KR900008115B1

KR900008115B1 - 4-아미노부티르산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR900008115B1
Application number: KR1019830000903A
Authority: KR
Inventors: 나오도 요네다; 기미아끼 하야시; 요오이찌 스가와라; 쇼오이찌 하리가야
Original assignee: 다나베 세이야구 가부시기가이샤; 마쓰바라 이찌로오
Priority date: 1983-03-07
Filing date: 1983-03-07
Publication date: 1990-10-31
Also published as: KR840004062A

Abstract

내용 없음.

Description

4-아미노부티르산 유도체의 제조방법

본 발명은 새로운 4-아미노부티르산 유도체와 그 제조방법에 관한 것이다. 좀더 상술하면, 뇌대사 또는 고차(高次) 뇌기능 장애의 회복제로 유용한 일반식:

(상기 식에서 R¹은 탄소수 1-8개의 직쇄 또는 측쇄인 알킬기이다)의 4-아미노부티르산 유도체 또는 그것의 약제로서 사용 가능한 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

호판텐산칼슘[화학명:D-(+)-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸부티르아미도)부티르산칼슘]이 경도정신발육지연, 뇌염후유증, 뇌성마비 등에 수반되는 기능항진, 주의력 저하, 언어장애, 의지박약 등의 각종 증상을 경감시키고 따라서 뇌대사 또는 고차 뇌기능 장애의 회복을 위한 치료제로 유용하는 것은 공지되었다.

호판텐산칼슘이 경구로 투여된 때에는 그것은 유리 호판텐산의 형태로 생체내에(예를 들면, 혈장중에 또는 뇌내에) 존재한다는 사실을 기초로 하여 본 발명가들은 각종의 유사 화합물들을 연구한 결과 경구로 투여된 상기의 일반식(I)의 새로운 화합물들은 호판텐산칼슘에 비해 혈액과 뇌에 매우 잘 흡수되고 더 높은 수준의 생체유효성(bioavailability) 또는 더 긴 작용기간(duration of action)을 보여준다는 것을 발견하였다. 따라서 그것들은 뇌대사 또는 고차 뇌기능 장애의 회복을 위한 의약으로서 유용하다.

본 화합물들의 특정한 예는 R¹이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2차-펜틸, 3차-펜틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 1 내지 8개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 측쇄의 알킬기인 일반식(I)의 화합물들이다. 적당한 예로서는 R¹이 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 3차-부틸, 2,2-디메틸프로필 또는 1-에틸프로필기와 같이 3 내지 5개의 탄소원자들을 가지고 있는 측쇄의 알킬기인 일반식(I)의 화합물들이 있다. 특히 바람직한 화합물들은 D-4-[N-(4-이소부티릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산과 D-2-[N-(4-이소발레로일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산이다. 이러한 화합물들은 결정형태로 얻을 수 있어 바람직하다.

본 발명의 화합물(I)은 다음과 같은 과정을 거쳐 제조될 수 있다: A) R¹은 앞서 정의한 것과 같고, R²는 촉매환원에 의해 제거될 수 있는 기(예를 들면, 벤질, p-메톡시벤질, p-클로로벤질, 또는 p-니트로벤질기)인 일반식:

인 4-아미노부티르산 에스테르를 촉매환원시키거나, 또는 B) 일반식:

의 4-아미노부티르산 유도체를 R¹이 앞서 정의한 것과 같은 일반식:

R¹COOH (IV)

의 카르복시산의 반응 유도체와 반응시킨다.

상기 제조방법의 과정을 좀더 상술하면 다음과 같다.

(방법 A)

반응계에 수소가스를 도입하며 적당한 용매내에서 촉매 존재하에 출발화합물(II)을 촉매환원시킨다. 이에 사용되는 촉매의 예를 들면, 팔라듐-블랙, 팔라듐-탄소 등이 있고, 용매의 예를 들면, 저급알칸올류(예를들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올), 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 이 용매들의 물과의 혼합물이 있다.

상기의 반응은 일반적으로 1 내지 10 기압하에서 0 내지 60℃의 온도에서 바람직하게는 1 내지 3 기압하에서 10 내지 30℃의 온도에서 실시한다.

(방법 B)

출발화합물(III)과 화합물(IV)의 반응 유도체를 적당한 용매내에서 염기의 존재하에 반응시킨다. 화합물(Ⅲ)은 염의 형태(예를 들면, 그것의 칼슘염)로 사용될 수 있다. 화합물(IV)의 반응 유도체는 종래의 어떠한 유도체라도 좋으나, 바람직하게는 그것의 산무수물 또는 산할로겐화물이 더욱 좋다. 상기 염기의 예를 들면, 수산화 알칼리금속류(예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨), 탄산 알칼리금속류(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨), 중탄산 알칼리금속류(예를 들면, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 유기 3급 아민류(예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, p-디메틸아미노피리딘) 등이 있다. 상기 용매의 예를 들면, 테트라히드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 벤젠, 초산에틸, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 물 등이 있는데, 이들은 단독으로 사용될 수도 있고 또는 이것들의 혼합물로 사용될 수도 있다.

상기의 반응은 보통 -15 내지 50℃, 바람직하게는 0 내지 20℃의 온도에서 실시한다.

본 발명의 화합물(I)은 분자내에 하나의 부제탄소를 함유하므로 두개의 광학이성질체를 포함한다. 본 발명은 또한 이러한 이성질체들을 포함한다. 이러한 이성질체 중에, 부제탄소가 D-배치를 가지고 있는 화합물들이 의약적인 사용을 위해 특히 바람직하다.

상기의 방법에서 사용되는 출발화합물(II) 역시 새로운 것이며 다음의 방법에 의해 제조될 수 있다.

R²는 앞서 정의한 바와 같은 일반식:

의 4-아미노부티르산 에스테르를 R¹이 앞서 정의한 바와 같은 일반식:

R¹COOH (IV)

의 카르복시산의 반응 유도체와 반응시킨다.

화합물(V)와 카르복시산의 반응 유도체(IV)의 반응은 바람직하게는 적당한 용매(예를 들면, 테트라히드로 푸란, 디옥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 벤젠, 초산에틸, 디메틸에테르, 메틸에틸에테르, 물 또는 이것들의 혼합물) 내에서 염기(예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린 또는 p-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 3급 아민류; 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 무기염기류)의 존재 또는 부재하에 -15 내지 50℃의 온도에서 실시한다.

화합물(V)는 4-[N-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸-n-부티릴)아미노]-n-부티르산의 금속염이나 유기아민염을 일반식: R²X (R²는 앞서 정의한 바와 같고, X는 염소, 불소 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자이다)의 화합물과 반응시킴으로써 또는 R²가 앞서 정의한 바와 같은 일반식:

H₂N - (CH₂)₃COOR²(VI)

의 4-아미노-n-부티르산 에스테르를 2,4-디히드록시-3,3-디메틸-n-부티르산의γ-락톤과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물(I)은 유리산의 형태로 또는 그것의 약제로 사용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 이 염의 적당한 예로서는 칼슘염, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 마그네슘염, 리진염, 오르니틴염 또는 아르기닌염 등이 있다.

화합물(I) 또는 그것의 약제로 사용 가능한 염은 바람직하게는 예를 들면, 정제, 환제, 분말, 캡슈울 또는 과립과 같은 고체 제제, 그리고 용액, 현탁액 또는 유탁액과 같은 액체 제제 등의 종래의 제제로 경구로 투여될 수 있다(그러나, 비경구적인 경로로 투여될 수도 있다). 그러한 제제들은 예를 들면 일반식(I)의 화합물 또는 그것의 약제로 사용 가능한 염을 탄산칼슘, 인산칼슘, 옥수수전분, 감자 전분, 락토 오스, 활석, 그리고 마그네슘 스테아레이트와 같은 종래의 담체 또는 희석제와 혼합하는 등의 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다.

화합물(I) 또는 그것의 약제로 사용 가능한 염의 투여량은 치료하고자 하는 질병의 종류, 환자의 나이 및 체중, 질병의 심한정도 그리고 투여경로에 따라 변하지만, 보통 경구투여를 위해서는 1 내지 20mg/kg/일, 바람직하게는 2 내지 10mg/kg/일의 범위내이다.

본 발명의 화합물(I) 또는 그것의 약제로 사용 가능한 염이 투여되는 때에는 다음과 같은 생체실험에 의해 확인된 바와 같이 혈액과 뇌내에서 높은 농도를 보여준다.

실험 1.

생후 7주된 체중 약 200g의 SD-숫컷 쥐들(한 그룹은 4마리로 구성됨)을 하룻밤 동안 굶겨서 이용한다. 각각의 쥐에 시험화합물을 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스 용액에 현탁시킨 현탁액 2ml를 위 존데(stomach sonde)로 경구 투여한다(시험화합물의 투여량:389.4μmole/kg, 호판텐산칼슘/100mg/kg에 상승함). 투여후 1시간 또는 2시간 경과 후에 쥐들의 모든 경동맥을 절단하여 혈액을 채집한다. 각각의 쥐의 혈액을 원심분리(2,800r.p.m.,15분)하여 혈장을 분리한다. 혈장(0.1ml) 내의 호판텐산의 농도를 가스 크로마토그라피와 질량분석법으로 측정한다. 그 결과를 표 1에 기술하였다.

[표 1]

주 :

화합물번호 1:D-4-[N-이소부티릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산.

화합물번호 2:D-4-[N-(4-이소발레릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산.

대조 화합물:D-4-[N-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸-n-부티릴)아미노]-n-부티르산 칼슘.

실험 2.

생후 7주일 된 체중 약 200g의 SD-숫컷 쥐들을 하룻밤 동안 금식시켜서 사용한다(한 그룹은 4마리로 구성됨). 실험화합물을 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 용액에 현탁시킨 현탁액(2ml)을 각각의 쥐에 위 존데를 사용하여 경구로 투여한다(실험화합물의 투여량 : 389.4μmole/kg, 100mg/kg의 호판텐산 칼슘에 상응함). 투여후 두시간 또는 세시간 경과후, 대뇌를 적출하여 생리식염수로 세척한다. 그 대뇌에 용적으로 9배의 물을 부가한 후 빙냉하에서 균등기로 1분간 균질화하고 4℃에서 한시간 동안 10,000r.p.m.으로 원심분리한다. 상청(1ml,0.1g의 대뇌에 상당함) 내의 호판텐산의 농도를 가스 크로마토그라피와 질량 분석계로 측정한다. 그 결과는 표2에 나타내었다. 실험화합물은 실험 1에서 사용된 것과 같다.

[표 2]

상기의 실험결과에서 명백한 바와 같이 389.4μmole/kg의 투여량으로 경구로 투여된 때에는 본 발명의 화합물, D-4-[N-(4-이소부티릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴]-n-부티르산과 D-4-[N-(4-이소발레일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산은 호판텐산 칼슘을 투여한 때보다 약 1.2 내지 1.9배 높은 혈장내의 호판텐산의 농도를 보여주며, 또한 호판텐산 칼슘을 투여한 때보다 약 1.5 내지 2.2배 높은 대뇌 내의 호판텐산의 농도를 보여준다.

뿐만 아니라, 본 발명의 화합물(I)은 독성이 낮아서 안전하게 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물, D-4-[N-(이소부틸옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-부티르산과 D-4-[N-(4-(이소발레릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산은 생쥐에 대해 약 2,000mg/kg의 최대 내성을 보여준다(상기의 최대 내성은 실험화합물을 생쥐들에게 투여하고 48시간 후에 사망한 생쥐들을 관찰함으로써 측정한다; 최대 내성이란 생쥐들을 죽게 하는 투여량 보다 극히 적은 투여량을 뜻한다). 따라서 본 발명의 화합물은 투여된 때에는 생체내에서 호판텐산으로 전환되고 호판텐산 칼슘에 비해 높은 안전성과 함께 혈액 및 뇌에서의 호판텐산의 높은 농도를 보여주므로 뇌대사 및 고차 뇌기능장애의 회복을 위한 의약으로서 유용하다.

본 발명은 다음과 같은 실시예들에 의해 예시되나, 그것들은 본 발명의 영역을 한정하는 것은 아니다.

실시예 1

(1) D-4-[N-2,4-디히드록시-3,3-디메틸-n-부티릴)아미노]

n-부티르산 벤질(5g)을 테트라히드로푸란(50ml)에 용해하고 거기에 피리딘(3g)을 첨가한다. 테트라히드로푸란(5ml)에 염화이소부티릴(1.8g)을 넣은 용액을 상기 혼합물에 0-5℃에서 교반하며 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 감압하에서 농축한다. 생성된 잔유물을 에틸아세테이트에 용해하고 이 용액을 희석염산, 물, 중탄산나트륨 수용액 및 포화식염수로 차례로 세척한다. 에틸아세테이트 용액을 건조시키고 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(용매 ; 클로로포름 ; 에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 무색의 점성유상물(粘性油狀物)인 D-4-[N-(4-이소부티릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴) 아미노]-n-부티르산벤질(3.6g, 59.2%)을 얻는다.

(2) D-4-[N-이소부티릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(3.4g)을 메탄올(34ml)에 용해시키고, 거기에 팔라듐블랙(30mg)을 첨가한다. 이 혼합물을 상압하의 실온에서 촉매 환원시킨다. 반응 후에, 반응혼합물을 여과하여 불용물질을 제거하고 여액을 감압하에서 농축한다. 잔유물을 에틸아세테이트-n-헥산으로부터 재 결정화하여 무색 프리즘인 D-4-[N-(4-이소부티릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(2.0g, 76.3%)을 얻는다. 융점 73-75℃,

이 생성물을 에틸아세테이트와 이소프로필에테르 혼합물 중에서 재 결정 조작을 반복해서 융점 82 내지 83.5℃의 무색 프리즘 형태로 수득한다.

[α]_D ²²+37.4°(C=1,에탄올)

이 혼합물을 실온에서 약 40분간 교반한다. 이 반응혼합물을 여과하여 불용물질을 제거하고 여액을 감압하에서 농축한다. 잔유물을 n-헥산으로 처리하여 무색 분말인 D-4-[N-(4-이소부티릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산 칼슘(0.85g, 80.0%)을 얻는다.

[α]_D ²¹+28. 3°(C=1, 에탄올)

실시예 2

(1) D-4-[N-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(5.0g), 테트라히드로푸란(55ml), 피리딘(3g)과 염화이소발레릴(2.1g)을 사용하여 실시예 1(1)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색의 점성유상물인 D-4-[N-(4-이소발레릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(4.0g, 63.5%)을 얻는다.

(2) D-4-[N-(4-이소발레릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(3.8g) 메탄올(38ml) 및 팔라듐블랙(30mg)을 사용하여 실시예 1(2)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색 프리즘인 D-4-[N-(4-이소발레릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(2.1g, 70.9%)을 얻는다. 융점 84-86℃,

(3) D-4-[N-(4-이소발레릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(1.0g), 에탄올(20ml), 수산화칼슘(0.13g) 및 물(2ml)을 사용하여 실시dP 1(3)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색의 분말인 D-4-[N-(4-이소발레79.2%)을 얻는다.

실시예 3

(1) D-4-[N-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(5.0g), 테트라히르로푸란(55ml), 피리딘(3g) 및 염화이소헥산오일(2.3g)을 사용하여 실시예 1(1)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색의 점성유상물인 D-4-[N-(4-이소헥산오일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(4.8g, 73.1%)을 얻는다.

(2) D-4-[N-(4-이소헥산오일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(4.0g) 메탄올(40ml) 및 팔라듐블랙(40mg)을 사용하여 실시예 1(2)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색의 점성유상물인 D-4-[N-(4-이소헥산오일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(2.9g,92.2%)을 얻는다.

실시예 4

(1) D-4-[N-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(4.0g), 테트라히드로푸란(45ml), 피리딘(2.4g) 및 염화비발로일(1.8g)을 사용하여 실시예 1(1)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색 점성유상의 D-4-[N-(4-피발로일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(3.0g, 47.6%)을 얻는다.

(2) D-4-[N-(4-피발로일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(2.8g), 메탄올(28ml) 및 팔라듐블랙(30mg)을 사용하여 실시예 1(2)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색 결정인 D-4-[N-(4-피발로일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(1.1g, 50.4%)을 얻는다. 융점 79-82℃, 아세트산에틸과 n-헥산의 혼합물로부터 재 결정화한다.

실시예 5

(1) D-4-[N-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(4.0g), 테트라히드로푸란(45ml), 피리딘(2.4g) 및 염화 3,3-디메틸-n-부티릴(2.0g)을 사용하여 실시예 1(1)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색의 끈끈한 유상물질인 D-4-[N-(4-(3,3-디메틸-n-부티릴)옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(3.7g, 71.0%)을 얻는다.

(2) D-4-[N-(4-(3,3-디메틸-n-부티릴)옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(3.5g), 메탄올(35ml) 및 팔라듐블랙(40mg)을 사용하여 실시예 1(2)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색 결정인 D-4-[N-(4-(3,3-디메틸-n-부티릴)옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(2.2g, 79.7%)을 얻는다. 융점 102-104℃.

실시예 6

(1) D-4-[N-(4-3,3-디메틸-n-부티릴)옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(4.0g), 테트라하이드로푸란(45ml), 피리딘(2. 4g) 및 염화 2-에틸 -n-부티릴(2.0g)을 사용하여 실시예 1(1)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색의 점성유상물인 D-4-[N-(4-(2-에틸-n-부티릴)옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(2.5g, 47.9%)을 얻는다.

(2) D-4-[N-(4-(2-에틸-n-부티릴)옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(2.4g), 메탄올(24ml) 및 팔라듐블랙(30mg)을 사용하여 실시예 1(2)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색의 점성유상물인 D-4-[N-(4-(2-에틸-n-부티릴)옥시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(1.7g, 90.1%)을 얻는다.

(3) D-4-[N-(4-(2-에틸-n-부티릴)옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(1.0g), 에탄올(20ml), 수산화칼슘(130mg) 및 물(2ml)을 사용하여 실시예 1(3)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색의 분말인 D-4-[N-(4-(2-에틸-n-부티릴)옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산칼슘(0.18g, 76.6%)을 얻는다.

실시예 7

D-4-[N-(4-(2,2-디히드록시-3,3-디메틸-n-부티릴)아미노]-n-부티르산칼슘·1/2 수화물(hemihydrate)(5.2g)을 물(20ml)에 용해시키고 여기에 1N 수산화나트륨 수용액(40ml)과 이소부티르산 무수물(6.4g)을 빙냉하에서 약 30분에 걸쳐 교반하며 동시에 적가한다. 이때 반응용액의 pH는 8-9로 유지한다. 부가를 끝낸후 이 반응혼합물을 같은 온도에서 40분간 더 교반한다. 이 반응혼합물을 아세트산에틸로 세척하고 수성층을 10% 염산으로 산성화한 후 아세트산에틸로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 아세트산에틸-n-헥산으로부터 재 결정화하여 무색 결정인 D-4-[N-(4-이소부티릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(2.3g, 37.4%)을 얻는다.

이 생성물의 물리화학적 특성은 실시예 1(2)에서 얻은 생성물의 그것과 같다.

실시예 8

D-4-[N-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸-n-부티릴)아미노]-n-부티르산칼슘·1/2 수화물(5.2g), 이소발레르산 무수물(7.4g) 및 1N 수산화나트륨 수용액(30ml)을 사용하여 실시예 7에 기술된 것과 같은 방법으로 무색 결정인 D-4-[N-(4-이소발레릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(1.9g, 29.6%)을 얻는다. 이 생성물의 물리화학적 특성은 실시예 2(2)에서 얻어진 생성물의 그것과 동일하다.

실시예 9

(1) D-4-[N-(2,4-히드록시-3,3-디메틸-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(4.0g)을 테트라하이드로푸란(30ml)에 용해시키고 여기에 피리딘(2ml)을 부가한다. 테트라하이드로푸란(5ml)에 염화아세틸(1.2g)을 넣은 용액을 이 혼합물에 빙냉하에서 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 감압하에서 농축한다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 이 용액을 희석염산, 물, 중탄산나트륨 수용액, 그리고 염류용액으로 순차적으로 세척한다. 아세트산에틸 층을 건조시키고 감압하에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피(용매; 클로로포름 : 아세트산에틸=4:1)로 정제하여 무색의 점성유상물인 D-4-[N-(4-아세톡시-3,3-디메틸-2-디히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(2.3g, 50.9%)을 얻는다.

(2) D-4-[N-(4-아세톡시-3,3-디메틸-2-디히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(2.0g)을 메탄올(20ml)에 용해시키고 여기에 팔라듐블랙(20mg)을 부가한다. 이 혼합물을 대기압하의 실온에서 촉매환원시킨다. 반응이 끝난 후, 이 반응혼합물을 여과하여 불용물질을 제거하고 여액을 감압하에서 농축하여 무색의 점성유상물인 D-4-[N-(4-아세톡시-3,3-디메틸-2-디히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(1.38g, 91.6%)을 얻는다.

실시예 10

(1) D-4-[N-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(4.0g), 테트라하이드로푸란(35ml), 피리딘(2ml) 및 염화프로피온일(1.4g)을 사용하여 실시예 9(1)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색의 점성유상물인 D-4-[N-(4-프로피온일옥시-3,3-디메틸-2-디히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(2.2g, 46.9%)을 얻는다.

(2) D-4-[N-(4-프로피온일옥시-3,3-디메틸-2-디히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(2.0g) 메탄올(20ml) 및 팔라듐블랙(20mg)을 사용하여 실시예 9(2)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색의 점성유상물인 D-4-[N-(4-프로피온일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(1.46g, 95.7%)을 얻는다.

실시예 11

(1) D-4-[N-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(4.0g), 테트라하이드로푸란(35ml), 피리딘(2ml) 및 염화 n-부티릴(1.6g)을 사용하여 실시예 9(1)에 기술된 것과 같은 방향으로 무색의 점성유상의 D-4-[N-(4-n-부티릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(2 .9g, 59.6%)을 얻는다.

(2) D-4-[N-(4-n-부티릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(2.0g) 메탄올(20ml) 및 팔라듐블랙(20mg)을 사용하여 실시예 9(2)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색의 점성유상인 D-4-[N-(4-n-부티릴옥시-3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(1.48g, 96.0%)을 얻는다.

실시예 12

(1) D-4-[N-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(4.0g), 테트라하이드로푸란(35ml), 피리딘(2ml) 및 염화 n-발레릴(1.8g)을 사용하여 실시예 9(1)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색 결정인 D-4-[N-(4-n-발레릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(3.0g, 59.5%)을 얻는다.

(2) D-4-[N-(4-발레릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(2.6g), 메탄올(30ml), 및 팔라듐블랙(30mg)을 사용하여 실시예 9(2)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색의 점성유상인 D-4-[N-(4-발레릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(1.9g, 93.8%)을 얻는다.

(3) D-4-[N-(4-발레릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(0.9g)을 메탄올(10ml)에 용해시키고 여기에 L-리신(0.41g)을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 이 반응혼합물을 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물을 n-헥산으로 처리하고 생성된 분말을 여과에 의해 수집하여 무색의 분말인 D-4-[N-(4-발레릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산·L-리신 염(1.13g, 86.3%)을 얻는다. 융점 130-133℃, [α]_D ²⁰+25.5°(C=1, 에탄올)

(4) D-4-[N-(4-n-발레릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(1.0g)을 메탄올(10ml)에 용해시키고 여기에 수산화칼슘(0.12g)과 물(5ml)을 부가한다. 이 혼합물을 실온에서 교반한 후, 감압하에서 농축한다. 잔류물에 에탄올을 부가하고 이 혼합물을 감압하에서 농축 건조시켜 무색분말인 D-4-[N-(4-n-발레릴옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산칼슘(1.0g, 94.3%)을 얻는다.

실시예 13

(1) D-4-[N-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(4.0g), 테트라하이드로푸란(35ml), 피리딘(2ml) 및 염화 n-헥산오일(2.0g)을 사용하여 실시예 9(1)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색의 점성유상물인 D-4-[N-(4-헥산오일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(3.2g, 61.4%)을 얻는다.

(2) D-4-[N-(4-n-헥산오일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(2.0g), 메탄올(20ml) 및 팔라듐블랙(20mg)을 사용하여 실시예 9(2)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색의 점성유상물인 D-4-[N-(4-헥산오일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(1.35g, 85.9%)을 얻는다.

[α]_D ²⁰+27.6°(C=1, 에탄올)

(3) D-4-[N-(4-n-헥산오일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(1.0g) L-리신(0.44g) 및 메탄올(10ml)을 사용하여 실시예 12(3)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색분말인 D-4-[N-(4-n-헥산오일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산·L-리신염(1.3g, 90.2%)을 얻는다. 융점 131-134℃

실시예 14

(1) D-4-[N-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(4.0g), 테트라하이드로푸란(35ml), 피리딘(2ml) 및 염화 n-헵탄오일(2.2g)을 사용하여 실시예 9(1)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색의 점성유상물인 D-4-[N-(4-n-헵탄오일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(2.5g, 46.4g)을 얻는다.

(2) D-4-[N-(4-n-헵탄오일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(1.8g), 메탄올(20ml) 및 팔라듐블랙(20mg)을 사용하여 실시예 9(2)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색의 점성유상물인 D-4-[N-(4-n-헵탄오일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(1.3g, 91.1%)을 얻는다.

실시예 15

(1) 4-[N-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(4.0g), 테트라하이드로푸란(35ml), 피리딘(2ml) 및 염화 n-옥탄오일(2.4g)을 사용하여 실시예 9(1)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색의 점성유상물인 D-4-[N-(4-n-옥탄오일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(2.2g, 39.6%)을 얻는다.

(2) D-4-[N-(4-n-옥탄오일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(1.4g)메탄올(20ml) 및 팔라듐블랙(15mg)을 사용하여 실시예 9(2)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색의 점성유상물인 D-4-[N-(4-n-옥탄오일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(1.05g, 93.8%)을 얻는다.

실시예 16

(1) D-4-[N-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(4.0g), 테트라하이드로푸란(35ml), 피리딘(2ml) 및 염화 n-노난오일(2.6g)을 사용하여 실시예 9(1)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색의 점성유상물인 D-4-[N-(4-n-노난오일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(3.9g, 68.0%)을 얻는다.

(2) D-4-[N-(4-n-노난오일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴) 아미노]-n-부티르산벤질(2.0g), 메탄올(20ml) 및 팔라듐블랙(20mg)을 사용하여 실시예 9(2)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색의 점성유상물인 D-4-[N-(4-n-노난오일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(1.4g, 86.9%)을 얻는다.

(3) D-4-[N-(4-n-노난오일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산(0.9g) 메탄올(10ml) 및 L-리신(0.35g)을 사용하여 실시예 12(3)에 기술된 것과 같은 방법으로 무색 분말인 D-4-[N-(4-n-노난오일옥시-3,3-디메틸-2-히드록시-n-부티릴)아미노]-n-부티르산·L리신염(1.15g, 91.8%)을 얻는다. 융점 159-161℃

[α]_D ¹⁸+22.9°(C=0 .5, 에탄올)

참고예

(1) D-4-[N-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸-n-부티릴)아미노]-n-부티르산칼슘(100g)을 물(500ml)에 용해시키고 이 용액을 산성형 이온교환수지의 컬럼에 통과시킨 후 컬럼을 물로 세척한다. 유출액과 세척액을 혼합시키고 거기에 디시클로헥실아민(71g)을 부가한다. 그 혼합물을 에테르로 세척하고, 수성층을 감압하에서 농축한다. 잔류물을 아세트산에틸로부터 결정화한다. 침전된 결정들을 여과에 의해 분리하고 에테르로 세척하고 무색의 분말인 D-4-[N-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸-n-부티릴)아미노]-n-부티르산디시클로헥실아민염(122g, 75.6%)을 얻는다.

(2) D-4-[N-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸-n-부티릴)아미노]-n-부티르산디시클로헥실아민염(121g)을 브롬화벤질(50g) 및 디메틸포름아미드(700ml)와 혼합하고 이 혼합물을 약 60℃에서 6시간 동안 교반한다. 이 반응혼합물을 여과하여 불용물질을 제거하고 여액을 감압하에서 농축한다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고 이 용액을 희석황산, 염류용액, 중탄산나트륨 수용액, 그리고 염류용액 순으로 차례대로 세척한다. 아세트산에틸층을 건조시키고 감압하에서 증발 건조시켜 엶은 황색의 유상물인 D-4-[N-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸-n-부티릴)아미노]-n-부티르산벤질(66g, 69.9%)을 얻는다.

Claims

다음 일반식(II)의 4-아미노부티르산 유도체를 촉매환원시키고, 또 필요한 경우 그 생성물을 약제학적 허용 염으로 전환시키는 단계로 구성되는 다음 일반식(I)의 4-아미노부티르산 유도체 또는 이의 약제학적 허용 염의 제조방법.

상기 일반식 (I)과 (II)에서, R¹은 1개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고, R²는 촉매환원에 의해 제거될 수 있는 기이다.
다음 일반식(Ⅲ)의 4-아미노부티르산 유도체를 다음 일반식(IV)의 카복실산 반응유도체와 반응시키고 또 필요한 경우 그 생성물을 약제학적 허용 염으로 전환시키는 단계로 구성되는 다음 일반식(I)의 4-아미노부티르산 유도체 또는 이의 약제학적 허용 염의 지제조방법.

상기 일반식(I),(Ⅲ) 및 (IV)에서, R¹은 1개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이다.