KR910004480B1 - 항진균제의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

항진균제의 제조방법
본 발명은 활성화합물의 높은 생체이용도를 나타내므로 1회만 투여하여도 산부인과적 치료효과를 나타내는 항진균성 아졸 유도체의 신규제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
항진균성 아졸 유도체의 여러 가지 제형이 진균에 의한 질 감염 치료용으로 이미 밝혀져 있다. 이러한 제형을 사용하는 경우, 질 감염을 완전히 제거하는데 14일 내지 3일의 치료가 필요하다. 이는 특히 수성매질내에서 단지 부분적으로 용해되는 통상적인 질 제형에 함유된 활성화합물 때문이다.
치료기간을 단축시키기 위하여, 특히 질 배출물내의 유기체를 제거하기 위해, 활성화합물의 특정 저장효과 및 높은 생체이용도가 필요하다. 이를 위한 공지된 제형은 활성화합물의 유효 공급량에서 오직 소량만이 질내의 분비액에 용해되므로 제한된 정도로만 적합하다. 활성화합물의 농도를 더욱 증가시켜서, 단일 투여만으로 치료기간을, 예를들면 하루로 단축시키려면, 활성화합물의 생체이용도가 최적이 되어야 함에 유의해야 한다.
본 발명에 이르러, 매우 미세하게 세분된 형태 바람직하게는 평균입자 직경이 5mμ(마이크로미터)±10%인 평균입자 크기의 활성화합물, 통상적인 제형화 보조제 및/또는 산 및/또는 유기산 및/또는 이의 염을 함유하는 완충계를 함유하는 항진균성 아졸 유도체의 크림제, 포말제 또는 분무제의 제형은 활성화합물의 최적 방출을 나타내고, 따라서 단일 투여로 치료 기간이 단축될 수 있음이 밝혀졌다.
이러한 방법으로 제형화될 수 있는 활성화합물은 항진균 작용을 갖는 모든 유도체, 특히 이미다졸 및 트리아졸 유도체이다. 활성화합물은 본 발명에 따른 제제중에 1 내지 10%, 바람직하게는 5 내지 10%의 양으로 존재한다.
하기 구조식의 화합물은 활성화합물의 예로서 언급될 수 있다.
Figure kpo00001
향진균 작용을 갖는 여러 가지 다른 아졸 유도체는 DE-OS(독일연방공화국 공개공보) 제2,430,039호에 기술되어 있다. 이들도 역시 본 발명에 따른 제제의 활성화합물로서 사용될 수 있다.
특히, 매우 미세하게 세분된 형태, 즉 5mμ(마이크로미터)±10%의 평균입자 크기의 활성화합물을 함유하거나 구조식(II)의 화합물 및 락트산 및 칼슘아세테이트 또는 구조식(I) 및 (III)의 화합물 및 1급 또는 3급 나트륨시트레이트를 함유하는 질 크림제 또는 분무제의 형태는 최적으로 활성화합물을 방출하여, 단일 투여만으로도 질 진균병, 예를 들면 캔디다 종(candida species) 및 토룰로프시스 종(torulopsis species)에 의하여 야기된 진균병을 치유할 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 제형의 형태는 만족할 정도로 무독하다.
또한, 다른 완충계 및/또는 산 또는 산의 염은 단독으로 바람직한 상기 방법에 의해 제형에 영향을 미친다. 이들은 하기와 같다 :
시트르 산/1급 Na 시트레이트/3급 Na 시트레이트
락트산/Na 락테이트
DL 타르타르산/K Na 타르트레이트
아디프 산
아스코르브 산/에틸렌디아민테트라아세트산의 1/2Na염 또는 Na염
푸마르산
글리코콜 완충제
칼륨 수소 프탈레이트 완충제
타르트레이트 완충제(KHC₂H₄O )
포스페이트 완충제
본 명세서에서, 통상적인 제형화 보조제에는 다음이 포함되는 것으로 해석된다.
첫째로, 분산제 또는 분산오일이 적합하다.
다양한 점도의 실리콘오일
지방산 에스테르[예 : 에틸 스테아레이트, 디-n-부틸 아디페이트, 헥실 라우레이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트, 포화된 C16내지 C18지방 알코올과 쇄 길이가 보통인 측쇄 지방산과의 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 쇄 길이 C12내지 C18의 포화 지방 알코올의 카플릴릭/카프릭 에스테르, 이소프로필 스테아레이트, 올레일 올레에이트, 데실 올레에이트, 에틸 올레에이트, 왁스성 지방산 에스테르(예 : 인조 오리 요전선 오일(duck preem gland oil), 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 후자에 관련된 에스테르 혼합물 등]
트리글리세리드(예 : 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 쇄 길이 C8내지 C12의 식물성 지방산 또는 특별히 선택한 다른 천연 지방산과의 트리글리세리드 혼합물, 하이드록실 그룹도 또한 함유할 수 있는 포화되거나 불포화된 지방산의 부분적인 글리세리드 혼합물, C8내지 C10지방산의 모노 글리세리드 등)
지방 알코올(예 : 이소트리데실 알코올, 세틸스테아릴 알코올 또는 올레일 알코올).
지방산(예 : 올레산).
특히 적합한 분산오일은 다음과 같다 : 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 쇄 길이 C 내지 C 의 포화된 지방 알코올의 카프릴릭/카프릭 에스테르, 왁스성 지방산 에스테르(예 : 인조 오리 요전선 오일), 실리콘 오일, 및 이소프로필 미리스테이트/이소프로필 스테아레이트/이소프로필 팔미테이트의 혼합물.
글리세롤, 고점도 파리핀 및 저점도 파라핀.
하기 시약은 본 발명에 따른 시약의 유화제로서 적합하다 : 폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르, 세릴스테아릴 알코올 및 나트륨 세틸스테아릴 설페이트, 폴리에틸렌 스테아레이트, 약 12몰의 에틸렌 옥사이드로 에테르화된 세틸스테아릴 알코올, 약 30몰의 에틸렌 옥사이드로 에테르화된 세틸스테아릴 알코올, 및 25몰의 에틸렌 옥사이드로 에테르화된 C16내지 C18의 지방산 알코올의 콜로이드성 분산 혼합물, 소르비탄 및 글리셀롤 지방산 에스테르, 에톡실화된 캐스터 오일, 및 비-이온성 유화제를 첨가한 세틸스테아릴 알코올.
다른 하기 보조제 및/또는 제형기제는 본 발명에 따른 시약을 제조하는데 사용될 수 있다 : 계면활성제(유화제 및 습윤제를 포함), 예를 들면
1. 음이온성(예 : Na라우릴 설페이트, 지방산 알코올 에테르 설페이트, 및 모노알킬/디알킬 폴리글리콜에테르 오르토포스페이트의 모노에탄올아민 염) ;
2. 양이온성(예 : 세틸트리메틸암모늄 클로라이드) ;
3. 양쪽성(예 : 디-N-Na N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 또는 레시틴).
[실시예 1]
5mμ(마이크로미터)±10%로 미세분쇄된 형태의 클로트리마졸
활성화합물 10.00g
소르비탄 지방산 에스테르 2.00g
폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르 1.50g
인조 경랍 3.00g
세틸스테아릴 알코올 3.50g
이소프로필 미리스테이트 13.50g
벤질 알코올 1.00g
탈염수 65.50g
상(phase) I :
소르비탄 지방산 에스테를 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 일부량, 인조 경랍, 세틸스테아릴 알코올 및 이소프로필 미리스테이트를 70℃이하로 용융시키고, 교반시켜서 혼합한다.
상. II :
벤질 알코올을 물과 혼합하고, 75℃로 비등시키고 냉각시킨다. 상 II를 상 I에 천천히 교반시키고 25℃로 냉각시킨다. 상 III, 즉 폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르의 잔유량을 50℃의 물에 용해시키고, 25℃로 냉각시켜서, 미세분쇄된 클로트리마졸 활성화합물을 가하고, 교반시킨 다음, 현탁시키고, 상 I + II에 가한다.
실시예 2 내지 5의 공정도 유사한 방법으로 수행한다.
[실시예 2]
5mμ(마이크로미터)±10%로 미세분쇄된 비포나졸
활성화합물 10.00g
소르비탄 지방산에스테르 2.00g
폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르 1.50g
인조 경랍 3.00g
세틸스테아릴 알코올 3.50g
이소프로필 미리스테이트 13.50g
락트산 1.00g
Ca 락테이트 0.50g
벤질 알코올 1.00g
탈염수 64.00g
[실시예 3]
5mμ(마이크로미터)±10%로 미세분쇄된 형태의 롬바졸
활성화합물 10.00g
소르비탄 지방산 에스테르 2.00g
폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르 1.50g
인조 경랍 3.00g
세틸스테아릴 알코올 1.00g
이소프로필 미리스테이트 13.50g
락트산 1.00g
3급 Na 시트레이트 1.00g
벤질 알코올 1.00g
탈염수 61.00g
[실시예 4]
5mμ(마이크로미터)±10%로 미세분쇄된 형태의 클로트리마졸
활성화합물 10.00g
소르비탄 지방산 에스테르 2.00g
폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르 1.50g
인조 경랍 3.00g
세틸스테아릴 알코올 3.50g
이소프로필 미리스테이트 13.50g
벤질 알코올 1.00g
1급 Na 시트레이트 0.03g
탈염수 65.47g
[실시예 5]
5mμ(마이크로미터)±10%로 미세분쇄된 형태의 비포나졸
활성화합물 5.00g
소르비탄 지방산에스테르 2.00g
폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르 1.50g
인조 경랍 3.00g
세틸스테아릴 알코올 6.00g
이소프로필 미리스테이트 13.50g
벤질 알코올 1.00g
락트산 0.50g
칼슘 락테이트 0.25g
탈염수 67.25g
상기와 같이 제조한 제형은 고약(applicator)에 충진시킨다.
[실시예 6]
부분 A :
5mμ(마이크로미터)±10%로 미세분쇄된 형태의 클로트리마졸
활성화합물 10.000g
무수 글리세롤 1.000g
1급 Na 시트레이트 0.025g
탈염수 84.775g
솔브롤 M 0.150g
부분 B :
비-이온성 유화제를 첨가한 세틸스테아릴 알코올 2.000g
나트륨 세틸스테아릴 설페이트 1.000g
데실 올레에이트 1.000g
솔브롤 P 0.050g
부분 B를 60℃로 가열시키고 교반시킨다. 부분 A에 대해서, 솔브롤 M을 90℃에서 용해시키고, 60℃로 냉각시킨 다음 글리세롤 및 Na 시트레이트를 첨가한다. 부분 A를 진공하에서 부분 B에 교반시키고, 클로트리마졸을 40℃에서 첨가한 다음, 현탁시키고, 25℃로 냉각시킨다. 알루미늄 양철통에 충진시킨다 : 92부의 유화제 및 8부의 분사가스 12/114(40 : 60).
상기와 같이 제조한 분무제는 거꾸로 한 위치에서 투여한다. 포말제의 부피 약 40 내지 45ml, 트리코피톤(trichophyton)으로 감염된 기니아-피그에 대한 본 발명에 따른 제제의 효능을 시험한다.
본 발명에 따른 제제의 효능을 비교하는데 본 발명자들이 사용하는 시험 모델은 트리코피톤으로 감연된, 평균 체중이 600g인 피어브라이트(pirbright) 백색 기니아-피그이다. 이 동물의 등을 전기 이발기로 면도시켜서 남아 있는 털이 약 1/10mm 길이가 되도록 한다. 트리코피톤 모창균에 의한 감염은 면도된 등에 사부로드 배양액(Sabouraud's nutrient solution)에서 24시간 동안 발아시킨 병원균 포자의 현탁액을 약 2 x 2cm 크기의 넓이로 부드럽게 문질름으로서 수행한다. 1 내지 3 x 105입자의 전염성 진균을 함유하는 유기체의 0.5ml 현탁액을 각각의 동물에 적용한다.
이러한 감염방법을 사용할 때, 피부사상균층의 첫 번째 징후는 감염 2 내지 3일후에 피부의 발적 및 비늘로서 나타난다. 피부사상균증은 비처리된 동물에서 감염된지 약 14일후에 최고로 뚜렷하게 나타난다 : 염증이 일어나는 비늘 가장자리 부위내에서의 외피에 대한 탈모 및 출혈크기.
시험할 제형은 감염후 이틀째에, 동물의 감염 발적부위에 국소적으로 1회 적용하고, 뿔 약주걱을 사용하여 부드럽게 문지른다.
각각의 경우에서 0.5g의 제형, 즉 50g의 활성화합물을 적용한다. 감염의 과정은 감염후 20일까지 매일 검정한다.
시험의 결과는 하기 표에서 명백하다.
Figure kpo00002
XXXX : 매우 우수한 효과
XXX : 우수한 효과
XX : 보통의 효과
X : 빈약한 효과
0 : 효과 없음

Claims (7)

  1. 향진균성 아졸 유도체를 5mμ(마이크로미터)±10%의 평균입자 크기로 분쇄하고, 분쇄된 아졸 유도체 1 내지 10%(향진균제 기준)를 실온 내지 70℃의 온도에서 통상적인 제형화 보조제 및/또는 산 및/또는 유기산 및/또는 이의 염을 함유하는 완충계의 혼합물중에서 처리함을 특징으로 하여, 향진균제를 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 활성화합물로서 하기 구조식의 클로트리마졸을 함유함을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00003
  3. 제 1 항에 있어서, 활성화합물로서 하기 구조식의 비포나졸을 함유함을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00004
  4. 제 1 항에 있어서, 활성화합물로서 하기 구조식의 롬바졸을 함유함을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00005
  5. 제 1 항에 있어서, 항진균제가 크림제임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 항진균제가 분무제임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 항진균제가 활성화합물을 현탁된 형태로 함유함을 특징으로 하는 방법.
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