KR900001620B1 - 페노바비탈 및 카밤아제핀 공액체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은, 효소 트레이서(tracer)로 유용한 신규의 하기 일반식(I)의 페노바비탈 및 카밤아제핀 공액체(conjugates), 특히 페노바비탈-티오포스포네이트 및 카밤아제핀-티오포스포네이트 공액체의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R2는 구조식(A) 및 (B)중에서 선택되고:
Z는 생물학적으로 허용되는 반대 이온이고, n 및 m은 각각 독립적으로 2 내지 6의 정수이고, R 및 R1은 각 각 독립적으로 저급 알킬기이며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 5의 저급알킬(예를들면, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 3급-부틸등)이다.
미합중국 특허 제4,273,866호에는 , 시험 샘플을, 배위자 유사-비가역(analog -irreversible) 효소 억제제 공액체 뿐만 아니라 배위자 및 배위자 유사-비가역 억제제 공액체에 결합가능한 결합-단백질과 혼합하여, 시험 샘플 중의 배위자의 존재를 측정하는 방법이 기술되어 있다. 상기 특허에 기술된 바와 같이, 결합-단백질에 의해 결합된 배위자 유사-비가역 효소 억제제 공액체의 양은 배위자 시험 샘플의 양과 관련된다. 그러므로 , 상기 특허에 기술된 것과 같은 방법은 ,여러 의약품, 호르몬 및 유사 생물학적 유체의 양을 측정하기 위한 , 편리한 면역 시험 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 특허에 기술된 면역 시험 방법에 사용할 수 있는 신규의, 페노바비랄 및 카밤아제핀의 공액체에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 것으로서, 용어 ＂생물학적으로 허용되는 반대 이온＂은 ＂Z＂로 표현되는 음이온으로, 예를들면, 클로로, 요오드, 메틸술페이트, 테트라플루오로보레이트 등이다.
본 발명의 화합물은 혈청 또는 혈장중의 페노바비탈 및 카밤아제핀의 측정을 위한 면역 시험에서 아세틸콜린에스테라제에 대한 트레이서로서 유용하다. 이러한 화합물들은, 예를들어, 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용된 미합중국 특허 제4,273,866호에 기술된 면역 시험 방법에 사용될수 있다.
본 발명의 화합물은 표준 합성 방법을 사용하여 제조된다. 예를들면, 페노바비탈의 측정을 위한 면역시험에서 아세틸콜린에스테라제에 대한 트레이서로서 유용한 화합물은 다음과 같이 제조된다.
먼저, 5-히드록시 페노바비탈 동족체를 포스겐과 반응시켜, 하기 반응식으로 예시된 바와 같이 ,상응하는 아세틸 클로라이드 유도체를 형성시킨다.
독립된 공정으로서, n-부톡시카보닐-보호된 포스포네이트를, 미합중국 특허 제4,273,866호의 방법에 따라, 하기 반응식으로 예시한 바와 같이, 상응하는 트리플루오로아세트산염으로 전환시키다.
그다음,포스포네이트의 트리플루오로아세트산염을 페노바비탈의 아세틸클로로 유도체와 반응시켜, 하기 구조식( IV)의 화합물을 생성시킴으로써, 페노바비탈의 아미드유도체를 제조한다 :
또 하나의 예로서, 카밤아제핀의 측정을 위한 면역 시험에서 아세틸콜린에스테라제에 대한 트레이서로서 유용한 화합물은 다음과 같이 제조된다.
먼저, 이미노스틸벤을 포스겐과 반응시켜, 하기 반응식으로 예시된 바와 같이, 상응하는 아세틸 클로하이드 유도체를 형성시킨다:
독립적 공정으로서, n-부톡시카보닐-보호된 포스포네이트를, 미합중국 특허 제4,273,866호의 방법에 따라, 하기 반응식으로 예시한 바와 같이, 상응하는 트리플루오로아세트산염으로 전환시킨다 :
그 다음, 하기 반응식으로 예시된 바와 같이, 생성물(IIA)와 (IIIA)를 아민 염기의 존재하에서 반응시킨다.
마지막으로, 최종 단계로서, 화합물(IVA)를 실버 테트라플루오로보레이트와 같은 루이스산 촉매의 존재하에서, 요오드화 알킬, 바람직하게는 요오드화 메틸과 반응시켜, 본 발명의 화합물을 생성시킨다.
상기에서 지적한 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 미합중국 특허 제4,273,866호에 기술된 방법에 따라, 페노바비탈 또는 카밤아제핀에 대한 면역시험에 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 사용시, 혈청 견본중의 페노바비탈 또는 카밤아제핀을, 페노바비탈 또는 카밤아제핀에 대한 특정 항체,아세틸콜린에스테라제 효소, 본 발명의 페노바비탈 또는 카밤아제핀 동족체, 통상적으로 아세틸-베다-(메틸티오)클로린 요오다이드인 효소기질 및 시약과 혼합하여, 보통 5,5′-디티오비스-(2-니트로벤조)산인 크로모겐(chromogen)생성물을 생성시킨다. 본 분야에 숙련된 자들에게 공지된 바와 같이, 혈청견본중에 존재하는 페노바비탈 또는 카밤아제핀 및 페노바비탈 또는 카밤아제핀 동족체는 항체상의 제한된 수의 결합 부위에 대해 경쟁적으로 작용하며, 각각의 결합정도는 그들 각각의 농도에 비례한다.
신속하고 비가역적으로 결합되지 않는, 본 발명의 페노바비탈 또는 카밤아제핀 동족체는 효소를 억제하며 항체에 의해 결합된 동족체는 효소에 대한 억제 효과를 상실한다. 그러므로, 억제되는 효소 활성의 양은 혈청견본 중의 페노바비탈 또는 카밤아제핀의 농도에 관련된다.
전술한 특허에 기술된 바와 같이, 이러한 효소활성은 비색법으로 측정할 수 있다. 활성효소는, 더 반응하여 크로모겐 생성물을 생성시키는 기질을 활성화 시킨다. 그러므로, 분광광도 흡수 기록으로 혈청 견본중에 존재하는 페노바비탈 또는 카밤아제핀의 양을 표시할 수 있다.
면역시험은 주위온도에서 수행할 수 있지만, 본 분야에 숙련된 자들에게 공지된 바와 같이, 주위온도 내지 생리학상의 온도에서 용이하게 수행할 수 있다. 반응시간은 온도 및 시약 희석도에 따라 변한다.
지금까지는 본 발명의 기본 개념을 기술하였으며, 이제, 하기 실시예에서 페노바비탈 또는 카밤아제핀 공액체를 제조하는 본 발명의 실시를 설명하고자 한다.
[실시예 1]
본 실시예는 페노바비탈 공액체의 제조를 설명한다.
5-히드록시에틸-5-페노바비투루산(4.0g)을 새로 희석시킨 테트라하이드로푸란에 첨가한다. 포스겐 기체를, 상기 물질이 모두 가용화될 때까지, 10분동안 상기 용액에 통과시킨다. 질소 기체를 1시간 동안 상기 용액에 통과 시키고, 배기에 의해 용매를 제거한다. 잔류물을 진공하에서, 건조시켜, 백색고체(II)4.6g(92%)을 수득한다. 부톡시카보닐 티오포스네이트(V,1.4g)을 염화메틸렌(4ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산(4ml)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨다. 용매를 제거하여, (VI)의 정량적 생성물(1.4g)을 오일상으로 수득한다.
화합물(VII, 2.1g)을 염화 메틸렌에 용해시키고 pH 9까지 트리에틸아민을 첨가한다. 클로로포르메이트(II, 1.5g)을 첨가하고 반응물을 2시간동안 교반시킨다. 반응혼합물을 염수, 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여, (VII) 1.3g을 오일상으로 수득하다.
화합물(VII, 1.1g)을 염화 메틸렌(4ml)에 용해시키고 요오드화 메틸(4ml)를 첨가한다. 실버 테트라플루오로보레이트(0.5g)을 첨가하고 반응혼합물을 실온에서 30내지 45분 동안 교반시킨다. 요오드화은을 여과에 의해 제거하고 용매를 제거하여, 조(粗)(VIII)를 수득한다. 75/25/0.01몰 메탄올-물-트리플루오로아세트산으로 용리시키는 Waters Prep 500A 유니트 상에서 정화시켜,(VII)0.61g을 수득한다.
상기 화합물은 3.5×108리터 몰-1분-1의 아세틸 콜린에스테라제의 억제에 대한 2차 반응 속도 상수를 갖는 것으로 측정되었다.
[실시예 2]
본 실시예는 카밤아제핀 공액체의 제조를 설명한다.
이미노스틸벤(10g)을 톨루엔이 첨가하고 현탁액으로 교반시킨다. 포스겐 가스를, 이미노스틸벤이 모두 용해될때까지 상기 용액에 통과 시킨다. 15분동안 포스겐을 계속 통과시키면서, 용액을 환류시킨다. 포스겐 통과를 중지하고, 냉각시키면서 1시간동안 질소를 용액에 통과시킨다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고 건조시켜, 상응하는 N-클로로아세틸 유도체(IIA) 5.7g을 수득한다.
부톡시카보닐 티오포스네이트(VA 4.0g)을 염화메틸렌(10ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산(10ml)를 첨가하고 그용액을 0℃에서 30분동안 교반시킨다. 용매를 제거하여,(VIA)의 정량적 생성물을 그의 트리플루오로아세트산염 형태의 오일상으로 수득한다.
클로로포름아미드(IIA,2,55g)을 염화메틸렌에 용해시키고 염화메틸렌중에 티오포스포네이트(VIA, 2.02g)을 첨가한다. 반응물을, 트리에틸아민을 사용하여 pH를 9로 유지하면서, 6시간동안 실온에서 교반시킨다. 용액을 물로 세척하여, 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 용리시키는 실리카겔상에서 크로마토그라피하여, (VIIA) 2.7g을 수득한다.
화합물(VIIA, 2.5g)을 염화메틸렌(5ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 요오드화메틸(5ml)를 첨가한후 실버 테트라플루오로보레이트(1.22g)을 첨가한다. 용액을 30분동안 교반시키면서, 실온으로 데운다. 요오드화은을 여과하고 용매를 제거한다. 2개의 역상 칼럼상에서 80/20/0.01몰 메탄올-물-트리플루오로아세트산으로 용리시키는 Waters Prep 500A 유니트상에서 잔류물을 정화시켜, (VIIIA)1.56g을 수득한다.
상기 화합물은 1.8×108리터몰-1분-1의 아세틸콜린에스테라제의 억제에 대한 2차 반응속도 상수를 갖는 것으로 측정되었다.
본 분야에 숙련된 자들에게 공지된 바와 같이 생물학적으로 허용되는 반대이온은, 반응의 최종단계에서 사용된 루이산으로 부터 유도된다. 실버 테트라플루오로보레이트 대신에, 본분야에 숙련된 자들에게 공지된 음이온으로서 클로로, 요오드 및 황산 메틸기를 함유하는 금속염을 포함하는 기타 루이산을 사용하며, 상응하는 생물학적으로 허용되는 반대이온을 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 범주(특히, 하기 청구 범위)를 벗어남이 없이, 공정, 제형 및 용도의 세부에 여러 가지 변화 및 변형을 가할수 있다.
Claims (15)
- 부톡시카보닐-보호된 포스포네이트의 트리플루오로아세산 염을 페노바비탈의 아세틸클로로 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I-1)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, Z는 생물학적으로 허용되는 반대이온이고, n은 2 내지 6의 정수이고, m은 2 내지 6의 정수이며, R 및 R1은 각각 독립적으로 저급알킬이다. - 제1항에 있어서, n이 6이고, m이 2이고 R이 부틸이며 R1이 메틸인 방법.
- N-부톡시카보닐-보호된 포스포네이트의 트리플루오아세트산염을 카밤아제핀의 아세틸클로로유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I-2) 의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, Z는 생물학적으로 허용되는 반대이온이고, n은 2 내지 6의 정수이며, R 및 R1은 각각 독립적으로 저급알킬이다. - 제3항에 있어서, n이 6이고, R이 에틸이며 R1이 메틸인 방법.
- 제1항에 있어서, Z가 클로로, 요오드, 황산 메틸 및 테트라플루오로보레이트 이온중에서 선택되는 방법.
- 제2항에 있어서, Z가 테트라플루오로보레이트 이온인 방법.
- 제5항에 있어서, Z가 테트라플루오로보레이트 이온인 방법.
- 하기 일반식(I-1)의 화합물
상기식에서 Z가 생물학적으로 허용되는 반대이온이고, n 및 m은 각각 독립적으로 2내지 6의 정수이며, R 및 R1은 각각 독립적으로 저급알킬 이다. - 제8항에 있어서, n이 2이고 m이 6인 화합물.
- 제8항에 있어서, R이 부틸 그룹인 화합물.
- 제8항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
- 제8항에 있어서, n이 2이고, m이 6이며, R이 부틸이고, R1이 메틸인 화합물.
- 제8항에 있어서, Z가 클로로, 요오드, 메틸 설페이트 및 테트라플루오로보레이트 이온으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
- 제12항에 있어서, Z가 테트라플루오로보레이트 이온인 화합물.
- 제3항에 있어서, Z가 클로로, 요오드, 황산메틸 및 테트라플루오로보레이트 이온중에서 선택되는 방법.
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