KR890004687B1 - 생물학적 활성 서방출성 조성물 - Google Patents

생물학적 활성 서방출성 조성물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

생물학적 활성 서방출성 조성물
본 발명은 생물학적으로 활성인 거대분자 및 탄수화물의 수용액을 포함하는 생물학적으로 활성인 조성물을 포함한다.
본 발명의 조성물은 용액, 분산액 및 페이스트로 비경구 투여할때 성장호르몬의 서방출(Slow release)을 제공하는 것을 발견하였다.
본 발명은 수용성 또는 수분산성 탄수화물 중합체 또는 탄수화물 중합체들의 혼합물 및 생물학적으로 활성인 거대분자 및 물 또는 완충액 또는 제약학적 및 약리학적으로 수용가능한 용매로 구성된 비경구 투여를 위한 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 투여 조성물로 구성된 생물학적으로 활성인 거대분자의 투여 및 혈액수준 유지방법을 포함한다. 본 발명은 또한 젖소에 본 발명의 조성물을 비경구 투여하는 것으로 구성된 목장의 젖소에 우유 생산성을 증진시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 생물학적으로 활성인 거대분자는 예를들면 성장호르몬, 소마토메딘(somatomedin), 성장 인자, 및 다른 생물학적 단편을 포함한다. 이러한 거대 분자는 예를들면 소, 양, 말, 돼지의 성장 호르몬 및 인간 성장 호르몬을 포함한다. 그러나 다른 생물학적으로 활성인 거대분자, 인슐린 같은 것도 본 발명의 범위내에 사용될 수 있다.
덱스트란 및 전분 같은 탄수화물은 지금까지 단백질 같은 고분자량 물질을 흡수하는 그들의 능력에 대해 불활성인 것으로 여겨졌다. 이것의 한예로서, 덱스트란이, 공유적으로 가교결합된 구체(sphere)(Sephadex, Pharmacia AB)의 제조에 사용될 수 있음이 언급되었다. 이러한 구체는, 필요로 하는 매트릭스에 단백질의 낮은 비특이적 흡수로 매우 높이 공급되는 단백질의 정제 및 화학적 특성화에 사용할 수 있다.
그러나, 본 발명에서 성명된 바와같이, 몇몇 탄수화물은 용액에서 강하고, 탄수화물과 얻어진 단백질 사이에서 상호작용이 언급되지 않았다. 이러한 상호작용은 매우 강하고, 고농도의 강한 분리 물질이 탄수화물 및 단백질 사이의 상호작용을 끊는데 필요하다.
본 발명에 사용하기에 바람지한 중합체는 덱스트란, 덱스트린, 알기네이트, 전분 및 분절된 전분, 글리코겐, 풀루란, 아가로스, 셀룰로오즈, 키토산, 카타게난, 및 합성 생중 합체 같은 탄수화물 중합체 뿐만 아니라 크산탄고무, 구아고무, 토쿠스트 콩고무, 아라비아 고무, 트라가간트 고무 및 카라야 고무와 같은 고무, 그 유도체 및 그 혼합물을 포함한다. 이러한 탄수화물 중합체, 폴리사카라이드 또는 올리고사카라이드 또는 그 유도체로 분류되는 여러가지는 생체계에 불활성인 바람직한 성질을 갖는다 ; 즉, 이들은 잘 특성화되어 있고 비독성이다 ; 이들은 보통의 경로를 따라 몸으로부터 배설된다 ; 또 그 수용성 및 수분산성 성질에 기인하여, 수성의 조성물로 쉽게 투여할 수 있다. 이러한 중합체의 수용성이라는 용어는 콜로이드성 용액 및 분산액의 범위를 포함하는 것을 의미한다.
본 발명 조성물에 사용될 적당한 용매는 NaH2PO4.H2O(0.025몰), Na2HPO4(0.025몰) 및 pH 7.1로 조절된 NaCl(0.15몰)을 포함하는 인산염 완충 염수(PBS) ; 및 Na2CO3(0.025몰), NaHCO3(0.025몰) 및 pH 9.4로 조절된 NaCl(0.15몰)을 포함하는 탄산염 완충 염수(CBS) ; 및 염수를 다른 제약학적 또는 약리학적으로 수용가능한 물 혼합성 용매와 단일하게 결합한 것을 포함한다.
비경구 투여를 위한 생물학적 조제물에 빈번히 사용되는 제약학적 및 약리학적으로 수용가능한 용매는 알코올, 글리콜, 에스테르 및 아민의 여러가지 용액을 포함한다. 이러한 용매는 본 발명의 조성물에 사용할 수 있음이 발견되었다.
본 발명은 복합체내에 소수성 또는 친수성 상호작용을 간섭하는 소수성 또는 친수성 물질과 함께, 수용액내에 탄수화물과 단백질의 복합체 형성을 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 포함한다. 더우기 복합체 형성은 여러가지 소수성 또는 충전성 분으로 탄수화물을 유도체화 하는 것을 기술한 참고문헌에서 이미 잘 알려진 방법으로 효과를 얻을 수 있다. 소수성 유도체의 예는 콜레스테롤 또는 시바크롬 블루우, 또는 황산 또는 아미노기와 같은 충전기로 언급될 수 있다.
그러므로, 복합체 형성시에 복합체내에 소수성 또는 친수성 상호작용에 영향을 미치는 여러가지 소수성 및/ 또는 친수청 물질을 사용하여 복합체 형성에 영향을 주는 것이 바람직하다.
더우기, 산, 에스테르, 유기 할로겐화 암모늄, 황화물, 알코올, 아민, 아닐리드 또는 유기수은 화합물과 같은 안정제 및 방부제를 부피에 대한 중량을 기준으로 0.2%까지의 농도로 본 발명 조성물에 첨가하여 그 안정성을 개선할 수 있다. 본 발명 조성물의 바람직한 안정제는 디히드로초산 및 그염, (나트륨염이 가장 바람직함) ; 살리실아닐리드 ; 소르빈산 및 그 염(칼륨염이 가장 바람직함) ; 질산나트륨 및 아질산 나트륨을 포함한다.
소수성 상호작용을 끊는 세정제를 사용하여, 몇몇 탄수화물에서 이러한 형태의 상호작용이 우세한 것으로 나타났다. 본 발명에 따르는 복합체는 50nm 이하의 크기를 갖지만 이에도 불구하고 복합체 결합 단백질은 ELISA 결정을 통하여, 항체의 도움으로 검출해 낼수 없다. 다각형 항체는 단백질과 결합할 수 없고 이것은 단백질이 탄수화물에 가려진 것을 암시한다.
놀라웁게도, 동물에 주사한 후, 10일 후에 복합체의 계속적이고 균일한 분리가 얻어지기 때문에, 상기 언급한 가려짐에도 불구하고 단백질은 계속 그 생물학적 활성을 갖는다는 것이 발견되었다. 생체내에서의 분리는 생체내의 세정제계의 도움으로 예를들면, 복합체내의 소수성 또는 친수성 상호작용에 영향을 주는계로 얻을 수 있다. 대체적으로 복합체를 제조할때 복합체의 분리를 용이하게 하기 위해 세정제 같은 물질을 첨가할 수 있다.
본 발명의 바람직한 조성물은, 중량 기준으로 0.25/1.0-100.0/1.0 비의 생물학적으로 활성인 거대분자에 대한 용해성 탄수화물 중합체로 구성되어 있다. 용매에 대한 용해성 탄수화물 중합체의 비는 당연히 사용된 용매 및 탄수화물의 용해도 따라 변할 것이다. 생물학적으로 활성인 거대분자에 대한 용해성 탄수화물 중합체의 비가 1.0/1.0-100/1인 이들 바람직한 조성물에 물 또는 완충된 염수내의 수성 페이스트 또는 용액으로서 투여될 수 있다. 수용성 중합체의 높은 비율이 사용될 수도 있다. 수용액 또는 완충된 염수용액의 양은 탄수화물 중합체 및 완충 염수용액의 pH에 따른 그 용해 특성에 따라 변한다. 탄수화물 중합체에 대한 물의 비가 0.83 : 1∼40 : 1인, 약 pH3.0-pH10.0의 pH 범위의 생체내에 투여된 본 발명의 수성 조성물은 생체내에서 생물학적으로 활성인 거대분자의 증가된 수준을 유지하고 투여하는데 효과적이다.
본 발명의 특히 바람직한 조성물은 소의 성장호르몬 및 물, 수성 완충용액 또는 염수와 함께 덱스트린 ; 덱스트란 ; 미국특허 4,357,423에 기술된, 글루코오스, 갈락토오스, 만노오스, 클루쿠론산 및 푸코오스의 헤테로폴리 사카라이드 (생중합체 PS-87 Lever Brothers Company) 및 크산탄 고무와 로쿠스트 콩고무의 혼합물을 포함한다.
본 발명을 하기의 제한하지 않는 실시예로 더욱 상세히 설명한다.
[실시예1]
소의 성장호르몬 조성물(수성)의 제조
25℃에서 50센티포이즈의 점도를 갖는 25% 분산액 형태로서 산성의 성질을 갖는 낮은 점도의 옥수수 덱스트린(18g)과 소의 성장 호르몬(0.18g)을, 균질 페이스트가 얻어질 때까지 탄산염 완충 염수[pH ; 9.4(Na2CD30.025몰 ; NaHCO30.025몰 ; NaCl 0.15몰)]15ml과 혼합하였다.
[실시예2]
본 발명 성장호르몬 조성물의 젖소내에서의 평가
젖을 제공하는 9마리의 젖소를, 각기 3마리로 구성되는 3개의 군으로 나누었다. 시험 전반에 걸쳐서 모든 젖소들에게 1일에 25-30kg의 우유를 생산하기에 적합한 낙농용 농축물, 알팔파 건초 및 옥수수 사일리지를 동일한 할당량으로 먹였다. 이들 젖소에게 1주일 동안은 아무런 처리도 하지말고, 매일매일의 우유 생산성 및 소의 성장호르몬 혈액수준을 3마리로 된 각 동물군에 대하여 얻었다. 하기표 1에 나와있는 실험적 처리는 2, 3 및 4주 동안에 투여한 것이며, 소의 성장호르몬 혈액 수준은, 확립된 방사면역 분석과정에 의하여, 주사한지 2, 4 및 6시간후에 측정하고 그 후에는 매일 측정한 것이다.
[표1]
투여처리
A. 대조시험-3마리의 젖소.
B. 덱스트린 용액내의 bGH, 1주에 한번 bGH 175mg씩-3마리의 젖소
C.완충된 염수내의 bGH, 매일매일 bGH 25mg씩-3마리의 젖소
모든 주사는 피하로 투여한다.
하기표Ⅱ에 요약되어 있는 이들 실험의 결과는, 소의 성장호르몬의 서방출성을 제공하는데 있어서의 본 발명 조성물의 효력을 입증해 주는 것이다. 본 발명의 다른 조성물들을 사용하면 비교되는 결과가 얻어진다.
하기표Ⅲ에는 이들 동물의 우유 생산성이 요약되어 있는데, 이는 이들 조성물로 처리된 동물의 우유 생산성을 증가시키는 위한 본 발명 조성물의 효력을 입증해 주는 것이다.
[표 Ⅱ]
소의 성장호르몬의 평균1혈액수준(나노그람/ml)
Figure kpo00001
13마리의 동물에 대한 평균값(소수 두자리 이하는 반올림 시켰음)
[표Ⅲ]
주간 평균1우유 생산성
Figure kpo00002
1세마리의 젖소에 대한 평균값
2전처리 수준에 비하여 증가된 표준화 증가율
[실시예3]
본 발명 조성물의 양(sheep)속에서의 서방출성
실시예 1 과 본질상 같은 과정을 이용하여 하기표Ⅵ에 나오는 조성물들을 2군의 양(3마리를 한군으로 함)에 투여했다. 매일매일의 혈액 샘플들을 5일의 주기동안에 수득하여 전술한 바와같이 bGH 혈액수준을 분석했다. 하기표V에 요약되어 있는 이들의 시험의 결과는, 성장호르몬을 연장된 시간동안 혈액내에서 높은 수준으로 유지시키기 위한 본 발명 조성물의 효력을 입증해주는 것이다.
[표 Ⅳ]
투여되 조성물
Figure kpo00003
[표 Ⅴ]
양속에서의 소의 성장호르몬 평균1혈액수준(ng/ml)
Figure kpo00004
1세마리의 동물에 대한 평균값
[실시예 4]
본 발명 조성물의 양속에서의 서방출성
실시예 2 와 본질상 같은 과정을 이용하여 하기표Ⅵ에 나오는 조성물들을 2군의 양(3마리를 한군으로함)에 투여했다. 5일간은 매일매일 혈액 샘플들을 수득하고 그 이후에는 정기적으로 수득하여 전술한 바와같이 bGH혈액수준을 분석했다. 하기표 Ⅶ에 요약되어 있는 이들의 시험의 결과는 성장호르몬을 연장된 시간동안 혈액내에서 높은 수준으로 유지시키기 위한 본 발명 조성물의 효력을 입증해 주는 것이다.
[표 Ⅵ]
투여된 조성물
Figure kpo00005
[표 Ⅶ]
양속에서의 소의 성장호르몬 평균1혈액수준(ng/ml)조성물
Figure kpo00006
1세마리의 동물에 대한 평균값
[실시예 5]
본 발명 조성물의 양속에서의 서방출성
실시예 2 와 본질상 같은 과정을 이용하여 하기표Ⅷ에 나오는 조성물들을 2군의 양(3마리를 한군으로함)에 투여했다. 5일간은 매일매일 혈액 샘플들을 수득하고 그 이후에는 정기적으로 수득하여 전술한 바와같이 bGH혈액수준을 분석했다. 하기표Ⅸ에 요약되어 있는 이들의 시험의 결과는 성장호르몬을 연장된 시간동안 혈액내에서 높은 수준으로 유지시키기 위한 본 발명 조성물의 효력을 입증해 주는 것이다.
[표 Ⅷ]
투여된 조성물
Figure kpo00007
[표 Ⅸ]
양속에서의 소의 성장호르몬 평균1혈액수준(ng/ml)
Figure kpo00008
1세마리의 동물에 대한 평균값
[실시예 6]
본 발명 조성물의 양속에서의 서방출성
실시예 2와 본질상 같은 과정을 이용하여 하기표Ⅹ에 나오는 조성물들을 2군의 양(3마리를 한군으로 함)에 투여했다. 5일간은 매일매일 혈액 샘플들을 수득하고 그 이후에는 정기적으로 수득하여 전술한 바와같이 bGH혈액 수준을 분석했다. 하기표 XI에 요약되어 있는 이들의 시험의 결과는 성장호르몬을 연장된 시간동안 혈액내에서 높은 수준으로 유지시키기 위한 본 발명 조성물의 효력을 입증해주는 것이다.
[표 X]
투여된 조성물
Figure kpo00009
2물에 분산%/용해된 bGH, 프로필렌 글리콜에 분산된고무, 및 현탁액에 첨가된 수용액
[표 XI]
양속에서의 소의 성장호르몬 평균1혈액수준(ng/ml)
Figure kpo00010
[실시예 7]
목장 젖소에서 본 발명의 성장호르몬 조성물의 평가
수유 젖소를 4 또는 5마리의 군으로 나누었다. 시험하는 동안, 젖소에게 옥수수 사일리지, 알팔파 건초 및 충분한 낙농 농축물의 동일한 양을 먹여서 하루에 25-30kg의 우유를 생산하게 하였다. 젖소를 2주간 처리하지 않고 매일매일의 우유 생산수준을 각 동물군으로부터 얻었다. 하기표 XII에 요약되어 있는 시험처리를 3주간 투여하고 처리된 동물과 처리하지 않은(대조) 동물의 군에 대한 우유 생산성 자료를 매일 기록했다.
[표 XII]
투여처리
Figure kpo00011
하기표 XIII에 요약되어 있는 이러한 실험의 결과는 이들 동물의 우유 생산성을 요약한 것이며, 본 조성물로 처리된 동물의 우유 생산성을 연장된 시간동안 증가시켜 주는 본 조성물의 효력을 입증하는 것이다.
[표 XIII]
우유 생산성에 있어서, 비처리 대조시험에 비하여 증가된 매일매일의 평균 증가율(백분율)
Figure kpo00012
34마리의 젖소에 대한 평균
45마리의 젖소에 대한 평균
[실시예 8]
덱스트란 PZ/9(Reppe, Vaxjo) 1.2g을 물1ml속에 넣고 가열에 의해 용해시켰다. 실온으로 된 용액에 다소의 성장호르몬 100μl(150mg/ml)을 첨가했다. 조심스럽게 혼합한 후 ELISA법을 이용하여 소의 성장호르몬을 측정했다. 결과 단지 약 5%의 호르몬이 첨가된 것을 검출할 수 있었다. 세정제 트리톤 ×100을 첨가할때, 증가시켜 더 많은 세정제를 첨가하면 더 많은 호르몬이 검출되었다. 세정제 농도 4%에서 모든 첨가된 호르몬이 검출될 수 있고, 이것은 단백질과 탄수화물의 강한 복합체 형성을 나타내었다. 세정제 트리톤 X-100은 강한 소수성 상호작용의 분리가 필요한 생화학적 작업에 사용되었다. 이러한. 능력을 갖고 있지 않은 세정제(예를들면 트윈 80)를 첨가하면, 상당하는 복합체 분리가 나타나지 않았다.
[실시예 9]
실시예 8의 방법에 의해 제조된 혼합물을 어떤 형태의 세정제도 첨가하지 않고 5일간 생리학적 완충액(PBS)에 보존하면, 첨가된 호르몬의 단지 1%가 5일째에 검출되었다. 4%트리톤 용액을 첨가하면, 실시예 5에 나타난 바와같이 첨가된 호르몬 100%를 검출할 수 있다.
[실시예 10]
실시예 8의 혼합물을 여러가지 고농도의 트리톤 ×100을 연속적으로 첨가하여 4일간 보존하면, 0.05%의 농도를 첨가하였을때 약 5%의 호르몬이 분리된 것이 ELISA결정에 의해 검출되었다. 0.08%의 농도에서는 약 15%의 호르몬이 5일후에 방출되었고, 0.25%의 농도에서는 약 20%의 호르몬이 분리되었고, 1%의 농도에서의 약 30%의 호르몬이 복합체로부터 분리되었다.
[실시예 11]
탄수화물로서 0.35g/ml농도의 덱스트란 T500(Pharmacia AB, Uppsala)을 사용하면, 실시예 9에 기술된 것과 유사한 분리가 나타난다.
[실시예 12]
실시예 8 또는 11에 기술된 것과 같이 방사능 표식된 호르몬을 함입하고, 방사능 물질의 양을 50nm여과기를 통하여 여과한 후 결정하면, 50%의 방사성이 여과기를 통과한 결과가 나왔다. 이것은 절반의 호르몬이 여과기를 통과했음에도 불구하고, 이것의 단지 10%만이 ELISA방법에 의해 검출되고 호르몬의 90%는 감추어지고 ELISA의 항체에 도달하지 못했음을 나타낸다. 이 결과는 단백질과 항체사이에 연합이 얻어질 수 없기 때문에, 호르몬이 검출에 가려지거나 감추어진 것을 나타낸다.
[실시예 13]
실시예 8의 혼합물을 성장호르몬을 생성하지 않는 하이폭스(hypox) 쥐에 1회주사로 주사하면, 7일간 계속적인 성장을 보인다. 이 경우에 주사한 호르몬의 총량은 2mg이다. 같은 양을 복합체를 형성하지 않고 탄수화물과 함께 주사하면 쥐는 처음 24시간 동안 빠른 성장을 보였으나 이후에 쥐는 체중이 감소되었다.

Claims (17)

  1. 덱스트란, 덱스트린, 전분, 셀룰로오스, 카라게난, 헤테로폴리 사카라이드, 크산탄고무, 구아고무, 로쿠스트콩고무 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 수용성 또는 수분산성 탄수화물 중합체 또는 탄수화물 중합체들의 혼합물 ; 소의 성장호르몬, 양의 성장호르몬, 말의 성장호르몬 및 돼지의 성장호르몬으로 구성되는 군으로부터 선택되는 생물학적으로 활성인 거대분자 ; 및 물, 수성 완충 용액, 염수, 제약학적 또는 약리학적으로 수용가능한 용매 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매의 혼합물로서, 이때, 생물학적으로 활성인 거대분자에 대한 탄수화물 중합체의 중량비가 0.25/1.0-100/1이고, 탄수화물 중합체에 대한 용매의 중량비가 0.83/1.0-40/1인 것을 특징으로 하는 생물학적 활성 서방출성 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 생물학적 활성의 거대분자가 복합체로 존재하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 혼합물이 복합체로 존재하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 복합체내 소수성 또는 친수성 상호작용을 간섭할 수 있는 4중량% 이하의 세정제 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 탄수화물 중합체가 전분 또는 덱스트린인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 탄수화물 중합체가 덱스트린이고 ; 거대분자가 소의 성장호르몬이며 ; 용매가 물 또는 수성 완충 용액인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 탄수화물 중합체가 글루코오스, 갈락토오스, 만노오스, 글루쿠론산 및 푸코오스의 헤테로폴리사카라이드이고 ; 거대분자가 소의 성장호르몬이며 ; 용매가 물 또는 수성 완충 용액인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 탄수화물 중합체가 크산탄고무 및 로쿠스트콩고무의 혼합물이고 ; 거대분자가 소의 성장 호르몬이며 ; 용매가 물 또는 수성 완충 용액인 조성물.
  9. 덱스트란, 덱스트린, 전분, 셀룰로오스, 카라게난, 헤테로폴리 사카라이드, 크산탄고무, 구아고무, 로쿠스트콩고무 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 수용성 또는 수분산성 탄수화물 중합체 또는 탄수화물 중합체들의 혼합물 ; 소의 성장호르몬, 양의 성장호르몬 말의 성장호르몬 및 돼지의 성장호르몬으로 구성되는 군으로부터 선택되는 생물학적으로 활성인 거대분자 ; 및 물, 수성 완충용액, 염수, 제약학적 또는 약리학적으로 수용가능한 용매 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매의 혼합물(이때, 생물학적으로 활성인 거대분자에 대한 탄수화물 중합체의 중량비가 0.25/1.0-100/1이고, 탄수화물 중합체에 대한 용매의 중량비가 0.83/1.0-40/1임)로 구성되는 생물학적 활성 서방출성 조성물을 가축에게 생물학적으로 활성인 거대분자를 기준으로 25mg-350mg의 양으로 사료와 함께 주사 투여하는 것으로 구성된, 가축내 성장호르몬의 생물학적 활성 거대분자를 투여하고 그의 상승된 혈액 수준을 유지하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 탄수화물 중합체가 덱스트린이고, 거대분자가 소의 성장호르몬이며, 용매가 물 또는 수성 완충 용액인 방법
  11. 제 9 항에 있어서, 탄수화물 중합체가 글루코오스, 갈락토오스, 만노오스, 글루쿠론산 및 푸코오스의 헤테로폴리사카라이드이고, 거대분자가 소의 성장호르몬인 방법.
  12. 제 9 항에 있어서, 탄수화물 중합체들의 혼합물이 크산탄고무 및 로쿠스트콩고무이고, 거대분자가 소의 성장호르몬인 방법.
  13. 덱스트란, 덱스트린, 전분, 셀룰로오스, 카라게난, 헤테로폴리 사카라이드, 크산탄고무, 구아고무, 로쿠스트콩고무 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 수용성 또는 수분산성 탄수화물 중합체 또는 탄수화물 중합체들의 혼합물 ; 소의 성장호르몬, 양의 성장호르몬, 말의 성장호르몬 및 돼지의 성장호르몬으로 구성되는 군으로부터 선택되는 생물학적으로 활성인 거대분자 ; 및 물, 수성 완충 용액, 염수, 제약학적 또는 약리학적으로 수용가능한 용매 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매의 혼합물(이때, 생물학적으로 활성인 거대분자에 대한 탄수화물 중합체의 중량비가 0.25/1.0-100/1이고, 탄수화물 중합체에 대한 용매의 중량비가 0.83/1.0-40/1임)로 구성되는 생물학적 활성 서방출성 조성물을 가축에게 증가된 중체량을 유지시키기에 효과적인 양으로 사료와 함께 주사 투여하는 것으로 구성된, 가축내 증체량을 증가시키는 방법.
  14. 덱스트란, 덱스트린, 전분, 셀룰로오스, 카라게난, 헤테로폴리 사카라이드, 크산탄고무, 구아고무, 로쿠스트콩고무 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 수용성 또는 수분산성 탄수화물 중합체 또는 탄수화물 중합체들의 혼합물 ; 소의 성장호르몬, 양의 성장호르몬, 말의 성장호르몬 및 돼지의 성장호르몬으로 구성되는 군으로부터 선택되는 생물학적으로 활성인 거대분자 ; 및 물, 수성 완충 용액, 염수, 제약학적 또는 약리학적으로 수용가능한 용매 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매의 혼합물(이때, 소의 성장호르몬에 대한 탄수화물 중합체의 중량비가 0.25/1.0-100/1이고, 탄수화물 중합체에 대한 용매의 중량비가 0.83/1.0-40/1임)로 구성되는 생물학적 활성 서방출성 조성물을 젖소에게 소의 성장호르몬을 기준으로 25mg-350mg의 양으로 사료와 함께 주사 투여하는 것으로 구성된 젖소내 우유 생산성을 증가시키는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 탄수화물 중합체가 덱스트린인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 탄수화물 중합체가 글루코오스, 갈락토오스, 만노오스, 글루쿠론산 및 푸코오스의 헤테로폴리사카라이드인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 탄수화물 중합체가 크산탄고무 및 로쿠스트콩고무의 혼합물인 방법.
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