KR880002416B1 - 3-(5'-리보헥산염)의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

3-(5'-리보헥산염)의 제조방법
항생제 린코마이신(lincomycin)의 특성과 제조법은 미국특허 제3,086,912호에 기술되어 있다. 클린다마이신(Clindamycin)(2)은 미국특허 제3,496,163호에 기술되어 있다. 이들 항생제는 사람 및 동물에 있어서 의약품으로 광범위하게 사용되어져 왔다. 전 세계적으로 수많은 특허에서 이들 항생제와 그들의 각종 유도체들에 대해 언급했다.
린코마이신(1)과 클린다마이신의 구조식을 도표1에 나타냈다.
린코마이신과 클린다마이신 3-헥산염은 미국특허 제3,671,647호에서 기술되어 있다. 미국특허 제3,671,647호에 기술된 모든 린코마이신과 클린다마이신 화합물은 프로필하이그린산 부분을 갖는다. 이들 3-헥산염은, 생체내에서 에스.아우레우스(S. aureus)에 대한 실험에 의해, 모화합물의 약 1/10작용을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은, 프로필 하이그린산 부분이 다른 환식 아미노산으로 치환된 린코마이신-및 클린다마이신-형 화합물의 3-리보헥산염의 제조방법에 관한 것이다. 이들 헥산염은 생체내에서 모화합물 만큼 높은 항균작용을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이들의 특성 때문에, 본 발명의 헥산염은 의약에 사용하기에 제일 중요한 것으로 고려되고 있다. 또한, 이들 화합물은 완충류 기생충이 숙주하는 피험자(被驗者)를 예방 및 치료하는데 유용하다. 예를들면, 원충류가 말라리아 기생충일때, 피험자는 설치류포자충(plasmodium berghei)이 감염된 생쥐와 같은 동물 ; 닭말라리아원충(P. lophurae)이 감염된 오리 및 또다른 닭말라리아 원충(P.gallinaceum)이 감염된 병아리와 같은 조류 ; 원숭이말라리아원충(P.cynomolgi)이 감염된 원숭이 및 열대열말라리아원충(Plfalciparum), 삼일열말라리아원충(P.vivax)과 사일열원충(P.malariae)이 감염된 사람과 같은 포유동물이 될 수 있다.
스포라조아(Sporozoa)강, 콕시디아(Coccidia)속의 기생원충류(포자충증 질환을 발생시키는 소기생충)이 숙주하는 포유동물은 본 발명의 화합물을 투여하므로써 치료될 수 있다. 예를들면, 에이메리아 주르니(Eimeria Zurnii), 이.보비스(E.bovis), 이.엘립소이달리스(E.ellipsolidalis)가 감염된 소 ; 이 파르바(E.parva), 이.파우레이(E.faurei)가 감염된 양과 염소 ; 이.데블리액키(E.debliecki), 이.스카브라(E.scabra), 및 이소스포라 수이스(Isospora suis)가 감염된 돼지 ; 이소스포라 비게미나(Isospora bigemina), 아이.펠리스(I.felis), 이.카니스(E.canis), 이.펠리나(E.felina)가 감염된 개와 고양이 ; 이.테넬라(E.tenalla)가 감연된 가금 ; 이.스티에다에(E.stiedae), 이.페르포란스(E.perforans)가 감염된 토끼 ; 그리고 이.무수텔라에(E.mustelae)가 감염된 밍크를 치료할 수 있다.
3-리보헥산염으로 전환될 수 있는 린코마이신 및 클린다마이신-형 화합물을 도표2에 나타냈다. 린코사미니드 부분의 3위치에서 히드록실 대신에, 아데닐산, 구아닐산, 시티딜산 및 우리딜산으로 부터 선정되는 헥산염으로 치환된다.
본 발명의 3-리보헥산염은 미생물 변환방법에 의해 제조될 수 있다. U-57930 변형법에 의해 얻어진 3-(5'-리보헥산염)은 도표3에 나타냈다.
도표 2에 나타낸 모화합물들은 미국특허 제4278789호의 방법에 의해 제조될 수 있다.
도표 2의 화합물의 3-(5'-리보헥산염)은 미국 특허 제3,671,647호에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 헥산의 염은 미국특허 제3,671,647호의 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 헥산염 조성물은 미국특허 제4278789호의 합성 실시예에 따라 제조될 수 있다. 그 조성물은 본 발명의 헥산염 대신 상기 실시예의 활성 화합물로 치환시킴으로써 제조된다. 치환반응은 동몰량으로 실시될 수 있다.
본 발명의 헥산염을 결정하는데 이용될 수 있는 일반적인 분석방법은 다음과 같다:
[3-(5'-리보헥산염)의 분석]
본 발명의 3-리보헥산염은 생체내에서 항균작용이 부족하기 때문에, 항균작용을 갖는 모화합물로부터의 상기 헥산염이 형성되는 것은 항생작용의 손실을 측정함으로써 쉽게 알 수 있다. 배양 여액 또는 반응 혼합물에서 항균작용을 갖는 모화합물의 양을 결정하기 위해서, 사르시나 루테아(Sarcina lutea) ATCC9341의 표준 분석법이 이용된다. 발효맥주, 추출액, 및 정제된 물질에 3-리보헥산염이 존재하는가를 분석하기 위해서, 포스포디에스테르 결합은, 하기 방법에 의해 조제 알카리성 포스파타제 또는 뱀독 포스포디에스트라제로 먼저 가수분해된다. 가수분해물중 항균작용을 갖는 화합물은 표준분석에 의해 결정된다.
[효소 가수분해]
알카리성 포스파타제: 비둘기의장(intestine)알카리성 포스파타제의 모액(0.5mg/ml, 0.54단위/mg), EC 3.1.3.1(시그마)은 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 하이드로클로라이드 완충제(0.01몰, pH8.0)로 제조된다. 처리될 시료를 효소 완충제 혼합물로 1:2비율로 희석한 후 28℃에서 18시간동안 배양한다.
뱀독 포스포디에스테라제 : 정제된 뱀독 포스포디에스테라제 EC 3.1.4.1(시그마)의 모액(100mg/ml. 0.026단위/mg)은 증류수로 제조된다. 배양 혼합물은 물로 처리될 시료의용액(1mg/ml)0.2ml, 0.01몰 트리스-아이드로클로라이드 완충제(pH9.0)0.6ml, 0.3몰 MgCl20.1ml와 효소 모액 0.1ml를 함유한다. 배양은 37℃에서 18시간 동안 실시된다.
비장포스포디에스테라제 : 비장 포스포디에스테라제 EC 3.1.4.18(시그마)의 모액은 증류수로 제조된다. (1mg/ml, 19.6단위/mg), 배양 혼합물은 물로 처리될 시료 용액(0.5mg/ml)0.4ml, 0.02몰 트리스 완충제(pH7.0)0.05ml와 효소 모액 0.1ml를 함유한다. 배양은 37℃에서 18시간동안 실시된다.
[제제 및 효소 가수분해물의 박층 크로마토그라피 분석]
3-리보헥산염의 제조 및 정제는, 상기 사르시나 루테아에 대한 분석과 실리카겔 G 및 용매계로서 메틸 에틸 게톤-아세톤-물(186:52:20, V/V) 또는 에틸 아세테이트-아세톤-물(8:5:1)을 이용한 TLC분석에 의해 실시될 수 있다. 생물학적 작용이 있는 모화합물은 사르시나 루테아 로 시드(seed)한 한천에 관한 생물학적 자기묘사법(bioautography)에 의해 검출된다.
3-헥산염의 효소 또는 화학적 가수분해 생성물은 다음 TLC시스템에 의해 분리된다:
A : 실리카겔 GF플레이트(아날테크 회사 제품) ; 용매로서 물.
B : 실리카겔 GF 플레이트 ; n-프로필알콜-진한 수산화암모늄-물(55:10:35, V/V).
C : NM-폴리그램 셀룰로오스 300(브링크만 인스트루먼트 회사 제품) ; 1-부탄올-물-포름산(77:13:10, V/V).
UV흡수 물질은 단파 UV램프에 의해 검출된다. 생물학적 비활성, UV-비흡수물질은 과망간산염-과요오드산염 분무 시약에 의해 검출된다. 생물학적 활성을 갖는 헥산염물질은 사르시나 루테아 로시스된 한천에 관한 생물학적 자기묘사법에 의해 검출된다.
다음 실시예에서는 U-57930E로 규정된 화합물의 헥산염을 제조하기 위한 발효 및 정제과정을 나타낸다. U-57930E의 구조식은 도표 3에 나타냈다. 본 실시예의 과정과 같은 양으로 도표 2에 기술된 다른 화합물의 3-리보헥산염을 제조할 수 있다.
다음 실시예에서는 본 발명의 생성물과 그 제조방법을 예중하지만 그 한계를 규정하지는 않는다. 모든 백분률은 중량기준이고 모든 용매 혼합비는, 별도지시가 없는한 부피 기준이다.
[실시예 1]
[A. 발효방법]
스트렙토마이세스 로체이(Streptomyces rochei), NRRL 3533은 글루코오스 10g/1,디프코 펩톤 4g/1 디프코 이스트 추출 물 4g/1, MgSO4·7H3O의 0.5g/1, KH2PO4의 2.0g/1, KH2PO4의 4g/1로 구성된 배지에서와 28℃의 회전 진탕기에서 3일동안 증식된다. 이때 균사체는 똑같은 성분을 함유하는 발효 배지를 접종하는데 사용된다. 발효 반응은 28℃의 회전 진탕기에서 48시간동안 실시된다. 48시간 동안 배양한후, U-57930를 50mg/1가 될때까지첨가하고 32℃에서 계속 발효시킨다. 12시간후, U-57930을 더 첨가하여 총 150mg/1로 만든다. 다시 12시간 후, U-57930 농도는 250mg/1로 증가된다. 마지막으로 U-57930을 첨가한후 32℃에서 24시간 동안 계속 발효시킨다. 이때 배양 여액을 수집하며, 이것은 1mg/1이하의 U-57930을 함유한다. 나머지 249mg/1는 생물학적 불활성 물질로 전환된다. 스트렙토마이세스 로체이, NRRL 3533은 청구에 의해 NRRL저장소로부터 구입될 수 있는 공지의 미생 물이다. 이 저장소의 주소는 다음과 같다 : 미국, 일리노아주, 페오리아에 소재하는 미국 농무성, 북부 이용 개발부, 농업개발계(Northern unilization and Research Division, Agricultural Research Service) 또한 이 미생물은 한국종균협회로부터 KFCC 70002라는 번호하에 입수 가능하다.
[B. 분리 및 정제방법]
앰버라이트 XAD-2에서 발효 육즙 흡수로부터 U-579303-리보헥산염의 분리 : 불활성화된 U-57930(3g)을 함유하는 발효육즙(약 12ℓ)은 여과기를 이용하여 pH(7.7)에서 여과된다. 균사체 케이크를 물 1.2ℓ로 세척한 다음 버린다. 깨끗한 여액과 세척액을 혼합한 후 pH6.0으로 조절한 다음 40ml/min의 유량으로 앰버라이트 XAD-2-(롬앤 하아스 컴페니, 필리델피아, 펜신베니아)600ml로 구성된 컬럼위를 통과시킨다. 알카리성 포스파타제로 처리하기 전 및 후에 폐기물을 생물학적 작용에 대한 실험을 한후 버린다. 컬럼을 물 2ℓ로 세척한다. 수용성 세척액은 알카리성 포스파타제 처리하기 전 및 후에 생물학적으로 불활성인 것으로 밝혀져서 버린다. 컬럼은 다시 메탄올-물(70:30 V/V)로 용리한다. 20ml/min의 속도로 20ml유분을 수집한다. 알카리성포스파타제로 처리하기전(+E) 및 후(E) 생물학적 활성에 대한 실험은 다음과 같다.
Figure kpo00001
유분 12-80을 혼합한 후 수용액으로 농축한 다음 동결건조하여 ADA-34.1, 12.22g을 얻는다.
또다른 실험에서, 2g의 "불활성화된"U-57930을 함유하는 발효육즙 6ℓ를 상기와 같이 처리한다. 앰버라이트 XAD-2 컬럼으로 부터의 메탄올 용출액을 XDA-143B라 한다. 이 용액을 농축건조하지 않는 대신에 하기와 같이 다우엑스(Dowex)-1크라마토그라피에 의해 정제한다.
다우엑스-1크로마토그라피 : 컬럼을 아세테이트 형태로 다우엑스-1(X-4)300ml로부터 제조한다. pH 8.2인 메탄올 용액 ADA-143B를 컬럼에 통과시킨후 2.5ml/min의 속도로 20ml-유분으로서 수집한다.(유분1-60).
칼럼을 물 1.5ℓ로 세척한다(10ml/min ; 유분-66-108), 컬럼을 5%초산으로 용출시킨다(속도 10ml/min ; 유분 109-310). 다음 푸울(pool)들이 만들어진다.
Figure kpo00002
알카리성 포스파타제로 처리하기전 (-E) 및 후 (+E)의 실험은 다음과 같다 :
Figure kpo00003
푸울 1과 2를 혼합 및 농축하여 수용액으로 만든 다음 동결건조하여 ADA-2.1,1.48g을 얻는다.
푸울 3과 4를 똑같이 혼합 및 처리하여 ADA-2.2, 2.5g을 얻는다. 제제 ADA-2.1과 -2.2는, 아카리성 포스파타제로 처리한 후 U-57930을 얻는다.
제제 ADA-34.1, -2.1과 -2.2를 하기 역이중 유동 분사(counter double current distribution)법에 의해 혼합 및 정제한다.
역이중유동분산 : 제제 ADA-34.1, -2.1과 -2.2를 혼합하여 얻어진 물질(16.2g)을 같은 부피의 1-부탄올-물(1:1)로 구성된 용매계의 각상 25ml에 용해시킨다. 용액을 완전 유리 제품의 역이중유동 분산기구(100개의 튜브, 25ml/상)의 중앙 튜브에 첨가한다. 150전 이후, 알카리성 포스파타제로 처리하기전 (-E) 및 (+E)에 생물학적 활성에 대한 분산액을 분석한다. 그 결과는 다음과 같다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
다음 푸울을 만든다. 각푸울을 농축하여 수용액으로 만든다음 동결 건조하여 다음 제제를 얻는다.
푸울 I : 하부 콜렉터 1-50 ;
푸울 II : 하부 콜렉터 51-100 ; 하부 기계 50-30;
푸울 III : 하부 기계 29-0 ; 상부 기계 1-50 ; 하부 콜렉터 100-30.
얻어진 제제는 다음과 같다 :
푸울 I로부터, ADA-47.1, 9.78g
푸울 II로부터, ADA-47.2, 0.30g
푸울 III으로부터, ADA-47.3,5.29g
제제 ADA-47.2와 -47.3을 혼합한후 하기 DEAE-세파덱스 크로마토그라피에 의해 정제된다.
DEAE-세파덱스 크로마토그라피 : 300g의 DEAE-세파덱스(A-25)에 물을 첨가하여 1시간동안 교반한다음 0.5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 2시간동안 교반한다. 이온 교환기를 pH 약 7.5될때까지 물로 세척한다. 물질을 0.5N 초산수용액으로 2시간동안 교반한 후 물로 중성이 될때까지 세척한 다음, 컬럼에 첨가하여 2lb압력하에서 일정 높이로 충전된다. 컬럼을 물 41, 트리스-(히드록시메틸)아미노메탄(THAM)0.1%수용액 8ℓ와 0.03몰 THAM아세테이트 완충제(pH8.0)3ℓ(물 800ml에 THAM 3.64g을 용해시킨 다음, 빙초산으로 pH8.0까지 조절한후 다시 1ℓ로 조절하여 제조됨)로 세척한다.
출발물질로서 제제 XDA-47.2와 47.3 약 5.50g을 0.03몰 THAM아세테이트(pH 8.0) 완충제 20ml에 용해시킨다음 컬럼상부로 첨가한다. 컬럼을 0.3몰 THAM 아세테이트(pH 8.0)완충제를 사용하여 하향하여 용리시킨다. 유분 1-190(20ml)를 수집한다. 이점에서 컬럼을 상향류 방식으로 계속 용리시킨다. 유분 A, B, C, D 및 E(각각 1ℓ)를 수집한다. 알카리성 포스파타제로 처리하기전(-E) 및 후(+E)의 생물학적 활성에 대한 실험은 다음과 같다 :
Figure kpo00007
Figure kpo00008
다음 푸울이 제조된다.
푸울 I 유분 34-38, 280ml(ADA-69B)
푸울 II 유분 75-90, 330ml(ADA-69C)
푸울 III 유분 101-111, 180ml(ADA-69D)
푸울 IV 유분 114-150, 580ml(ADA-69E)
푸울 V 유분 151-164, 100ml(ADA-69F)
푸울 VI 유분 165-186, 125ml(ADA-69G)
푸울 VII유분 C, 1ℓ(ADA-69A)
푸울 I (ADA-69B)는 변환되지 않은 U-57930을 함유하고 버려진다.
푸울 II(ADA-69C)는, 알카리성 포스파타제로 처리하므로써 U-57930을 생성하는 미지의 물질을 함유한다. UV ; λmax275nm
푸울 III(ADA-69D)는 U-57930 시티딜레이트를 함유하며 상기 푸울 II에서 처럼 처리된다. UV : λmax270nm
푸울 IV(ADA-69E)는 U-57930 아데닐레이트를 함유하며 상기와 같이 처리된다. UV : λmax260nm
푸울 V(ADA-69F)는 U-57930 아데닐레이트, U-57930 우리딜레이트와 U-57930 구아닐레이트의 혼합물을 함유한다.
이용액은 상기와 같이 처리된다.
푸울 VI(ADA-69G)는 U-57930 구아닐레이트를 함유하며 상기와 같이 처리된다. UV : λmax254 ; 275에서 sh.
푸울 VII(ADA-69A)는 U-57930 구아닐레이트와 U-57930 우리딜레이트의 혼합물을 함유한다. 이 용액은 상기와 같이 처리된다.
푸울 III, IV 및 VI으로부터 각각 순수한 U-57930-시티딜레이트, U-57930-아데닐레이트와 U-57930-구아닐레이트의 분리.앰버라이트 XAD-2크로마토그라피에 의해 THAM아세테이트 완충제의 제거 : 상기에서 얻어진 푸울 III. IV 및 VI는 앰버라이트 XAD-2를 함유하는 컬럼에 통과한다. 컬럼을 물로 세척한다음 메탄올-물(70 : 30 V/V)로 용리시킨다. 유분은, 알카리성 포스타제로 처리하기전 및 후에 생물학적 활성에 대한 실험 및 UV에 의해 분석된다. 적당한 유분을 혼합 및 농축하여 수용액으로 만든다음 동결 건조한다. 각 푸울에 사용된 앰버라이트 XAD-2의 양, 세척수의 양, 메탄올 용출액의 양과 얻어진 물질의 양은 다음표에 나타냈다.
Figure kpo00009
푸울 III으로부터 얻어진 물질을 ADA-73:1;푸울 IV로부터는 ADA-74.1;그리고 푸울 IV로부터는 ADA-75.1이라 한다.
앰버라이트 XAD-2크로마토그라피에 의해 푸울 V(ADA-69F)와 푸울 VII(ADA-69A)로부터 THAM 아세테이트 완충제의 제거 : 컬럼은 300ml의 앰버라이트 XDA-2로부터 제조된다.
U-57930 아데닐레이트 ; U-57930-우리딜레이트와 U-57930 구아닐레이트의 혼합물을 함유하는 푸울 V와 VII은 컬럼에 통과시킨후 버린다. 컬럼을 물 600ml로 세척한다. 세척수를 버린다. 컬럼을 메탄올-물(70:30)로 용리시킨다. 알카리성 포스파타제로 처리한후 생물학적 활성물질을 생성하는 유분을 혼합한후(300ml), 농축하여 수용액으로 만든다음 동결 건조하여 ADA-71.1, 670mg을 얻는다. ADA-71.1을 하기와 같이 처리한다.
U-57930-아데닐레이트와 U-57930-구아닐레이트로부터 U-57930 우리딜레이트의 제조. DEAE-세파덱스크로마토그라피. 상기에서 제조된 아세톤 형태의 DATE-세파덱스 600ml를 0.03몰 THAM아세테이트(pH8.0)완충제로 세척한후 유체 정압하에 유리컬럼(ID, 4.5cm ; 높이 40cm)에 도입한다.
상기 제제 ADA-71.1을 0.03몰 THAM 아세테이트(pH8.0) 완충제 10ml에 용해한다음 컬럼 상부에 첨가한다. 컬럼을 다음으로 용리시킨다 :
1) 0.03몰 THAM 아세테이트, pH 8.0(유분 1-79)
2) 0.12몰 THAM 아세테이트, pH 8.0(유분 80-395)
3) 0.25몰 THAM 아세테이트, pH 8.0(유분 396-750)
유분 20ml를 수집하여 알카리성 포스파타제로 처리하기전 또는 후에 생물학적활성에 대한 실험 및 UV에 의하여 분석한다. 유분 51-60은 U-57930 아데닐레이트를 함유하고 ; 유분 62-73(ADA-94, B)은 U-57930 우리딜레이 트를 함유하며 ; 유분 75-110은 U-57930구아닐레이트를 함유한다.
순수한 U-57930 우리딜레이트의 분리 앰버라이트 XAD-2크로마토그라피에 의해 THAM-아세테이트 완충제의 제거.
컬럼은 50ml의 앰버라이트 XAD-2로부터 제조된다. U-57930 우리딜레이트를 함유하는 푸울 ADA-94B를 2m/min의 속도로 컬럼에 통과시킨다. 컬럼을 물 200ml로 세척한다. 세척수를 버린다. 컬럼을 메탄올-물(70:30 V/V)로 용리시킨다.
U-57930 우리딜레이트를 함유하는 유분을 혼합한 후 (200ml), 농축하여 수용액을 만든다음, 동결 건조시켜 60mg의 ADA-95.1을 얻는다.
U-57930 3'(5'-시티딜레이트)의 특성
[1. IR 집계]
IR 흡수(뉴졸과 KBr)를 나타낸 표는 다음과 같다.
Figure kpo00010
밴드 주파수 : 파장(cm-1)
강도 : 투과율(%T)
국부적피이크 지역에서의 데이타형 : BRD-넓음 ; AVG-평균 ; SHP-날카로움 ; SH-쇼울더 피이크 리스트는 편집됨. *는 추가된 피이크를 나타낸다.
M : 광유로부터 방해 가능함.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
제제 : 광유면포
최대 %T : 87
Figure kpo00013
1848.0
3800(cm-1)에서 %T : 83
밀도(cm-1/pt) : 0.964
Figure kpo00014
밴드 주파수 : 파장(cm-1)
강도 : 투과율(%T)
국부적피이크 지역에서의 데이타형 : BRD-넓음 ; AVG-평균 ; SH-날카로움 ; SH-쇼울더
피이크 리스트는 편집됨. *는 추가된 피이크를 나타낸다.
Figure kpo00015
제제 : KBR 조각
최대 %T : 110
Figure kpo00016
403.1
4000(cm-1)에서 %T : 78
밀도(cm-1/pt) : 0.964
[2. UV 흡수 스펙트럼[λmax(a)]
수중에서 :
pH 2.0, 279nm(6.5)
pH 7.0, 270nm(9.9)
pH11.0, 271(9.6)
[3. 원소 조성]
분자구조 : C26H43N5O12SClP. 분자량, 715
계산치 : C, 43.64 ; H,6.01 ; N, 9.79 ; O,26.88 ; S,4.47 ; Cl, 4.89 ; P,4.33
[4. 광학적 회전]
[α]D 25, ＋107°(C, 0.854, 물)
[5. 용해도]
물, 메탄올 및 에탄올에 잘 용해함, 아세톤 및 기타 게톤, 에틸 아세테이트 및 기타 에스테르, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드에 약간 용해함, 포화 탄화수소 용매에 불용성임,
[6. 항균작용]
U-57930 3-(5'-시티딜레이트)는 생체내에서 작용을 하지 않는다. 그러나, 알카리성포스파타제또는 포스포디에스테라제 I로 처리하면, 생체내 및 시험관 모두에서 각종 G+유기체에 반하는 작용을 갖는 U-57930을 생성한다.
[7. 융점 : 205-207℃(분해)]
U-57930 3'(5'-아데닐레이트)의 특성
[1. IR 집계]
IR 흡수(뉴졸 및 KRr)에 대한 표는 다음과 같다.
Figure kpo00017
밴드 주파수 : 파장(cm-1)
강도 : 투과율(%T)
국부적피이크지역에서의 데이타형 : BRD-넓음 ; AVG-평균 ; SHP-날카로움 ; SH-쇼울더
피이크 리스트는 편집됨. * 는 추가된 피이크를 나타낸다.
M : 광유로부터 방해 가능함.
[25 가장 강한 피이크]
Figure kpo00018
Figure kpo00019
제제 : 광유면포
최대%T : 85
Figure kpo00020
1864.4
3800(cm-1)에서 %T : 81
밀도(cm-1/pt) : 0.964
Figure kpo00021
벤드주파수 : 파장(cm-1)
강도 : 투과율(%T)
국부적피이크지역에서의 데이타형 : BRD-넓음 ; AVG-평균 ; SHP-날카로움 ; SH-쇼울더
피이크 리스트는 편집됨. *는 추가된 피이크를 나타낸다.
[25 가장 강한 피이크]
Figure kpo00022
제제 : KBr 조각
최대 %T : 95
Figure kpo00023
405.0
4000(cm-1)에서 %T : 77
밀도(cm-1/pt): 0.964
[2. UV 흡수 스펙트럼[λmax(a)]]
수중에서 :
pH 2.0, 258(16.0)
pH 7.0, 261(16.5)
pH12.0,261(16.0)
[3. 원소조성]
분자구조 : C27H43N7O10SClP.분자량, 723
계산치 : C,44.81 ; H,5.94 ; N,13.55 ; O,22.13 ; S,4.42 ; Cl,4.84 ; P,4.28
실측치 : N,12.87 ; S,5.39 ; Cl4.76 ; P,3.83
[4.광학적 회전]
[D]D 25, ＋94°(C, 0.887, 물).
5. 용해도
물, 메탄올 및 에탄올에 잘용해함, 아세톤 및 기타 케톤, 에틸아세테이트 및 기타 에스테르, 클로로포름 및 염화메틸렌에 약간 용해함, 포화탄화수소 용매에 불용성임.
[6. 항균작용]
u-57930[3-(5'-아데닐레이트)]는 생체내에서 작용을 안함. 그러나, 알카리성 포스파타제 또는 포스포디에 스테르 I로 처리하면, 생체내 및 시험관 모두에서 각종 G+유기체에 반하는 작용을 갖는 u-57930을 생성한다. u-57930 3-(5'-이데닐레이트)는 에스.피오겐스(S.Pyogenes)에 대해 0.62(0.48-0.79)mg/kg의 CD50으로서 생체내(피하, 생쥐)에서 활성이 있는 것으로 밝혀졌다.
[7. 융점 : 203.5-205°(분해)]
U-57930 3-(5'-우리딜레이트)의특성
[1. IR 집계]
IR 흡수(뉴졸 및 KBr)에 대한 표는 다음과 같다.
Figure kpo00024
밴드주파수 : 파장수(cm-1)
강도 : 투과율(%T)
국부적 피이크 지역에서 데이타형 ; BRD-넓음 ; AVG-평균 ; SHP-날카로움 ; SH-쇼울더
상기 피이크 리스트는 편집되지 않음
M : 광유로부터 방해가능함.
[25 가장강한 피이크]
Figure kpo00025
Figure kpo00026
제제 : 광유 면포
최대 %T : 86
Figure kpo00027
3764.5
3800(cm-1)에서 %T : 85
밀도(cm-1/pt) : 0.964
Figure kpo00028
Figure kpo00029
밴드주파수 : 파장(cm-1)
강도 : 투과율(%T)
국부적 피이크 지역에서 데이타형 : BRD-넓음 ; AVG-평균 ; SHP-날카로움 ; SH-쇼울더
피이크 리스트가 출판됨. *는 추가된 피이크를 나타낸다.
[25 가장강한 피이크]
Figure kpo00030
제제 : KBR 조각
최대 %T : 101
Figure kpo00031
405.0
4000(cm-1)에서 %T : 76
밀도(cm-1/pt) : 0.964
[2. UV흡수 스펙트럼[λ max(a)]]
수중에서 :
pH 2.0, 261(11.5)
pH 7.0, 272(10.7)
pH11.0, 262(11.5)
[3. 원소조성]
분자구조 : C26H42N4O13SCIP. 분자량, 716
계산치 : C, 43.57 ; H, 5.86 ; N, 7.82 ; O, 29.05 ; S,4.46 ; Cl, 4.89 ; P,4.33
[4.광학적 회전]
[α]D 25＋105℃(C, 0.94, 물)
[5.용해도]
물, 메탄올 및 에탄올에 용해 잘함. 아세톤 및 기타 케톤, 에틸 아세테이트 및 기타 에스테르, 클로로포름과 염화 메틸렌에는 약간 용해함. 포화탄화수소 용매에 불용성임.
[6. 항균작용]
U-57930 3-(5'-우리딜레이트)는 생체내에서 작용을 하지 않는다. 그러나, 알카리성 포스파타제 또는 포스 포디에스테라제 I로 처리하면, 생체 및 시험관 모두에서 각종 G+유기체에 반하는 작용을 갖는 U-57930을 생성한다.
[7.융점 : 202-203°(분해)]
U-57930 3-(5'-구아닐레이트)의 특성
1. IR 흡수(뉴졸 및 BRr)에 대한 표는 다음과 같다 :
Figure kpo00032
밴드주파수 : 파장(cm-1)
강도 : 투과율(%T)
국부적 피이크 지역에서 데이타형 ; BRD-넓음 ; AVG-평균 ; SHP-날카로움 : SH-쇼울더
피이크 리스트는 편집됨. *는 추가된 피이크를 나타낸다.
M : 광유로부터 방해가능함
[25 가장강한 피이크]
Figure kpo00033
Figure kpo00034
제제 : 광유 면포
최대 %T : 97
Figure kpo00035
3762.6
3800(cm-1)에서 %T : 97
밀도(cm-1/pt) : 0.964
Figure kpo00036
밴드주파수 : 파장수(cm-1)
강도 : 투과율(%T)
국부적 피이크 지역에서 자료형태 ; BRD-넓음 ; AVG-평균 ; SHP-날카로움 ; SH-쇼울더
피이크 리스트 편집됨. *는 추가된 피이크를 나타낸다.
[25 가장강한 피이크]
Figure kpo00037
제제 : KBR 조각
최대 %T : 97" t-29 " 405.0
3800(cm-1)에서 %T : 77
밀도(cm-1/pt) : 0.964
[2. UV흡수 스펙트럼[λmax(a)]]
수중에서 :
pH 2.0, 256(13.4) ; 280(8.4)sh
pH 7.0, 254(14.5) ; 273(9.7)sh
pH 11.0,259(12.6) ; 266(12.4)sh
[3. 원소조성]
분자구조 : C27H43N7O11SCIP. 분자량 739
계산치 : C, 43.84 ; H, 5.81 ; N, 13.26 ; O, 23.27 ; S, 4.33 ; Cl, 4.73 ; P, 4.19
실측치 : N, 13.32 ; S, 4.86 ; Cl, 4.49 ; P, 3.25
[4.광학적 회전]
[α]D 25, ＋97°(C, 0.855, 물)
[5. 용해도]
물, 메탄올 및 에탄올에 잘 용해함, 아세톤 및 기타 케톤, 에틸 아세테이트 및 기타 에스테르, 클로로포름과 염화 메틸렌에 약간 용해함. 포화탄화수소용 용매에 불용성임.
[6. 항균작용]
U-57930 3-(5'-구아닐레이트)은 생체내에서 작용을 하지 않는다. 그러나, 알칼리성 포스파타제 또는 포스포디에스테라제 I로 처리하면, 생체내 및 시험관 모두에서 각종 G+유기체에 반하는 작용을 갖는 U-57930을 생성한다.
본 발명의 화합물은 여러가지 그램(Gram)-양서 및 그램-음성 미생물에 대한 반대작용이 있기 때문에, 상기 미생물을 억제하는데 사용될 수 있다. 예를들면, 상기 화합물은 상기 박테리아로 오염된 식기에 에스.아우레스(S.aureus)를 억제하기 위한 살균제로 사용될수 있다. 또한, 상기 화합물은 에스.아우레우스로 오염된 각종 의료용 기구에 살균제로서 이용될 수 있다. 더우기, 본 발명의 화합물은 함침 용지 및 직물과 세탁된 옷을 위한 제균성 린스로 사용될수 있다. 또한, 상기 화합물은 플레이트 분석과 기타 미생물 매체에 민감한 유기체의 중식을 억제하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 마이코플라즈마(Mycoplasma)류에 의해 야기되는 질병을 치료하는데 유용하다. 가장 일반적으로 알려진 형태는 엠.호미니스(M. hominis), 엠.살리바리윰(M. salivarium), 엠.마이코이즈(M. mycoides), 엠.호프뉴모니아(M.hyopneumonia), 엠.효르히니스(M.hyorhinis), 엠.갈리셉티컴(M.gallisepticum), 엠.아르트리디티스(M. arthriditis) 및 가축(예, 양, 개, 소, 돼지 및 닭, 칠면조, 오리, 거위등과 같은 가금)과 실험동물을 포함하여 사람 및 동물에 있어서의 다른 종류와 같읕 PPLO(pleuropneumonia 같은 유기체)이다.
U-57930 3-(5'-리보헥산염)은, 그램-음성 및 그램 양성 박테리아(예를들면, 피.미라빌리스.(P.mirabilis)의 L형)가 존재할때 신장염 및 기타 염증을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 양성(산 또는 알카리성)물질이기 때문에, 표준 방법을 이용함으로써 산 및 염기 모두와 염을 형성할 수 있다. 염을 제조하는데 사용될 수 있는 무기산의 예로는 염산, 황산, 인산 등이 있다. 무기 염기의 예로는 나트륨, 칼륨, 리튬 등이 있다. 화합물의 염은 모두 모화합물과 똑같은 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적당한 조성물중 항균제로서 유용하다. 상기 조성물은, 정제, 캡슐, 환, 분말, 과립, 살균된 비경구용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 그리고 유리 염기 또는 그의 약리학적으로 허용할 수 있는 염의 형태로 적당향의 활성 화합물을 함유하는 기름-물 유탁액과 같이 단위 투여량 형태로 사람 및 동물에 양호하게 투여된다.
경구투여를 위해, 고체 또는 유체 단위 투여 형태가 제조될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서, 주요 활성 성분은 활석, 스테아르산 마그네슘, 인산 이칼슘, 마그네슘 알루미늄 규산염, 황산칼슘, 전분, 락토스, 아카시아, 메틸셀룰로오스 및 약리적 희석제 또는 담체와 기능이 똑같은 물질과 같은 종래의 성분과 혼합된다.
상기 약품의 선결된 추 이작용 또는 연장 또는 지연 작용을 장점을 갖는 투여 형태를 제공하기 위해 적층 또는 혼합될 수 있다. 예를들면, 정제는 불활성 내부 및 외부 성분으로 구성되어 있으며, 외부성분은 내부 성분을 피복한다. 두 성분은, 위의 붕괴를 억제하고, 내부성분을 십이지장으로 접촉통과시키거나 방출을 지연하는 장의 층에 의하여 분리될 수 있다. 수 많은 중합산 또는 셜락, 세릴 알콜, 셀룰로우스 아세테이트 프탈레이트, 스티렌 말레인산 공중합체등과 같은 물질과의 중합산 혼합물을 포함한 물질, 장의 층 또는피복물로서 여러가지 물질을 사용할 수 있다. 한편, 두 성분 계는 2이상의 융합할 수 없는 성분을 함유하는 정제를 제조하는데 이용될 수 있다. 웨이퍼는, 형태 및 자당 또는 기타 감미제 또는 향료를 첨가하는 것만 다르고 정제에서와 똑같은 방법으로 제조된다. 가장 간단한 방법에서, 캡슐, 정제등은 제제 화합물을 불활성 희석제와 혼합한 다음 적당한 크기의 단단한 젤라틴 캡슐에 넣음으로서 제조된다. 또다른 방법에서, 캡슐은, 단단한 젤라틴 캡슐에 제제화합물을 함유하는 중합산으로 피복된 구슬을 넣음으로써 제조된다. 부드러운 젤라틴 캡슐은 허용될 수 있는 야채유, 경질 경유동 와셀린 또는 기타 불황성기름과 함께 제제 화합물의 슬러리를 기계적으로 피낭(encapsulation) 시킴으로서 제조된다.
시럽, 엘릭시르, 및 현탁액과 같은 경구투여용 액체 단위 투여형태를 제조할 수 있다. 제제 화합물의 수용성형체는 설탕, 방향족 향료와 시럽을 형성하기 위한 방부제와 함께 수용성 매체에 용해될 수 있다. 엘릭시르는 방향족 향료와 자당과 같은 적당한 감미제와 함께 수용성 알콜(에탄올)매체를 사용하여 제조된다. 현탁액은 아카시아, 트리가칸트, 메틸셀룰로오스등과 같은 현탁제와 함께 시럽 매체를 사용하므로써 불용성 형태로 제조될 수 있다.
국소적인 연고는 와셀린, 라노린, 폴리에틸렌 글리콜, 및 그들의 혼합물등과 같은 적당한 연고 기제에 활성 화합물을 분산시키므로써 제조될 수 있다. 화합물은 연고기제에 분산되기 전에 수파제로서 경유동 와셀린을 이용하는 콜로이드 분쇄기에 의해 미세하게 분쇄된다. 국소적 크림 및 로숀은, 기름상을 물에 유화시키기 전에, 기름상에 화합물을 분산시키므로써 제조된다.
비경구투여를 위한 액체 단위 투여 형태는, 제제 화합물 및 무균매체(물이 양호함)를 사용하므로써 제조된다. 이용되는 농도 및 형태에 따라, 화합물은 매체에 현탁 또는 용해될 수 있다. 용액을 제조하는데 있어서, 제제 화합물의 수용성 형태는, 적당한 바이얼 또는 앰푸울 및 실링에 충전하기전에 살균된 여재 및 주사용 물에 용해될 수 있다. 양호하게, 국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제는 매체에 용해될 수 있다. 안정성을 증진시키기 위해서, 조성물은 바이얼에 충전된후 냉동될 수 있으며 물은 진공하에서 제거될 수 있다. 동결건조된 분말은 바이얼로 밀봉되고, 사용하기전 분말을 환원할 수 있도록 주사용 물을 공급한다. 비경구 투여용 현탁액은, 화합물이 용해되는 대신 용매에 현탁되고 살균이 여과에 의해 달성될 수 있는 것을 제외하고는 똑같은 방법으로 제조된다. 화합물은 무균 용매에 현탁하기전 산화 에틸렌에 노출시킴으로써 살균될 수 있다. 지속작용을 위해서, 근육용 현탁액은 트리메틸실릴 에테르 또는 파모트산염(pamoate)과 같은 불용성형태로 제조된다. 화합물을 균일하게 분산시키기 위해 조성물내에 표면활성제 또는 습윤제를 첨가한다.
본 명세서와 청구범위에서 사용된 단위 투여 형태는 사람 및 동물을 위한 일정한 투여에 적당하고 의학적으로 분별되는 단위량을 뜻하며, 각 단위체는 필요한 약리적 희석제, 담체 또는 용매와 일치하여 바람직한 치료효과를 얻을 수 있도록 계산된 활성물질의 선결된 양을 함유한다. 본 발명의 신규 단위 투여 형태는 (a) 달성될 특정 치료 효과와 활성 물질의 유일한 특성과(b) 사람 및 동물을 치료하는데 사용하기 위한 활성물질과 같은 혼합기술에서의 공유 한정에 따라 달라지며, 이는 본 명세서에서 자세히 나타낸 바와같이, 본 발명의 특징이다. 본 발명에 따라 적당한 단위투여 형태의 예로는 정제, 캡슐, 환, 좌약, 분말 패킷(packet), 과립, 웨이퍼, 카세, 차숫가락 양, 테이블스푼 양, 점적용피펫 양, 엠푸울, 비이얼, 및 기타 형태이다.
활성 화합물은 편리하고 효과적으로 투여하기 위한 단위 투여형태로서 적당한 약리적 담체와 혼합된다. 본 발명의 양호한 실시예에서, 투여 단위체는 전신 치료를 위해 제제화합물을 10, 25, 50, 100, 250 및 500mg을 함유하며 비경구 치료를 위해서는 5-65w/v %이다. 활성 화합물과 하나이상의 기타 활성 성분을 함유하는 조성물의 투여량은 각 성분의 일반 투여량을 참고로 결정된다.
다음 실시예는 본 발명을 실시하기 위한 가장 양호한 형태를 예증하는 것이나, 그 한계를 정하는 것은 아니다.
실시예에서는 활성화합물로서 U-57930 E 또는 U-60,970E의 3-(5'-리보헥산염)을 사용하지만, 이것은 본 발명의 기타 활성 화합물들의 일례이다. U-60,970E는 70Cl-메틸티오린코사미드의 4-시스-n-부틸-L-피페콜린산 아미드이다. 그의 제조는 미국특허원 제148,056호 실시예 7에 나타냈다.
U-57930E 또는 U-60,970E는 이들 화합물의 3-(5'-리보헥산염)을 뜻한다. 3-리보헥산염은 본 명세서에 기술된 것들이다.
[실시예 1 -캡슐]
250mg의 U-57,930E 또는 U-60,970E을 각각 함유하는 경구투여용 2조각 젤라틴 캡슐 1000개는 다음 형태와 양으로 제조된다.
U-57,930E 또는 U-60,970E 250gm
옥수수 전분 100gm
활석 75gm
스테아르산 마그네슘 25gm
물질을 완전 혼합한 다음 보통 방법으로 캡슐을 만든다.
상기 캡슐은 6시간마다 캡슐 하나를 경구투여하므로써 성인의 전염병을 전신 치료하는데 유용하다.
상기 과정을 이용하여, 상기에서 사용된 250mg 대신에 U-57,930E 또는 U-60.970E의 10, 25, 50, 100 및 500g으로 대체시켜 10, 25, 50, 100 및 500mg으로 U-57,930E 또는 U-60,970E를 함유하는 캡슐을 제조한다.
[실시예 2 -캡슐]
200mg의 U-57,930E 또는 U-60,970E와 250mg의 테트라사이클린염소산염을 각각 함유하는 경구투여용의 2조각 젤라틴 캡슐 1000개는 다음 형태와 성분의 양으로 부터 제조된다.
U-57,930E 또는 U-60,970E 200gm
테트라사이클린 염소산염 250gm
활석 75gm
스테아르산 마그네슘 25gm
상기 성분을 완전 혼합한 다음 보통 방법으로 캡슐을 만든다.
상기 캡슐은, 6시간마다 캡슐 하나를 성인에게 경구투여하므로써, 전염병의 전신치료에 유용하다.
테트라싸이클린 대신에 다음 항생제 250gm을 각각 사용하여 U-57,930E 또는 U-60,970E를 함유하는 캡슐을 제조한다 : 클로람페닐콜, 옥시테르라사이클린, 클로르테트라사이클린, 푸마길린, 에리트로마이신, 스트렙토마이신, 디하이드로노보비오신과 노보비오신칼륨 페니실린 G와 같은 페니실린이 테르라사이클린 대신에 사용될때, 캡슐당 250,000 단위량의 이용된다.
상기 혼합 생성물은, 6시간 마다 캡슐 하나를 성인에게 경구 투여하므로써 혼합형 전염병의 전신치료에 유용하다.
[실시예 3 -정제]
각각 500mg의 U-57,930E 또는 U-60,970E를 함유하는 경구투여용 정제 1000개는 다음 조성으로 제조된다.
U-57,930E 또는 U-60,970E 500gm
락토스 125gm
옥수수 전분 65gm
스테아르산염 마그네슘 25gm
경유동 와세린 3gm
상기 성분을 완전 혼합한 후 슬러그(slug)로 만든다. 슬러그를 16번 스크린을 강제로 통과시켜 파괴한다. 그 결과 형성된 과립을 압축하여 정제로 만든다. 각 정제는 500mg의 U-57,930E 또는 U-60,970E를 함유한다.
상기 정제는, 하루에 3번 정제 하나를 성인에게 경구투여하므로서 말라리아 전염병을 포함한 전염병의 전신치료에 유용하다.
상기 과정을 이용하므로서, U-57,930E 또는 U-60,970E의 양을 250gm으로 감소시키는 것을 제외하고는, 250mg의 U-57,930E 또는 U-60,970E를 함유하는 정제를 제조한다.
[실시예 4 -정제]
250mg의 U-57,930E 또는 U-60,970E와 총 250mg(각각 83.3mg)의 설파디아진, 설파메라진과 설파메타진을 함유하는 경구용 정제 1000개는 다음 조성으로 부터 제조된다 :
U-57,930E 또는 U-60,970E 250 gm
설파디아진 83.3gm
설파메라진 83.3gm
설파메타진 83.3gm
락토스 50gm
옥수수전분 50 gm
스테아르산칼슘 25 gm
경유동 와세린 5 gm
상기 성분을 완전 혼합한 후 슬러그로 만든다. 슬러그를 16번 스크린을 강제로 통과시켜 파괴한다. 그 결과 형성된 과립을 압축하여 정제로 만든다. 각 정제는 250mg의 U-57,930E 또는 U-60,970E와 총 250mg(각각 83.3mg)의 설파디아진, 설파메라진과 설파메타진을 함유한다.
상기 정제는, 처음 4개의 정제를 경구투여한 후 6시간 마다 하나를 투여하므로써, 감염의 전신치료에 유용하다.
요도 감염증을 치료하기 위해서, 상기 조성물중 3개의 설파류 대신에 250gm의 설파메틸 티아디아졸 또는 250gm의 설파세타미드를 사용하는 것이 양호하다.
[실시예 5-경구용 시럽]
각 5cc에 250mg의 U-57,930E 또는 U-60,970E와 500mg의 모든 설파류를 함유하는 경구투여용 수용성 현탁액 1000cc는 다음 조성으로 제조된다.
U-57,930E 또는 U-60,970E 50gm
설파디아진 33.3gm
설파메라진 33.3gm
설파메타진 33.3gm
구연산 2gm
벤조산 1gm
자당 700gm
트라가칸트 5gm
레몬유 2cc
탁이온수로 1000cc까지 보충
구연산, 벤조산, 자당, 트리가칸트와 레몬유를 충분한 물에 분산시켜 용액 850cc를 만든다. U-57,930E 또는 U-60,970E와 미세하게 분쇄된 설파류를 완전 분산될때까지 교반하여 시럽으로 만든다. 충분한 물을 첨가하여 1000cc로 만든다.
이와같이해서 제조된 조성물은, 하루에 4번 1테이블스푼량(10cc)을 성인에게 투여하여 폐렴의 전신 치료에 유용하다.
[실시예 6-비경구 용액]
1cc에 200mg의 U-57,930E 또는 U-60,970E를 함유하는 근육내 투여용 무균 수용액은 다음의 조성으로 제조된다.
U-57,930E 또는 U-60,970E 200gm
리도 카인 염화수소 4gm
메틸파라벤 2.5gm
프로필파라벤 0.17gm
주사용 물로 1000cc까지 보충
상기 성분을 물에 용해한 다음 여과에 의해 살균한다. 살균용액을 바이얼에 넣고 밀봉한다.
[실시예 7-비경구 조성물]
1cc에 200mg의 U-57,930E 또는 U-60,970E와 400mg의 스펙티오마이신 황산염을 함유하는 근육내 투여용 무균수용액은 다음 조성으로 제조된다.
U-57,930E 또는 U-60,970E 200gm
스펙티노마이신 황산염 400gm
락토스 50gm
주사용 물로 1000cc가지 보충.
U-57,930E 또는 U-60,970E, 스펙티노마이신 황산염, 및 락토스를 물에 분산시켜 살균한다. 2cc의 살균된 조성물을 살균된 바이얼에 넣는다.
[실시예 8 -국소 연고]
0.25% 연고 1000gm은 다음 조성으로 제조된다 :
U-57,930E 또는 U-60,970E 2.5gm
산화아연 50gm
칼라민 50gm
유동 와세린(무거움) 250gm
양지 200gm
백색 와세린으로 1000gm까지 보충
백색 와세린과 양지를 용융시킨 다음 와세린 100gm을 첨가한다. U-57,930E 또는 U-60,970E, 산화아연과 칼라민을 나머지 유동 와세린에 첨가한다음, 분말이 미세하게 분리되어 균일하게 분산될때까지 혼합물을 분쇄한다. 분말 혼합물을 백색 와세린 혼합물에 넣고 교반한 후, 연고가 응결할때까지 계속 교반한다.
상기 연고는 전염병을 치료하기 위해 표유동물의 피부에 국소적으로 유용하게 이용된다.
상기 조성물은 산화 아연과 칼라민을 사용하지 않고 제조될 수 있다.
상기 방법에 따라, 상기에서 사용된 2.5g대신에 5, 10, 20 및 50gm의 U-57,930E 또는 U-60,970E를 사용하므로써 0.5, 1, 2 및 5%의 양으로 U-57,930E 또는 U-60,970E를 함유하는 연고가 제조된다.
[실시예 9 -크림]
질용 크림 1000gm은 다음 조성으로 제조된다 :
U-57,930E 또는 U-60,970E 50gm
레가시드 레귤라1(Tegacid Regular) 150gm
스페르마세티 100gm
프로필렌 글리콜 50gm
폴리소르베이트 80 5gm
메틸파라벤 1gm
탈이온수로 1000gm까지 보충
1뉴욕주, 뉴욕시에 소재하는 골드쉬미트 케미칼 코오포레이숀의 자체 유화 글리세릴 모노스테아레이트 테가시드와 스페르마세티를 70-80℃에서 함께 용융시킨다. 메틸파라벤을 약 500gm의 물에 용해한 다음, 75-80℃로 유지하면서 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 80, 및 U-57,930E 또는 U-60,970E를 차례로 첨가한다. 메틸파라벤 혼합물을 일정하게 교반하면서 레가시드 및 스페르마세티 용융물에 서서히 첨가한다. 온도를 40-45℃로 떨어질때까지 계속 교반하면서 적어도 30분동안 교반한다. 최종 크림의 pH는, 구연산 2.5gm과 약 50gm의 물에 용해된 이 염기성 인산 나트륨 0.2g을 혼합하므로써 3.5로 조절된다. 최종적으로, 충분한 물을 첨가하여 1,000gm으로 만든 다음, 냉각 및 응결될 때까지 균일하게 교반한다.
상기 조성물은 사람의 질 염증을 치료하는데 유용하다.
[실시예 10-연고, 안약용]
0.5%의 U-57,930E 또는 U-60,970E를 함유하는 안과용 연고 1000gm은 다음 조성으로 제조된다 :
U-57,930E 또는 U-60,970E 5gm
비시트라신 12.2gm
폴리믹신 B 황산염(10,000단위/mg) 1gm
경유동 와세린 250gm
양지 200gm
백색 와세린으로 1000gm까지 보충
고체 성분을 공기 미분쇄기에 의해 미세하게 분쇄한 다음 경유동 와세린에 첨가한다. 미립자를 균일하게 분산시키기 위해 혼합물을 콜로이드 분쇄기에 통과시킨다. 양지와 백색 와세린을 함께 용융시켜 정제한다음 45-50℃로 조절된다. 유동 와세린 슬러리를 첨가한후, 응결될때까지 연고를 교반한다. 연고를 1드랩 안약용 튜브에 넣는다. 상기 연고는 사람 및 다른 동물에 있어서 국부적 염증을 치료하는 것으로서 눈에 유용하게 이용된다. 상기 조성물은 염증을 치료하기 위한 메틸프레드니소론 5gm(0.5%)을 함유할수 있으며, 바시트라신과 폴리믹신 B 황산염은 생략할수 있다.
[실시예 11-눈-귀 점적제]
10mg의 U-57,930E 또는 U-60,970E와 5mg의 메틸프레드니소론을 함유하는 눈 또는 귀에 투여하기 위한 무균 수용액 1000cc는 다음 조성으로 제조된다 :
U-57,930E 또는 U-60,970E 10gm
메틸프레드니소론 인산염 나트륨 5gm
구연산 나트륨 4.5gm
중아황산 나트륨 1gm
폴리에틸렌글리콜 4000 120gm
미리스틸 -r-피콜리늄 클로라이드 0.2gm
폴리비닐피롤리돈 1gm
탈이온수로 1000cc까지 보충
상기 성분을 물에 용해시킨다음 여과에 의해 살균한다. 그 용액을 살균된 점적용 용기에 넣는다. 이렇게 제조된 조성물은 귀 및 눈 뿐만아니라 동물의 기타 민감한 조직의 염증을 국부치료하는데 유용하다.
[실시예 12-정제]
1000개의 정제는 다음 조성으로 제조된다 :
U-57,930E 또는 U-60,970E 100gm
네오마이신 황산염 50gm
폴리믹신 B 황산염(10,000단위/mg) 1gm
에틸 아미노벤조에이트 50gm
스테아르산 칼슘 150gm
자당분말로 5,000gm까지 보충
분말을 완전 혼합한후, 압축정제의 보통 제조방법에 따라 압축하여 0.5gm의 정제를 만든다. 정제는 입에서 서서히 용해되어 사람의 목과 입을 치료한다.
[실시예 13-좌약, 항문]
100mg의 U-57,930E 또는 U-60,970E를 함유하는 2.5gm의 좌약 1000개는 다음 조성으로 제조된다.
U-57,930E 또는 U-60,970E 100gm
폴리믹신 B 황산염(10,000단위/mg) 1.25gm
메틸프레드니소론 1gm
에틸 아미노벤조에이트 75gm
산화아연 62.5gm
프로필렌 글리콜 162.5gm
폴리에틸렌 글리콜로 4000까지 보충 2,500gm
U-57,930E 또는 U-60,970E, 폴리믹신 B 황산염, 메틸프레드니소론, 에틸 아미노벤조에이트와 산화아연을 프로필렌 글리콜에 첨가한후, 그 혼합물을 분말이 미세하게 분쇄되어 균일하게 분산될때까지 분쇄한다. 폴리에틸렌 글리콜 4000을 용융시킨 다음 프로필렌 글리콜 분산액을 교반과 동시에 서서히 첨가한다. 현탁액을 40℃에서 냉각되지 않은 주형에 넣는다. 조성물은 냉각 및 고화된 다음 주형으로부터 제거되고 각 좌약 포장된다. 상기 좌약은 염증 및 전염병의 국부 치료를 위해 항문에 삽입된다. 한편, 상기 조성물은 스테로이드를 사용하지 않고 제조될수 있다.
[실시예 14-유방염 연고]
낙농 가축의 유방염 치료를 위한 연고 1000gm은 다음 조성으로 제조된다 :
U-57,930E 또는 U-60,970E 25gm
메틸프레드니소론 아세테이트 0.5gm
경유동 와세린 300gm
클로로부탄올, 무수물 5gm
폴리소르베이트 80 5gm
2% 알루미늄 모노스테아레이트-땅콩기름 겔 400gm
백색 와세린으로 1000gm으로 보충
U-57,930E 또는 U-60,970E와 메틸프레드니소론 아세테이트는, 미세하게 분쇄되고 균일하게 분산될때까지, 경유동 와세린과 함께 분산된다. 클로로부탄올, 폴리소르베이트 80, 땅콩유 겔과 백색 와세린을 120℉까지 가열하여 용융시킨 다음 유동 와세린 분산액을 교반한다. 계속 교반하면서, 분산액을 실온까지 냉각(및 응결)시킨후, 10gm투여량으로 처분가능한 유방염 주사기에 넣는다.
[실시예 15-동물사료]
사료 혼합물 1000gm은 다음 조성으로 제조된다 :
U-57,930E 또는 U-60,970E 10gm
간장콩 밀(meal) 400gm
생선 밀 400gm
밀눈 기름 50gm
무수당밀 140gm
상기 성분을 함께 혼합한후 압축하여 조각으로 만든다. 조성물은, 운반하는 동안 예방을 위해 실험동물(예, 쥐, 생쥐, 기니아 피그, 및 햄스터)
가금(예, 닭, 오리, 칠면조 및 거위)와 같은 다른 동물을 위해서, 조성물은 바람직한 투여량의 u-57,930E 또는 U-60,970E를 얻도록 계산된 양으로 동물의 정규 사료에 첨가될수 있다.
[실시예 16]
상기 실시예 1-15의 방법에 따라, 본 발명의 항균성 화합물은 치료작용을 제공하기 위해 실시예에서 나타낸 U-57,930E 또는 U-60,970E에 대한 똑같은 양으로 치환된다. 동시에, 상기 각 유리 염기 화합물은 약리적으로 허용할수 있는 염(예, 염산염, 황산염, 인산염, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 리튬)의 형태로 사용될수 있다.
[실시예 17-캡슐]
200mg의 U-57,930E 또는 U-60,970E와 200mg의 히드록시 클로로킨 황산염을 함유하는 경구투여용 2조각 젤라틴 캡슐 1000개는 다음 조성으로 제조된다 :
U-57,930E 또는 U-60,970E 200gm
히드록시크로로킨 황산염 200gm
활석 75gm
스테아르산 마그네슘 25gm
상기 성분을 완전 혼합한다음 보통방법으로 캡슐을 만든다. 상기 캡슐은, 1주에 캡슐 하나를 성인에게 경구 투여하므로써, 재발하는 피.비박스(P.vivax)를 예방하는데 유용하다.
[실시예 18-정제]
125mg의 U-57,930E 또는 U-60,970E와 325mg의 키니네 황산염을 각각 함유하는 경구용 정제 1000개는 다음 조성으로 제조된다 :
U-57,930E 또는 U-60,970E 125gm
키니네 황산염 325gm
락토스 50gm
옥수수 전분 50gm
스테아르산 칼슘 25gm
경유동 와세린 5gm
상기 성분을 완전혼합한 후 슬러그 한다. 슬러그를 16번 스크린으로 강제 통과시켜 분쇄한다. 그 결과 형성된 과립을 압축하여 각각125mg의 U-57,930E 또는 U-60,970E와 325mg의 키니네 황산염을 함유하는 정제를 만든다. 상기 정제는 매 8시간마다 2개의 정제를 7일 동안 경구투여한 다음 1일 3번 하나의 정제를 7일동안 투여하므로써, 말라리아를 치료하는데 유용하다.
[실시예 19-경구용 시럽]
각 10cc투여량에 25mg의 피리메타민, 250mg의 U-57,930E 또는 U-60,970E 및 500mg의 설파디아진을 함유하는 경구 투여용 수용성 현탁액 1000cc는 다음 조성으로 제조된다 :
U-57,930E 또는 U-60,970E 25gm
피리메타민 2.5gm
설파디아진 50gm
구연산 2gm
벤조산 1gm
자당 700gm
트라가칸트 5gm
레몬유 22cc
탈이온수로 1000cc까지 보충
구연산, 벤조산, 자당, 트라가칸트와 레몬유를 충분한 물에 분산시켜 용액 850cc를 만든다. U-57,930E 또는 U-60,970E 피리메타민과 설파디아진을 균일하게 분산될때까지 교반하여 시럽을 만든다. 충분한 물을 첨가하여 1000cc까지 만든다. 이렇게 제조된 조성물은, 매주 하나의 테이블 스푼량(10cc)를 성인에게 투여하므로써, 말라리아의 예방치료에 유용하다.
[실시예 20-비경구 조성물]
1cc에 200mg의 U-57,930E 또는 U-60,970E를 함유하는 근육내 투여용 무군 수용성 조성물은 다음 조성으로 제조된다 :
U-57,930E 또는 U-60,970E 200gm
락토스 50gm
주사용 물로 1000cc까지 보충
U-57,930E 또는 U-60,970E와 락토스를 물에 용해시킨 다음 살균한다. 살균된 조성물 2cc를 살균된 바이얼에 넣는다.
[실시예 21]
상기 각 실시예의 방법에 따라, 본 발명의 각 항 말라리아성 화합물 대신에, 치료작용을 부여하도록 실시예에 나타낸 U-57,930E 또는 U-60,970E에 대한 똑같은 양을 사용한다. 마찬가지로, 상기 각 화합물은 약리적으로 허용할수 있는 염(예, 염산염, 황산염, 인산염, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 리튬)형태로 사용될수 있다.
[피.베르게이에 대한 생체내의 결과]
Figure kpo00038
Figure kpo00039
1MED=중간 생존시간(ST50)이 처리되지 않은 기준시료의 ST50에 비해 크게(P=0.05)증가된 투여량.
2CD50=95% 한계로서 mg/kg으로 나타낸 중간 보호투여량.
[3 투여 경로]
항말라리아 시험(피.베르게이)
실험방법. 숫놈, CF-1 생쥐(18-20g)을 10마리씩 집에 넣고, 출혈하기 3일전 피.베르게이로 감염된 생쥐로부터의 모든 피로 복강내에 감염되었다. 염소로 1:10으로 희석된 헤파린화 혈액 0.2ml는 접종물로 작용한다. 상기 부피는 약 106기생충을 함유하였다. 감염된지 4시간후, 각 그룹의 생쥐 10마리는 0.2ml로 피하투여 되거나 0.5ml의 바람직한 약품 농도로 섭식에 의해 경구 투여되었다. 하루에 한번씩 4일동안 계속 투여하였다. 동물을 28일동안 관찰하였으며 치사율을 기록하였다. 6일전의 치사율을 컸다.
각 동족체의 약품농도와 여러가지 동족체의 효율 평가는 각 처리량에서 동물의 중간 생존시간과 각 동족체의 중간 보호 투여량을 기준으로 하였다. 계산은 IBM 370 디지탈 컴퓨터로 하였다. 처리된 그룹을 기준으로하여 클로로퀸으로 처리된 그룹 또는 처리되지 않은 그룹과 비교하였다.
본 발명의 개념내에서 다른 원충류는 플라스모디아(Plasmodia), 톡소프라즈마(Toxoplasma)와 레이쉬마니아(Leishmania)와 같은 세포내 원생동물 ; 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica)와 트리파노 소마(Trypanosoma)와 같이 적혈구(RBC'S)를 소화시키는 원생동물과 쉬스토소메스와 같이 RBC'S를 섭취하는 다른 기생충이 있다.
Figure kpo00040
Figure kpo00041
및 약리적으로 허용할수 있는 그의 염 상기식에서, R1은 R2에 의해 치환되지 않은 피리딘 환의 어느 위치에서 하나 또는 다수가 치환될수 있으며, 수소, 알킬 및 치환된 알킬(여기서, 알킬은 탄소수 1-8이며 이성체를 포함), 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬, 치환된 산소, 치환된 질소, 할로겐, 페닐과 치환된 페닐, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-NR4R5및 그의 이성형(여기서 n은 1-8이며 R2및 R1는 수소 또는 탄소수 1-8의 알킬 및 그 이성체임)으로 부터 선정되며 : R2는 R1에 의해 치환되지 않은 피리딘환의 어느 위치에서 단일치환될수 있는
Figure kpo00042
이며, X는 7(R)-히드록시-메틸 1-티오-α-린코사미니드, 7(S)-히드록시-메틸 1-티오-α-린코사미니드, 7(S)-할로-메틸 1-티오-α-린코사미니드, 7(R)-할로-메틸 1-티오-α-린코사미니드, 7(S)-메톡시-메틸 1-티오-α-린코사미니드, 7-데옥시-7(S)-(메틸티오)-메틸-1-티오-α-린코사미니드, 7-데옥시-7(S)-(2-히드록시에틸티오)-메틸 1-티오-α-린코사미니드, 7-데옥시-7(S)-(3-히드록시프로필티오)-메틸 1-티오-α-린코사미니드로부터 선정되는 화합물의 아미노 관능기이다.
Figure kpo00043
및 약리적으로 허용할수 있는 그의 염
상기식에서, R1과 R2는 환의 2,3,4,5,6,7,8 또는 9위치에 있을수 있고 상기에서 규정한 바와같고 :R3는 H, CH3, C2H5및 -CH2-CH2-OH로부터 선정되며 ; n은 1-4의 정수이다.
Figure kpo00044
및 약리적으로 허용할수 있는 그의 염
상기식에서, A, B 및 E는 질소, 산소, 황 및 CR1R1으로부터 선정되고 ; R1및 R2는 상기 규정한 바와 같으며, 환의 어떤 탄소 또는 질소원자에 부착될수 있으며, R1은 환의 어떤 탄소원자에 다수로 부착될수 있다.
Figure kpo00045
및 약리적으로 허용할수 있는 그의 염
상기식에서, A, B, D 및 E는 질소, 산소, 황 및 CR1R1으로부터 선정되고 ; R1및 R2는 상기 규정한 바와 같으며, 환의 어떤 탄소 또는 질소원자에 결합될수 있고, R1은 고리의 어떤 탄소원자에 다수 결합될수 있다.
Figure kpo00046
Figure kpo00047
1 : U-57930
2 : U-57930 3-(5'-시티딜레이트)
3 : U-57930 3-(5'-아데닐레이트)
4 : U-57930 3-(5'-우리딜레이트)
5 : U-57930 3-(5'-구아닐레이트)

Claims (34)

  1. 하기 구조식의 화합물 존재하에서 적당히 영양분을 함유하는 수용성 배지에서 스트렙토마이세스 로체이(Streptomyces rochei), NRRL 3533을 배양시킨 다음 배지로부터 원하는 3-(5'-리보핵산염)을 회수하는 것을 특징으로 하는 하기 구조식의 3-(5'-리보핵산염) 또는 약리적으로 허용할수 있는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00048
    상기식에서
    Figure kpo00049
    은 α 또는 β배열임을 나타내고, R1은 환의 3,4,5,7,8 또는 9위치에 하나 또는 여러개가 치환될수 있으며, 수소, 알킬 및 치환된 알킬(여기서, 알킬은 1-8의 탄소원자를 가짐) 및 그의 이성체, 시클로알킬 및 치환된 시클로 알킬, 치환된 산소, 치환된 질소, 할로겐, 페닐 및 치환된 페닐, -(CH2)n-OH, (CH2)n-NR4R5, 및 그의 이성체(여기서, n은 1-8의 정수이며, R4및 R5는 H 또는 탄소수 1-8인 알킬 및 그의 이성체임)로부터 선정되며 ; R3는 H, CH3, C2H5및 -CH2-CH2-OH로부터 선정되며 ; n은 1-4이고 ; Y는 7(S)-할로 및 7(R)-할로로부터 선정된다.
  2. 하기 구조식의 화합물 존재하에서 적당한 영양분을 함유하는 수용성 배지에 스트렙토마이세스 로체이, NRRL 3533을 배양시킨 다음, 배지로부터 원하는 3-(5'-리보핵산염)을 회수하는 것을 특징으로 하는 하기 구조식의 3-(5'-리보핵산염)을 제조하는 방법.
    Figure kpo00050
  3. 하기 구조식의 화합물 존재하에서 적당한 영양분을 함유하는 수용성 배지에 스트렙토마이세스 로체이, NRRL 3533을 배양시킨 다음 배지로부터 원하는 3-(5'-리보핵산염)을 회수하는 것을 특징으로 하는 하기 구조식의 리보핵산염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00051
  4. 하기 구조식의 화합물 존재하에서 적당한 영양분을 함유하는 수용성 배지에서 스트렙토마이세스 로체이, NRRL 3533을 배양시킨후, 배지로부터 원하는 3-(5'-리보핵산염)을 회수하는 것을 특징으로 하는 하기 구조식의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00052
  5. 하기 구조식의 화합물 존재하에서 적당한 영양분을 함유하는 수용성 배지에 스트렙토마이세스 로체이, NRRL 3533을 배양시킨후 배지로부터 원하는 3-(5'-리보핵산염)을 회수하는 것을 특징으로하는 하기 구조식 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00053
    상기식에서, R은
    Figure kpo00054
    이다.
  6. 하기 구조식의 화합물 존재하에서 적당한 영양분을 함유하는 수용성 배지에서 스트렙토마이세스 로체이, NRRL 3533를 배양시킨후 배지로부터 원하는 3-(5'-리보핵산염)을 회수하는 것을 특징으로 하는 하기 구조식 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00055
    상기식에서 R은
    Figure kpo00056
    이다.
  7. 하기 구조식의 화합물 존재하에서 적당한 영양분을 함유하는 수용성 배지에서 스트렙토마이세스 로체이, NRRL 3533을 배양시킨후, 배지로부터 원하는 3-(5'-리보핵산염)을 회수하는 것을 특징으로 하는 하기 구조식의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00057
    상기식에서, R은
    Figure kpo00058
    이다.
  8. 하기 구조식의 3-(5'-리보핵산염) 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00059
    상기식에서 R1은 R2에 의해 치환되지 않은 피리딘환의 어느 위치에서 하나 또는 다수가 치환될수 있으며, 수소, 알킬 및 치환된 알킬(여기서 알킬부분은 탄소수 1-8이며 이성체를 포함), 시클로 알킬 및 치환된 시클로 알킬, 치환된 산소, 치환된 질소, 할로겐, 페닐과 치환된 페닐, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-NR4R5, 및 그의 이성형(여기서 n은 1-8이며 R4및 R5는 수소 또는 탄소수 1-8의 알킬 및 그 이성체임)으로부터 선정되며; R2는 R1에 의해 치환되지 않은 피리딘환의 어느 위치에서 단일치환될수 있는
    Figure kpo00060
    이며, X는 7(S)-할로-메틸-1-티오-α-린코사미니드 및 7(R)-할로-메틸 1-티오-α-린코사미니드로부터 선정되는 화합물의 아미노관능기이다.
  9. 하기 구조식의 3-(5'-리보핵산염) 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염
    Figure kpo00061
    상기식에서.
    Figure kpo00062
    는 α 또는 β배열임을 나타내고 R1과 R2는 환의 2,3,4,5,6,7,8 또는 9위치에 있을수있고 제 8 항에서 정의한 바와 같으며;R3는 H, CH3, C2H5및-CH2-CH2-OH로부터 선정되며; n은 1-4의 정수이다.
  10. 제 8 항에 있어서 R1이 4위치에 있고 탄소수 1-8의 알킬 및 그의 이성체이고, R2는 2 또는 3위치에 있는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 9 항에 있어서 R1이 4위치에 있고 탄소수 1-8의 알킬 및 그의 이성체인 화합물 또는 그의 약리적으로 허용 가능한 염.
  12. 하기 구조식의 3-(5'-리보핵산염) 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00063
    상기식에서
    R1은 피리딘환의 3, 4, 5 또는 6위치에서 하나 또는 다수가 치환될수 있으며, 수소, 알킬 및 치환된 알킬(여기서 알킬부분은 탄소수 1-8이며 이성체를 포함), 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬, 치환된 산소, 치환된 질소, 할로겐, 페닐과 치환된 페닐, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-NR4R5및 그의 이성형(여기서 n은 1-8이며 R4및 R5는 수소 또는 탄소수 1-8의 알킬 및 그 이성체임)으로부터 선정되며 : Y는 7(S)-할로 및 7(R)-할로로부터 선정된다.
  13. 제12항에 있어서 Y가 7(S)-할로인 화합물 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염.
  14. 하기 구조식의 3-(5'-리복핵산염) 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00064
    상기식에서
    Figure kpo00065
    은 α 또는 β배열임을 나타내고 R1은 환의 3, 4, 5, 7,8 또는 9위치에서 하나 또는 다수가 치환될수 있으며 수소, 알킬 및 치환된 알킬(여기서 알킬부분은 탄소수 1-8이며 이성체를 포함), 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬, 치환된 산소, 치환된 질소, 할로겐, 페닐과 치환된 페닐, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-NR4R5및 그의 이성형(여기서 n은 1-8이며 R4및 R5는 수소 또는 탄소수 1-8의 알킬 및 그 이성체임)으로부터 선정되며 : R3은 H, CH3, C2H5및 -CH2-CH2-OH로부터 선정되며; n은 1-4의 정수이고; Y는 7(S)-할로 및 7(S)-할로로부터 선정된다.
  15. 제14항에 있어서 7(S)-할로가 7(S)-클로로인 화합물.
  16. 제14항에 있어서 Y가 7(S)-할로이고, R1이 탄소수 1-8의 알킬 및 그의 이성체이고, R3가 수소인 화합물 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염.
  17. 제16항에 있어서, Y가 7(S)-할로이고, R1이 C2H5이고, R3가 수소인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, Y가 7(S)-할로이고, R1이 C4H9이고, R3가 수소인 화합물.
  19. 제16항에 있어서 7(S)-할로가 7(S)-클로로인 화합물.
  20. 제17항에 있어서 7(S)-할로가 7(S)-클로로인 화합물.
  21. 제18항에 있어서 7(S)-할로가 7(S)-클로로인 화합물.
  22. 하기 구조식의 3-(5'-리보핵산염) 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00066
  23. 하기 구조식의 3-(5'-리보핵산염) 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00067
  24. 하기 구조식의 3-(5'-리보핵산염) 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00068
    상기식에서 X는 7(S)-할로-메틸-1-티오-α-린코사미니드 및 7(R)-할로-메틸 1-티오-α-린코사미니드로 부터 선정된다.
  25. 하기 구조식의 3-(5'-리보핵산염) 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00069
    상기식에서 X는 제24항에서 정의한 바와같다.
  26. 하기 구조식의 3-(5'-리보핵산염) 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00070
    상기식에서 X는 제24항에서 정의한 바와 같다.
  27. 하기 구조식의 3-(5'-리보핵산염) 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00071
    상기식에서 A, B 및 E는 질소, 산소, 황 및 CR1R1으로부터 선정되고 ; R1및 R2는 제 8 항에 정의한 바와 같고 환의 어떤 탄소 또는 질소원자에도 부착될수 있으며, R1은 환의 어떤 탄소원자에도 다수로 부착될수 있다.
  28. 하기 구조식의 3-(5'-리보핵산염) 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00072
  29. 하기 구조식의 3-(5'-리보핵산염) 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염.
    Figure kpo00073
    상기식에서 A, B, D 및 E는질소, 산소, 황 및 CR1R1으로부터 선정되고, R1및 R2는 제 8 항에서 정의한 바와같고 환의 어떤 탄소 또는 질소 원자에도 부착될수 있으며, R1은 환의 어떤 탄소원자에도 다수로 부착될수 있다.
  30. 제29항에 있어서, 하기 구조식으로 나타낼수 있는 화합물 또는 그의 약리적으로 허용가능한 염
    Figure kpo00074
  31. 하기 구조식의 화합물
    Figure kpo00075
    상기식에서 R은
    Figure kpo00076
  32. 하기 구조식의 화합물
    Figure kpo00077
    상기식에서 R은
    Figure kpo00078
  33. 하기 구조식의 화합물
    Figure kpo00079
    상기식에서 R은
    Figure kpo00080
  34. 하기 구조식의 화합물
    Figure kpo00081
    상기식에서 R은
    Figure kpo00082
KR8201712A 1981-04-20 1982-04-17 3-(5'-리보헥산염)의 제조방법 KR880002416B1 (ko)

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