KR920005830B1 - 아미노히드록시 세팜 카르복실레이트의 제조방법 - Google Patents

아미노히드록시 세팜 카르복실레이트의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

아미노히드록시 세팜 카르복실레이트의 제조방법
본 발명은 아미노히드록시 세팜 카르복실레이트의 제조방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 1) 낮은 온도에서 3-히드록시세팜 화합물을 얻기 위한 3-옥소세팜 화합물의 환원 및 2) 신규의 7-아미노-3-아실옥시세팜 화합물을 얻기 위한 공지된 유사한 아미드 분열에서 사용된 3차 아민 대신에 방향족 염기를 사용하는 7-아미도-3-아실옥시세팜 화합물의 아미드 분열에 관한 것이다.
본 발명에서 세팜 또는 세팜 화합물은 7-아미도기 및 4-카르복실산 아랄킬 에스테르기를 갖는다.
7-아미도기는 페니실린 또는 세팔로스포린 분야에 알려진 아실아미도이고, 본 발명의 조건하에서 안정하다. 예를들면, 7-아미도기에 이용될 수 있는 대표적인 아실은 다음식으로 나타낸다.
Figure kpo00001
{상기식에서 R10은 페닐 또는 R11로 치환된 5원 모노시클릭헤테로 방향족기(예, 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴)이고 ; R11은 탄소수 8 이하이고, 수소, 보호된 카르복시, 알킬우레이도, 알콕시카르보닐아미노, 아랄콕시카르보닐아미노, 히드록시 또는 할로겐일 수 있고 ; R12는 할로겐, 알킬-R11, O-알킬-R11, 또는 S-알킬-R11(식중, 알킬은 탄소수 5 이하이다)이다.}
4-카르복실산 아랄킬 에스테르기에서 아랄킬기는 탄소수 7 내지 15이고, 쉽게 분열될 수 있다(예, 벤젤, 메톡시벤질, 디페닐메틸에스테르).
I. 환원반응
본 발명의 첫번째 특징은 -20℃ 이하의 온도에서 건조 불활성 유기용매 중에서 해당하는 3-옥소세팜-4-카르복실산 아랄킬에스테르 또는 그의 에놀레이트를 수소화붕소 알칼리금속으로 환원하여, 3-히드록시세팜-4-카르복실산 아랄킬 에스테르를 제조하는 개량방법이다.
이러한 반응 그 자체는 일본 특허출원 공개공보 번호 소49-49989로 알려져 있다. 그러나, 본 발명자들은 공지된 수용액 조건하에서의 아랄킬에스테르의 환원이 다수의 아랄킬 알코올로 에스테르 부분의 분열을 일으켜서, 목적한 에스테르의 수득율을 저하시키는 것을 발견하였다. 이에, 본 발명자들은 표 1에 제시한 것고 같이 부반응없이 높은 수득률로 환원반응을 진행시키기 위해 무수 유기용매 중에서 상기 특허공보에 개시된 온도범위를 벗어난 약 -50℃로 반응매질을 냉각시키는 것을 시도하였다.
본 발명자들은 이러한 관찰을 기초로 하여, 본 발명을 완성하였다.
NaBH4환원의 온도 의존도
[표 1]
Figure kpo00002
상기 불활성 유기용매는 실직적으로 무수 극성 유기용매, 예를들어 저급알칸올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올), 디알킬아미드 등이 바람직한데, 필요하다면 불활성 용매(예, 할로탄화수소, 에테르용매)를 공존시키도록 한다.
바람직한 수소화붕소 알칼리금속은 수소화붕소 리튬, 나트륨 또는 칼륨이 있다.
본 발명의 바람직한 방식에서는, 7-아미도-3-옥소세팜-4-카르복실산 아랄킬에스테르 또는 그의 에놀레이트를 -20℃ 이하의 온도(바람직하게는 -80℃ 내지 -30℃, 특히 -75 내지 -40℃)로 냉각되고 수소화붕소 알칼리금속{1 내지 20당량(특히 1 내지 5당량)}과 혼합한 건조 용매(바람직하게는 N, N-디알킬알칸아미드, 또는 할로탄화수소와 저급알칸올의 혼합물)(3 내지 30v/w)에 용해시킨 다음, 10분 내지 20시간(특히 30분 내지 10시간)동안 반응시켜 원하는 7-아미도-3-히드록시세팜-4-카르복실산 아랄킬 에스테르를 얻는다. 이 생성물은 하기의 반응 III의 용도 1) 또는 2)의 출발물질로서 사용될 수 있다.
필요하다면, 반응을 원활히 진행시키기 위해 반응 촉진제(즉, 아세트산) 또는 불활성기체(즉, 질소)를 가하거나, 교반하는 등의 통상의 방법을 사용할 수 있다.
II. 7-아미드 분열
본 발명의 두번째 특징으로, 하기의 III용도 2)의 생성물(즉, 7-아미도-3-아실옥시세팜-4-카르복실산아랄킬에스테르)을 새로운 방식의 아미드분열[즉, 1) 오염화인(1 내지 3당량) 및 방향족 염기(예, 문헌에 공지된 3차 아민 대신에 피리딘, 피콜린, 콜리딘, 루티딘)(1 내지 5당량)의 혼합물과 반응(예, -40 내지 0℃에서 1 내지 8시간동안 반응)시켜, 이미노-클로라이드를 얻은 다음, 2) 저급 알칸올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 3차 부탄올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 트리메틸렌글리콜)을 사용하여 이미노-클로라이드를 이미노-에테르로 전환시키는 것으로 구성된다]을 수행하고, 얻어진 이미노-에테르를 가알코올 분해(예, -40 내지 10℃에서 1 내지 5시간동안)시켜 원하는 신규의 7-아미노-3-아실옥시세팜-4-카르복실산 아랄킬에스트레를 얻는다. 이러한 반응과정에서, 반응혼합물은 3-세팜-4-카르복실레이트기로 인해 그의 자외선 흡수 스펙트럼의 260mm 근처에서 명백한 피이크를 나타내지 않는다. 본 발명의 방향족 염기 대신에 3차 아민이 사용될 때(공지된 아미드 분열과 같음), 생성물은 항상 혼합물상태로 존재한다. 이러한 생성물은 하기의 III. 용도 4)의 출발물질로서 사용할 수 있다.
III. 용도
1) 상기 I. 환원반응의 생성물(즉, 7-아미도-3-히드록시세팜-4-카르복실산 아랄킬에스테르)을 유기용매(5 내지 20v/w중에서 -60 내지 30℃의 온도로 1 내지 8시간동안 탈수제{예, (알킬 또는 아릴)술포닐 할라이드(1 내지 3몰당량) 및 트리알킬아민(1 내지 10몰당량)}으로 처리하여 해당하는 7-아미도-3-세팜-4-카르복실산 아랄킬에스테르(즉, 하기의 III. 용도 5)의 출발물질)을 얻는다.
2) 상기 I. 환원반응의 생성물(즉, 7-아미도-3-히드록시세팜 화합물)을 아실화제와 더불어 -40 내지 10℃에서 1 내지 150시간동안 아실화시켜 7-아미도-3-아실옥시세팜 화합물(즉, 상기 II. 아미드 분열 및 하기 III. 용도 3)의 출발물질)을 얻는다.
3) 상기 III. 용도 2) 또는 하기의 용도 4)의 생성물(즉, 7-아미도-3-아실옥시세팜-4-카르복실산 아랄킬에스테르)을 통상의 방법으로 아실옥시기를 제거하기 위해 -10 내지 20℃에서 5 내지 30시간동안 염기(즉, 트리알킬아민)로 처리하여, 7-아미도-3-세팜-4-카르복실산 아랄킬에스테르(즉, 하기의 III. 용도 5)의 출발물질)을 얻는다.
4) 상기 II. 아미도 분열의 생성물(즉, 7-아미노-3-아실옥시세팜 화합물)을 카르복실산의 반응성 유도체(예, 클로라이드, 무수물)로 아실화하여 7-아미도-3-아실옥시세팜 화합물(즉, 상기 II. 아미도 분열 및 III. 용도 3)의 출발물질)을 얻는다.
5) 상기 III. 용도 1) 또는 3)의 생성물(즉, 7-아미도-3-세팜-4-카르복실산 아랄킬에스테르)은 쉽게 보호기 이탈되어 해당하는 카르복실산{즉, 루이스산과 더불어 일본특허 공개공보 번호 소52-106891의 양성자 포착제}, 즉 잠재력 있는 항박테리아성 세팔로스포린이 얻어진다.
이와 같이 제조된 3-히드록시세팜-4-카르복실산의 몇가지는 3-비치환된 세팔로스포린 제조를 위한 중간체로서 알려져 있다.
IV. 반응조건
각 반응은 다른 특별한 조건이 없으면 보통 -80 내지 30℃(특히, -50 내지 -30℃)에서 10분 내지 10시간동안 수행한다. 이들 반응은 유기용매 중에서, 필요하다면 교반 및/또는 건조한 상태에서 수행한다. 또한 통상의 다른 변경방식이 적용될 수 있다.
반응용매는 탄화수소(예, 펜탄, 헥산, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 할로탄화수소(예, 디클로로메탄, 클로로프롬, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 클로로벤젠), 에테르(예, 디에틸에테르, 메틸이소부틸에테르, 아니솔, 디옥산, 테트라히드로푸란), 에스테르(예, 에틸아세테이트, 이소부틸아세네이트, 메틸벤조에이트), 니트릴(예, 아세토니트릴, 벤조니트릴), 아미드(예, 포름아미드, 아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포로트리아미드), 카르복실산(예, 포름산, 아세트산, 프로피온산), 유기염기(예, 디에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 콜리딘, 퀴놀린), 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 헥산올, 옥탄올, 벤질알코올), 그의 유사류의 공업용매 또는 적당하다면 이들의 혼합물일 수 있다.
목적 화합물은 반응혼합물로부터 오염물질(예, 반응하지 않은 출발물질, 부생성물, 용매)을 통상의 방법(예, 추출, 증발, 세척, 농축, 침전, 여과, 건조)으로 제거하고, 통상의 방법(즉, 흡수, 용출, 증류, 침전, 분리, 크로마토그래피)으로 분리하여 얻을 수 있다.
다음 실시예들은 본 발명을 상세히 설명한다.
시약의 양은 베타-락탐 출발물질에 대한 부(중량) 또는 당량(몰)로 나타내었다. 실험과정에서, 용매는 황산나트륨으로 건조되고, 진공농축될 수 있다. 아실옥시 제거반응의 경우에 매질은 젖은 pH 시험지로 체크하면서 트리에틸아민을 가하여 pH9로 미리 조절한다.
실시예 및 표에 사용된 약어는 다음과 같다 :
BOC=3차-부톡시카르보닐, Bz=벤질, Bu=t=3차-부틸, Cba=카르보벤즈옥시, Me=메틸, Ph=페닐.
[실시예 1]
Figure kpo00003
(1) (2)
1) 질소하에서 -53℃로 냉각된 디클로로메탄(6.5부) 및 메탄올(4부)의 혼합물중의 3-옥소-7-베타-페닐아세틸아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(1) 또는 이의 에놀레이트 용액에 -57 내지 -53℃에서 7분간 수소화붕소나트륨(4당량)을 첨가한다. 동일온도에서 30분 후에, 빙초산(1.4부)과 물(10부)을 동일온도에서 혼합물에 천천히 첨가한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 5% 수성탄산 수소나트륨과 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축한다. 잔류물을 디클로로메탄(4부)과 n-헥산(1.7부)의 혼합물로 결정화하여 3-히드록시-7베타-페닐아세틸 아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(2)를 얻는다.
수율 : 89.7%
2) 상기 반응의 반응 용매로서 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물 대신에 에탄올과 클로로포름의 혼합물(수율 : 78%), 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물(수율 : 81%) 또는 메탄올, 에탄올 및 디클로로메탄의 혼합물(수율 : 96%)를 -80 내지 -35에서 사용하여 화합물(2)를 얻는다.
3) 질소하의 -50℃에서 디메틸포름아미드(9.5부, 분자 시이브로탈수)중의 3-히드록시-7-베타-페닐아세틸아미노-3-세팜-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(1) 용액에 -53 내지 -48℃에서 3분동안 수소화붕소 나트륨을 첨가한다. 동일온도에서 30분후에 빙초산(1.4부)과 물(10부)을 혼합물에 천천히 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 5% 수성탄산수소나트륨과 물로 세척하고 황상나트륨으로 건조한 후 농축한다. 잔류물을 디클로메탄(4부) 및 n-헥산(1.7부)의 혼합물로 결정화하여 3-히드록시-7 베타-페닐아세틸아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(2)를 얻는다.
수율 : 76.3%
융점176~198℃(분해)
IR(뉴졸) υ : 3450, 3300, 1765, 1740, 1645cm-1
NMR(CD3SOCD3) δ: 2.8~3.2(m, 2H), 3.37(s, 1H), 3.57(s, 2H), 4.13(m, 1H), 4.77(d, J=6Hz, 1H), 5.13(d, J=4.5Hz, 1H), 5.40(dd, J1=4.5Hz, J2=9Hz, 1H), 6.10(d, J=9Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 7.23~7.33(m, 15H), ppm.
원소분석 : C28H26N2O5S
계산치(%) : C ; 66.92, H ; 5.21, N ; 5.57, S ; 6.38
실측치(%) : C ; 66.82, H ; 5.19, N ; 5.70, S ; 635.
[실시예 2]
(3-히드록시의 제거반응)
Figure kpo00004
(2) (6)
1) 질소하의 -10℃에서 냉각시킨 디클로로메탄(13부)중의 3-히드록시-7 베타-페닐아세틸아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(2)의 현탁액에 트리에틸아민(4당량)을 첨가한 다음 -10℃에서 7분동안 메탄술포닐클로라이드(2.0당량)을 첨가한다. 생산된 메탄술포네이트 에스테르(30) 용액을 -10℃에서 30분간 반응시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물, % 황상 및 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축한다. 잔류물을 메탄올(4부)로 결정화하여 7 베타-페닐아세틸아미노-3-세팜-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(6)를 얻는다.
수율 : 75.4%
2) 질소하의 -50℃에서 냉각된 디메틸포름아미드(9.5부 분자시이브로탈수)중의 3-히드록시-7 베타-페닐아세틸아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(2) 용액에 트리에틸아민(4당량)을 첨가한 후 -52 내지 -45℃에서 3분동안 메탄술포닐클로라이드(2당량)을 첨가한다. -55 내지 -45℃에서 2.5시간 후에, 생산된 메탄술포네이트(3) 용액을 -15 내지 -12℃에서 50분간 교반하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 물, 5% 염산 및 물의 순서로 세척하고, 황산나트륨을 건조시키고 농축한다. 잔류물을 메탄올로 결정화하여 7 베타-페닐아세틸아미노-3-세팜-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(6)를 얻는다.
수율 : 81.53%
융점 166℃(분해)
IR(뉴졸) υ : 3250, 1775, 1710,1645, 1625cm-1
NMR(CDCl3) δ: 3.30~3.43(m, 2H), 3.63(s, 2H), 4.90(d, J=4.5Hz, 1H), 5.93(dd, J1=4.5Hz, J2=9Hz, 1H), 6.45~6.67(m, 2H), 6.90(s, 1H), 7.30(m, 15H), ppm.
[실시예 3]
(3-O-아실화반응)
Figure kpo00005
(2) (3)
a : R1=CH3CO- b : R1-PCl4-
c : R1=CH3SO2- d : R1=p-CH3C6H4SO2-
A.R1=CH3CO-
0℃에서 디클로로메탄(13부)중의 3-히드록시-7 베타-페닐아세틸아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(2)의 현탁액에 피리딘(6당량) 및 아세트산 무수물(6당량)을 첨가한다. 0 내지 5℃에서 14시간 후에, 혼합물을 빙수로 희석시킨다. 유기층을 취하고, 염산, 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척하고 건조시키고 농축시킨다. 잔류물은 디클로로메탄과 헥산의 혼합물로 결정화하여 3-아세톡시-7 베타-페닐아세틸아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(3a)를 얻는다.
수율 : 98.1%
융점 187~188℃(분해)
IR(뉴졸) υ : 3350, 1780, 1740, 1738, 1665cm-1
NMR(CDCl3) δ: 1.63(s, 3H), 2.61(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.60(s, 2H), 4.95(m, 2H), 5.20(d, J=5Hz, 1H), 5.55(dd, J1=5Hz, J2=9Hz, 1H), 6.50(d, J=9Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 7.27(m, 15H), ppm
B. R1=PCl4-
질소하의 디클로로메탄(13부)중의 3-히드록시-7 베타-페닐아세틸아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(2)의 현탁액에 -5 내지 0℃에서 피리딘(3당량)을 첨가하고 -25 내지 -20℃에서 오염화인(2.7당량)을 첨가한다. -15 내지 -10℃에서 4시간 교반한 후에, 7-(2-페닐-2-클로로메틸리덴)아미노-3-테트라클로로포스포닐옥시세팜-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(3b) 용액을 얻는다.
C.R1=CH3SO2-
-30℃에서 냉각된 디클로로메탄(18부)중의 3-히드록시-7 베타-페닐아세틸아미노세팜-4-카르복실산디페닐메틸에스테르(2)의 현탁액에 메탄술포닐클로라이드(6당량)을 적가한 후 피리딘(6당량)을 적가한다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 17시간동안 방치한다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 유기층을 취하고, 염산 및 물로 세척하고, 건조시키고 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트와 헥산의 혼합물로 결정화하여 3-메탄술포닐옥시-7 베타-페닐아세틸아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(3c)를 얻는다.
수율 : 96.5%
융점 151~152℃(분해)
IR(뉴졸) υ : 3300, 1765, 1720, 1660, 1350, 1180cm-1
NMR(CDCl3) δ: 2.65(s, 3H), 2.83(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.57(s, 2H), 4.9~5.1(m, 2H), 5.20(d, J=5Hz, 1H), 5.50(dd, J1=5Hz, J2=9Hz, 1H), 6.43(d, J=9Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 7.32(s, 15H), ppm.
D.R1-p-CH3C6H4SO2-
0℃에서 냉각된 디클로로메탄(9부)중의 3-히드록시-7 베타-페닐아세틸아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(2)의 현탁액에 피리딘(6당량)과 톨루엔술포닐 클로라이드(6당량)을 첨가한다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 105시간 방치한다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 유기층을 취하고, 염산 및 물로 세척하고, 건조시킨 후 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트와 헥산의 혼합물로 결정화하여 3-p-톨루엔술포닐옥시-7 베타=-페닐아세틸아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(3d)를 얻는다.
수율 : 84.7%
융점 133~136℃(분해)
IR(뉴졸) υ : 3300, 1760, 1730, 1640, 1310, 1180cm-1
NMR(CDCl3) δ: 2.43(s, 3H), 2.70(m, 1H), 3.33(m, 1H), 3.60(s, 2H), 4.53~4.90(m, 2H), 5.20(d, J=4.5Hz, 1H), 5.53(dd, J1=4.5Hz, J2=9Hz, 1H), 6.16(d, J=9Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 7.32(m, 17H), 7.63(d, J=8Hz, 2H), ppm.
[실시예 4]
(7- 아미도분열 반응)
Figure kpo00006
(3) (4)
a : R1=CH3CO- b : R1-PCl4-
c : R1=CH3SO2- d : R1=p-CH3C6H4SO2-
A.R1=CH3CO-
질소하의 -25 내지 -20℃에서 냉각된 디클로로메탄(7부) 중의 3-아세톡시-7 베타-페닐아세틸아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(3a)의 용액에 피리딘(2당량)과 오염화인(1.7당량)을 첨가한다. -15 내지 -10℃에서 4시간동반 교반한 후, 혼합물을 -30℃에서 냉각된 메탄올(12부)로 희석시키고, -30℃에서 3.5시간 교반하고 0 내지 5℃에서 2시간 교반하고, 농축시키고, 디클로로메탄과 물의 혼합물로 희석시키고, 0 내지 5℃에 20분동안 교반하고, 형성된 유기층을 취하고 탄산수소나트륨 및 물로 세척하고, 건조시키고, 농축한다.
잔류물을 소량의 디클로로메탄에 용해시키고 에테르로 희석하여 여과로 분리된 결정을 수거하고, 메탄올-물의 용액에 용해시키고, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 물로 희석하여 3-아세톡시-7 베타-아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르 (4a)를 결정화한다.
수율 : 80.2%
융점 155~156℃(분해)
IR (뉴졸) υ: 3350, 3300, 1760, 1750, 1735cm-1
NMR(CDCl3) δ : 1.60(s, 3H), 1.77(m, 2H), 2.70(m, 1H), 3.27(m, 1H), 4.40(m, 1H), 5.13(m, 3H), 6.90(s, 1H), 7.23(s, 10H), 7.23(s, 10H), ppm.
B. R1=PCl4
실시예 3, B에서 생산된 7-(2-페닐-2-클로로메틸리덴)아미노-3-테트라클로로포스포닐옥시세팜-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르-함유 용액에 메탄올(20부) 또는 이소부탄올(10부)을 첨가하고 0 내지 5℃에서 2내지 3시간 교반한다. -25 내지 -20℃로 냉각된 혼합물에 트리에틸아민(14당량)을 적가한다. 0 내지 5℃에서 15시간 교반한 후에, 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 물로 희석시키고, 10분동안 교반하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 염산, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척하고 건조시키고 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화하여 7-아미노-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(5)를 얻는다. 수율 : 47.3%(메탄올 중에서), 37.2%(이소부탄올 중에서).
융점 159~160℃(분해)
C. R1=CH3SO2-
질소하의 -25 내지 -20℃에서 냉각된 디클로로메탄(7부)중의 3-메탄술포닐옥시-7베타-페닐아세틸아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(3c)의 용액에 피리딘(2당량) 및 오염화인 (1.7부)를 첨가한다. -15 내지 -10℃에서 4시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 -30 내지 -25℃에서 냉각된 메탄올(11부)로 희석시키고, -30℃에서 30분간 교반하고, -5 내지 0℃에서 2.5시간 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 빙수의 혼합물로 희석시키고, 0 내지 5℃에서 20분간 교반한다. 형성된 유기층을 취하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 에테르로 희석하여 결정을 분리한다. 결정을 여과하여 모으고, 메탄올-물 혼합물에 용해시키고, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시킨다음 물로 희석하여 3-메탄술포닐옥시-7 베타-아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(4c)를 결정화시킨다.
수율 : 55.7%
융점 145~147℃(분해)
IR(뉴졸) υ: 3350, 3300, 1760, 1735, 1340, 1170cm-1.
NMR (CDCl3) δ: 1.77(s, 2H), 2.67(s, 3H), 2.87(m, 1H), 3.50(m, 1H), 4.46(d,J=4Hz, 1H), 5.13(m, 2H), 5.20(d,J=4Hz,1H), 6.90(s, 1H), 7.33(s, 10H), ppm.
D. R1=p-CH3C6H4SO2-
질소하의 -25 내지 -20℃로 냉각된 디클로로메탄(7부)에 3-p-톨루엔술포닐옥시-7 베타-페닐아세틸아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(3d)을 용해시킨 용액에 피리딘(2당량) 및 오염화인 (1.7당량)을 가한다. 혼합물을 -15 내지 -10℃에서 4시간동안 교반한후, -30℃로 냉각된 메탄올(12부)로 희석하고, -30 내지 -25℃에서 30분간 및 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 빙수로 희석하고, 0 내지 5℃에서 20분간 교반한다. 형성된 유기층을 취하고, 물로 씻고 건조시킨 다음 농축한다. 잔류물을 디클로로메탄-에테르혼합물로 결정화하여 3-p-톨루엔술포닐옥시-7 베타-아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(4d)-p-톨루엔술포네이트염을 얻는다.
융점 190~194℃(분해)
IR (뉴졸) υ: 1780, 1750, 1360, 1180cm-1.
원소분석 : C34H34N2O9S3.H2O
계산치(%) : C ; 56.73, H ; 4.90, N ; 3.89, S ; 13.36
실측치(%) : C ; 56.90, H ; 4.78, N ; 3.97, S ; 13.20
[실시예 5]
(아실옥시 제거반응)
Figure kpo00007
(4)
a : R1=CH3CO- b : R1-PCl4-
c : R1=CH3SO2- d : R1=p-CH3C6H4SO2-
A.R1=CH3CO-
-25 내지 -20℃로 냉각한 디클로로메탄에 3-아세톡시-7 베타-아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(4a)를 용해시킨 용액에 트리에틸아민(1 내지 3당량)을 가한다. 이 혼합물을 0 내지 5℃로 서서히 온도를 올리고, 하룻밤 방치한다. 이 용액에 빙수(20부)를 가하고, 20분간 교반한 후 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 염산, 물, 7% 탄산수소나트륨 수용액 및 5% 염화나트륨 수용액으로 씻고, 건조시킨다음 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화하여 7 베타-아미노-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(5)을 얻는다. 수율(1)로부터 61.0%
융점 159~160℃(분해)
IR (뉴졸) υ: 3350, 3300, 1770, 1720, 1630cm-1.
NMR(CDCl3) δ: 2.76(s, 2H), 3.43(m, 2H), 4.83(m, 2H), 6.57(m, 1H), 6.90(s, 1H), 7.30(s, 10H), ppm.
유사하게, 디클로로메탄에 용해된 실시예 4A 내지 4D의 생성물을 트리에틸아민(1 내지 3당량)과 더불어 0 내지 5℃에서 2 내지 15시간동안 처리하여 동일한 화합물을 얻는다.
[실시예 6]
Figure kpo00008
(3) (6)
실시예 5에 제시한 것과 같은 조건하에서, 디클로로메탄에 해당하는 3-메탄술포닐옥시-7-아실아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(3)를 용해시킨 용액을 실온에서 1 내지 6시간동안 트리에틸아민(1 내지 3당량)으로 처리하여 표 2의 화합물(6)을 제조한다.
[실시예 7]
(7-아미노의 아실화반응)
Figure kpo00009
(4) (3) (6)
-30 내지 -10℃로 냉각한 디클로로메탄(7부)에 7-아미노-3-아세톡시세팜-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(4)를 용해시킨 용액에 피리딘(1.7당량) 및 페닐아세틸 클로라이드(1.1당량)을 가한다. 이 혼합물을 30분간 교반한후, 트리에틸아민(1 내지 9당량)으로 중화시키고, 0 내지 5℃에서 24시간동안 교반하고, 빙수로 희석한다. 형성된 유기층을 취하고, 염산 및 물로 씻고, 건조시킨후 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 에테르의 혼합물로 결정화하여 7 베타-페닐 아세틸아미노-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(6)을 얻는다. 수율 : 70.0%
융점 170~171℃(분해)
상기와 같은 조건하에서, -40 내지 -5℃로 냉각한 디클로로메탄(3 내지 10부)에 7-아미노-3-아실옥시세팜-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(4)을 용해시킨 용액을 피리딘(1 내지 2당량) 및 7-측쇄에 해당하는 카르복실산 클로라이드(1 내지 3당량)와 혼합하고, 1 내지 24시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 트리에틸아민( 1 내지 3당량)과 혼합하고, 0 내지 5℃에서 12시간동안 방치한 후 염산, 물 및 탄산수소나트륨 수용액으로 씻고 건조시킨 다음 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 에테르의 혼합물로 결정화시켜 다음 표 2에 제시된 화합물(6)을 얻는다.
[실시예 8]
(3-아실옥시 및 7-아실의 제거반응)
Figure kpo00010
(3)
a : R1=CH3CO- c : R1=CH3SO2-
d : R1=p-CH3C6H4SO2- e : R1=H
A.R1=CH3CO-
1) 질소하의 디클로로메탄(13부)에 3-아세톡시-7 베타-페닐아세틸아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(3a)을 용해시킨 용액에 피리딘(2당량)을 -5 내지 0℃에서 가하고, -25내지 -20℃에서 오염화인을 가한다. 이 혼합물을 -15내지 -10℃에서 4시간동안 교반한후, 혼합물을 -40 내지 -30℃로 냉각한 메탄올(20부) 및 디클로로메탄(5부)의 혼합물로 희석하고, -30 내지 -25℃에서 3.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 -25 내지 -20℃로 유지하면서 트리에틸아민(10.9당량)을 적가한다. 이 혼합물을 0 내지 5℃에서 하룻밤 방치한후 혼합물을 빙수(20부)로 희석하고 20분간 교반한다. 형성된 유기층을 취하고, 염산, 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 씻고, 건조시킨 후 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 결정화하여, 7 베타-아미노-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸 에스테르(5)을 얻는다. 수율 : 60.2%
2)질소하의 디클로로메탄(13부)에 상기 출발물질(3a)를 용해시킨 용액에 -5 내지 0℃에서 피리딘(2당량)을 가하고, -30 내지 -25℃에서 오염화인 (1.7당량)을 가한다. 이 혼합물을 -15 내지 -10℃에서 4시간동안 교반하고, -25 내지 -30℃로 다시 냉각시킨후 -30 내지 -20℃로 냉각한 이소부탄올(10부)와 혼합하여, 0 내지 5℃에서 하룻밤 방치한다. 반응 혼합물을 -20 내지 -25℃로 냉각하고 트리에틸아민(10.9당량)을 적가하고, 0 내지 5℃에서 하룻밤 유지시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(20부) 및 빙수(20부)로 희석하고 20분간 교반한다. 형성된 유기층을 취하고 염산, 물, 탄산수소나트륨수용액 및 물의 순으로 씻고 건조시킨후 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화시켜 7 베타-아미노-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(5)을 얻는다. 수율 : 60.8%
C. R1=CH3SO2-
질소하의 -25 내지 -20℃로 냉각한 디클로로메탄(7부)에 3-메탄술포닐옥시-7 베타- 페닐아세틸 아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(3c)를 용해시킨 용액에 피리딘(2당량) 및 오염화인(1.7당량)을 가한다. 이 혼합물을 -15 내지 -10℃에서 4시간동안 교반한후, -40 내지 -30℃로 냉각한 메탄올(12부)로 희석한다. 그 다음 이 혼합물을 -30℃에서 30분간, 0 내지 5℃에서 2.5시간동안 교반한후, 혼합물을 -30℃로 냉각하고 트리에틸아민(8.1당량)을 적가하여 혼합하고, 0 내지 5℃에서 하룻밤 방치한다. 이 혼합물을 디클로로메탄 및 빙수로 희석하고 0 내지 5℃에서 20분간 교반한다. 형성된 유기층을 취하고 염산, 물, 탄산수소나트륨수용액 및 물의 순으로 씻고, 건조시킨후 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화하여 7 베타-아미노-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(5)을 얻는다. 수율 : 55.7%
D. R1=p-CH3C6H4SO2-
-15 내지 -10℃로 냉각한 디클로로메탄(7부)에 3-p-톨루엔술포닐옥시-7 베타-페닐아세틸아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(3d)을 용해시킨 용액에 피리딘(2당량) 및 오염화인 (1.7당량)을 가한다. 이 혼합물을 -15 내지 -10℃에서 4시간동안 교반한 후, -40 내지 -30℃로 냉각한 메탄올(12부)로 희석한 다음 -30℃에서 30분, 0 내지 5℃에서 2.5시간동안 교반한다. 그 다음 이 혼합물을 -40 내지 -30℃로 다시 냉각하고 트리에틸아민(8당량)을 적가하고 0 내지 5℃에서 2시간동안 교반한 후 하룻밤 방치한다. 혼합물을 디클로로메탄 및 빙수로 희석하고 0 내지 5℃에서 20분 교반한다. 형성된 유기층을 취하고 염산, 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 씻어주고, 건조시킨 후 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화하여 7 베타-아미노-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(5)을 얻는다. 수율 : 57.9%
E. R1=H
1) 질소하의 -5 내지 0℃로 냉각한 디클로로메탄(13부)에 3-히드록시-7 베타-페닐아세틸아미노세팜-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(3e)을 가한 현탁액에 -5 내지 0℃에서 피리딘(3당량)을 가하고, -20 내지 -25℃에서 오염화인 (2.7당량)을 가한다. -15 내지 -10℃에서 4시간동안 교반한후, 혼합물을 -40 내지 -30℃로 냉각한 메탄올(20부)로 희석하고, -10 내지 -15℃에서 3시간동안 교반한다. 이 혼합물을 -20 내지 -25℃로 냉각하고, 트리에틸아민(12당량)을 적가하여 혼합하고, 0 내지 5℃에서 하룻밤 방치한다. 혼합물을 빙수(20부)로 희석하고 0 내지 5℃에서 20분간 교반한다. 형성된 유기층을 염산, 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 씻어주고 건조시킨후 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화하여 7 베타-아미노-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(5)을 얻는다. 수율 : 47.3%
2) 질소하의 디클로로메탄(13부)에 상기 출발물질(3e)을 현탁시킨 용액에 -5 내지 0℃에서 피리딘(3당량)을 가하고, -25 내지 -20℃에서 오염화인 (2.7당량)을 가한다. 이 혼합물을 -15 내지 -10℃에서 4시간동안 교반한후, -40 내지 -30℃로 냉각한 이소부탄올(11부)과 혼합하고 0 내지 5℃에서 2시간동안 교반한후 0 내지 5℃에서 하룻밤 방치시킨다. 이 혼합물을 -25 내지 -20℃로 냉각하고, 트리에틸아민(14당량)을 적가하여 혼합하고 0 내지 5℃에서 하룻밤 유지한다. 빙수 및 디클로로메탄의 혼합물로 희석하고, 20분간 교반한다. 형성된 유기층을 취하고, 염산, 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 씻고 건조시킨후 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화하여 7 베타-아미노-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(5)을 얻는다. 수율 : 37.2% 제법
0℃로 냉각된 디클로메탄(7부)에 표 2에 제시된 7-아미노-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(5)을 용해시킨 용액에 각 7-측쇄에 해당하는 카르복실산의 산클로라이드(1 내지 2당량) 및 피리딘( 1 내지 2당량)을 가하고 1 내지 5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 염산 및 물로 씻고, 건조시킨후 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 에테르의 혼합물로 결정화시켜 해당하는 7-아미노-3-세펨-4-카르복시화합물을 얻는다.
[표 2]
Figure kpo00011
Figure kpo00012

Claims (11)

  1. 건조 불활성 유기용매 중에서, -20℃ 이하의 온도에서 해당하는 7-아미도-3-옥소세팜-4-카르복실산 아랄킬 에스테르 또는 그의 에놀레이트를 수소화붕소 알칼리금속으로 환원시킴을 특징으로 하는 7-아미도-3-히드록시세팜-4-카르복실산 아랄킬에스테르의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 수소화붕소 알칼리금속이 수소화붕소리튬, 나트륨 또는 칼륨임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 불활성 유기 용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 디알킬아미드로부터 선택된 실질적으로 무수 저급알칸올임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 불활성 유기 용매가 보조용매로서 할로탄화수소 또는 에테르를 함유함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 환원반응을 -80℃ 내지 -30℃에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 환원반응을 -75℃ 내지 -40℃의 온도에서 30분 내지 10시간에 걸쳐 수소화붕소 알칼리금속 1 내지 5당량을 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
  7. 해당하는 7-아미도-3-아실옥시세팜-4-카르복실산 아랄킬 에스테르를 1) 오염화인과 방향족 염기의 혼합물로 처리하여 이미노-클로라이드를 얻고, 그다음 2) 저급 알칸올로 처리하여 이미노-클로라이드를 이미노-에테르로 전환시키고, 이때 얻어진 이미노-에테르를 가알코올 분해시켜 원하는 7-아미노-3-아실옥시세팜-4-카르복실산 아랄킬에스테르를 수득함을 특징으로 하는 7-아미노-3-아실옥시세팜-4-카르복실산 아랄킬 에스테르의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 방향족 염기가 피리딘, 피콜린, 콜리딘 또는 루티딘임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 이미노-클로라이드 형성반응을 -40 내지 0℃에서 1 내지 8시간에 걸쳐 수행함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제7항에 있어서, 저급 알칸올이 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, 3차-부탄올, 에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 트리메틸렌글리콜임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제7항에 있어서, 이미노-에테르 형성 및 이미노-에테르의 가알코올분해를 -40 내지 10℃에서 1 내지 5시간에 걸쳐 수행함을 특징으로 하는 방법.
KR1019850004044A 1984-06-08 1985-06-08 아미노히드록시 세팜 카르복실레이트의 제조방법 KR920005830B1 (ko)

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