KR910008665B1 - 카테콜아민 유도체 및 유효성분으로서 이를 함유하는 중추신경계 퇴행성 질환의 예방 및 치료제 - Google Patents

카테콜아민 유도체 및 유효성분으로서 이를 함유하는 중추신경계 퇴행성 질환의 예방 및 치료제 Download PDF

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Abstract

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Description

카테콜아민 유도체 및 유효성분으로서 이를 함유하는 중추신경계 퇴행성 질환의 예방 및 치료제
본 발명은, 카테콜아민 유도체 및 이를 의약품에 이용하는 방법에 관한 것으로서, 특히, 뇌의 국부 조직에서의 신경성장인자(Nerve growth factor, 이하, NGF라 약칭한다)의 생성 및 분비 유발작용을 가지는 카테콜아민 유도체에 관한 것이다.
또한 본 발명은 유효성분으로서 이들 유도체를 함유하는 중추신경계 퇴행성질환의 예방 및 치료제에 관한 것이다.
세계적으로 평균 수명이 연장됨에 따라 각종 노인병의 조기 진단. 병인치료법을 확립하기 위한 기본연구 및 임상연구가 급속히 진행되어 왔다.
중추신경계 퇴행성 질환도 그 주요한 연구 대상이다.
특히, 대표적인 질환인 알츠하이머형 노인성 치매증(Senile Dementia of Alzheimer Type, 이하 SDAT라 약칭함)은 선진국을 중심으로 현저하게 증가하는 경향이며 점진적으로 비참한 과정을 겪게되어 큰 사회문제화 되고 있다.
특히, 최근에는 많은 연구자와 임상학자들이 광범위하게 연구하고 있으나 근본적인 병인은 물론, 효과적인 초기진단법과 치료법도 아직 확립되고 있지 못하고 있다.
그러나, SDAT의 특징적 초기증상인 급작스런 기억력감퇴 및 방위감각상실의 직접원인이 대뇌 기저부에 있는 기억. 학습중추인 대뇌 피질이나 해마로부터 돌출된 거대세포의 콜린성 관의 진행성 변성과 그에 수반되는 지배영역의 이상기능으로 인한 것임이 밝혀졌다.
또한 실제로 뇌의 콜린작용성 신경 단위(neuron)의 치료제로서 생합성 전구체 또는 콜린 에스테라제 저해제를 SDAT 환자에게 투여하여 증상이 약간 개선되기도 하지만 전반적으로는 기대할만한 효과는 얻을 수 없었다.
신경성장인자는 레비-몬탈시니(R. Levi-Monterlcini)나 코헨(S.Cohen)등에 의하여 발견된 이래 많은 연구의 대상이 되고 있으며 이미 태생기의 지각 및 교감신경세포의 분화와 성장 및 성인의 교감신경세포의 생존과 기능 유지와 관련된 말초신경계에 필수적인 인자임이 생리학적 실험에 의하여 증명되고 있다.
그러나, NGF는 유효한 극소량의 생물학적 활성물질이다.
오랜 연구에도 불구하고 생체내에서의 작용을 직접 뒷받침하는 조직내 분포와 이동성에 대한 정확한 정보를 입수할 수 없었다.
최근에, NGF의 활성서브유닛(β-NGF, 이하 NGF라 한다)에 대한 고감도 효소항체측정법(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, 이하 ELISA)으로 연구가 진행되어 상기 검사에서 만족할만한 검출감도와 특성을 수득하게 되었다.(S.Furukawa 등 : J.Neur℃hem. 40, 734-744, 1983 및 S.Korshing와 H.Thoenen : Pr℃.Natl.Acad.Sci, USA 80, 3513-3515, 1983).
그외에 NGF 유전자를 클로닝하고 구조를 분석했으며 β-NGF의 상보성 DNA(cDNA라 약칭함)를 프로브로 사용하여 β-NGF의 mRNA를 정량하는 방법도 확립되었다.
[D.L. Shelton, L.F. Reichardt, Pr℃.Natl.Acad.Sci, USA 81, 7951-7955(1984) 및 R.Heumann 등 : EMBO J., 3, 3183-3189(1984)]
이들 기법을 사용하여 우선 말초 신경계의 교감신경감응 정도와 자극된 조직에서의 NGF 유전자 형질발혈과의 사이에 정의 상관이 성립한다는 것이 실증되었다.
더욱 놀랍게도 쥐의 충추, 특히 해마, 신피질, 취구 및 전뇌기저부의 중격야, 브로커(Br℃a) 대각대, 대세포성기저핵에도 NGF가 검출되고, 더욱이 그 mRNA 함량은 해마, 신피질에 놓고, 기저부의 중격야에서는 NGF가 검출되지 않은 뇌의 다른 영역정도에서와 같이 낮다는 것이 판명되었다.[S.Korshing 등 : EMBO J. 4, 1389-1393, (1985)].
이 성적은, 그후 다른 연구그룹에 의해서도 차례로 추가시험되었다[D.L. Shelton과 L.E. Reichardt : Pr℃.Natl.Acad.Sci, USA 83. 2714-2718, 1986 및 S.Whittemore 등 : Pr℃.Natl.Acad.Sci, USA 83, 817-821, 1986]
이 사실은 NGF가 말초신경계 뿐만아니라, 중추신경계에 있어서도 유전자가 형질발현되고 있다는 사실, 더욱이 대뇌기저부의 기시핵에서 기억, 학습의 중추인 신피질, 해마로부터 돌출된 콜린 작용성 관의 자극부위에서 생성 및 분피된 후, 신경말단에서 흡수되고 역방향으로 축색(axon)을 통하여 기시핵의 세포로 전달됨을 입증하였다.
NGF가 콜린작용성 관의 생존과 기능유지에 필수인자임은 이미 일련의 생리학적 실험에 의하여 증명되었고 따라서, 그 결과 중추신경계에서도 NGF가 “신경영양인자”의 하나로서 특이적인 기능을 하고 있음이 증명되었다.
그후, 이 실험은 몇개의 연구그룹에 의해서도 추가시험되었으며 뇌에 있어서의 NGF 수용체와 그것의 분포에 대한 연구로부터도 뒷받침되었다.
본 발명자들은, NGF의 중추신경계에서의 신경영양인자로서의 기능을 연구하였다.
전술한 종래 기술에 의하면 SDAT의 초기증상인 기억.학습장애의 직접원인이 콜린 작용성 관의 점진적인 변성과 그것에 의하여 일어나는 뇌의 이상기능이었다.
그러나, 본 발명자들은 그 신경뇌의 특정부위에서 NGF의 생성 및 분비가 결여됨으로써 SDAT의 초기증상이 근본적인 원인이 될 수 있다는 사실을 알았다.
즉, 종래의 SDAT에 대한 종래의 치료법, 예컨대, 아세틸콜린의 보충요법이나 생체유용도의 향상 효법으로는 두드러운 결과를 얻을 수 없고 또한 대뇌 피질 및 해마에서의 NGF의 생성.분비를 유지함으로써, 신경과 그것의 조절화에 있는 부위 사이의 작용상 악순환을 끊는 것이 가능하면 훨씬 효과적이라고 생각되는 것이다.
또한, 이미 유전자의 콜로닝에 의하여 인체의 β-NGF를 대량으로 제조하기 위한 유전자 복제법이 개발되었으나, 분자량 10,000을 넘은 단백질인 NGF 자체의 보충요법에 의해서는 약리학 및 약제학상의 제한이 많다.
특히 중추신경계의 적용에 관해서는 현시점에서 미비한 상태이다.
이상과 같은 관점에서, NGF의 실질적이고도 효과적인 보충요법으로서, 특정조직에 있어서의 NGF의 생성.분비를 유도하는 능력을 지니는 저분자량 화합물을 조사하는 것이 중요한 의미를 갖는다.
우리들은 이미 상기 작용을 가지는 카테콜 유도체에 대하여 보고하였다(이케다 ; 미합중국 특허출원 제07/098554호).
또 후루커와등의 보고도 있다[Y. Fnrukau 등 : J.Biol.Chem., 261. 6039 (1986) 및 FEBS Letters 208, 258(1986)].
본 발병의 목적은, NGF의 실질적이고도 효과적인 보충요법으로서, 특정조직에 있어서의 NGF의 생성.분비를 유도하는 능력을 갖춘 의약품을 제공하는 일이다.
즉, 특정신경에 대하여 “신경영양인자”로서 기능하는 NGF의 그 신경지배조직의 생성.분비촉진 활성을 가지는 화합물은 통상의 투여방법에 의하여, 신경변성국부에 NGF의 공급량을 증가시키고, 그 신경기능을 회복시키는 것을 가능케한다고 기대된다.
특히, 아직껏 근본적 치료법이 제시되지 않았던 중추신경계 질환인 SDAT에 상기 화합물을 사용하는 것이 만족할만하다.
상기 증상의 초기 단계에서는, 카테콜 유도체를 말초에 투여하여 중추신경계의 대뇌피질이나 해마영역의 NGF의 생성.분비를 촉진시킬 수 있으며, 따라서, 지배 신경인 콜린 작용성 신경단위의 특정적 변성의 진행을 방지하고 손상신경세포의 회복 또는 잔존신경세포에 의한 재작극반응을 촉진하여 뇌기능의 적응성에 근거한 새로운 작용 메카니즘에 의하여 획기적인 치료법을 제공할 수 있는 것이다.
본 발명자들은 특정조직에서 NGF의 생성.분비를 유도할 수 있는 저분자량의 화합물을 연구하였다.
그 결과, 특정의 카테콜 유도체는 NGF의 생성 및 분비 유도 작용을 지니며 중추성 신경 퇴행성질환의 진행방지 및 치료에 유효함이 밝혀졌다.
그래서 본 발명이 완성되기에 이르렀다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 카테콜 아민 유도체 및 그것에 염을 유형성분으로서 함유하는 중추성 신경퇴행성 질환의 진행억제제 및 치료제이다.
Figure kpo00001
상기식, R1은 수소원자 또는 아세틸기를 나타내며, R2는
Figure kpo00002
기이며, R3,R4는 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기, (여기서 R3및 R4의 16가지 결합을 제외하고 각 멤버는 수소원자 또는 C1-3의 알킬기이다), R5는 수소원자, 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기 또는 알콕시카르보닐기, X는 직접 결합, 산소원자, 질소원자 또는 메틸렌기이다.
또한, 본 발명은 하기식(Ⅱ)의 카테콜 유도체를 유효 성분으로 함유하는 중추신경계의 퇴행성 질환의 예방 및 치료제에 관한 것이다 :
Figure kpo00003
상기식에서, R6는
Figure kpo00004
이고, 이중 R1, R5, X는 상기 정의한 것과 같고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이며, R7및 R8는 각각 독립적으로 수소원자, 저급알킬기 또는 저급알카노일기, R9는 수소원자 또는 저급알킬기, n은 1, 2 또는 3의 정수이며, 단, R1, R7및 R8이 수소원자, n은 2인 경우와 R1및 R7이 수소원자, R8이 메틸, n은 정수 2인 경우는 제외된다.
본 발명의 식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 표시되는 카테콜 유도체의 치환체 예로서, 알킬기는 직쇄의 알킬기로서 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 헥실기, 옥틸기, 데실기, 라우릴기, 헥사데실기, 스테아릴기이거나 또는 측쇄의 알킬기로서 예를 들면 이소프로필기, 이소부틸기이며 ; 시클로알킬기는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 및 시클로헵틸기이고 ; 아릴기는 페닐기 및 나프틸기 ; 치환된 아릴기는 벤질기, 페닐틸기, p-메틸페닐기 및 O-메틸페닐기이며 ; 알콕시카르보닐기는 메톡시카르보닐기 및 에톡시카르보닐기이고 ; 저급알킬기는 메틸기, 에틸기 및 프로필기이며 ; 저급알카노일기는 포르밀기, 아세틸기, 프로필오닐기 및 부틸릴기등이다.
식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화학적 구조물 일부로 나타낸 하기 식(Ⅲ)의 치환체의 바람직한 예는 피페리디노기, 모르폴리노기, 피페라지노기, 피롤리디노기, 4-메틸피페라지노기, 4-벤질피레라지노기, 4-디페닐메탄피레라지노기, 프로릴기, 니페코티닐기 및 이소니페코티닐기이다.
Figure kpo00005
본 발명의 화합물의 제조방법은 다음과 같다.
본 발명의 화합물 가운데 공지된 화합물 일부는 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
이들 화합물은 1-83으로 규정되었다.
본 발명의 바람직한 화합물은 도파민, 에피닌 및 디히드로카프산 같은 용이입수가 가능한 원료물질을 사용하고, 통상의 알킬화반응, 아실화반응, 아세테르화반응등의 화학적 반응을 수행한 뒤 아미드로 전환(후술되는 곳에서 아미드화 반응)시켜 제조된다.
신규의 화합물은 다음의 방법에 따라 제조된다.
이하에서는 본 발명의 화합물의 제조방법에 대해 기술한다.
제1의 방법은 입수가 용이한 디히드로카페산에틸에스테르와 해당 아민류를 열축합시키는 방법이다.
여기서 열범위는 실온 내지 200℃까지의 범위이다.
이 경우, 대부분은 무용매로 반응은 진행되지만, 경우에 따라서는 과잉의 해당 아민류, 또는 톨루엔, 크실렌 등의 불활성 용매를 사용하여도 된다.
제2의 방법은 입수가 용이한 디히드로카페산을 무수초산 또는 염화아세틸을 사용하여 통상의 방법으로 디아세틸유도체를 전환한 후, 염화티오닐과 반응시킨다.
수득한 해당 산염화물을 해당 아민류과 염기의 존재하에서 반응시키는 방법이다.
이 경우, 염기는 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기, 또는 과잉량의 해당아민류이다.
반응온도는 0℃ 내지 50℃의 범위가 바람직하며, 용매로서는 상기 유기염기, 물 또는 클로로포름 IMF, 벤질등의 유기용매가 바람직하다.
이하에서 본 발명 화합물의 중추신경계퇴행성 질환의 예방 및 치료제로서의 유효성은 아래의 시험에 의하여 확인하였다.
즉, 후루카와등(Y.Furukawa et al : J.Biol.Chem, 261 6039 (1986))에 의하여 보고되고 있는, 마우스 섬유아세포주, L-M 세포(ATCC, CCL1,2)를 사용하여 배지중 본 발명 화합물 존재하에 생성.분비되는 NGF의 농도를 고감도 ELISA법에 의하여 측정하는 방법을 사용하였다.
또 중추신경계에 있어서, NGF 생성.분비의 주요원으로 간주되는 아스트로글리이세포를 사용하는 시스템에서도 NGF 농도가 측정되었다.
이들 시험에 의하여 본 발명 화합물은 매우 강한 NGF 생성.분비 촉진능력을 지니는 것이 발견되었고 그로인해 카테콜아민유도체가 중추신경계 퇴행성질환, 특히 SDAT에 대하여 유효한 예방 및 치료제가 될 수 있는 가능성을 확인하였다.
또 본 발명의 화합물을 중추신경 퇴행성질환의 예방 및 치료제로서 사용할 경우, 그 투여량과 제형은 화합물의 물성, 투여대상의 증상등에 따라 결정되지만 경구투여의 경우, 성인 1인당 50-500mg를 1회 또는 수회로 분할하여 정제, 과립제, 산제, 현탁제, 캅셀등으로 투여하고, 수회로 분할하여 예컨대 주사제, 좌제, 수용액장액등으로 투여한다.
예를 들어 정제를 제조하는 경우, 흡착제로서는 결정성 셀룰로즈, 경질의 무수규산등을 사용하고, 부형제로서는 옥수수전분, 유당, 인산칼슘 마그네슘스테아레이트 등이 사용된다.
또 주사제를 제조하는 경우, 화합물은 수용액 또는 면실유, 옥수수유, 낙하생유, 올리브유등을 사용한 현탁성 수용액, 나아가서는 HCO-60등의 계면활성화제등을 사용한 유탁액으로서 사용된다.
[실시예 1]
이하, 본 발명을 후술되는 실시예에 의하여 제시한다.
다만, 본 발명은 이들의 예에 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1]
a) N-아세틸-3, 4-디아세톡시페네틸아민
도파민 2.5g을 피리딘 10ml에 용해시키고 트리에틸아민 2.7g을 첨가한다.
또 무수초산 8g을 가한후 반응액을 1시간동안 60-70℃로 가열교반한다.
반응액을 빙수 200ml에 붓고, 2.5N 수산화나트륨 수용액 50ml을 가한후, 클로로포름 100ml로 추출하였다.
클로로포름층을 2N 염산 30ml로 3회 세정하고, 다시 무수황산나트륨으로 건조한후, 용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
클로로포름 : 메탄올=50 : 1의 혼합용매로 용출시키고, 3.5g의 순수한 N-아세틸-3, 4-디아세톡시페네틸아민을 무색유상물로서 얻었다.
NMR δ ppm(CDCl3) : 1.96(s, 3H), 2.32(s, 6H), 2.78(t, 2H), 3.32-3.56(m, 2H), 6.00(br, 1H), 7.00-7.16(m, 3H).
b) N-아세틸-3, 4-디히드록시페네틸아민
앞서 합성한 N-아세틸-3, 4-디아세톡시페니틸아민 1g을 메탄올 60ml에 용해시켜, 빙냉하에서 물 30ml 및 포화탄산수소나트륨 수용액 30ml을 첨가한 후, 실온에서 12시간 교반하였다.
빙냉하에서 3N 염산을 적하하고, 반응액을 약산성으로 한후, 클로로포름 50ml로 4회 추출하였다.
또 수층을 초산에틸 40ml로 3회 추출하고, 두 추출액을 건조후, 감압하에 유거한다.
잔사를 합해서 실리카겔 컬럼크로마토그래프로 정제하였다.
클로로포름 : 메탄올=20 : 1로 유출시키고, 순수한 N-아세틸-3, 4-디히드록시페네틸아민 0.3g을 얻었다.
NMR δ ppm(DMSO-d6) : 1.78(s, 3H), 2.30-2.60(m, 2H), 2.90-3.24(m, 2H), 6.30-6.68(m, 3H), 7.76(t, 1H), 8.50(br, 2H).
[제조예 2]
N-에틸-3, 4-디히드록시페네틸아민.브롬산염
호모베라트릴아민 5g을 피리딘 20ml에 용해하고 무수초산 5.6g을 첨가한 후, 65-70℃에서 2시간 가열교반한다.
빙수 150ml에 반응액을 따르고 6N 염산 수용액 50ml를 가하여 약산성으로 한다.
클로로포름 50ml에서 3회 추출하고, 추출액을 혼합하여 탄산수소나트륨으로 세척한 후, 무수황산 나트륨상에 건조한다.
감압하, 용매를 유거하고, 잔사에 에테르를 가하여 석출한 결정을 여취하고, mp. 101-102℃의 N-아세틸호모베라트릴아민 5.7g을 무색결정으로 수득했다.
리튬 알루미늄 하이드라이드 0.98g을 무수테트라히드로푸란(THF) 50ml에 현탁하고, 교반하에, N-아세틸호모베라트릴아민 3g의 THF 25ml용액에 적하한다.
3시간 동안 가열환류한 후 반응액을 빙냉한다.
격렬하게 교반하고, 물 10ml과 THF 10ml의 혼합 용매를 서서히, 적하한다.
불용물 여별한 후, 여액을 농축하고, 잔사를 초산 에틸 50ml에 용해시킨다.
2회 수세한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조한다.
용매를 감압하에 유거하면 유상물질로서 N-에틸 호모베라트릴아민 2.3g을 수득했다.
N-에틸 호모베라트릴아민 1.0g을 48% 브론산염 6ml 및 초산 4ml의 혼합용매에 용해시키고, 5시간 동안 120-130℃에서 가열 교반시킨다.
용매를 감압하에 유거하고, 잔사를 에테르에서 결정화시키고, 미정제 결정체 1.2g을 얻는다.
이소프로필알콜에서 재결정하면, mp.149-151℃의 N-에틸-3,4-디히드록시페네틸아민.브롬산염 0.68g을 얻었다.
NMR δ ppm(DMSO-d6) : 1.20(t, 3H), 2.60-3.20(m, 6H), 6.40-6.80(m, 3H), 8.50(m, 4H)
[제조예 3]
에틸 3, 4-디아세톡시페닐프로피오네이트(화합물 47)
a) 디히드로카페산 18.2g을 에탄올 200ml에 용해시켜 진한황산 1ml을 첨가한다.
3시간 가열환류 시킨다음, 에탄올 감압하에 유거시켜 잔사를 초산에틸 100ml에 용해시키고 탄산수소나트륨염액과 물로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다.
초산에틸을 감압하에 유거시키면, mp.46-47℃의 에틸 3, 4-디아세톡시페닐 프로필오네이트 19.8g을 수득했다.
b) 에틸 3,4-디아세톡시페닐프로피오네이트 2.1g을 피리딘 10ml에 용해하고, 무수초산 4.2g을 적가한다.
65-70℃에서 1시간 가열교반한 다음, 빙수100ml에 부어, 6N 염산을 사용하여 중화시킨다음, 클로로포름 50ml로 추출한다.
추출액은 수세후 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 유거한다.
유상물로서 에틸 3,4-디아세톡시페닐프로피오네이트가 2.3g 얻어졌다.
NMR δ ppm(CDCl3) : 1.24(t, 3H), 2.28(s, 6H), 2.60(t, 2H), 3.9(t, 2H), 4.10(q, 2H), 6.98-7.08(m, 3H)
[제조실시예 4]
N-메틸-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드(화합물 59)
2g의 에틸 3,4디아세톡시페닐프로피오네이트 및 2.1g의 40% 수성메틸아민용액 혼합물을 교반과 함께 150℃로 2시간 동안 오토클래브중에서 가열하였다.
냉각후에, 반응 혼합물을 산성화하고, 25ml 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 무수황산나트륨상에 건조하였다.
감압하에 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한다.
클로로포름 : 메탄올=20 : 1의 용매혼합물을 용출제로 사용하였다.
정제된 N-메틸-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드 0.35g이 얻어졌다.
융점 : 117-118℃
IR νcm-1(KBr) : 1620, 1600, 1520, 1300, 1270
NMR δ ppm(DMSO-d6) : 2.1-2.4(m, 2H), 2.4-2.8(m, 5H), 6.1-6.6(m, 3H), 7.56(br, 1H), 8.44(br, 2H)
[실시예 2]
N-n-부틸-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드(화합물 No. 84)
에틸-3,4-디아세톡시페닐프로피오네이트 5g과 n-부틸아민 3.5을 혼합하고, 오토크레이브중 150℃에서 2시간 동안 가열교반한다.
냉각후, 농축한 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
클로로포름 : 메탄올=20 : 1로 용출하면 정제된 N-n-부틸 3,4-디히드로시페닐 프로피온아미드가 무색점성오일로서 5.45g 얻어졌다.
NMR δ ppm(DMSO-d6) : 0.88(t, 3H), 1.00-1.60(m, 4H), 2.20-2.40(m, 2H), 2.40-2.80(m, 2H), 2.80-3.20(m, 2H), 6.30-6.70(m, 3H), 7.58(t, 1H), 8.38(s, 1H), 8.50(s, 1H)
[실시예 3]
N-n-부틸-3,4-디아세톡시페닐프로피온아미드(화합물 No. 85)
N-n-부틸-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드 2.0g을 피리딘 10ml에 용해하고, 무수초산 3.4g을 적하한다.
65-70℃에서 1시간 가열교반한 다음, 빙수 100ml에 붓고, 6N 염산 25ml로 3회 추출한다.
포화탄산수소나트륨으로 세정한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하여 감압하에서 용매를 유거한다.
잔사에 헥산을 가하여, 결정화시킨다음, 여취하고, N-n-부틸-3,4-디아세톡시페닐프로피온아미드를 2.3g 얻었다.
융점 : 71-73℃
NMR δ ppm(CDCl3) : 0.88(t, 3H), 1.00-1.66(m, 4H), 2.24(s, 6H), 2.20-2.48(m, 2H), 2.70-3.28(m, 4H), 5.60(br, 1H), 7.00(m, 3H)
[실시예 4]
N-n-펜틸-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드(화합물 No. 86)
에틸 3,4-디아세톡시페닐프로피오네이트와 n-펜틸 아민을 사용하여, 실시예 (1)과 같은 처리를 함으로써 N-n-펜틸-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드가 유상물로서 얻어졌다.
NMR δ ppm(CDCl3) : 0.70-1.00(m, 3H), 1.00-1.60(m, 6H), 2.30-2.60(m, 2H), 2.60-3.00(m, 2H), 3.00-3.30(m, 2H), 5.70(br, 1H), 6.40(m, 3H), 6.00-8.00(br, 2H)
[실시예 5]
N-n-헥실-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드(화합물 No. 87)
에틸 3,4-디아세톡시페닐프로피온네이트와 n-헥실아민을 사용하여, 실시예 (1)과 같은 처리를 함으로써 N-n-헥실-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드가 얻어졌다.
융점 : 69-70℃
NMR δ ppm(DMSO-d6) : 0.80-1.00(m, 3H), 1.26(s, 10H), 2.16-2.48(m, 2H), 2.80-3.20(m, 2H), 6.36-6.70(m, 3H), 7.64-7.84(m, 1H), 8.60(br, 2H)
[실시예 6]
N-n-헥실-3,4-디아세톡시페닐프로피온아미드(화합물 No. 88)
N-n-헥실-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드를 사용하여, 실시예 2와 같은 처리를 함으로써 N-n-헥실-3,4-디아세톡시페닐프로피온아미드가 얻어졌다.
융점 : 70-72℃
NMR δ ppm(CDCl3) : 0.80-1.00(m, 3H), 1.00-1.60(m, 10H), 2.26(s, 6H), 2.80-3.30(m, 4H), 5.70(br, 1H), 7.00-7.20(m, 3H).
[실시예 7]
N-라우릴-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드(화합물 No. 89)
에틸 3,4-디아세톡시페닐프로피온네이트와 라우릴아민을 사용하여, 실시예 1과 같은 처리를 함으로써 N-라우릴-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드가 얻어졌다.
융점 : 100-102℃
NMR δ ppm(DMSO-d6) : 0.80-1.00(m, 3H), 1.24(s, 22H), 2.20-2.48(m, 2H), 2.90-3.20(m, 2H), 6.40-6.76(m, 3H), 7.72(br, 1H), 8.40-8.80(m, 2H)
[실시예 8]
N-n-부틸-N-메틸-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드(화합물 No. 90)
에틸 3,4-디아세톡시페닐프로피오네이트와 N-메틸-n-부틸아민을 사용하여, 실시예 1과 같은 처리를 함으로써 N-n-부틸-N-메틸-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드가 얻어졌다.
융점 : 96-98℃
NMR δ ppm(CDCl3) : 0.38-0.80(m, 3H), 0.80-1.40(m, 4H), 2.03-2.53(m, 4H), 2.53-2.80(m, 3H), 2.80-3.33(m, 2H), 6.06-6.70(m, 3H), 6.70-7.53(br, 2H)
[실시예 9]
N-스테아릴-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드(화합물 No. 91)
에틸 3,4-디아세톡시페닐프로피오네이트와 스테아릴 아민을 사용하여, 실시예 1과 같은 처리를 함으로써 N-스테아릴-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드가 얻어졌다.
융점 : 100-102℃
NMR δ ppm(DMSO-d6) : 0.80-1.00(m, 3H), 1.24(s, 30H), 2.10-2.40(m, 4H), 2.40-2.60(m, 2H), 2.80-3.10(m, 2H), 6.30-6.68(m, 3H), 7.70(br, 1H), 8.50(s, 1H), 8.70(s, 1H)
[실시예 10]
N,N-디-n-헥실-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드(화합물 No. 92)
에틸 3,4-디아세톡시페닐프로피오네이트와 디-n-헥실아민을 사용하여, 실시예 1과 같은 처리를 함으로써 N,N-디-n-헥실-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드가 유상물로서 얻어졌다.
NMR δ ppm(CDCl3) : 0.60-1.00(m, 6H), 1.00-1.60(m, 16H), 2.40-3.00(m, 4H), 3.00-3.40(m, 4H), 6.10-7.00(m, 5H).
[실시예 11]
N-시클로헥실-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드(화합물 No. 93)
에틸 3,4-디아세톡시페닐프로피오네이트와 시클로헥실아민을 사용하여, 실시예 1과 같은 처리를 함으로써, N-시클로헥실-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드가 유상고화합물로서 얻어졌다.
NMR δ ppm(CDCl3) : 0.10-2.00(m, 11H), 2.20-2.60(m, 2H), 2.60-2.90(m, 2H), 5.40-5.60(m, 1H), 6.00-7.00(m, 3H), 8.10(br, 1H).
[실시예 12]
N-메틸-N-벤질-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드(화합물 No. 94)
에틸 3,4-디아세톡시페닐프로피오네이트와 N-메틸벤질아민을 사용하여, 실시예 1과 같은 처리를 함으로써 N-메틸-N-벤질-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드가 얻어졌다.
융점 : 107-109℃
NMR δ ppm(CDCl3) : 2.40-3.00(m, 7H), 4.50(s, 2H), 6.40-7.80(m, 10H).
[실시예 13]
N-페닐-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드(화합물 No. 95)
에틸 3,4-디아세톡시페닐프로피오네이트와 아닐린을 사용하여, 실시예 1과 같은 처리를 함으로써 N-페닐-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드가 유상물로서 얻어졌다.
NMR δ ppm(DMSO-d6) : 2.40-2.90(m, 4H), 6.30-6.80(m, 3H), 6.80-7.70(m, 5H), 8.50(br, 2H), 9.72(s, 1H).
[실시예 14]
N-아다만틸-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드(화합물 No. 96)
에틸 3,4-디아세톡시페닐프로피오네이트와 1-아미노 아다만탄을 사용하여, 실시예 1과 같은 처리를 함으로써 N-아다만틸-3,4-디히드록시페닐프로피온아미드가 얻어졌다. 융점 : 213-215℃
NMR δ ppm(DMSO-d6) : 1.60(m, 6H), 1.80-2.10(m, 8H), 2.10-2.30(m, 2H), 2.40-2.70(m, 3H), 6.30-6.60(m, 3H), 8.40-8.80(br, 2H)
[실시예 15]
N-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피오닐]피페리딘(화합물 No.97)
3,4-디아세톡시페닐프로피오네이트 4.2g과 피페리딘 2.6g을 혼합하여, 오토클레이브중에서 150℃로 4시간동안 가열 교반했다.
냉각후, 농축하여 잔사를 실리카겔컬럼크로마토에 의해 정제한다.
클로로포름 : 메탄올=10 : 1로 유출하고, 해당하는 분획을 농축하여, 잔사를 헥산-에테르의 혼합용매로 결정화시켜서 여취하면, 정제된 N-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피오닐]피페리딘의 무색결정체로서 4.3g이 수득되었다.
융점 : 114-115℃
NMR δ ppm(DMSO-d6) : 1.2-1.6(br, 6H), 2.3-2.7(m, 4H), 3.2-3.5(m, 4H), 6.25-6.55(m, 3H), 8.5(br, 2H)
[실시예 16]
N-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피오닐]피롤리딘(화합물 No.98)
에틸 3,4-디아세톡시페닐프로피오네이트와 피롤리딘을 사용하여 실시예 14와 같은 처리를 함으로써, M-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피오닐]피롤리딘을 얻었다.
융점 : 172-173℃
1.50-2.00(m, 4H), 2.20-2.80(m, 4H), 3.10-3.40(m, 4H), 6.30-6.70(m, 3H), 8.50(br, 1H)
[실시예 17]
N-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피오닐]모르폴린(화합물 No.99)
에틸 3,4-디아세톡시페닐프로피오네이트와 모르폴린을 사용하여 실시예 14와 같은 처리를 함으로써, N-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피오닐]모르폴린을 얻었다.
융점 : 211-213℃
NMR δ ppm(DMSO-d6) : 2.4-2.7(m, 4H), 3.2-3.6(m, 8H), 6.25-6.60(m, 3H), 8.40(s, 1H), 8.48(s, 1H)
[실시예 18]
N-메틸-N'-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피오닐]피페라진(화합물 No.100)
3,4-디히드록시페닐프로피온산에틸에스테르와 N-메틸 피페라진을 사용하여 실시예 1과 같은 처리를 함으로써, N-메틸-N'-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피오닐]피페라진을 얻었다.
융점 : 190-193℃
NMR δ ppm(DMSO-d6) : 2.00-2.40(m, 7H), 2.40-2.80(m, 3H), 3.20-3.60(m, 5H), 6.40-6.70(m, 3H), 8.60(br, 2H).
[실시예 19]
N-벤질-N'-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피오닐]피페라진(화합물 No.101)
에틸 3,4-디아세톡시페닐프로피오네이트와 N-벤질 피페라진을 사용하여 실시예 14와 같은 처리를 함으로써, N-벤질-N'-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피오닐]피페라진을 얻었다.
융점 : 178, 180℃
NMR δ ppm(DMSO-d6) : 2.20-2.40(m, 4H), 2.40-2.70(m, 4H), 3.20-3.60(m, 6H), 6.30-6.80(m, 3H), 7.20-7.56(m, 4H), 8.56(s, 2H).
[실시예 20]
N-디페닐메틸-N'-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피오닐]피페라진(화합물 No.102)
에틸 3,4-디아세톡시페닐프로피오네이트와 N-디페닐메틸피페라진을 사용하여 실시예 14와 같은 처리를 함으로써, N-디페닐메틸-N'-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피오닐]피페라진을 얻었다.
융점 : 163-164℃
NMR δ ppm(CDCl3) : 2.00-3.00(m, 8H), 3.10-3.70(m, 4H), 4.12(s, 1H), 6.00-7.60(m, 13H).
[실시예 21]
N-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피오닐]-L프롤린 메틸에스테르(화합물 No.103)
(1) 3,4-디아세틸페닐프로피온산 2g을 클로로포름 10ml에 용해하고, 염화티오닐 8.9g을 가했다.
50℃에서 2시간 가열 교반한 다음, 감압하에서 용매를 유거하면, 잔류물로서 미정제 3.4-디아세틸페닐프로피온산 클로라이드가 2.1g 얻어졌다.
더 이상 정제하지 않은채 다음 반응에 사용했다.
(2) L-프롤린메틸에스테르 염산염 1.49g을 클로로포름 15ml에 현탁시키고, 트리에틸아민 3g을 가했다.
빙냉하(1)에서 수득한 프로피오닐클로라이드를 7ml 클로로포름용액을 적하했다.
실온에서 하룻밤 방치한 다음, 50℃에서 가열교반했다.
냉각후 반응액을 빙수 10ml에 쏟고, 클로로포름층을 1N 염산 25ml로 2회, 식염수 25ml 1회 세정했다.
무수황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제했다.
클로로포름 : 메탄올=50 : 1로 유출시키면, 무색유상물로서 N-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피오닐]-L-프롤린메틸에스테르가 1.25g얻어졌다.
NMR δ ppm(CDCl3) : 1.60-2.40(m, 4H), 2.21(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.40-3.10(m, 4H), 3.72(s, 3H), 3.20-3.90(m, 2H), 4.32-4.50(m, 1H), 6.60-7.20(m, 3H).
(3)N-[3-(3,4-디아세톡시페닐)프로피오닐-L-프롤린메틸에스테르 1.0g을 메탄올 5ml에 용해시키고, 빙냉각 5% 암모니아수 10ml을 가하여, 1시간 교반했다.
빙냉하 6N 염산으로 반응액을 약산성으로 한 다음, 클로로포름으로 2회 추출했다.
무수황산나트륨으로 건조시킨다음 용매를 유거하면, 무색유상물로서 N-[3-(3,4-디아세톡시페닐)프로피오닐]-L-프롤린메틸에스테르 0.7g 얻어졌다.
NMR δ ppm(CDCl3) : 1.60-2.30(m, 4H), 2.30-3.00(m, 4H), 3.00-3.60(m, 2H), 3.64(s, 3H), 4.40-4.60(m, 1H), 6.40-6.80(m, 3H), 6.90(br, 1H), 7.60(br, 1H).
[실시예 22]
에틸N-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피오닐]-니페코티네이트(화합물 No.104)
L-프롤린메틸에스테르 염산염 대신에, 니페코트산에틸 에스테르염산염을 사용하여, 실시예 20과 같은 처리를 함으로써 무색유상물로서 N-[3-(3,4-디히드록시페닐)프로피오닐]-니페코트산에틸 에스테르를 얻었다.
NMR δ ppm(CDCl3) : 1.20-1.48(m, 3H), 1.46-2.40(m, 5H), 2.40-3.54(m, 6H), 3.54-5.68(m, 4H), 6.50-7.20(m, 4H), 7.66(br, 1H).
[실시예 23]
[급성독성]
생후 5주된 ddy계의 웅성마우스 1군 10마리를 사용하여 시험하였다.
시험화합물을 0.5% Tween 80에 현탁하여 시험 샘플로 제공했다.
상기 시험화합물을 복강내 투여하여, 1일 및 4일후의 사망수를 측정해서 LD5를 산출했다.
모든 화합물의 LD50치는 100mg/kg 이상이며, 급성독성은 매우 약했다.
[실시예 24]
[마우스 L.M 세포에 대한 NGF 생성.분리촉진작용]
후르카와등의 방법(Y.Furukawa 등 : J.Biol. Chem, 261, 6039-6047(1986))에 따랐다.
즉, -0.5% 펩톤을 첨가한 배지 199(Gibco 사제)로 마우스 L-M 세포를 미리 배양하고, 24-웰 배양 플레이트(Falcon 사제, 웰의 표면적 2.1cm2)에 약 3×104개 세포/웰을 접종하고 3일간 37℃에서 배양하여 콘플루엔시(약106세포/웰)을 완료한 후, 배지를 0.5% 소혈청 알부민(V 분획, Armour 사제)가 첨가된 배지 199(0.5ml/웰)로 교환한다.
상기 유도체 샘플을 소정의 농도로 상기 배지에 포함시키고, 24시간동안 배양한 후 배지중의 NGF 농도를 고감도 ELISA 법(S.Furukawa 등 : J.Neur℃hem, 40, 734-744, 1983)에 의하여 측정한다.
결과는 상기 유도체를 함유하지 않는 배지에서 배양한 NGF 함량에 대해 상기 배지중의 NGF 함량의 증가 배율로 표시한다.
ELISA 법의 검출한계는 0.25pg/ml이고, 대조용 배지중의 NGF농도는, 통상50-200pg/0.5ml/웰이다.
값은 4회 실시한 값의 평균치로서 표시하고 있다.
결과를 표 1-5에 표시한다.
[실시예 25]
[마우스 뇌아스트로글리어세포에 대한 NGF 생성.분비 촉진작용]
아스트로글리어세포는 마우스 전뇌(대뇌)에서 유도하여 웰에 옮겼다.(S.Furukawa 등 : Bio Chem, Biophys.Res.Commun, 136, 57-63. 1986).
즉, 생후 8일째의 마우스뇌를 절취하고, 칼슘, 마그네슘이 없는 인산환충 생리식염수(이하 PBS)로 세정후, 0.25% 트립산함유 PBS 중에서 37℃ 30분간 처리하고, 파스퇴르 피펫으로 조직을 풀어서 현탁액으로 한다.
200×g로 5분간 원심분리하고 세포 및 세포 응집체를 회수한다.
이것을 10% 소태아혈청, 5×10-5유닛/ml의 페니실린, 및 50μg/ml의 스트렙토마이신을 함유하는 달베코 변형 이글배지(DMEM 배지, Gibco 사제)로 옮기고, 3일 마다 동배지를 교환하면서, 10-14일간 배양한다.
컨플루엔시에 달하면 트립신 처리하여 다른 배양기에 재배양했다.
또 2회이상 더 상기 방법을 반복하여 균일한 세포집단으로 한다.
본 실험에 사용하는 것은 항히트글리어 섬유 단백질(GFAP)토끼항 혈정을 사용한 PAP 염색법(퍼옥시다제/항산화제 염색법)으로 97% 이상이 염색되는 세포 집단이고, 이것을 하기 아시트로글리어 세포라 부른다.
아스트로글리어 세포를 24웰 배양플레이트(Falcon 사제, 배양공당의 배양면적 2.1cm2)에 약 43×104개/웰 접종, 10% 소태아 혈청함유 배지에서 3일간 배양하여 완전 콘플루엔시(약 107세포/배양웰)로 한다.
배지를 0.5% 소혈청 알부민 (분획 V) 함유 DMEM 배지에 교환(0.5ml/웰)하여 3일간 배양한다.
또한, 3일간마다 배지교환하여 세포를 배양정지기(quiscent stage)도 유도한다.
표에 제시된 농도의 시험 화합물을 함유하는 동일 배지 0.5ml로 교환하고 24시간후의 배지중의 NGF 농도를 전술한 고감도 ELISA 법에 의하여 측정한다.
결과는 시험 화합물을 함유하지 않는 배지에서 배양한 대조군의 NGF에 대한 증가배수로 표시한다.
본 ELISA의 검출한계는 0.25pg/ml이고, 대조군의 NGF 농도는 통상 1-10pg/0.5ml/웰이었다.
동일하게 4회 실시한 평균값으로 표시하고 있다.
결과를 표 1-5에 제시한다.
쥐의 L-M세포중에서 NGF생성, 분비가 가능한 하기식 화합물의 촉진작용
[표 1]
쥐의 L-M세포중에서 NGF생성, 분비가 가능한 하기식 화합물의 촉진작용
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
[표 2]
쥐의 뇌의 대신경교 세포중에서 NGF생성, 분비가 가능한 하기식의 화합물 촉진작용
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
[표 3]
쥐의 뇌의 대신경교 세포중에서 NGF생성, 분비가 가능한 하기식 화합물 촉진작용
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
[표 4]
쥐의 L-M 세포 및 쥐의 대신경교 세포중에서 NGF생성, 분비가 가능한 하기식 화합물의 촉진작용
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
[표 5]
쥐의 L-M세포 및 쥐의 대신경교 세포중에서 NGF생성, 분비가 가능한 하기식 화합물의 촉진작용
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
주) (1)ph : 페닐기

Claims (2)

  1. 하기식(Ⅰ)로 표시되는 카테콜 유도체 또는 그것의 약학적 허용염.
    Figure kpo00021
    상기식에서 R1은 수소원자 또는 아세틸기고,
    Figure kpo00022
    기 또는
    Figure kpo00023
    기이며, 여기에서 R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 시클로알킬기, 페닐기 또는 벤질기이며, R5은 수소원자, 알킬기, 벤질기, 디페닐, 메틸기 또는 알콕시카르보닐기이고, X는 직접 결합, 산소원자, 질소원자 또는 메틸렌기이며, R3와 R4가 둘다 수소이거나 C1-3알킬인 경우는 제외된다.
  2. 활성성분인 하기식(Ⅱ)로 표시되는 카테콜 유도체를 약학적 허용담체 또는 부형제와 함께 포함하는 중추 신경계 퇴행성 질환의 치료용 약학 조성물.
    Figure kpo00024
    상기식에서,
    Figure kpo00025
    기 또는
    Figure kpo00026
    기이고, R1은 수소원자 또는 아세틸기이며, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 알킬기, 시클로알킬기, 페닐기 또는 벤질기이고, R5는 수소원자, 알킬기. 벤질기, 디페닐메틸기 또는 알콕시카르보닐기이며, X는 직접 결합, 산소원자, 질소원자 또는 메틸렌기이고, R7및 R8는 각각 독립적으로 수소원자, 저급알킬기 또는 저급 알카노일기이며, R9는 수소원자 또는 저급알킬기이고, n은 1, 2 또는 3의 정수이며, 여기에서 R1, R7및 R8이 수소원자이고, n은 정수 2인 경우와 R1및 R7이 수소원자이고 R8이 메틸기이며 n이 정수 2인 경우는 제외된다.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT94121A (pt) * 1989-05-23 1991-02-08 Sankyo Co Processo para a preparacao de derivados fenol para promover o factor de crescimento do nervo humano
JPH0660141B2 (ja) * 1989-09-12 1994-08-10 三井東圧化学株式会社 ジヒドロカフェイン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する治療剤
US5290793A (en) * 1989-09-12 1994-03-01 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Dihydrocaffeic acid derivatives and pharmaceutical preparation containing same
FR2669029B1 (fr) * 1990-11-14 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5643925A (en) * 1991-02-21 1997-07-01 Sankyo Company, Limited Benzene derivatives having NGF production-promoting activity
US5480907A (en) * 1991-05-16 1996-01-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aromatic amide compounds and their production and use
WO1992020645A1 (fr) * 1991-05-20 1992-11-26 Tsumura & Co. Analogues de phellodendrine et suppresseur d'allergie de type iv les contenant en tant qu'ingredients actifs
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
CO5261503A1 (es) * 2000-02-11 2003-03-31 Vertex Pharma Derivados de piperazina y piperidina
EP1856102B1 (en) * 2005-02-28 2009-06-17 Tseti, Ioulia Medicaments for alzheimer
KR100957465B1 (ko) * 2006-08-10 2010-05-14 (주)아모레퍼시픽 히드록시신남산 유도체 화합물과 그 제조방법 및 이를함유하는 화장료 조성물
CN103772239B (zh) * 2009-04-20 2017-04-12 Abbvie 公司 酰胺和脒衍生物和其用途
EP2243479A3 (en) 2009-04-20 2011-01-19 Abbott Laboratories Novel amide and amidine derivates and uses thereof
DE102009031342A1 (de) 2009-07-01 2011-01-05 Daimler Ag Verwendung von Schmierölen mit mikrogekapselten Schmierstoffadditiven, Verwendung derselben in Schmierölen für Kraftfahrzeuge mit Verbrennungsmotor und Verbrennungsmotor mit mikrogekapselte Schmierstoffadditive enthaltenden Schmieröl
FR2964866B1 (fr) * 2010-09-22 2013-03-29 Oreal Utilisation comme antipelliculaire de derives ortho-diphenol, nouveaux composes et composition cosmetique les comprenant
JP6117789B2 (ja) * 2011-09-06 2017-04-19 ノバリック ゲーエムベーハー 親油性ドーパミン誘導体およびその使用
KR101327817B1 (ko) 2012-03-22 2013-11-08 (주)에이씨티 미백 효과를 나타내는 아마이드 유도체의 제조방법 및 상기 아마이드 유도체를 함유하는 화장료 조성물
US9540462B2 (en) 2014-12-05 2017-01-10 Massachusetts Institute Of Technology Catechol-rich polymers from N-substituted maleimides
KR20210005647A (ko) * 2018-04-20 2021-01-14 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 혈액뇌장벽을 통한 전달을 위한 아세틸화된 프로드러그
CN114478296A (zh) * 2022-02-14 2022-05-13 河南旭瑞新材料科技有限公司 一种二氢燕麦生物碱的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4181738A (en) * 1976-11-30 1980-01-01 Cornell Research Foundation, Inc. Catecholamine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4529604A (en) * 1977-03-28 1985-07-16 Smithkline Beckman Corporation N,N-Di-(n-Propyl)dopamine derivatives
US4424205A (en) * 1982-03-18 1984-01-03 The Procter & Gamble Company Hydroxyphenylacetamides having analgesic and anti-irritant activity
NL8501124A (nl) * 1984-04-17 1985-11-18 Glaxo Group Ltd Fenethanolamine-verbindingen, de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten waarvan zij een component vormen.
US4579866A (en) * 1984-05-29 1986-04-01 Usv Pharmaceutical Corp. Phenylacetamides as anti-allergy, anti-asthma and anti-inflammatory agents
GB2178031B (en) * 1985-06-10 1989-07-26 Procter & Gamble Phenylacetic acid amides having anti-inflammatory and analgesic activity
FI874163A (fi) * 1986-09-26 1988-03-27 Mitsui Toatsu Chemicals Katekolderivat samt preparat innehaollande desamma foer haemmande och botande av regressiva sjukdomar i det centrala nervsystemet.

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