JP2554990B2 - 3−アシルオキシ−7β−アミノセファム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルおよびその製造法 - Google Patents

3−アシルオキシ−7β−アミノセファム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルおよびその製造法

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JP2554990B2
JP2554990B2 JP6101844A JP10184494A JP2554990B2 JP 2554990 B2 JP2554990 B2 JP 2554990B2 JP 6101844 A JP6101844 A JP 6101844A JP 10184494 A JP10184494 A JP 10184494A JP 2554990 B2 JP2554990 B2 JP 2554990B2
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【発明の詳細な説明】
【0001】この発明は、下記式で示される3−アシル
オキシ−7β−アミノセファム−4−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルおよびその製法に関する。
【化11】 (式中、R1は、CH3CO−、CH3SO2−または p-
CH364SO2−を、Phはフェニルを示す)上記本
発明化合物は、抗菌性を有するセファロスポリン類の製
造中間体として有用である。
【0002】本発明化合物は、以下の二工程、即ち、3
ーヒドロキシのアシル化反応と7−アミドの脱アシル化
反応を組み合わせて製造される。
【0003】第一工程:3ーヒドロキシのアシル化反応
(3−O−アシル化反応) 後述の実施例1−1に示されるように、3ξ−ヒドロキ
シ−7β−アシルアミノセフアム−4ξ−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステルに酸捕捉剤としての芳香族塩基
の存在下にカルボン酸またはスルホン酸の塩化物または
無水物を作用させて3−ヒドロキシ基をアシル化し、3
−アシルオキシ−7β−アシルアミノセフアム−4ξ−
カルボン酸ジフェニルメチルエステルを得る。芳香族塩
基としては、ピリジンが例示される。尚、酸捕捉剤にト
リアルキルアミンを利用すると、アシルオキシ基の脱離
反応が併発する。カルボン酸またはスルホン酸の塩化物
または無水物としては、無水酢酸、塩化メタンスルホニ
ル、塩化トルエンスルホニルが例示され、それぞれの反
応により、3位ヒドロキシがアセトキシ、メシルオキ
シ、またはトルエンスルホニルオキシに変換される。
【0004】第二工程:7−アミドの脱アシル化反応
(7ー脱アミド化反応) 後述の実施例1−2に示されるように、第一工程にて得
られる3−アシルオキシ−7β−アシルアミノセフアム
−4ξ−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを、五塩
化リンー芳香族塩基と反応させてイミノクロリドとし、
これをアルコ−ルと反応させてイミノエ−テルとしたの
ち酸と反応させる方法など常法による酸性条件下のアミ
ドリシスにより、7位アミドが脱アシル化されて、新規
化合物である本発明化合物が得られる。この段階では反
応液には3−セフエム−4−カルボキシレ−トに起因す
る260nmの吸収は認められない。
【0005】本発明化合物は、常法によりトリアルキル
アミンなどの酸捕捉剤を作用させれば、3位アシルオキ
シ基の脱離反応が起き、その結果、2重結合が導入され
た7−アミノ−3−非置換−3−セフェム−4−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステルが得られる。尚、該化合
物は、以下の方法によっても合成可能である。 (ヒドロキシ基の脱離反応) 7−アミド−3ξ−ヒドロキシセフアム−4−カルボン
酸アラルキルエステルは非プロトン性有機溶媒5〜20
容量部中、1〜3当量の(アルカンまたはアリ−ル)ス
ルホニルハライドとトリアルキルアミン1〜10当量な
どの脱離反応剤の存在下+30℃〜−60℃で反応させ
ると5時間以内に目的とする3−セフエム化合物を70
〜90%の収率で与える。
【0006】上記各反応は特に指定した場合を除き、通
常−80℃〜+30℃(とくに−50℃〜−30℃)の
温度で10分間〜10時間かけて反応させることができ
る。これらは溶媒中、好ましくは撹拌ないし無水条件下
に実施する。その他の常法は、いずれも適用できる。
【0007】反応用溶媒としては、炭化水素(ペンタ
ン、ヘキサン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなど)、ハロゲン化炭化水素(ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエ
タン、クロロベンゼンなど)、エ−テル(ジエチルエ−
テル、メチルイソブチルエ−テル、アニソ−ル、ジオキ
サン、テトラヒドロフランなど)、エステル(酢酸エチ
ル、酢酸イソブチル、安息香酸メチルなど)、ニトリル
(アセトニトリル、ベンゾニトリルなど)、アミド(ホ
ルムアミド、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド
など)、カルボン酸(ギ酸、酢酸、プロピオン酸な
ど)、有機塩基(ジエチルアミン、トリエチルアミン、
ピリジン、ピコリン、コリジン、キノリンなど)、アル
コ−ル(メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、ヘキ
サノ−ル、オクタノ−ル、ベンジルアルコ−ルなど)、
その他の系列に属する工業用溶媒またはその混合物を採
用できる。
【0008】目的とする各生成物は反応液から未反応原
料、副生成物、溶媒などの夾雑物を抽出、蒸発、洗浄、
濃縮、沈殿、ロ過、乾燥などの常法により除去したの
ち、吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフイ
−など、常用の後処理法を組み合わせて処理すれば単離
することができる。
【0009】本発明化合物は、例えば、後述の実施例2
に示される3位アシルオキシ基の脱離反応や、参考例4
に示される7−アミノのアシル化反応により、各種3−
非置換セフアロスポリンに誘導される。更に、ルイス酸
などとカチオン捕捉剤を用いる特開昭52−10689
1の方法などを適用して脱エステル化してカルボン酸と
すれば、すぐれた抗菌性を有するセフアロスポリン剤を
製造できる。
【0010】以下に実施例により本発明の態様を説明す
る。試薬の量はベータラクタム原料に対する部(重量
部)と当量(モル当量)で表わす。濃縮は減圧下に行な
い、溶液の乾燥には硫酸ナトリウムを用いる。脱アシル
オキシ化に際しては、反応開始前に反応系を湿ったpH
試験紙によりチェックし、pH9になるまでトリエチル
アミンを加えた。
【0011】使用した略号は、以下の通りである。 BOC =t−ブトキシカルボニル。 Bz =ベンジ
ル。 Bu-t =t−ブチル。 Cbz =カルボベンゾキシ。
Ph =フエニル。
【0012】実施例1 3−アシルオキシ−7β−アミ
ノセファム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル (1)3−O−アシル化反応
【化2】 a: R1=CH3CO- b: R1=PCl4- c: R1=CH3SO2- d:
R1=p-CH3C6H4SO2-
【0013】A.R1=CH3COー 3ξ−ヒドロキシ−7β−フエニルアセチルアミノセフ
アム−4ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエステルを
ジクロロメタン13部にけんだくし、氷冷下ピリジン6
当量と無水酢酸6当量を加え、0〜5℃に14時間保
つ。反応液を氷水でうすめ、有機層をとり、塩酸、炭酸
水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥し、濃縮する。残留
物をジクロロメタン−ヘキサン混液から結晶化すれば3
ξーアセトキシ−7β−フエニルアセチルアミノセフア
ム−4ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエステル(3a)を
得る。収率:98.1%。mp.187〜188℃(分解)。 IR(Nujol) ν: 3350, 1780, 1740, 1738, 1665 cm-1. NMR (CDCl3) δ: 1.63(s, 3H), 2.61(m, 1H), 3.20
(m, 1H), 3.60(s, 2H),4.95(m, 2H), 5.20(d, J=5Hz, 1
H), 5.55(dd, J1=5Hz, J2=9Hz,1H), 6.50(d, J=9Hz, 1
H), 6.83(s, 1H), 7.27(m, 15H) ppm.
【0014】B.R1=PCl4 3ξ−ヒドロキシ−7β−フエニルアセチルアミノセフ
アム−4ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエステルを
ジクロロメタン13部にけんだくし、窒素気体中、0〜
−5℃でピリジン3当量を加える。これを−20〜−2
5℃に冷却した後、五塩化リン2.7当量を加え、−1
0〜−15℃に4時間かきまぜれば7−(2−フエニル
−2−クロロメチリデンアミノ−3−テトラクロロホス
ホニルオキシセフアム−4ξ−カルボン酸ジフエニルメ
チルエステル(3b)の溶液を得る。
【0015】C.R1=CH3SO2- 3ξ−ヒドロキシ−7β−フエニルアセチルアミノセフ
アム−4ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエステルを
ジクロロメタン18部にけんだくし、−30℃に冷却
し、塩化メタンスルホニル6当量を加え、ピリジン6当
量を滴下する。これに混合物を0〜5℃で17時間反応
させる。反応液を氷水でうすめ、有機層をとり、塩酸と
水で洗い、乾燥し、濃縮する。残留物を酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化すれば3ξーメシルオキシ−7β−フ
エニルアセチルアミノセフアム−4ξ−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル(3c)を得る。収率:96.5%。mp.
151〜152℃(分解)。 IR(Nujol) ν: 3300, 1765, 1720, 1660, 1350, 1180
cm-1. NMR (CDCl3) δ: 2.65(s, 3H), 2.83(m, 1H), 3.40
(m, 1H), 3.57(s, 2H),4.9〜5.1(m, 2H), 5.20(d, J=5H
z, 1H), 5.50(dd, J1=5Hz, J2=9Hz, 1H), 6.43(d, J=9H
z, 1H),6.87(s, 1H), 7.32(s, 15H) ppm.
【0016】D.R1=p-CH3C6H4SO2- 3ξ−ヒドロキシ−7β−フエニルアセチルアミノセフ
アム−4−カルボン酸ジフエニルメチルエステルをジ
クロロメタン9部にけんだくし、これに氷冷下にピリジ
ン6当量と塩化トルエンスルホニルを加え、0〜5℃で
105時間反応させる。反応液を氷水でうすめ、有機層
をとり、塩酸と水で洗い、乾燥し、濃縮する。残留物を
酢酸エチル−ヘキサンから結晶化すれば3ξ−p−トル
エンスルホニルオキシ−7β−フエニルアセチルアミノ
セフアム−4ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
(3d)を得る。収率:84.7%。 mp.133〜136℃(分解)。 IR(Nujol)ν: 3300, 1760, 1730, 1640, 1310,1180 c
m-1. NMR(CDCl3)δ: 2.43(s, 3H), 2.70(m, 1H), 3.33(m,
1H), 3.60(s, 2H), 4.53〜4.90(m, 2H), 5.20(d, J=4.
5Hz, 1H), 5.53(dd, J1=4.5Hz, J2=9Hz, 1H), 6.16(d,
J=9Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 7.32(m, 17H), 7.63(d, J=8
Hz, 2H) ppm.
【0017】(2)7−脱アミド化反応
【化3】 a: R1=CH3CO- b: R1=PCl4- c: R1=CH3SO2- d:
R1=p-CH3C6H4SO2-
【0018】A.R1=CH3COー 3ξーアセトキシ−7β−フエニルアセチルアミノセフ
アム−4ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエステル(3a)
をジクロロメタン7部にとかし、−20〜25℃に冷却
し、窒素気中ピリジン2当量と五塩化リン1.7当量を
加え、ー10〜ー15℃で4時間かきまぜる。反応液に
ー30℃のメタノール12部を加え、−30℃で3.5
時間と0〜5℃で2時間かきまぜる。反応液を濃縮し、
ジクロロメタン−水でうすめ、0〜5℃で20分間かき
まぜたのち有機層をとり、炭酸水素ナトリウム水と水で
洗い、乾燥し、濃縮する。残渣を少量のジクロロメタン
で溶解し、エ−テルを加えて晶析する。結晶を濾取し、
メタノ−ル−水にとかし、炭酸水素ナトリウム水で中和
し、水を加えて結晶化すれば3ξーアセトキシ−7β−
アミノセフアム−4ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステル(4a)を得る。収率:80.2%。mp. 155〜1
56℃(分解)。 IR(Nujol)ν: 3350, 3300, 1760, 1750, 1735 cm
-1. NMR (CDCl3) δ: 1.60(s, 3H), 1.77(m, 2H), 2.70
(m, 1H), 3.27(m, 1H),4.40(m, 1H), 5.13(m, 3H), 6.9
0(s, 1H), 7.23(s, 10H) ppm.
【0019】B.R1=PCl4 実施例1で得られる7−(2−フエニル−2−クロロメ
チリデンアミノ−3−テトラクロロホスホニルオキシセ
フアム−4ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエステルの
溶液にメタノール20部またはイソブタノ−ル10部を
加え、0〜5℃で2〜3時間かきまぜる。反応液をー2
0〜−25℃に冷却し、トリエチルアミン14当量を滴
下し、0〜5℃で15時間かきまぜる。これに−5〜−
10℃で水20部を加え、10分間かきまぜたのち、ジ
クロロメタンで抽出する。抽出液を塩酸、水、5%炭酸
水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥し、濃縮する。残渣
を酢酸エチルから結晶化すれば7−アミノー3ーセフエ
ム−4−カルボン酸ジフエニルメチルエステルを得
る。 収率:47.3%(メタノ−ルから);37.2%(イ
ソブタノ−ルから)。 mp. 159〜160℃(分解)。
【0020】C.R1=CH3SO2- 3ξーメシルオキシ−7β−フエニルアセチルアミノセ
フアム−4ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエステル(3
c)をジクロロメタン7部にとかし、−20〜−25℃に
冷却し、窒素気中ピリジン2当量と五塩化リン1.7当
量を加え、−10〜−15℃で4時間かきまぜる。反応
液に−25〜−30℃のメタノ−ル11部を加え、ー3
0℃で30分および−5〜0℃で2.5時間かきまぜ
る。反応液をジクロロメタン−氷水でうすめ、0〜5℃
で20分かきまぜたのち、有機層をとり、水で洗い、乾
燥し、濃縮する。残渣を少量のジクロロメタンで溶解
し、エ−テルを加えて晶析する。結晶を濾取し、メタノ
−ル−水にとかし、炭酸水素ナトリウム水で中和し、水
を加えて結晶化すれば3ξーメシルオキシ−7β−アミ
ノセフアム−4ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ル(4c)を得る。収率:55.7%。mp. 145〜147
℃(分解)。 IR(Nujol)ν: 3350, 3300, 1760, 1735, 1340, 11
70 cm-1. NMR (CDCl3) δ: 1.77(s, 2H), 2.67(s, 3H), 2.87
(m, 1H), 3.50(m, 1H),4.46(d, J=4Hz, 1H), 5.13(m, 2
H), 5.20(d, J=4Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.33(s, 10H)
ppm.
【0021】D.R1=p-CH3C6H4SO2- 3ξーp−トルエンスルホニルオキシ−7β−フエニル
アセチルアミノセフアム−4ξ−カルボン酸ジフエニル
メチルエステル(3d)をジクロロメタン7部にとかし、−
20〜−25℃に冷却し窒素気中ピリジン2当量と五塩
化リン1.7当量を加え、ー10〜ー15℃で4時間か
きまぜる。反応液に−30℃のメタノール12部を加え
ー25〜−30℃で30分間および0〜5℃で2時間か
きまぜる。反応液を氷水とジクロロメタンでうすめ、0
〜5℃で20分間かきまぜたのち、有機層をとり、水で
洗い、乾燥し、濃縮する。残渣をジクロロメタン−エ−
テルから結晶化すれば3ξーp−トルエンスルホニルオ
キシ−7β−アミノセフアム−4ξ−カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステル(4d)トシレ−トを得る。 mp. 190〜194℃(分解). IR(Nujol)ν: 1780, 1750, 1360, 1180 cm-1. 元素分析:C3434293・H2Oとして 計算値(%):C, 56.73; H, 4.90; N, 3.89; S, 13.36. 実験値(%):C, 56.90; H, 4.78; N, 3.97; S, 13.20.
【0022】実施例2 (脱アシルオキシ化反応)
【化4】 a: R1=CH3CO- b: R1=PCl4- c: R1=CH3SO2- d:
R1=p-CH3C6H4SO2-
【0023】A.R1=CH3COー 3ξーアセトキシ−7β−アミノセフアム−4ξ−カル
ボン酸ジフエニルメチルエステル(4a)をジクロロメタン
にとかし、ー20〜−25℃でトリエチルアミン1〜3
当量を加え、徐々に0〜5℃まで昇温し、一夜放置す
る。これに氷水20部を加え、20分間かきまぜたの
ち、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を塩酸、水、7
%炭酸水素ナトリウム水と5%食塩水で洗い、乾燥し、
濃縮する。残渣を酢酸エチルから結晶化すれば7β−ア
ミノー3ーセフエム−4−カルボン酸ジフエニルメチル
エステルを得る。収率:(1) から 61.0%。mp. 159〜160℃(分解). IR (Nujol)ν:3350, 3300, 1770, 1720, 1630 cm-1. NMR (CDCl3)δ:2.76(s, 2H), 3.43(m, 2H), 4.83
(m, 2H), 6.57(m, 1H), 6.90(s, 1H), 7.30(s, 10H) pp
m.
【0024】同様にして実施例1の生成物にジクロロメ
タン中、0〜5℃でトリエチルアミン1〜3当量を2〜
15時間作用させれば同一の生成物を得る。
【0025】実施例3 (3−アシルオキシと3−ヒド
ロキシの脱離)
【化7】 a: R1=CH3CO- c: R1=CH3SO2- d: R1=p-CH3C6H4SO
2- e: R1=H
【0026】A.R1=CH3COー 1) 3ξ−アセトキシ−7β−フエニルアセチルアミノ
セフアム−4ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
(3a)をジクロロメタン13部にとかし、窒素気中、−5
〜0℃に冷却し、ピリジン2当量を加え、−20〜−2
5℃に冷却し、五塩化リン1.7当量を加えた後、−1
5〜−10℃で4時間かきまぜる。反応液に−40〜−
30℃のメタノ−ル20部とジクロロメタン5部を加
え、−25〜−30℃で3.5時間かきまぜる。反応液
を−20〜−25℃とし、これにトリエチルアミン1
0.9当量を滴下し、0〜5℃で一夜放置する。反応液
を氷水20部でうすめ、20分間かきまぜたのち、有機
層をとり、塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水と水で洗
い、乾燥、濃縮する。残留物を酢酸エチルから結晶化さ
せれば7β−アミノ−3−セフエム−4−カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルを得る。収率:60.2%。
【0027】2) 前記原料物質(3a)をジクロロメタン1
3部にとかし、窒素気中、−5〜0℃に冷却し、ピリジ
ン2当量を加え、−30〜−25℃に冷却し、五塩化リ
ン1.7当量を加えた後、−15〜−10℃で4時間か
きまぜる。反応液を−25〜−30℃に冷却し、これに
窒素気中−30〜−20℃のイソブタノ−ル10部を加
え、0〜5℃で一夜放置する。反応液を−20〜−25
℃とし、これにトリエチルアミン10.9当量を滴下
し、0〜5℃で一夜放置する。反応液をジクロロメタン
20部と氷水20部でうすめ、20分間かきまぜたの
ち、有機層をとり、塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水と
水で洗い、乾燥し、濃縮する。残留物を酢酸エチルから
結晶化させれば7β−アミノ−3−セフエム−4−カル
ボン酸ジフエニルメチルエステルを得る。収率:6
0.8%。
【0028】C.R1=CH3SO2- 3ξ−メシルオキシ−7β−フエニルアセチルアミノセ
フアム−4ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエステル(3
c)をジクロロメタン7部にとかし、窒素気中、−20〜
−25℃に冷却し、ピリジン2当量と五塩化リン1.7
当量を加えた後、−15〜−10℃で4時間かきまぜ
る。反応液に−40〜−30℃のメタノ−ル12部を加
え、−30℃で30分間と0〜5℃で2.5時間かきま
ぜる。反応液を−30℃とし、これにトリエチルアミン
8.1当量を滴下し、0〜5℃で一夜放置する。反応液
を氷水とジクロロメタンでうすめ、0〜5℃で20分間
かきまぜたのち、有機層をとり、塩酸、水、炭酸水素ナ
トリウム水と水で洗い、乾燥し、濃縮する。残留物を酢
酸エチルから結晶化させれば7β−アミノ−3−セフエ
ム−4−カルボン酸ジフエニルメチルエステルを得
る。収率:55.7%。
【0029】D.R1=p-CH3C6H4SO2- 3ξ−p−トシルオキシ−7β−フエニルアセチルアミ
ノセフアム−4ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ル(3d)をジクロロメタン7部にとかし、−10〜−15
℃に冷却し、ピリジン2当量と五塩化リン1.7当量を
加えた後、−15〜−10℃で4時間かきまぜる。反応
液に−40〜−30℃のメタノ−ル12部を加え、−3
0℃で30分間と0〜5℃で2.5時間かきまぜる。反
応液を−30〜−40℃とし、これにトリエチルアミン
8当量を滴下し、0〜5℃で2時間かきまぜたのち一夜
放置する。反応液を氷水とジクロロメタンでうすめ、0
〜5℃で20分間かきまぜたのち、有機層をとり、塩
酸、水、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥し、濃
縮する。残留物を酢酸エチルから結晶化させれば7β−
アミノ−3−セフエム−4−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステルを得る。収率:57.9%。
【0030】E.R1=H 1) 3ξ−ヒドロキシ−7β−フエニルアセチル アミノセフアム−4ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステル(3e)をジクロロメタン13部にけんだくし、窒素
気中、−5〜0℃に冷却し、ピリジン3当量を加え、−
20〜−25℃に冷却し、五塩化リン2.7当量を加え
た後、−15〜−10℃で4時間かきまぜる。反応液に
−40〜−30℃のメタノ−ル20部を加え、−10〜
−15℃で3時間かきまぜる。反応液を−20〜−25
℃とし、これにトリエチルアミン12当量を滴下、0〜
5℃で一夜放置する。反応液を氷水20部でうすめ、0
〜5℃で20分間かきまぜたのち、有機層をとり、塩
酸、水、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥し、濃
縮する。残留物を酢酸エチルから結晶化させれば7β−
アミノ−3−セフエム−4−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステルを得る。収率:47.3%。
【0031】2) 前記原料物質(3e)をジクロロメタン1
3部にとかし、窒素気中、−5〜0℃に冷却し、ピリジ
ン3当量を加え、−20〜−25℃に冷却し、五塩化リ
ン2.7当量を加えた後、−15〜−10℃で4時間か
きまぜる。反応液に−40〜−30℃のイソブタノ−ル
11部を加え、0〜5℃で2時間かきまぜたのち、0〜
5℃で一夜放置する。反応液を−20〜−25℃とし、
これにトリエチルアミン14当量を滴下し、0〜5℃で
一夜放置する。反応液を氷水とジクロロメタンでうす
め、20分間かきまぜたのち、有機層をとり、塩酸、
水、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥し、濃縮す
る。残留物を酢酸エチルから結晶化させれば、7β−ア
ミノ−3−セフエム−4−カルボン酸ジフエニルメチル
エステルを得る。収率:37.2%。
【0032】参考例1 (3−ヒドロキシの脱離反応)
【化1】 1) 3ξ−ヒドロキシ−7β−フエニルアセチルアミノ
セフアム−4ξ−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
をジクロロメタン13部に懸濁し、N2下−10℃に
冷却してトリエチルアミン4当量を加へ、次いでメタン
スルホン酸クロリド2.0当量を−10℃で7分間を要
して加える。生成するメタンスルフオン酸エステルを
−10℃近辺で30分間反応後塩化メチレン20部を加
える。反応液を、水、5%硫酸と水で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮する。残渣にメタノ−ル4部を加え
て結晶化させると7β−フエニルアセチルアミノ−3−
セフエム−4−カルボン酸ジフエニルエステルを得
る。収率:75.4%。
【0033】2) 3ξ−ヒドロキシ−7β−フエニルア
セチルアミノセフアム−4ξ−カルボン酸ジフエニルメ
チルエステルをジメチルホルムアミド(モレキユラ−
シ−ブ乾燥品)9.5部に溶解、N2下−50℃に冷却
し、トリエチルアミン4当量を注加、次いでメタンスル
ホン酸クロリド2当量を−52〜−45℃で3分間を要
して滴下し、−55〜−45℃で2.5時間反応してメ
タンスルホン酸エステルを生成させ、次いで−15〜
−12℃で50分間反応させる。反応液を酢酸エチルで
抽出、水、5%塩酸および水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮する。残分をメタノ−ル4部から結晶化さ
せると7β−フエニルアセチルアミノ−3−セフエム−
4−カルボン酸ジフエニルメチルエステルを得る。収
率:81.53%。 mp. 166℃(分解)。 IR (Nujol) ν: 3250, 1775, 1710, 1645 1625 cm-1. NMR (CDCl3) δ:3.30〜3.43(m, 2H), 3.63(s, 2H),
4.90(d, J=4.5Hz, 1H),5.93(dd, J1=4.5Hz, J2=9Hz, 1
H), 6.45〜6.67(m, 2H). 6.90(s, 1H), 7.30(m,15H), p
pm. 参考例2
【化5】 実施例2と同様の条件下、対応する3ξ−メシルオキシ
−7−アシルアミノセフエム−4ξ−カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステルにジクロロメタン中、トリエチル
アミン1〜3当量を室温で1〜6時間作用させれば、第
二表の化合物を得る。
【0034】参考例3 (7−アミノのアシル化)
【化6】 7−アミノ−3−アセトキシセフアム−4−カルボン酸
ジフエニルメチルエステルをジクロロメタン7部にと
かし、−30〜−10℃に冷却し、これにとピリジン
1.7当量とフエニル酢酸塩化物1.1当量を加え、3
0分間かきまぜる。反応液にトリエチルアミン1〜9当
量を加えて0〜5℃で24時間かきまぜたのち、氷水で
うすめ、有機層をとり、塩酸と水で洗い、乾燥し、濃縮
する。残留物を酢酸エチル−エ−テルから結晶化すれば
7β−フエニルアセチルアミノ−3−セフエム−4−カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステルを得る。収率:7
0.0%。mp. 170−171℃(分解)。
【0035】前記と同様の条件下、7−アミノ−3−ア
シルオキシセフアム−4−カルボン酸ジフエニルメチル
エステルをジクロロメタン3〜10部にとかし、−4
0〜−5℃に冷却し、これにピリジン1〜2当量と各7
位側鎖に対応するカルボン酸の塩化物1〜2当量を加
え、1〜24時間かきまぜる。反応液を塩酸と水で洗
い、乾燥し、濃縮する。残渣を酢酸エチル−エ−テルか
ら結晶化すれば第一表の化合物を合成できる。
【0036】参考例4 第一表の7−アミノ−3−セフエム−4−カルボン酸ジ
フエニルメチルエステル(R=H)をジクロロメタン
7部にとかし、0℃でこれに各7位側鎖に対応するカル
ボン酸の塩化物1〜2当量とピリジン1〜2当量を加
え、1〜5時間かきまぜる。反応液を塩酸と水で洗い、
乾燥し、濃縮する。残留物を酢酸エチル−エ−テルから
結晶化すれば第一表の化合物(R=所定アシル)を合
成できる。
【0037】第一表
【化8】
【表1】
【表2】

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】式: 【化9】 (式中、R1は、CH3CO−、CH3SO2−または p-
    CH364SO2−を、Phはフェニルを示す)で示さ
    れる、3−アシルオキシ−7β−アミノセファム−4−
    カルボン酸ジフェニルメチルエステル。
  2. 【請求項2】 3ξ−ヒドロキシ−7β−アシルアミノ
    セフアム−4ξ−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
    に酸捕捉剤としての芳香族塩基の存在下にカルボン酸ま
    たはスルホン酸の塩化物または無水物を作用させて3−
    ヒドロキシをアシル化した後、7−アミドの脱アシル化
    反応に付すことを特徴とする、式: 【化10】 (式中、R1は、CH3CO−、CH3SO2−または p-
    CH364SO2−を、Phはフェニルを示す)で示さ
    れる、3−アシルオキシ−7β−アミノセファム−4−
    カルボン酸ジフェニルメチルエステルの製造方法。
JP6101844A 1994-04-15 1994-04-15 3−アシルオキシ−7β−アミノセファム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルおよびその製造法 Expired - Lifetime JP2554990B2 (ja)

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