KR920002453B1 - L-아스파틸-l-페닐알라닌 메틸 에스테르 또는 l-아스파틸-l-페닐알라닌의 제조방법 - Google Patents

L-아스파틸-l-페닐알라닌 메틸 에스테르 또는 l-아스파틸-l-페닐알라닌의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 또는 L-아스파틸-L-페닐알라닌의 제조방법
본 발명은 L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(이후 APM으로 약한다) 또는 L-아스파틸-L-페닐알라닌(이후 AP로 약한다)의 제조방법에 관한 것이다.
APM은 최근 감미제로서 주목받는 펩타이드이다. APM 또는 AP 제조방법에는 화학적 합성법과 효소적 합성법이 있음은 공지의 사실이다.
APM의 제조를 위한 화학적 합성법은 N-보호된 L-아스파트산 무수물 및 L-페닐알라닌 메틸 에스테르(이후 PM으로 약한다)를 축합시켜 N-보호된 APM을 수득한 후 보호 그룹을 제거하는 것으로 구성된다. 효소적 합성법은 N-보호된 L-아스파트산과 PM에 단백질-분해효소 효과를 수행시켜, N-보호된 APM 또는 N-보호된 APM의 PM 내전체(內轉體)를 수득한 후 보호그룹을 제거하여 APM을 형성하는 것으로 구성된다. 그러나, 두 방법 모두가 보호그룹의 도입과 제거 등의 복잡한 단계가 요구되고 있다.
보호그룹을 사용하지 않는 APM 제조방법으로서 수도모나스(Pseudomonas), 토룰로프시스(Torulopsis),로도톨루라(Rhodotorula)와스포로볼로마이세스(Sporobolomyces)중의 하나를 사용하는 미생물학적 합성법[참조:일본특허 공개번호 43793/1983,＂Digests of the Publications)-일본 능예화학 정기 총회＂ 1983년도, 42페이지]이 있으나, 이 방법은 극히 수율이 낮기 때문에 APM의 공업적인 생산에는 적절하지 않다.
본 발명자는 통상적인 방법보다 더욱 효과적인 방법을 절실히 모색한 결과, 미생물을 이용함으로서 직접 및 효과적으로 L-아스파트산과 PM으로부터 APM을, 또는 L-아스파트산과 L-페닐아랄닌(이후 P로 약한다)으로부터 AP를 수득할 수 있음을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명은 하기 미생물 그룹중 하나로부터 선택되는, L-아스파트산과 PM 또는 P를 축합하여 APM 또는 AP를 형성하는 능력을 갖은, 한 미생물을 작용시킴을 특징으로 하여 APM 또는 AP를 제조하는 방법에 관한 것이다. 미생물 그룹으로서는 코리네박테리움(Corynebacterium), 캔디다(Candida), 크리프토코커스(Cryptococcus), 에쉐리키아(Escherichia), 플라보박테이움(Flavobacterium), 지오트리쿰(Geotrichum), 마이크로코커스(Micrococcus), 파치솔렌(Pachysolen), 사카로마이세스(Saccharomyces), 트리코스포론(Trichosporon), 크산토모나스(Xanthomonas), 클루이베로마이세스(Kluyveronyces), 엔도마이세스(Endomyces), 아쓰로박터(Arthrobacter), 셀룰로모나스(Cellulomonas) 및 브레비박테리움(Brevibacterium)이 있다.
L-아스파트산과 PM 또는 P를 축합하여 APM 또는 AP를 형성할 능력이 있는 미생물작용을 이용, 수성 배지중에서 축합시킴으로써 L-아스파트산과 PM을 APM으로, 또는 L-아스파트산과 P를 AP로 전환하는 방법은 L-아스파트산과 PM 또는 P를 미생물 세포, 배양액 또는 상기 언급된 미생물의 세포 처리물질과 단지 접촉시킴으로서 쉽게 수행할 수 있다.
본 발명에 있어서, 축합으로서 L-아스파트산과 PM을 APM으로, 또는 L-아스파트산과 P를 AP로 전환시키는 능력을 가지는 미생물의 예는 다음과 같다 :
Figure kpo00001
이들 미생물 세포는 통상적인 배지를 사용하여 수득할 수 있다. 더욱이 L-아스파트산과 PM 또는 P는 배양초기 또는 도중에 첨가할 수 있다.
본 발명의 미생물에 사용될 배지는 L-아스파트산 및 PM 또는 P에 추가하여 통상적인 탄소 및 질소 공급원과 무기 이온을 함유하는 일반적인 것이다. 더욱이, 비타민과 아미노산과 같은 미량의 유기 영양물질 첨가는 종종 좋은 결과를 초래한다.
사용상 적절한 탄소 공급원으로서는 글루코즈와 및 슈크로즈와 같은 유기산, 알코올 등이 포함된다. 사용상 적절한 질소 공급원으로서는 암모니아 가스, 수성 암모니아, 암모늄염 등이 포함된다. 무기 이온은 필요에 따라 마그네슘 이온, 인산 이온, 칼륨 이온, 철 이온, 등으로부터 적절하게 선택한다.
배양은 좋은 결과를 얻기 위해 pH 4 내지 8의 통기 조건하, 25 내지 40℃ 범위내에서 적절하게 조정된 온도에서 1 내지 10일 동안 시행한다.
본 발명에 사용될 미생물은 배양 완료후 얻어진 전체 배양액, 배양액으로부터 분리된 미생물 또는 세척된 미생물을 포함한다. 또한 본 발명에 사용가능한 미생물은 냉동-건조시키거나, 아세톤-건조시키거나, 톨루엔, 계면활성제 등과 접촉시키거나, 리소자임으로 처리하거나, 초음파 파장에 노출시키거나, 기계적으로 분쇄할 수 있다. 미생물이란 상기 언급된 처리 또는 비처리된 미생물중 어느 것이라도 의미한다.
또한, 기질의 축합으로서 생성물을 형성하는 것은 미생물에 함유된 효소 또는 효소들의 배합이므로, 언급된 효소 또는 효소들이 함유된 미생물의 어느 분획을 본 발명 방법에 따라 사용할 수 있다. 예를들면, 상기 언급된 처리등을 거쳐 된 불용성 물질인 효소 단백질 분획을 본 발명 방법에 따라 사용할 수가 있다. 미생물의 효소-함유된 분획이란 미생물-유도된, 언급된 화학반응을 일으킬 수 있는 효소-함유 물질을 말한다. 이 분야에 숙련된 자라면 어느 미지의미생물 또는 효소-함유 분획이 본 발명의 범위내에 속하는 것인지를 미생물 또는 분획을 알려진 출발물질과 접촉시켜 본원에 기술하는 바와같이 반응 생성물의 형성을 모니터함으로서 쉽게 알아낼 수 있다.
액체 배지로서는 물, 완충액, 및 에탄올 같은 유기 용매를 포함하는 것을 사용할 수가 있다. 경우에 따라 미생물 성장에 필요한 영양소, 산화방지제, 계면활성제, 보조효소, 히드록실아민 및 금속이온, 등을 액체배지에 첨가할 수 있다.
상기 언급된 미생물 세포가 액체 배지내에서 성장하여 동시에 L-아스파트산과 PM 또는 P와 접촉시켜 작용을 수행하는 경우, 액체 배지는 L-아스파트산, PM 또는 P의 미생물 성장에 필요한 탄소 공급원, 질소 공급원 및 무기 이온 등과 같은 영양소 역시 함유하여야 한다. 또한, 비타민과 아미노산과 같은 유기 영양소의 극소량 첨가는 흔히 좋은 결과를 가져온다.
이 용도에 적절한 탄소 공급원으로서 글루코즈와 슈크로스 같은 탄수화물, 아세트산과 같은 유기산, 알코올, 기타 등등이 있다. 적절한 질소 공급원으로서는 암모니아가스, 수성 암모니아, 암모늄염 등이 있다. 무기 이온은 필요에 따라 마그네슘 이온, 인산이온, 칼륨이온, 철이온 등으로부터 적절하게 선택한다.
미생물은 좋은 결과를 얻기 위해 pH 4 내지 8의 통기 조건하에 및 25 내지 40℃ 범위내에서 적절하게 조절된 온도에서 성장시킨다.
따라서, L-아스파트산과 PM 또는 P는 1 내지 10일 동안 배양시키는 경우에만 APM 또는 AP로 효율적으로 전환한다.
전체 배양용액, 배양세포 또는 상기 언급된 미생물 세포-처리물질을 L-아스파트산 및 PM 또는 P와 직접 접촉시켜 반응이 진행되는 경우, 배양용액, 미생물 배양세포, 또는 미생물 세포 처리물질에 L-아스파트산, PM, 또는 P를 용해 또는 현탁시켜 제조한 액체 배지와 pH 4 내지 8에서, 10 내지 70℃ 범위내의 적절하게 조절된 온도에서 잠깐 동안 방치 또는 교반시키면, 5 내지 100 시간후에 다량의 APM 또는 AP가 수득되고 액체 배지내에 축적된다.
이렇게 제조된 APM 또는 AP는 통상적인 공지의 방법으로 분리 및 정제할 수 있다. 수득된 APM 또는 AP는 아미노산 분석기로 측정한다.
본 발명에 관하여 일반적으로 기술을 하였으나, 보다 이해를 높이기 위해서 실시예를 들어 설명하고자 하나 이는 예시 목적에 지나지 않으며 이로써 본 발명 또는 어느 양태에만 국한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
글루코스 2.0g/dl, (NH4)2SO4, 0.5g/dl, KH2PO4, 0.1g/dl, K2HPO40.1g/dl, MgSO4. 7H2O 0.05g/dl, FeSO4, 7H2O 1mg/dl, MnSO4. 4H2O 1mg/dl, 효모 추출물 1.0g/dl, 맥아추출물 0.5g/dl, 탄산칼슘 4.0g/dl을 함유하는 배지(pH7.0) 50ml를 500ml 플라스크에 넣어 120℃에서 15분간 멸균시킨다.
제조된 배지에, 백금이를 사용하여 표 2에 있는 미생물을 접종하여, 보우일론-한천 배지내에서 30℃에서 24시간 배양한 후, 30℃에서 추가로 20시간 배양한다. 이 배양액을 원심분리한 후 배양액과 동량의 생리학적 식염수로 세척, 회수하여 세포를 수득한다. 이 미생물 세포를 5g/dl(최종조건, pH5.4, 5ml)가 되게 표 1에 나타난 반응액 A에 첨가하여 37℃에서 16시간 동안 반응시킨다. 결과물질 APM을 아미노산 분석기로 측정한 결과는 표 2에 표시하였다.
[표 1]
Figure kpo00002
상기 기질은 0.1M 인산 완충액(최종 pH5.4)중에 함유된다.
[표 2]
Figure kpo00003
Figure kpo00004
[실시예 2]
배양된 플라보박테리움 세와넨스 FERM-BP 476 5g을 반응액 A 100ml에 넣고 실시예 1과 비슷한 방법으로 세척하여, 37℃에서 24시간 동안 반응을 진행시킨다.
반응 결과액을 띠 형태의 전개를 위해 TCL 플레이트에 스팟하고, n-부탄올 : 아세톤산 : 물=2 : 1 : 1의 비율로 된 용매로서 전개시킨다. 수득한 APM의 일부를 채취하여 증류수를 추출한다. 그후 반응 생성물을 결정화시켜 560mg의 결정체를 수득한다. 수득된 결정체는 광학의 회전, 융점 및 특이적 회전력에 대해 특징을 갖게 되고, 반응액 A로부터 수득한 제품은 진정한 APM 표본과 동일하다.
[실시예 3]
실시예 1에서 사용된 것과 같은 배지중에 30℃에서 12시간 배양된 에쉐리키아 콜리 FERM-BP 477 배양액에, 멸균하에서 5g/dl의 L-아스파트산과 10g/dl의 PM을 함유하는 10ml의 수용액(pH5.4로 조절된)을 가하여, 용액을 멸균하에서 pH5.4로 조절한후 10시간 동안 배양을 계속한다. 배양기간중 매 2시간 마다 pH5.4가 유지되도록 조절한다.
이 배양액중의 결과 생성물을 아미노산 분석기로 확인하여 APM 320mg/dl를 수득한다.
[실시예 4]
500ml 플라스크에 글루코스 2.0g/dl, (NH4)2SO4, 0.5g/dl, KH2PO4, 0.1g/dl, K2HPO40.1g/dl, MgSO4. 7H2O 0.05g/dl, FeSO4. 7H2O 1mg/dl, MnSO4. 4H2O 1mg/dl, 효모 추출물 1.0g/dl, 맥아추출물 0.5g/dl, 탄산칼슘 4.0g/dl을 함유하는 배지(pH7.0) 50ml를 넣고 120℃에서 15분간 멸균한다.
제조된 배지에, 백금이를 사용하여 표 4에 있는 미생물을 접종하여, 보우일론-한천 배지내에서 30℃에서 24시간 배양한 후, 30℃에서 추가로 20시간 배양한다. 이 배양액을 원심분리한 후 배양액과 동량의 생리학적 식염수로 세척하고 수집하여 세포를 수득한다.
이 미생물 세포를 5g/dl(최종조건, pH5.4, 5ml)가 되도록 표 3에 나타낸 반응액 B에 첨가하여 37℃에서 16시간 동안 반응시킨다. 결과로 생성된 AP를 아미노산 분석기로 측정한 결과는 표4에 나타내었다.
[표 3]
Figure kpo00005
상기 기질은 0.1M 인산 완충액(최종 pH 5.4)중에 함유된다.
[표 4]
Figure kpo00006
Figure kpo00007
[실시예 5]
배양된 플라보박테리움 세와넨스 FERM-BP 476 5g을 반응액 A 100ml에 넣고 실시예 4와 비슷한 방법으로 세척하여, 37℃에서 24시간 동안 반응시킨다.
반응 결과액을 띠 형태의 전개를 위해 TCL 플레이트에 스팟하고, n-부탄올 : 아세톤산 : 물=2 : 1 : 1의 비율로 된 용매로서 전개시킨다. 수득한 AP의 일부를 채취하여 증류수를 추출한다. 그후 반응 생성물을 결정화시켜 250mg의 결정체를 수득한다. 수득된 결정체는 광학적 회전, 융점 및 특이적 회전력에 대해 특징을 갖게 되고, 생성물은 AP 표본과 동일하다.
[실시예6]
실시예 4에서 사용된 것과 같은 배지중에 30℃에서 12시간 배양된 에쉐리키아 콜리 FERM-BP 477 배양액에, 멸균하에서 5g/dl의 L-아스파트산과 7g/dl의 L-페닐알라닌을 함유하는 10ml의 수용액(pH5.4로 조절된)을 가하고, 용액을 멸균하에서 pH5.4로 조절한후 10시간 동안 배양을 계속한다. 배양기간중 매 2시간 마다 pH5.4가 유지되도록 조절한다.
이 배양액중의 결과 생성물을 아미노산 분석기로 확인하여 AP 180mg/dl를 수득한다.
지금까지 본 발명에 관하여 충분히 기술하였으며, 본 기술의 통상적인 숙련가에게는 이곳에 언급된 본 발명의 취지 또는 범위를 벗어나지 않고서 많은 변화와 변형이 가능할 것이다.

Claims (3)

  1. 하기에 사용되는 미생물은 코리네박테리움, 캔디다, 크리프토코커스, 에쉐리키아, 플라보박테이움, 지오트리쿰, 마이크로-코커스, 파치솔렌, 사카로마이세스, 트리코스포론, 크산토모나스, 클루이베로마이세스, 엔도마이세스, 아쓰로-박터, 셀룰로모나스 및 브레비박테리움으로 이루어진 그룹중에서 선택된 _속에 속하는 미생물로서, L-아스파트산과 L-페닐아라닌메틸에스테르를 축합시켜 L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르를 형성할 수 있는 하나 이상의 효소를 함유하는 미생물 또는 미생물의 효소 함유 분획을 수성 배지중에서 L-아스파트산 및 L-페닐알라닌메틸에스테르와 접촉시키거나, L-아스파트산과 L-페닐알라닌을 축합시켜 L-아스파틸-L-페닐알라닌을 형성할 수 있는 하나 또는 그 이상의 효소를 함유하는 미생물 또는 미생물의 효소 함유분획을 수성 배지중에서 L-아스파트산 및 L-페닐알라닌과 접촉시킴을 특징으로 하여, 감미제를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 미생물이 하기의 미생물로 이루어진 그룹중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00008
  3. 제1항에 있어서, 미생물을 통기조건하에, pH 4 내지 8, 온도 25℃ 내지 40℃에서 1 내지 10일간 배양함을 특징으로 하는 방법.
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