KR880002038B1 - 과불소-치환 화합물을 부형제로서 포함하는 약제 조성물 - Google Patents

과불소-치환 화합물을 부형제로서 포함하는 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

과불소-치환 화합물을 부형제로서 포함하는 약제 조성물
본 발명은 약제 투여용 조성물에 관한 것이며 좀 더 특히 본 발명은 안과용이나 피부과용 약제에 사용되기 위한 부형제로서 과불소-치환 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
많은 치료제들은 수성매제중에서 비교적 불안정하다는 불리한 점을 가지고 있다. 이 부류에 속하는 약제에는 예컨대 세팔로리딘, 세파만돌, 세파만돌 나페이트, 세파졸린, 세폭시틴, 세파세트릴나트륨, 세파렉신, 세포페라존 나트륨, 세팔로 글리신, 세팔로스포린 C, 세팔로틴, 나프실린 나트륨, 세파마이신, 세파피린나트륨, 세프라딘, 페니실린 BT, 페니실린 N, 페니실린 O, 페네티실린칼륨, 피밤피실린, 아목시실린, 암피실린, 티에나마이신, 목사락탐 및 세파톡신이 포함된다.
많은 치료약제들은 비교적 수불용성이다. 이런 부류의 약제에는 예컨대 비다라빈, 프레드니솔론, 프레드니솔론아세테이트, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손아세테이트, 하이드로코르티손발레레이트, 플로로메톨론, 플루오시놀론아세토나이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 덱사메타손, 덱사메타손아세테이트, 인도메타신, 이부프로펜 및 옥시펜부타론이 포함된다.
수성매제에서 불안정하거나 수성매제에 비교적 불용성인 치료제의 부형제로서 보통 오일이나 연고들이 사용되어 왔다. 이들 부형제는 자주 더러워지며 사용후 번들거리는 기운이 남았으며 눈에 국소적용시 환자의 시야에 특히 좋지 않다. 또한 그들의 본성 때문에 오일 및 연고는 적용부위에 적량이 쉽게 사용되지 못한다.
따라서 물에 불안정하거나 수성매제에 비교적 불용성인 치료약제의 국소안과용이나 피부과용 부형제로 개선된 것이 요구되게 되었다.
이제금 본 명세서에 정의된 바와 같은 과불소-치환 화합물이 안과나 피부과용 약제를 적량제공할 수 있는 이상적인 불활성 무독성 부형제 역할을 한다는 것을 발견하게 되었다. 그 같은 과불소-치환 화합물은 수성매제에 불안정한 안과 또는 피부과용 약제를 적량제공할 수 있는 이상적인 부형제이다.
부형제로서 유용한 과불소-치환 화합물는 (약 1-16㎜Hg의 증기압을 가진) 과불소탄화수소, 즉 과불소사이클로알칸류, 과불소알칸류 및 과불소트리프로필아민, 과불소트리부틸아민, 과불소트리펜틸아민과 같은 과불소트리 알킬아민류와 그의 혼합물이 있다. 비록 과불소-치환 화합물이 수성 미세유탁액 형태일 수 있으나 본 발명의 바람직한 형태로 이들이 전체 부형제를 형성할 수도 있다.
과불소-치환 화합물의 특수예에는 37℃에서 증기압이 12.7㎜Hg인 과불소데칼린 C10F18; 37℃에서 증기압이 1.14㎜Hg인 과불소트리부틸아민 N(CF2CF2CF2CF3)3; 37℃에서 증기압이 4.8㎜Hg인 과불소메틸데칼린 ; 37℃에서 증기압이 8.7㎜Hg인 과불소사이클로헥실 디에틸아민 ; 37℃에서 증기압이 9.9㎜Hg인 과불소이소펜틸피란 ; 37℃ 에서 증기압이 16.0㎜Hg인 과불소디부틸메틸아민과 과불소부틸테트라하이드로푸란이 포함된다.
이들 화합물들은 혈액대용제로서 그 용도가 알려져 있으며 무독성으로 미국을 포함한 각국에서 인간전신용에 사용을 인정받았으며 일반적으로 투명하고 무색이며 얼룩을 남기지 않으며, 비교적 불활성이고 시판되는 화학물질로부터 용이하게 제조되거나 시중에서 이용이 가능하다.
본 발명의 과불소-치환 화합물의 불활성 특성과 증기압은 본 발명의 중요한 특징이다. 이들의 불활성은 이들을 독성의 위험없이 환자에 사용할 수 있게 해주며 이들의 증기압은 과불소-치환 화합물인 부형제가 증발하여 치료약제를 적량 제공해줄 수 있으며 안과용으로 사용시 연고나 크림의 경우에서와 같은 눈에 불편함을 야기하지 않는다. 또한 본 발명의 과불소-치환 화합물의 증기압은 비수성 부형제가 함께 사용된 약제에서 보통 나타나는 비수성안과용 또는 피부과용 사용시 지저분한 상태를 만들지 않는다.
본 발명의 과불소-치환 화합물은 물에 안정하지 않거나 가용성이 아닌 치료약제용 부형제로서 사용될 수 있다. 치료약제가 수성 부형제와 양립할 수 없을때는 약제를 본 발명의 과불소-치환 화합물내 현탁된 치료약제의 약용량을 계량할 수 있게 해준다.
본 발명에 사용되는 과불소-치환 화합물의 유효량은 용도가 안과용인가 피부과용인가, 바라는 약용량 및 사용되는 약제의 선택과 강도에 따라 달라진다. 일반적으로 과불소-치환 화합물의 유효량은 안과조성물이 약 98-99.99중량%의 과불소-치환화합물을 함유할때 안과용으로되며, 피부과용에서 일반적으로 조성물이 97-99.99중량%의 과불소-치환 화합물을 함유할때 유효량의 과불소-치환 화합물이 제공된다.
하기 실시예는 본 발명이 수행되는 방법을 구체적으로 예시화한것으로 이는 설명을 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
세파만돌 나트륨 분말(일라이 릴리사에서 공급된것 1.0g)을 과불소 트리부틸아민(200cc, 활쯔 및 바우어에서 공급된 것)에 첨가하고 손이나 기계로 진탕하여 0.5w/v%의 균일한 현탁액을 얻었다. 정치시키면 나트륨 세판만돌이 부형제 상부에 뜨게되나 손으로 진탕해주면 나트륨 세파만돌 항생제는 쉽게 다시 균일하게 재 현탁된다.
[실시예 2]
인도메타신 분말(1.0g)을 과불소트리부틸아민(200cc, 활쯔 및 바우어에 의해 공급된 것)에 첨가한 후 손으로 진탕하여 균일한 0.5w/v%의 현탁액을 얻었다. 정치시키면 인도메타신이 부형제 상부에 뜨나 손으로 진탕해주면 인도메타신 항염제는 쉽게 다시 균일하게 재현탁된다.
시험관내에서 안정성평가
세파만돌 나트륨은 수용액중 실온에서 오직 수시간동안만 안정하다. 그러나 실온하 과불소트리부틸아민부형제중에서 세파만돌 나트륨은 5개월간 화학적으로 안정한 것으로 밝혀졌다. 또한 5개월 후 세파만돌 나트륨은 표준미생물 시험관내 검정법으로 평가시 항균 활성이 손실되지 않았다.
제제의 생체내 평가
한군이 6마리의흰토끼로 구성된 8군 (한군당 12개의 눈)에 대한 연구에서 본 발명의 실시예 1에서 제제화된 것과 같은 세파만돌 나트륨은 안과감염을 제거하는데 있어 금방 제조한 0.5w/v% 수성세파만돌 나트륨만큼 효과가 있는 것으로 나타났으며 안과용제로서 널리 알려진 0.5w/v% 클로람페니콜안용액(U.S.P)보다 더 효과가 있는 것으로나타났다. 연구는 하기와 같이 실시했다.
a) 24마리 흰 토끼가 각막(48개의 눈)에 황색포도상구균을 접종했다. 이 접종된 토끼중 6마리씩을 무작위로 선택하여 처리군 A,B,C 및 대조군 D로 했다. b) 24마리 흰 토끼의 각막(48개의 눈)에 폐염 연쇄상구균(폐염 쌍구균)을 접종했다. 이 접종된 토끼중 6마리씩을 무작위로 취해 처리군 E,F,G 로 하고 나머지 미처리군 6마리를 대조군 H로 했다.
A군과 E군은 실시예 1의 세파만돌 나트륨의 과불소트리부틸아민(0.5w/v%) 제제로 처리했다. B군은 F군은 갓 제조한 수성세파만돌나트륨(0.5w/v%)으로 처리했다. C군과 G군으로 0.5w/v%클로람페니콜 안과용액(U.S.P)으로 처리했다.
연구는 하기와 같이 실시했다.
A군을 세파만돌 나트륨의 과불소트리부틸아민 0.5w/v% 액 1적(100μl)으로 접종 1시간후에 처리하고 이후 1시간에 1번씩 총 9번 투여했다. 24시간후에 감염증세로 눈의 점수를 매겼다. 이때 눈은 슬릿램프 현미경으로 검사했다. 모든 눈에서 감염증세가 나타나지 않았으며 모든 눈들(12)은 정상인 것으로 밝혀졌다.
B군에 접종 1시간후에 갓 제조한 0.5w/v%수성 세파만돌 나트륨 1적(100μl) 넣어주고 이후 1시간 간격으로 총 9회 투여했다. 눈은 A군에서와 같이 관찰했다. 24시간후 모든 눈에서 감염은 발견되지 않았으며 모든 눈(12)은 정상인것으로 나타났다.
C군은 A군과 B군에서와 같은 식으로 0.5w/v% 클로람페니콜 안과용액(U.S.P) (100μl씩)으로 처리했다. 이 경우 24시간후 감염증세를 나타냈으며 12개중 11개의 눈에 감염증세가 나타났다.
D군은 처리하지 않은 것으로 모든 눈(12)에서 24시간후에 감염증세가 나타났다.
E군은 세파만돌 나트륨의 과불소트리부틸아민 0.5w/v% 액을 접종 1시간후 1적(100μ l) 처리한후 1시간간격으로 총 9회 처리했다. 24,48및 72 시간후 육안 및 슬릿램프현미경으로 관찰하여 감염여부를 평가했다. 72시간 후 대부분의 눈(11/12)이 감염증세없이 정상인 것으로 나타났다.
F군을 E군에서와 같은 식으로 세파만돌 나트륨 0.5w/v%으로 처리했다(각 100μ l씩) 72시간후 E군에서와 같이 대부분의 눈(10/12)이 감염되지 않은 정상인 것으로 나타났다.
G군을 E군에서와 같은 식으로 0.5% 클로라페니콜 안과용액(U.S.P)으로 처리했다(각 100μ l씩)이 경우 72시간 후 대부분의 눈(10/12)에서 감염증세가 나타났다.
H군은 미처리군으로 72시간 후 모든 눈(12)에서 감염증세가 나타났다.
결론적으로 트리플로트리부틸아민중의 세파만돌 나트륨은 세판만돌이 수용액상태의 세타만돌 나트륨보다 더 장기간동안 안정하다는 것을 제외하곤 수성부형제중의가용성세파만돌나트륨 만큼 효과가 있다. 과불소 탄화수소 중에서 세파만돌의 β-락탐환은 반응할 물이 존재하지 않으므로 산-촉매나 염기 촉매 가수분해를 받지 않는다.
과불소트리부틸아민 부형제의 생체내 안과내성
어느날, 순전히 과불소트리부틸아민부형제로 만된다(12)국소용 안과용량(50μ l) 요법을 흰 토끼눈에 적용했다. 그 결과 눈에 대한 좋지 않은 부작용은 발견되지 않았다.
본 발명은 바람직한 특정구체예를 설명했으나 이 분야에 숙련된 자에 있어 각종 변법에 가능하다는 것을 이해해야 한다. 따라서 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위 및 그의 대등한 것으로 한정되어야 한다.

Claims (11)

  1. 37℃에서 약 1-16㎜Hg의 증기압을 가진, 과불소탄화수소, 과불소트리알킬아민, 과불소디알킬시클로알칼아민, 과불소알킬피란 및 과불소알킬테트라히드로푸란 및 그 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며 약제의 치료적 용량을 제공하기에 효과적인 양만큼인 과불소-치환 화합물과, 물속에서 비교적 불안정하거나 불용성인 안과용 또는 피부과용 치료약제로 구성된, 안과용 또는 피부과용 약제의 적양을 포유동물에게 부여하기 위한 조성물.
  2. 제 1항에 있어서 상기 과불소-치환 화합물이 과불소 알칸으로 구성된 조성물.
  3. 제 1항에 있어서 상기 과불소-치환 화합물이 과불소사이클로알칸으로 구성된 조성물.
  4. 제 1항에 있어서 과불소-치환 화합물이 C9-15의 과불소트리알킬아민으로 구성된 조성물.
  5. 제 1항에 있어서 과불소-치환 화합물이 과불소데칼린으로 구성된 조성물.
  6. 제 1항에 있어서 과불소-치환 화합물이 과불소트리부틸아민으로 구성된 조성물.
  7. 제 1항에 있어서 과불소-치환 화합물이 과불소메틸데칼린으로 구성된 조성물.
  8. 제 1항에 있어서 상기 과불소-치한 화합물이 과불소사이클로헥실디에틸아민으로 구성된 조성물.
  9. 제 1항에 있어서 상기 과불소-치환 화합물이 과불소이소펜틸피란인 조성물.
  10. 제 1항에 있어서 상기 과불소-치환 화합물이 과불소디부틸메틸아민 구성된 조성물.
  11. 제 1항에 있어서 과불소-치환 화합물이 과불소부틸테트라하이드로푸란으로 구성된 조성물.
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