KR920002700B1 - 방사선 장해 방호제(防護劑) - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

방사선 장해 방호제(防護劑)

[발명의 상세한 설명]

[산업상의 이용분야]

본 발명은, 인간용 또는 동물용의 신규 의약에 관한 것으로서, 보다 상세히 발하면, 각종 방사선 조사(照射)에 의한 장해의 방호작용을 가진약제 또는 방사선 조사에 의하여 야기되는 조혈기능 장해등에 회복을 촉진하는 약제에 관한 것이다.

[배경 기술]

근래, 의료용으로 사용되는 높은 에너지의 X선, γ선등, 전자파, 또는 우주선, 나아가서는 태양곡선에 포함된 자외선등의 방사선에 의한 장해, 특히 악성종양, 암, 백혈병에 대한 방사선 조사용법에 있어서의 방사선에 의하여 야기되는 장해가 문제시되고 있다. 방사선 요법은, 외과수술과 병행하여 암치료의 근본적 치료법이지만, 방사선 피폭에 의한 환자의 조기장해의 출현이, 방사선 요법의 유용성에 대한 평가, 기대를 약화시키고 있다. 조기장해로는, 조혈기능 장해, 장기, 피부, 점막에 생기는 선유화(線維化)등의 국부적 장해, 소화기 장해등이 있으나, 특히 조혈기능 장해의 경감·회복은, 환자의 추후경과, 연명기간의 향상에 필수적이다.

이러한 방사선 조사에 의하여 야기되는 여러 가지 장해를 방호할 수 있는 예방·치료제를 개발할 수 있으면, 방사선 요법에 있어서 환자에게 조사할 수 있는 방사선량을 비약적으로 증량하는 것이 가능하게 되고, 방사선에 의한 암의 치료효과를 더욱 높이는 것에 기여할 수 있다. 이들 방사선에 의한 피부의 붉은 반점, 색소 침착(沈着)등의 초기효과, 피부의 방사선 화상, 조혈기능 장해, 노화촉진, 수명의 단축등의 늦게 나타나는 효과, 특히, 방사선 요법이 원인으로 되어 발생하는 2차적인 발암의 위험등으로부터 환자를 어떻게 방호하는가는 중요한 과제이다. 또 방사선 취급자, 원자로 종사자의 방사선 피폭, 나아가서 플론(Flon)가스 등에 의한 상공의 성층권에 있는 오존층 파괴 때문에, 보다 강력한 자외선의 피폭등에 의한 유전적 영향, 발암작용등에 의하여 암환자의 증가가 염려되고 있다.

인간의 피부는 280 내지 320㎚의 파장의 자외선에 민감하고, 특히 305 내지 310㎚의 영역의 자외선이 피부암을 일으킨다고 한다. 이 파장대의 자외선을 흡수하는 오존층의 파괴는 지상에 내려쬐는 자외선을 증가시키고, 상기와 같이 피부암의 증대에 연결되는 것이 논의되고 있는데, 이러한 방사선 피폭의 장해를 예방·치료하는 약제를 개발하는 것도 중요한 과제로 되고 있다.

방사선 피폭으로부터 생체를 방호하는 약제로서, 종래, 함황아민 화합물등이 검토되어 왔으나, 임상에 적용되기까지에 이르지 못하였다. 최근, 방사선 장해 방호제로서, 미국에서, 아미포스틴(Amifostine)(월터리드 아미 인더스트리사. 제품)의 임상시험치료를 하고 있으나, 부작용이 있는 점에서 문제가 존재한다.

[발명의 개시]

본 발명자들은, 아미포스틴과 같은 화학요법제와는 다르며, 또한 생체에 본래 존재하는 방어능력을 증가하려는 약제를 개발하려는 것을 목적으로 하고, 안전성이 높은 천연적으로 유래하는 각종 펩티드류에 대하여, 방사선 장해를 방호하기 위한 예방·치료제로서 유용한 물질을 예의 탐색하였다. 그 결과, 혈청흉선인자(Facteur thymique serique)로서 알려진 노나펩티드(이하 FTS라고 약칭함) 및 그 유도체 또는 그들의 염류가 X선 조사 마우스(Mouse)의 사망을 확실히 저지하고, 생존 내지 연명시키는 것을 발견하였다.

본 발명은, 이러한 발견에 의거해서 이루어진 것이며, X선, γ선, 자외선등에 의한 각종 장해를 방호하기 위한 예방·치료제를 제공하는 것이다.

본 발명자등은 먼저 FTS가 다발성, 경화증, 기란·바레 증후군, 염증성 신경염, 다발성 신경염등이나 다른 면역성 탈수질환등의 면역부전을 수반하는 각종 질환의 치료제로서 가장 적합하다는 것을 발견하고, 이러한 치료제를 제공하였으나(일본국 특개소 58-52225호), FTS로서 알려진 노나펩티드가 방사선 장해를 방호하기 위한 예방, 치료효과를 갖고 있다는 사실은, 종래의 기술로는 전혀 예기치 못했던 것이며, 본 발명자들에 의해서 비로소 발견된 것이다. 그리하여 본 발명은, 하기의 아미노산 배열을 가지는 노나펩티드

pGlu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn

또는, 그 C 말단의 아스파라긴의 카르복실기에 있어서의 에스테르, 아미드 또는, 그들의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 방사선 장해 방호제를 제공하는 것이다.

본 발명에 있어서 사용되는 상기 노나펩티드는, 통상 펩티드 합성에 관용되어 있는 액상 또는 고상에 있어서의 펩티드 합성법에 의하여, 용이하게 제조할 수 있다(이들 방법에 대하여는, 일본국 특개소 54-16425호 공보, 미합중국 특허제4301065호를 참조하기 바람). 또는, 유전자공학적, 세포공학적 수단에 의해서도 조제할 수 있다.

본 발명에 있어서 사용되는 상기 노나펩티드의 C 말단의 아스파라긴의 카르복실기에 있어서의 에스테르는, 약학적으로 허용할 수 있는 카르본산의 에스테르류이며, 그 예로서는, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, n-부틸에스테르, 이소부틸에스테르, tert-부틸에스테르, n-펜틸에스테르, 이소펜틸에스테르, 네오펜틸에스테르, tert-펜틸에스테르, n-헥실에스테르, sec-헥실에스테르, 헵틸에스테르, 옥틸에스테르, sec-옥틸에스테르, tert-옥틸에스테르, 노닐에스테르, 데실에스테르, 운데실에스테르, 도데실에스테르, 트리데실에스테르, 테트라데실에스테르, 헥사데실에스테르, 옥타데실에스테르, 노나데실에스테르, 에이코실에스테르, 시클로펜틸에스테르, 시크로헥실에스테르, 시클로헵틸에스테르, 시클로옥틸에스테르, 아릴에스테르, 이소프로페닐에스테르, 벤질에스테르, o-, m-, 또는 p-클로로벤질에스테르, o-, m-, 또는 p-플루오로벤질에스테르, o-, m-, 또는 p-브로모벤질에스테르, o-, m-, 또는 p-요오드벤질에스테르, o-, m-, 또는 p-메틸벤질에스테르, o-, m-, 또는 p-에틸벤질에스테르, o-, m-, 또는 p-이소프로필벤질에스테르, 신나밀에스테르, 아미노에틸에스테르, o-, m-, 또는 p-아미노벤질에스테르, o-, m-, 또는 p-니트로벤질에스테르, o-, m-, 또는 p-메톡시벤질에스테르, o-, m-, 또는 p-에톡시벤질에스테르, o-, m-, 또는 p-아미노페네틸에스테르, α-푸르푸릴에스테르, α-티에닐메틸에스테르, α-피리딜메틸에스테르, α-피리딜에틸에스테르, 피페리디노메틸에스테르, α-피페리딜메틸에스테르, 모르포리노에틸에스테르, α- 모르포리닐메틸에스테르등을 들 수 있다.

또한, 본 발명에 있어서, 사용되는 상기의 노나펩티드의 C 말단의 아스파라긴의 카르복실기에 있어서의 아미드는, 약학적으로 허용할 수 있는 카르본산의 아미드류로서, 그 예로서는, 아미드, 메틸아미드, 에틸아미드, 프로필아미드, 이소프로필아미드, n-부틸아미드, 이소부틸아미드, tert-부틸아미드, n-펜틸아미드, 이소펜틸아미드, 네오펜틸아미드, tert-펜틸아미드, n-헥실아미드, sec-헥실아미드, 헵틸아미드, 옥틸아미드, sec-옥틸아미드, tert-옥틸아미드, 노닐아미드, 데실아미드, 운데실아미드, 도데실아미드, 트리데실아미드, 테트라데실아미드, 헥사데실아미드, 옥타데실아미드, 노나데실아미드, 에이코실아미드, 시클로펜틸아미드, 시클로헥실아미드, 시클로헵틸아미드, 시클로옥틸아미드, 아릴아미드, 이소프로페닐아미드, 벤질아미드, o-, m-, 또는 p-클로로벤질아미드, o-, m-, 또는 p-플루오로벤질아미드, o-, m-, 또는 p-브로모벤질아미드, o-, m-, 또는 p-요오드벤질아미드, o-, m-, p-메틸벤질아미드, o-, m-, 또는 p-에틸벤질아미드, o-, m-, 또는 p-이소프로필벤질아미드, 신나밀아미드, 아미노에틸아미드, o-, m-, p-아미노벤질아미드, o-, m-, 또는 p-니트로벤질아미드, o-, m-, 또는 p-메톡시벤질아미드, o-, m-, 또는 p-에톡시벤질아미드, o-, m-, 또는 p-아미노페네틸아미드, α-푸르푸릴아미드, α-티에닐메틸아미드, α-피리딜메틸아미드, α-피리딜에틸아미드, 피페리디노메틸아미드, α-피페리딜메틸아미드, 모르포리노에틸아미드, α-모로포리닐메틸아미드, 메톡시카르보닐-(α-메르캅토메틸)메틸아미드, 및 에톡시카르보닐-(α-메르캅토메틸)메틸아미드등을 들 수 있다. 또, 상기의 약학적으로 허용할 수 있는 염으로서는, 상기의 노나펩티드의 아미노기에 있어서의 산부가염(酸付加鹽) 및 카르복실기에 있어서의 염기염(鹽基鹽)을 들 수 있다.

산부가염으로서는, 유기산 또는 무기산과의 각염을 들 수 있고, 그들의 예로서는 이를테면, 개미산, 초산, 프로피온산, 트리플루오로초산, 주석산, 푸마르산, 사과산, 말레인산, 수산, 나프토에산등의 카르본산과의 염, 메탄술폰산, P-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산등의 술폰산염과의 염, 염산, 황산, 질산, 인산등의 무기산과의 염을 들 수 있다.

상기의 염기염으로서는, 무기염기와의 염 즉, 알칼리금속염, 알칼리토류금속염, 암모늄염, 또는 유기염기와의 염 즉, 아민과의 염을 들 수 있고, 그들의 예로서는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 트리에틸아민염, 에탄올아민염, 트리스염, 디시클로헥실아민염등을 들 수 있다.

본 발명에 관한 방사선 장해 방호제는, 그 제형에 따라서 통상 관용의 제제수단을 사용하여 조제된다. 즉, 상기의 노나펩티드 및 그 에스테르 또는 아미드 유도체 또는 그들의 염류로부터 선택된 유효성분물질을, 적절히 약학적으로 허용할 수 있는 담체, 희석제, 등을 사용하여, 적당한 제형으로 조제한다. 제형은 외용, 경구투여, 비경구투여등등의 투여경로에 적합한 여러 가지의 제형으로 할 수 있다.

본 발명에 관한 방사선 장해 방호제의 효과는 하기와 같은 실험에 의하여 확인되고 있다. 즉, 마우스(Mouse), 래트(Rat), 모르모트등 포유동물 기타에 X선 조사장치(시마즈 세이사쿠쇼 제품, 싱아이 250II)를 사용하여 방사선을 전신 조사한후, 30일의 생존율을 구하고, 그때, 상기의 노나펩티드의 소정량을 방사선 조사에 앞서서, 또는, 조사 직후로부터 매일 또는 격일로, 소정의 기간, 복강내, 정맥주사, 근육주사, 피하주사, 경구등의 각종 투여경로로 투여하여, 동물의 체중을 측정하고, 그 생사를 관찰하였다.

이 실험결과에 의하면, 예를 들면, 대조군 마우스가 전부 사망한 것에 대하여, 본 발명에 관한 약제 투여군에서는 조사선량에 따라서, 40 내지 100%의 생존율인 것이 확인되고, 또 약제투여군에 있어서는 사망예만에 대해서도, 대조군에 비하여 주목할만한 또는 아주 분명한 연면효과가 확인되었다. 체중에 대해서도, 또한 약제 투여군은, 대조군에 비하여, 체중감소를 주목할만하게 억제하였다. 한편, 치사선량 또는 치사량 이하의 선량의 방사선을 동물에 전신 조사한후, 일정기간의 혈구 수의 변화를 시간경과에 따라 측정하여, 조혈기능 장해 회복에 대한 약제의 촉진효과를 조사하였다. 지표로한 혈구는, 적혈구, 망상적혈구, 임파구나 호중구등의 백혈구, 혈소판, 헤모글로빈, 헤마토크리트등이다.

본 발명에 관한 약제 투여에 의하여, 현저하게, 방사선 조사에 의한 이들 혈구가 감소가 억제되고, 또 정상영역으로 회복하는 것이 촉진되는 것을 확인하였다. 또한, 약제 투여군의 면역담당 세포의 면역응답, 즉, 비장 세포의 콘카나바린 A(Con A)에 대한 응답능력, 흉선 세포의 인터로이킨-1(IL-1)에 대한 반응성은, 전체사망까지의 사이, 날짜의 경과에 따라 조사한바, 대조군에 비교하여 분명히 상회하는 것이 확인되었다. 또 면역담당 세포의 액성인자의 생산능력, 즉, 복강 매크토파이지(M

)의 IL-1 생산능력, 비장세포, 복강 M

의 콜로니 자극인자(Colony Stimulating factor, CSF) 생산능력은, 마찬가지로, 대조군에 비교하여 약제 투여군이 상회하고 있는 것이 확인되었다. 즉 이들 발견에 의하여 분명한 바와 같이, 본 발명에 관한 약제는, 골수나, 비장등의 조혈장기에 작용하여, 조혈기능 장해의 억제효과 또는 회복 촉진효과를 갖는 결과, 동물의 연명 또는 구멍 효과를 발휘하는 것으로 해석되어, 방사선 장해의 예방·치료제로서 가치 있는 약제이다.

또, 쓸개암(擔癌)마우스의 방사선에 의한 치료실험때, 방사선 조사전부터, 또는 조사후부터 본 발명에 관한 약제를 투여하면 항암 효과의 증강이 보이고, 또 그 투여에 의하여 방사선 조사로 야기되는 부작용이 감소되며, 암의 치료에 사용할 수 있는 방사선의 선량을 효과적으로 증량하는 것이 가능해진다. 더욱이 방사선 조사에 의하여, 마우스는 암에 걸리는 것이 알려져 있으나, 본 발명에 관한 약제의 일정기간의 투여에 의하여, 마우스의 방사선 발암이 저지된다.

본 발명에 관한 약제에 있어서의 유효성분 물질의 독성을 검토하기 위하여, 마우스에 대하여, 유효성분 물질 100㎎/㎏을 연일 14일간 피하투여하였으나 외견적으로 하등 이상은 보이지 않았다. 또, 래트에 대해서, 유효성분 물질 30㎎/㎏ 연일 21일간, 피하투여하였으나, 외견적으로도 혈청 생화학적으로도, 또 병리 해부를 한 결과로도, 하등 이상은 보이지 않았다. 이와 같이, 본 발명에 관한 약제는, 극히 독성이 적은 안전한 약제이고, 장기간 투여하는 것이 가능하다.

본 발명에 관한 약제를 투여할 수 있는 대상 동물로서는, 예를 들면 사람 및 소, 말, 돼지, 양, 염소, 토끼, 개, 고양이등의 가축, 사자, 코끼리, 기린, 곰, 고릴라, 원숭이, 침팬지등의 동물원등에서 사육되고 있는 포유류 동물, 마우스, 래트, 모르모트 기타 각종 실험동물, 닭등의 가금류, 애완용 조류, 파충류, 양서류, 어류등을 들 수 있다. 그 투여량은 이들 동물의 체중 1㎏당 통상, 0.1㎍ 내지 500㎎/일로, 이들은, 예를 들면, 1일 1회 내지 6회 분할 투여하여도 좋고, 또 투여 대상자의 연령, 병상등에 의하여 투여량을 적절히 증감할 수 있다. 그 투여경로는 특히 한정되지 않으나, 정맥내 근육내, 피부내, 피하에 주사투여할 수도 있다.

또 연고제를 조제함으로써, 안부, 구강내, 비강내, 피부등에 도포할 수 있고, 좌약이나 제리제, 점안제, 점비제, 비구강 흡수제, 에어로졸제, 분무제, 경구제등으로서 투여할 수도 있다. 유효성분 물질의 생체내에서의 급속한 분해 또는 불활성화를 저지하기 위하여, 유효성분 물질을 적당한 제제성분, 예를 들면, 알콜성, 레시틴등의 유성, 지방성의 생리적으로 무해한 고체 또는 액체 재료 또는 그것들의 현탁물 리포오좀등을 사용하여 제제로해서 장기간 활성이 지속되는 제제로 할 수도 있다.

본 발명에 관한 약제는 다른 약제, 예를 들면 면역부활제등의 biological response modifier와 백혈구 감소 회복작용이 있다고 하는 글무타티온 제제, 아메닌제제, 세파란틴제제등과 함께 투여할 수 있고, 또 이것들을 제제중에 첨가하여, 합제로서 임상 효과를 높일 수 있다.

아래에 실시예 및 실험예를 기재하여, 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 각 예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

[주사용 바이얼 제제]

FTS·CH₃COOH·2H₂O(미쓰이 세이야쿠 고오교오샤제) 1㎎을 증류수에 용해하고, 멸균 여과하고, 바이얼내에 충전하고, 동결건조하였다.

[실시예 2]

[주사용 앰플제제]

FTS·CH₃COOH·2H₂O(미쓰이 세이야쿠 고오교오샤제) 5㎎을 생리 식염수에 용해하고, 멸균 여과하고, 앰플내에 충전하였다.

[실시예 3]

[피하주사용 주사제]

FTS·CH₃COOH·2H₂O(미쓰이 세이야쿠 고오교오샤제)를 단위 투여량당 2㎎을 2% 카르복시메틸셀룰로즈 PBS(인산완충 생리 식염수)용액중에 현탁하고, 대두 포스파티드로 구성된 Lipomal(후타마키오이/라이라스 파르마세티컬샤제) 또는 정맥내 수중 유형 유탁액인 Intralipid(커터 라보라 토리스샤제)와 혼합하였다. Lipomal을 사용할 경우는, FTS 용해 PBS 용액과 Lipomal은 같은 양씩 혼합하였다. Imtralipid를 사용할 경우는, FTS 용해 PBS 용액 2.5㎖, Tween 80(시그마 캐미컬즈샤제) 0.1㎖ 및 Intralipid 4.6㎖을 혼합하였다.

[실시예 4]

[리포오좀 제제]

리포오좀 제제에는, 전하가 다른 3종류가 있고, 그것들이, 다시 구성상으로 4종류로 분류된다. 전하는 중성, 양성, 음성의 3종류이며, 구조적으로는 다중층 리포오좀(MLV.multi lamellar vericle), 작은 1매막 리포오좀(SUV, small unilamellar vesicle), 및 큰 1매막 리포오좀(LUV, large unilamellar vesicle), 또한 LUV에 근사한 구조를 가지면서 수매막인 것(REV, reverse-phase evaporation veside)의 4종류가 알려져 있다.

① FTS 봉입 중성 전하 리포오좀

포스파티딜콜린류, 스핀고미에린등의 인지질, 및 콜레스테롤의 클로로포름 용액을 몰비 2 : 1, 4 : 1 또는 1 : 1이 되도록 혼합하고, 일단 용매를 감압 유기(留去)한 것에, 지질량에 대하여 1/100 내지 1/1000당량의 FTS의 PBS(인산완충 생리 식염수)용액을 첨가하여, Vortex mixer로 충분히 혼합하면, MLV가 얻어졌다. 다시, 인지질의 상전이온도(Tc) 이상으로 초음파 처리함으로써 SUV가 얻어졌다. 얻어진 SUV에 염화 칼슘 수용액을 가하여, 37℃로 1시간 인큐베이트하여 융합시킨후, EDTA를 첨가하고, 37℃로 30분간 인큐베이트하여 Ca⁺⁺를 제거하면, LUV가 얻어졌다.

REV의 조제법은 아래와 같다.

즉 지질의 클로로포름 용액으로부터 용매를 감압유거한후, 디에틸에테르를 적당량 가하여 충분히 용해한 것에, FTS의 PBS 용액을 가하여, 초음파처리하면 균일한 단상의 용액으로 되었다. 얻어진 용액을 실온으로 감압 농축한후, PBS 용액을 가하여, Vortex mixer로 충분히 혼합하면, REV가 얻어졌다.

② FTS 봉입 양성 전하 리포오좀

지질의 구성성분이 다를뿐이고, 조제방법은 상기 중성 전하 리포오좀의 경우와 동일하다. 포스파티딜콜린류, 스핀고미에린등의 인지질, 콜레스테롤, 및 스테아릴아민등의 양성 전하의 고급 지방족 아민을 몰비로 7 : 2 : 1 또는 4 : 1 : 1로 혼합하여, 지질성분으로 하고, 같은 방법으로 FTS를 봉입하였다.

③ FTS 봉입 음성 전하 리포오좀

포스파티딜콜린류, 스핀고미에린등의 인지질, 콜레스테롤 및 디세틸포스페이트, 술피티드등의 음성 전하의 고급 지방족 에스테르등을 몰비로 7 : 2 : 1 또는 4 : 1 : 1로 혼합하여, 지질성분으로 하고, 같은 방법으로 FTS를 봉입하였다.

[실시예 5]

[연고제]

FTS·CH₃COOH·2H₂O(미쓰이 세이야쿠 고오교오샤제) 2㎎을 정제수에 용해하였다. 다음에 백식 와세린 25g, 스테아릴알콜 20g, HCO-60 4g 및 모노스테아린산 글리세린 1g을 취하여 혼합하여 미리 조제한 프로필렌 글리콜 12g, 파라옥시 안식향산 메틸 0.1g, 파라옥시안식향산 프로필 0.1g의 수용액(FTS 함유)을 가하여 충분히 혼합하고, 유액으로 한 다음, 냉각하여 고화할때까지 혼합 조작을 계속해서 조제하였다.

[실시예 6]

[좌제]

FTS·CH₃COOH·2H₂O(미쓰이 세이야쿠 고오교오샤제) 10㎎을 미리 가열한 고형지방에 분산하여, 전량을 2g으로 하였다.

[실시예 7]

[경비용 캡슐제]

FTS 0.05㎎을 무균 조건하에서 29.95㎎의 미그리올 812 중성유(다이나마이트 노벨사제)로 용해하였다. 이 용액을 상용의 단위 투여용 투여기에 충전하고, 이것을 사용전에 구동캡슐에 장착하였다.

[실시예 8]

[점비제]

증류수에 아래의 양은 인산 2수소나트륨, 인산수소 2나트륨, 염화나트륨 및 EDTA-디나트륨염을 실온으로 용해하였다. 이 용액을 FTS를 용해하고, 막 필터에 의하여 여과하였다.

FTS 0.10㎎

인산 1수소나트륨·2H₂O 0.30㎎

인산 2수소나트륨·12H₂O 10.10㎎

염화벤잘코늄 0.10㎎

에틸렌디아민 4초산-디나트륨염(EDTA) 0.50㎎

염화나트륨 4.50㎎

증류수 987.60㎎

pH값 5.0±0.3

[실시예 9]

[경비용 스프레이 제제]

FTS·CH₃COOH·2H₂O(미쓰이 세이야쿠 고오교오샤제) 2㎎을 히드록시프로필셀룰로즈 또는 히드록시 프로필메틸셀룰로즈에 현탁하고, 분무제제기로 스프레이용제로 하였다.

아래에, 본 발명의 약제에 관한 약리실험, 독성실험의 예를 든다.

[실험예 1]

800뢴트겐(R) 조사 마우스에 있어서의 효과 수컷 10주 나이의 C3H/He 마우스를 1군 10 내지 15마리 준비하였다. X선 조사장치(시마즈 세이사쿠쇼샤제 싱아이 250II)를 사용하여 마우스에 8분간, 전신조사를 하였다. 실시예 1에서 사용한 FTS·CH₃COOH·2H₂O를 마우스에 1일 1회 100㎍씩 피하투여하고, 14일간 연속투여하였다. 전투여군은, 조사 2일전부터 투여를 개시하였다. 후투여군은, 조사직후 제1회째의 투여를 하였다. 대조군으로서, 피시바닐 IKE를 조사 직후 1회만 피하 투여한 군 및 생리 식염수를 연일 투여하는 군을 준비하였다.

결과를 표1에 나타낸다. 표1에서 분명한 바와 같이, 본 발명에 관한 약제는, 방사선 조사에 의한 마우스의 사망을 명료하게, 예방 또는 저지하는 것이 나타나고, 방사선 장해의 예방·치료제로서 가치가 분명해졌다. 특히 전투여군의 경우는, 그 효과는 보다 더 현저한 것이었다.

[표 1]

[실험예 2]

[900R 조사 마우스에 있어서의 효과]

실험예 1과 같게 하여 9분간 X선 조사후, 0,1,2,3,4,5,7,8,9,10,11,12, 일째에 계12회 1일, 1회, 100㎍의 FTS·CH₃COOH·2H₂O를 마우스에 피하 투여하였다. 결과를 표2에 나타낸다. FTS 투여군은 900 R 이라고 하는 높은 방사선량 피폭에 대하여 연명하였다.

[표 2]

[실험예 3]

[600R 조사 마우스에 있어서의 효과]

실시예 1, 2와 같게 하여 X선을 6분간 마우스에 조사하였다. 조사의 2일전부터, 연속 14일간, 약제로서, FTS·CH₃COOH·2H₂O를 1일 1회, 100㎍씩 피하투여하였다. 치사선량 이하의 X선 조사하였으나, 19일 후에 대조군은 생존수가 10마리중 4마리로 되어 반수 이상이 사망하였으나, 약제 투여군은 10마리중 10마리 모두 생존하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.

[표 3]

[실험예 4]

[혈액검사]

실험예 3에서 행한 생사관찰용 마우스에 대한 조사와는 별도로, 혈액검사를 날짜의 경과에 따라 행하기 위한 마우스에 대하여 600R의 X선 조사를 하였다. 다시, 다른 군의 마우스를 준비하여, 이 군에 대하여는 400R의 X선 조사를 하였다. 600R 조사군, 400R 조사군의 각각에 대하여 각 2군으로 나누어, 상기 약제 100㎍ 전투여군과, 대조군으로 하였다. 각 마우스에 대하여 날짜의 경과에 따라서 채혈하여, 보통의 방법에 의하여, 그 백혈구수(WBC), 적혈구수(RBC), 망상 적혈구수(RET), 혈소판수(PLT), 헤모글로빈수(HGB), 헤마토크리트 값(HCT)을 측정하였다. 대표예를 표4에 나타내는데, 약제 투여에 의하여, X선 조사 마우스의 각 혈액파라미터는, 대조군에 비하여 분명히 개선되어 있는 것이 확인되었다.

[표 4]

[실험예 5]

[체중 측정]

실험예 3의 가 실험군의 마우스의 체중을 연일 측정하여, 체중 변화를 관찰하였다. 결과를 표5에 나타내는데, 약제 투여군은 대조군에 비하여 뚜렷이 체중이 상회하고 있는 것이 확인되었다.

[표 5]

[실험예 6]

[독성 시험]

ddY 제5주 나이 숫놈 마우스 1군 5마리에, 유효성분 물질 50㎎/㎏ 및 100㎎/㎏을 각각 연일 14일간 피하투여하였는데, 아무런 독성은 보이지 않았다.

[실험예 7]

[독성 시험]

5주 나이의 위스터 레트 1군 10마리에, 유효성분 물질 30㎎/㎏을 연일 21일간 피하투여하였는데, 아무런 독성을 보이지 않았다.

이상 기술한 바와 같이, 종래, 약간 사용되고 있는 백혈구 감소 회복용제 이외에 거의 유효한 약제가 존재하지 않는 방사선 장해를 방호하기 위한 의료영역에 있어서, 본 발명에 관한 약제는 면역제 또는 생체 방어계를 활성화함으로써 방사선 장해에 대하여 뛰어난 예방·치료효과를 가져오는 점에서 획기적인 것이다. 또, 본 발명에 있어서, 사용하는 노나펩티드(FTS)는 동물에서 유래한 펩티드이고 천연물질이므로, 유사한 아미노산 배열을 가지는 FTS류 연체(아날로그)와 달리, 생체에 있어서도 전혀 무독이고, 항원성(抗原性), 아나필락시 쇼크등의 문제도 존재하지 않는다. 따라서, 본 발명에 관한 약제는, 안전하고도 유용한 인간용, 동물용의 의약으로서 사용할 수 있다.

Claims (1)

1. 하기의 아미노산 배열

   pGlu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn

   을 가지는 노나펩티드 또는, 그 C 말단의 아스파라긴의 카르복실기에서의 에스테르, 아미드 또는, 그들의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 하여 함유하는 것을 특징으로 하는 방사선 장해 방호제.