반, 혼합 분산시켜 균질화한 다음 병에 충진하고 멸균, 숙성시켜 신규 우황청심원액을 제조하는 방법이다.

본 발명에서 각각의 생약은 세절, 조말, 중말, 세말로 하거나 미분쇄하여 사용한다. 여기에 본 발명의 제조방법을 좀더 상세히 설명하면 다음과 같다.

첫째, 건강, 행인, 천궁, 방풍, 당귀 및 계피를 생약총량의 10배량의 유기용매인 에틸에테르를 사용하여 24시간 환류시켜 탈지한 후 용매를 여과하여 여액을 감압농축하여 엑스를 얻고, 탈지한 잔사와 백렴, 복령, 길경, 시호, 황금, 맥문동, 작약, 대두황권, 인삼, 포황, 신곡, 감초, 산약을 20~80% 백당시럽 300-500리터를 사용하여 실온에서 48시간 침적, 추출, 여과한 후, 백당시럽 추출잔사를 아교, 영양각과 합하여 수용성 방부제 0.01-0.05%와 비이온성계면활성제 0.01-0.03% 및 시클로덱스트린류의 안정화제 0.5-5%를 넣어 용해시킨 정제수 700-1200리터를 사용하여 8-24시간 동안 환류 추출, 여과, 원심분리한다.

다음, 안정화제를 용해시킨 정제수에 에텔엑스를 혼합하고 이를 백당시럽 추출액과 함께 30-80℃에서 원심분리액에 교반, 혼합하여 주생약액으로 한다. 주생약액에 에탄올로 환류추출한 사향, 용뇌 추출액과, 질소기류하 초미분쇄한 우황말 또는 우황액을 황산화제, 수용성방부제, 비이온성계면활성제 및 시클로덱스트린류의 안정화제를 용해시킨 정제수에 교반, 혼합한 우황액을 모두 합친후(수용성 방부제, 비이온성계면활성제, 시클로덱스트린류의 안정화제 및 항산화제의 종류는 하기 둘째방법에 상세히 기재하기로 한다). 유기산으로 pH를 3.5-6.5, 바람직하기로는 pH 4.5-5.0으로 조정한 후 정제수를 가하여 전량을 2000리터로 맞춘다음 균질화, 멸균 숙성시켜 우황청심원액을 제조하는 방법과, 둘째, 인삼, 포황, 복령, 황금, 행인, 천궁, 대두황권, 방풍, 감초, 계피, 백렴, 신곡, 맥문동, 산약, 백출, 길경, 작약, 당귀, 시호, 건강등 생약을 분쇄하여 여과포에 넣고 20-80% 백당시럽 300-500리터를 사용하여 20-50℃에서 24시간동안 침적시켜 물 또는 수용성 유기용매에 추출되기 어려운 정유 등 비극성 성분을 삼투압 현상을 이용하여 추출한 후 여과하거나, 상기 생약을 중절로 하여 2-5배량의 물과 수용성 유기용매의 혼합용매를 사용하여 20℃-40℃에서 2-5시간 팽윤시키고, 팽윤된 생약을 여과포에 넣어 여과하고 잔사를 백당시럽 300-450리터를 사용하여 20℃-50℃에서 12-24시간동안 침적시켜 추출한 후 여과한다. 백당시럽 30-60W/V%가 가장 바람직하다.

백당시럽추출잔사를 미리 수용성 방부제 0.01-0.05%와 비이온성계면활성제 0.01-0.03% 및 시클로덱스트린류의 안정화제 0.5-5%를 넣어 용해시킨 정제수 700-1200리터를 사용하여 8-24시간 동안 환류 추출하고 필요시 5-12 PSI 조건하 여과한다. 수용성 방부제로서는 소르빈산, 안식향산, 안식향산나트륨, 데히드로초산나트륨 파라옥시 안식향산 알킬류등을 단독 또는 2종이상 배합하여 사용하며, 바람직하기로는 소르빈산과 파라옥시 안식향산메칠의 1:1혼합방부제가 적당하고, 비이온성계면활성제로는 HBL의 수치가 12-18사이의 것을 사용하는데 바람직하기로는 트윈 20과 트윈 80의 1:1 내지 2:1 혼합계면활성제가 적당하다. 또한 시클로덱스트린류의 안정화제로서는 알파, 베타, 감마체를 단독 또는 2종이상 혼합하여 사용한다. 물 추출잔사를 중절로한 아교, 영양각과 함께 미리 수용성 방부제 0.01-0.05%, 비이온성계면활성제 0.01-0.05% 및 필요시 시클로덱스트린류의 안정화제 0.5-2%를 넣어 녹인 정제수 200-500리터로 8-24시간동안 환류추출하고 열시 여과한 후, 여액을 상기한 모든 추출액주생약액과 30℃-80℃에서 교반, 혼합한다. 수용성 방부제로는 소르빈산이 가장 바람직하며 비이온성계면활성제는 트윈 20이 가장 바람직하다. 여기에 용뇌와 사향을 수용성 유기용매 50-100리터를 사용하여 4-8시간동안 환류추출하고 여과하여, 여액을 30℃-80℃에서 중생약액에 서서히 교반하면서 가하여 혼합용해시키고 실온으로 냉각하여, 유기산 0.03-0.06%를 가하여 pH를 3.5-6.5로 조정하고 8-24시간 동안 방치한 후, 생성된 침전물을 여과하고 다음 원심분리한다.

수용성 유기용매로는 에탄올, 이소푸로필알콜 및 글리세린등이 사용되며, 바람직하기로는 에탄올이며, 유기산으로서는 구연산, 인산, 염산이 사용되며, 이중 구연산이 바람직하다. 추출용기는 액량계, 온도계, 냉각기 및 교반기가 장착된 2중부로서 내면이 유리 또는 스테인레스스틸로 된 것을 사용하며, 분리는 감압 또는 가압여과가 적합하다. 항산화제 0.1-0.5%와 함께 혼합하고 초미립화한 우황말 및 우황액을 비이온성계면활성제 0.05-0.1%와 시클로덱스트린류의 안정화제 5-70%를 미리 넣어 녹인 정제수에 교반하면서 가하여 전질균등하게 분산시킨다.

황산화제로는 이황산수소나트륨, 메타아황산수소나트륨, 아황산나트륨 등이 사용되는데 그 중에서 아황산수소나트륨이 가장 바람직하며, 비이온성계면활성제로는 트윈 20, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 80등이 사용되는데 트윈 20과 트윈 80의 1:1 혼합물이 바람직하며, 시클로덱스트린류의 안정화제는 알파, 베타, 감마체를 단독 또는 2이상 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다. 우황의 분쇄에는 볼밀, 아토마이저, 제트밀, 호모지나이저등을 사용하는데, 이중 질소기류하에서 제트밀을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 미분쇄한 우황을 함유하는 액을 주생약액에서 서서히 교반하면서 가하여 전질균등하게 한 후 정제수를 가하여 전량을 2000리터로 맞춘다음 병에 충진하고 80℃-90℃로 30분간 멸균하고 2-7일간 30℃-40℃에서 숙성시킨다.

본 발명의 우황청심원액은 구성성분의 입자가 0.1㎛-5㎛의 입도를 가진 초미분쇄입자들의 분산상이므로 입도의 성상을 나타내지 않기 때문에 장기간 보존에서 환제보다 안정할 뿐 아니라 효과도 우수하다.

이와같이 제조된 우황청심원액은 기공시된 국립보건원 예규 283호(1986.3.27) 생약확인시험법에 의하여 감초, 건강, 계피, 길경, 당귀, 맥문동, 방풍, 인삼, 백출, 복령, 시호, 작약, 천궁, 행인, 황금의 확인시험을 박층크로마토그라프법으로 수행하고, 사향의 확인 시험은 가스크로마토그라프법으로 수행하고, 우황, 황금은 액체크로마토그라프법으로, 용뇌는 가스크로마토그라프법으로 함량을 정량분석했다.

다음에 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명한다. 또한 본 발명은 하기의 실시예에 의해 그 범위가 한정되는 것은 아니며 하기의 실시예나 특허청구의 범위에 있어서 “%”는 달리 제시하지 않는 한 “중량%”이다.

[실시예 1]

(1) 건강 1.2Kg, 행인, 천궁, 각각 2Kg, 방풍, 백출 및 당귀 각각 2.4Kg, 계피 2.8Kg을 조말로 하여 생약 총량의 10배량의 에칠에테르를 사용하여 24시간 동안 환류시켜 탈지한 후, 용매를 여과하여 여액을 감압농축하여 에칠에테르를 회수하고 엑스를 얻는다.(에텔엑스)

(2) 탈지한 잔사와 조말로 한 백렴 1.2Kg, 복령, 길경 및 시호 각각 2Kg, 황금, 맥문동 및 작약 각각 2.4Kg, 대두황권 2.8Kg, 인삼, 포황 및 신곡 각각 4Kg, 감초 8.08Kg, 산약 11.28Kg을 합하여 여과포에 넣고 55% 백당시럽 300리터를 사용하여 실온에서 48시간동안 침적시켜 추출하고 여과한다.(백당시럽 추출액)

(3) 백당시럽 추출잔사를 중말로 한 아교 2.8Kg, 영양각 1.36Kg을 합하여 소르빈산 0.9Kg, 파라옥시 안식향산메칠 0.9Kg, 트윈 20 0.1Kg, 시클로덱스트린 15Kg을 미리 넣어 용해시킨 정제수 1200리터를 사용하여 12시간 동안 환류추출하고 여과한 후 다음 원심분리한다.(원심분리액)

(4) 시클로덱스트린 5Kg을 미리 넣어 녹인 정제수 50리터에 에텔엑스를 교반, 혼합하고 이를 백당시럽추출액과 함께 50℃에서 원심분리액에 교반, 혼합한다.(주생약액)

(5) 사향 0.2Kg과 용뇌 1.64Kg을 에탄올 50리터로 8시간 환류 추출하고 여과한다.(사향, 용뇌 추출액)

(6) 동결건조 처리하고 질소기류하여 1㎛로 초미분쇄한 우황 0.56Kg을 아황산수소나트륨 1Kg, 소르빈산 0.1Kg, 파라옥시 안식향산메칠 0.1Kg, 트윈 60 0.01Kg, 시클로덱스트린 10Kg을 미리 넣어 용해시킨 정제수 50리터에 가하여 교반, 혼합한다.(우황액)

(7) 주생약액에 사향, 용뇌 추출액 및 우황액을 가하고 교반, 혼합하고 계속 교반하면서, 적당량의 구연산을 넣어 pH를 4.5-5.0으로 조정한 다음 여기에 정제수 적당량을 가하여 전량을 2000리터로 한 후 균질화 시킨다음 90℃로 순간 멸균하고 50ml용량의 병에 충진한 후 30℃-50℃에서 7일간 숙성시킨다.

[실시예 2]

(1) 백렴, 건강 각각 1.2kg, 복령, 행인, 천궁, 길경 및 시호 각각 2kg, 황금, 방풍, 맥문동, 백출, 작약 및 당귀 각각 2.4kg, 대두황권, 계피 각각 2.8kg, 인삼 3.88kg, 포황, 신곡 각각 4kg, 감초 8.08kg, 산약 11.28kg을 조말로 하여 여과포에 넣고 45% 백당시럽 400리터를 사용하여 실온에서 48시간 침적시켜 추출하고 여과한다.(백당시럽 추출액)

(2) 백당시럽추출잔사를 소르빈산 0.6kg, 파라옥시 안식향산메칠 0.6kg, 트윈 60 0.1kg 및 시클로덱스트린 15kg을 미리 넣어 용해시킨 정제수 1000미터를 사용하여 8시간동안 환류 추출한 다음 50℃에서 백당시럽 추출액과 교반, 혼합한다.(주생약액)

(3) 중말로 한 아교 2.8kg, 영양각 1.36kg 및 (2)의 정제수 추출잔사를 소르빈산 0.2kg, 파라옥시 안식향산메칠 0.2kg, 트윈 60 0.1kg, 및 시클로덱스트린 5kg을 미리 넣어 용해시킨 정제수 500리터를 사용하여 12시간동안 환류추출하고 여과한 다음, 여액을 50℃에서 주생약액에 교반, 혼합한다. 여기에 실시예 1의 방법에 의하여 제조한 사향, 용뇌액과 이성화당 50kg을 가하고 혼합하여 실온으로 냉각하여 24시간동안 방치한 다음, 여과하고 여액을 원심분리한다.(원심분리액)

(4) 원심분리액에 실시예 1의 방법으로 제조한 우확액을 교반하면서 서서히 가하여 혼합하고 계속 교반하면서, 적당량의 구연산을 넣어 pH를 4.5-5.0으로한 후, 정제수 적당량을 가하여 전량을 2000리터로 한후, 균질화 한 후 90℃으로 순간 멸균하고 병에 충진하고 30℃-35℃에서 7일간 숙성시킨다.

[실시예 3]

(1) 백렴, 건강 각각 1.2kg, 복령, 행인, 천궁, 길경 및 시호 각각 2kg, 황금, 방풍, 맥문동, 백출, 작약 및 당귀 각각 2.4kg, 대두황권, 계피 각각 2.8kg, 인삼 3.88kg, 포황, 신곡 각각 4kg, 감초 8.08kg, 산약 11.28kg을 조말로 하여 여과포에 넣고 35% 백당시럽 300리터를 사용하여 실온에서 24시간 동안 침적시켜 추출하고 여과한다.(백당시럽 추출액)

(2) 백당시럽추출잔사를 소르빈산 0.8kg, 파라옥시 안식향산메칠 0.8kg, 트윈 80 0.2kg 및 시클로덱스트린 20kg을 미리 넣어 용해시킨 정제수 1400미터를 사용하여 12시간동안 103℃, 5PSI로 추출한 다음, 여과하고 여액을 50℃에서 백당시럽 추출액과 교반, 혼합한다.(주생약액)

(3) 중말로 한 아교 2.8kg, 영양각 1.36kg을 소르빈산 0.2kg, 파라옥시 안식향산메칠 0.2kg, 트윈 80 0.1kg, 및 시클로덱스트린 5kg을 미리 넣어 용해시킨 정제수 200리터를 사용하여 12시간동안 환류추출하고, 실온으로 냉각하여 24시간동안 방치한 다음, 여과하고 여액을 원심분리한다.(원심분리액)

(4) 0.5㎛로 초미분쇄한 우황말 0.56kg을, 시클로덱스트린 20kg과 정제수 10리터에 가하여 전질 균등하게 포접시킨 후 미리 에테르산나트륨 0.5kg, 트윈 80 0.1kg을 넣어 용해시킨 정제수 30리터에 혼합한다.(우황액)

(5) 우황액을 실온으로 냉각시킨 원심분리액에 교반하면서 서서히 가하여 혼합하고 계속 교반하면서, 적당량의 구연산을 넣어 pH를 4.5-5.0으로 조정한 다음, 여기에 정제수 적당량을 넣어 전량을 2000리터로 한후, 균질화시키며 90℃에서 순간멸균하고 50ml용량의 병에 충진하고 30℃-35℃에서 7일간 숙성시킨다.

[실시예 4]

(1) 백렴, 건강 각각 1.2kg, 복령, 행인, 천궁, 길경 및 시호 각각 2kg, 황금, 방풍, 맥문동, 백출, 작약 및 당귀 각각 2.4kg, 대두황권, 계피 각각 2.8kg, 인삼 3.88kg, 포황, 신곡 각각 4kg, 감초 8.08kg, 산약 11.28kg을 조말로 하여 글리세린과 물의 1:1 혼합액 200리터로 실온에서 24시간동안 팽윤시킨 다음 팽윤된 생약을 여과포에 넣고 25% 백당시럽 300리터를 사용하여 실온에서 24시간 침적시켜 추출하고 여과한다.(백당시럽 추출액)

(2) 백당시럽추출잔사를 소르빈산 0.8kg, 파라옥시 안식향산메칠 0.8kg, 트윈 80 0.2kg 및 시클로덱스트린 20kg을 미리 넣어 용해시킨 정제수 1200리터를 사용하여 12시간동안 103℃, 5PSI로 추출한 다음 여과하고 여액을 50℃에서 백당시럽 추출액과 교반, 혼합한다.(주생약액)

(3) 중말로 한 아교 2.8kg, 영양각 1.36kg을 소르빈산 0.2kg, 파라옥시 안식향산메칠 0.2kg, 트윈 80 0.1kg, 및 시클로덱스트린 10kg을 미리 넣어 용해시킨 정제수 200리터를 사용하여 12시간동안 환류추출하고 여과한다.(아교, 영양각 추출액)

(4) 백당 60kg, 이성화당 150kg을 적당량의 정제수에 용해시킨다.(감미액)

(5) 주생약액에 아교, 영양각 추출액, 감미액 및 실시예 3의 방법으로 제조한 사향, 용뇌추출액과 우황액을 교반하면서 서서히 가하여 혼합하고, 계속 교반하면서 적당량의 구연산을 넣어 pH를 4.5-5.5로 조정한 다음, 여기에 정제수 적당량을 가하여 전량을 2000리터로 한 후, 균질화 시키고 90℃에서 순간 멸균하고 50ml용량의 병에 충진하고 30℃-35℃에서 7일간 숙성시킨다.

[실시예 5]

(1) 건강 1.12kg, 행인, 천궁 각각 1.88kg, 방풍, 백출 및 당귀 각각 2.24kg, 계피 2.64kg을 조말로 하여 생약 총량의 10배량의 에칠에테르를 사용하여 24시간 동안 환류시켜 탈지한 후, 용매를 여과하여 여액을 감압농축하여 에칠에테르를 회수하고 엑스를 얻는다.(에텔엑스)

(2) 탈지한 잔사와 조말로 한 백렴 1.12kg, 복령, 길경 및 시호 각각 1.88kg, 황금, 맥문동 및 작약 각각 2.24kg, 대두황권 2.64kg, 인삼, 포황 및 신곡 각각 3.76kg, 감초 7.52kg, 산약 10.52kg을 합하여 여과포에 넣고 55% 백당시럽 300리터를 사용하여 실온에서 48시간 동안 침적시켜 추출하고 여과한다.(백당시럽추출액)

(3) 백당시럽 추출잔사를 중말로 한 아교 2.64kg, 영양각 1.52kg을 합하여 소르빈산 0.9kg, 파라옥시 안식향산메칠 0.9kg, 트윈 20 0.1kg, 시클로덱스트린 15kg을 미리 넣어 용해시킨 정제수 1200리터를 사용하여 12시간 동안 환류추출하고 여과한 다음 원심분리한다.(원심분리액)

(4) 시클로덱스트린 5kg을 미리 넣어 용해시킨 정제수 50리터에 에텔엑스를 교반, 혼합하고 이를 백당시럽추출액과 함께 50℃에서 원심분리액에 교반, 혼합한다.(주생약액)

(5) 사향, 용뇌 각각 1.52kg을 에탄올 70리터로 8시간 환류 추출하고 여과한다.(사향, 용뇌 추출액)

(6) 동결건조 처리하고 질소기류하에서 1㎛로 초미분쇄한 우황 1.8kg을 아황산수소나트륨 1kg, 소르빈산 0.1kg, 파라옥시 안식향산메칠 0.1kg, 트윈 60 0.1kg, 시클로덱스트린 30kg을 미리 넣어 용해시킨 정제수 100리터에 가하여 교반, 혼합한다.(우황액)

(7) 주생약액에 사향, 용뇌 추출액 및 우황액을 가하여 교반 혼합하고 계속 교반하면서, 적당량의 구연산을 넣어 pH를 4.5-5.0으로 조정한 다음, 여기에 정제수 적당량을 가하여 전량을 2000리터로 한 후, 균질화시킨다음 90℃로 순간 멸균하고 50ml 용량의 병에 충진한 후 35℃에서 7일간 숙성시킨다.

[실시예 6]

(1) 백렴, 건강 각각 1.12kg, 복령, 행인, 천궁, 길경 및 시호 각각 1.88kg, 황금, 방풍, 맥문동, 백출, 작약 및 당귀 각각 2.24kg, 대두황권, 계피 각각 2.64kg, 인삼, 포황, 신곡 각각 3.76kg, 감초 7.52kg, 산약 10.52kg을 조말로 하여 여과포에 넣고, 45% 백당시럽 400리터를 사용하여 실온에서 48시간 침적시켜 추출하고 여과한다.(백당시럽 추출액)

(2) 백당시럽 추출잔사를 소르빈산 0.6kg, 파라옥시 안식향산메칠 0.6kg, 트윈 60 0.1kg 및 시클로댁스트린 15kg을 미리 넣어 용해시킨 정제수 1000리터를 사용하여 8시간동안 환류 추출한 다음, 50℃에서 백당시럽 추출액과 교반, 혼합한다.(주생약액)

(3) 중말로 한 아교 2.64kg, 영양각 1.52kg 및 (2)의 정제수 추출잔사를 소르빈산 0.2kg, 파라옥시 안식향산메칠 0.2kg, 트윈 60 0.1kg, 및 시클로덱스트린 5kg을 미리 넣어 용해시킨 정제수 500리터를 사용하여 12시간동안 환류추출하고 여과한 다음, 여액을 50℃에서 주생약액에 교반, 혼합한다. 여기에 실시예 5의 방법에 의하여 제조한 사향, 용뇌액과 이성화당 70kg을 가하여 혼합하고 실온으로 냉각하여 24시간 방치한 다음 여과하고 여액을 원심분리 한다.(원심 분리액)

(4) 원심분리액에 실시에 5의 방법으로 제조한 우황액을 교반하면서 서서히 가하여 혼합하고, 계속 교반하면서 적당량의 구연산을 넣어 pH를 4.5-5.0으로 조정한 다음, 여기에 정제수 적당량을 가하여 전량을 2000리터로 한 후, 균질화 시킨후 90℃로 순간 멸균하고 50ml용량의 병에 충진하고 30℃-35℃에서 7일간 숙성시킨다.

[실시예 7]

(1) 백렴, 건강 각각 1.12kg, 복령, 행인, 천궁, 길경 및 시호 각각 1.88kg, 황금, 방풍, 맥문동, 백출, 작약 및 당귀 각각 2.24kg, 대두황권, 계피 각각 2.64kg, 인삼, 포황, 신곡 각각 3.76kg, 감초 7.52kg, 산약 10.52kg을 조말로 하여 생약총량의 3배량의 물과 에탄올 4:1의 혼합용매로 실온에서 5시간 동안 팽윤시킨다음, 팽윤된 생약을 여과포에 넣고 35% 백당시럽 300리터를 사용하여 실온에서 24시간 침적시켜 추출하고 여과한다.(백당시럽 추출액)

(2) 백당시럽 추출잔사를 소르빈산 0.8kg, 파라옥시 안식향산메칠 0.8kg, 트윈 80 0.2kg 및 시클로댁스트린 20kg을 미리 넣어 용해시킨 정제수 1400리터를 사용하여 12시간동안 103℃, 5PSI로 추출한 다음 여과하고 여액을 50℃에서 백당시럽 추출액과 교반, 혼합한다.(주생약액)

(3) 중말로 한 아교 2.64kg, 영양각 1.52kg을 소르빈산 0.2kg, 파라옥시 안식향산메칠 0.2kg, 트윈 80 0.1kg, 및 시클로덱스트린 5kg을 미리 넣어 용해시킨 정제수 200리터를 사용하여 12시간 환류추출하고 여과한 다음, 여액을 50℃에서 주생약액에 교반, 혼합한다. 여기에 이성화당 150kg과 실시예 5의 방법에 의하여 제조한 사향, 용뇌액을 가하여 혼합하고 실온으로 냉각하여 24시간 방치한 다음 여과하고 여액을 원심분리한다.(원심 분리액)

(4) 0.5㎛로 초미분쇄한 우황말 1.8kg을 시클로덱스트린 30kg과 정제수 20리터에 가하여 전질 균등하게 포접시킨 후, 미리 에데트산나트륨 0.5kg, 트윈 80 0.1kg을 넣어 용해시킨 정제수 30리터에 혼합한다.(우황액)

(5) 우황액을 실온으로 냉각시킨 원심분리액에 교반하면서 서서히 가하여 혼합하고, 계속 교바하면서 적당량의 구연산을 넣어 pH를 4.5-5.0으로 조정한 다음, 여기에 정제수 적당량을 넣어 전량을 2000리터로 한 후, 균질화시키며 90℃에서 순간멸균하고 50ml용량의 병에 충진하고 30℃-35℃에서 7일간 숙성시킨다.

[실시예 8]

(1) 백렴, 건강 각각 1.12kg, 복령, 행인, 천궁, 길경 및 시호 각각 1.88kg, 황금, 방풍, 맥문동, 백출, 작약 및 당귀 각각 2.24kg, 대두황권, 계피 각각 2.64kg, 인삼, 포황, 신곡 각각 3.76kg, 감초 7.52kg, 산약 10.52kg을 조말로 하여 글리세린과 물의 1:1 혼합액 200리터로 실온에서 24시간동안 팽윤시킨 다음, 팽윤된 생약을 여과포에 넣고 25% 백당시럽 300리터를 사용하여 실온에서 24시간 침적시켜 추출하고 여과한다.(백당시럽 추출액)

(2) 백당시럽추출잔사를 소르빈산 0.8kg, 파라옥시 안식향산메칠 0.8kg, 트윈 80 0.2kg 및 시클로댁스트린 20kg을 미리 넣어 용해시킨 정제수 1200리터를 사용하여 12시간동안 103℃, 5PSI로 추출한 다음, 여과하고 여액을 50℃에서 백당시럽 추출액과 교반, 혼합한다.(주생약액)

(3) 중말로 한 아교 2.64kg, 영양각 1.52kg을 소르빈산 0.2kg, 파라옥시 안식향산메칠 0.2kg, 트윈 80 0.1kg, 및 시클로덱스트린 10kg을 미리 넣어 용해시킨 정제수 200리터를 사용하여 12시간동안 환류추출하고 여과한다.(아교, 영양각 추출액)

(4) 백당 30kg, 이성화당 180kg을 적당량의 정제수에 용해시킨다.(감미액)

(5) 주생약액에 아교, 영양각 추출액, 감미액 및 실시예 5의 방법으로 제조한 사향, 용뇌추출액과 실시예 7의 방법으로 제조한 우황액을 교반하면서 서서히 가하여 혼합하고, 계속 교반하면서 적당량의 구연산을 넣어 pH를 4.5-5.5로 조정한 다음, 여기에 정제수 적당량을 가하여 전량을 2000리터로 한 후, 균질화 시키고 90℃에서 순간 멸균하고 50ml용량의 병에 충진하고 30℃-35℃에서 7일간 숙성시킨다.

[실험예 1]

우황청심원액의 경시변화에 따른 안정성실험

1. 시료

본 발명의 방법에 의하여 제조한 우황청심원액과 일반적인 현탁제 제조방법에 따라 제조한 우황청심현탁액으로 시험하였다.

2. 실험방법

1) 확인시험

국립보건원 예규283호(86.3.27)생약확인시험법 및 보건사회부로부터 기허가된 시험기준에 의하여 시험하였다.

2) 함량시험

황금중 바이칼린, 우황중 결합형 빌리루빈의 함량은 액체크로마토그라프법으로 정량하였으며, 용뇌중 총 보르네올의 함량은 기체크로마토그라프법으로 정량하였다.

3) 검체의 보존

검체의 보존은 라이프 테스터에서 각각 40℃, 50℃로, 습도는 75%로 하였다.

4) 실험결과

각각의 실험데이타는 모두 3회이상 실험한 결과의 평균치로 하였다.

3. 시료의 제조

1) 우황청심원액 : 본 발명의 방법에 따라 제조하였다.

2) 우황청심현탁액 : 우황청심원의 각 처방생약중 산약, 감초, 인삼, 포황,신곡, 대두황권, 계피, 작약, 맥문동, 황금, 당귀, 방풍, 백출, 시호, 길경, 복령, 천궁, 영양각, 백렴, 건강은 분말로 하여 물로 추출하고, 용뇌는 에탄올로 용해시키고, 아교는 물에 가온, 용해시킨 액을 모두 합하고(주생약액) 우황과 사향을 분말로하여 현탁화제와 함께 물에 교반, 혼합시키고 적당한 감미제를 가하여 혼합한 액(우황액)을 주생약액에 가하고 이하 약전제제 총칙중 현탁제항에 준하여 제조하였다.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

[실험예 2]

우황청심원액의 장기보존에 따른 안정성시험

1. 시료, 2. 실험방법 및 3. 시료의 제조는 실험예 1과 동일함.

[표 4]

(주1) BI는 우황중의 결합형빌리루빈, BA는 황금중 바이칼린, BO는 용뇌중 총보르네올을 나타낸다.

(주2) 제제중 생약의 확인중 박층크로마토그라프법에 있어서 Rf치 및 색으로 확인하였다.

(주3) 제제중 각종 생약의 확인시험결과는 적합 및 부적합으로 판정하였다.

(주4) 실험에 사용된 우황청심원액의 제조번호는 CSM-80403이었다.

[실험예 3]

우황청심원액중의 바이칼린과 총 보르네올의 용출시험

1. 시료

본 발명의 방법에 의하여 제조한 우황청심원액과 우황청심원표준 환제를 검체로 사용하였다.

2. 실험방법

1) 함량시험

황금중 바이칼린의 함량은 액체크로마토그라프법으로 정량하였으며, 용뇌중 총 보르네올의 함량은 기체크로마토그라프법으로 정량하였다.

2) 용출시험

일반적인 환제 제조방법으로 제조한 우황청심원 표준환제를 인공위액중에서 각각 용출시간대별로 대한약전 5개정의 용출시험방법에 따라 시험하였다.

3) 실험결과

각각의 실험데이타는 모두 3회이상 실험한 결과의 평균치로 하였다.

[표 5]

[표 6]

[실험예 4]

제제중 불용성 물질의 전자현미경 사진

1. 시료

본 발명에 따라 제조한 우황청심원액과 시중 공지방법에 따른 우황청심현탁액을 검체로 사용하였다.

2. 현미경 및 카메라

1) 현미경

Leitz Orthoplan

2) 카메라

Vario Orthomat 2.

3. 배율

film상의 배율=대물렌즈배율×zoom eyepiece setting×camera factor(0.32)

40.96=16×8×0.32

4. 제3도 : 본 발명에 따라 제조한 우황청심원액의 불용성물질의 전자현미경 사진.

제4도 : 공지방법에 따른 우황청심현탁액의 불용성물질의 전자현미경 사진.

Claims (9)

1) 건강, 행인, 천궁, 방풍, 백출, 당귀 및 계피를 유기용매인 에틸에테르로 탈지하여 에텔엑스를 얻고, 2) 탈지한 잔사와 백렴, 복령, 길경, 시호, 황금, 맥문동, 작약, 대두황권, 인삼, 포황, 신곡, 감초, 산약을 백당시럽으로 실온에서 침적, 추출, 여과하여 백당시럽 추출액을 제조한 후, 3) 백당시럽 추출잔사를 아교, 영양각과 합하고 수용성 방부제와 비이온성계면활성제 및 시클로덱스트린류의 안정화제를 용해시킨 정제수로 환류, 추출, 여과, 원심분리하고, 4) 안정화제를 용해시킨 정제수에 에텔엑스를 혼합하고, 이를 백당시럽 추출액과 함께 원심분리액을 혼합한 후, 5) 여기에 사향 및 용뇌를 수용성 유기용매로 환류 추출하고 여과한 추출액과, 6) 질소기류하 초미분쇄한 우황말 또는 우황액을 항산화제, 수용성 방부제, 비이온성계면활성제 및 시클로덱스트린류의 안정화제를 용해시킨 정제수에 교반, 혼합한 우황액을 가하여 교반, 혼합하고, 7) 유기산을 가하여 pH를 3.5-6.5로 조정한 후 정제수를 가하고, 균질화시킨다음 멸균, 숙성 시킴을 특징으로 하는 신규 우황청심원액의 제조방법.

1) 인삼, 포황, 복령, 황금, 행인, 천궁, 대두황권, 방풍, 감초, 계피, 백렴, 신곡, 맥문동, 산약, 백출, 길경, 작약, 당귀, 시호, 건강을 백당시럽으로 침적, 추출, 여과하거나 또는 물과 수용성 유기용매의 혼합 용매로 팽윤시킨 후, 팽윤된 생약을 여과하고 잔사를 백당시럽으로 침적, 추출, 여과한 후, 2) 백당시럽 추출 잔사를 수용성 방부제와 비이온성 계면활성제 및 시클로덱스트린류의 안정화제를 용해시킨 정제수로 가압, 추출, 여과한 여액을 백당시럽 추출액과 교반, 혼합하고, 3) 여기에, 아교, 영양각을 수용성방부제와 비이온성계면활성제 및 시클로덱스트린류의 안정화제를 용해시킨 정제수로 환류, 추출한 추출액을 가하여 30-80℃에서 가온, 혼합, 용매시키고 여과한 후, 4) 사향과 용뇌를 수용성 유기용매로 환류추출한 추출물을 비이온성 계면활성제와 시클로덱스트린류의 안정화제를 용해시킨 정제수로 환류추출하고 여과한 여액을 3)액에 혼합 용해시킨후, 유기산을 가하여 pH를 3.5-6.5로 조정하고 냉각, 여과, 원심분리한 후, 5) 우황말 및 우황액을 항산화제, 비이온성계면활성제 및 시클로덱스트린류의 안정화제를 용해시킨 정제수에 교반, 혼합, 분산시킨 다음, 6) 미분쇄한 우황액을 4)의 원심분리액에 가하여 균질화 시킨 다음 멸균, 숙성시킴을 특징으로 하는 신규 우황청심원액의 제조방법.

제1항 또는 제2항중 어느하나에 있어서, 백당시럽 추출은 생약을 침적시켜 삼투압 현상을 이용하여 추출함을 특징으로 하는 방법.

제1항 또는 제2항중 어느하나에 있어서, 수용성방부제로는 소르빈산, 안식향산, 데히드로초산나트륨 또는 파라옥시 안식향산알킬을 단독 또는 2종이상 배합하여 사용함을 특징으로 하는 방법.

제1항 또는 제2항중 어느하나에 있어서, 비이온성계면활성제로는 트윈 20, 트윈 40, 트윈 60 또는 트윈 80을 단독 또는 2종이상 배합하여 사용함을 특징으로 하는 방법.

제1항 또는 제2항중 어느하나에 있어서, 시클로덱스트린류의 안정화제로는 알파-, 베타-, 감마- 시클로덱스트린을 단독 또는 2종이상 배합하여 사용함을 특징으로 하는 방법.

제1항 또는 제2항중 어느하나에 있어서, 수용성 유기용매로는 에탄올, 이소푸로필알콜 또는 글리세린을 사용함을 특징으로 하는 방법.

제1항 또는 제2항중 어느하나에 있어서, 항산화제로는 아황산수소나트륨, 메타아황산수소나트륨 또는 아황산나트륨을 사용함을 특징으로 하는 방법.

제1항 또는 제2항중 어느하나에 있어서, pH 조정제인 유기산으로는 구연산, 인산, 염산을 사용함을 특징으로 하는 방법.

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