KR870001160B1 - 2-메르캅토 피리미도헥사하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법 - Google Patents

2-메르캅토 피리미도헥사하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

2-메르캅토 피리미도헥사하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법
본 발명은 일광 차단제(sunscreen agent)로 사용할 수 있는 UV 흡수물인 것으로 밝혀진 신규한 2-치환된 피리미도헥사하이드로쿠놀린 유도체 및 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
일광 차단제는 광범위하게 시판되고 있다. 이들 일광 차단제의 목적은 UV-B 복사선(약 280 내지 320mμ)은 흡수하고 UV-A 복사선(약 320 내지 400mμ)은 통과시켜 피부를 태우도록 하는 것이다. UV-B는 일광에 의하여 홍반으로 알려진 피부발적을 일으키는 데에 매우 효과적이다.
가장 통상적으로 사용되는 일광차단제는 그들의 구조에 통상적으로 벤젠환이 포함된 합성 유기 화합물이다. 가장 오래되고 여전히 광범위하게 사용되는 일광차단제의 하나는 파라-아미노벤조산(PABA)이다. 통상적으로 사용되는 다른 일광차단제는 PA BA 에스테르·벤조페논 및 신남산 또는 살리실산의 유도체이다.
2-치환된 피리미도헥사하이드로퀴놀린 유도체는 UV-B복사선을 흡수하는 것으로 밝혀졌다.
놀랍게도, 미합중국 특허 제4,198,415호에 기술된 피라졸로퀴놀린 유도체는 일광차단제로서 유용하지않다. 예를들어, 트란스-dℓ-5-n-프로필-4,4a,5,6,7,8,8a,9 -옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로[3,4-g] 퀴놀린은 λmax=221mμ(ε=4,400) (메탄올)이다.
본 발명은 일반식(I)의 트란스-(±)-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R은 H,CN,C1-C3알킬 또는 아릴이고, R1은 H,OH,SH,NH2, O-C1-C3
알칼 또는 S-C1-C3알킬이고, R2는 H 또는 NH2이며,
단, 이 경우 R1및 R2는 동시에 NH2가 될 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 트란스-(±)-6-치환된-2,4-허용 가능하게 치환된-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린이라고 명명된다.
본 발명은 또한, 일반식(II)를 갖는 상응하는 일반식(I) 화합물의 트란스-(-)-에난티오머 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서
R,R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
상기 일반식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물의 바람직한 아족으로는
(a) R이 H 또는 C1-C3알킬인 화합물 :
(b) R이 n-프로필인 화합물 :
(c) R2가 H인 화합물 : 및
(d) R1이 SH 또는 S-C1-C3알킬인 화합물이 포함된다.
일반식(I) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물은 265 내지 350mμ(UV-B-280 내지 320mμ-를 포함하는 범위)에서 흡수 피크를 갖는 자외선을 흡수하므로 일광차단제로서 유용하다. 이들 화합물은 또한 중간체로서도 유용하다.
일반식(I)의 화합물은
a) 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 우레아 유도체로 폐환시켜 R1이 SH,S -C1-C3알킬 또는 O-C1-C3알킬이고, R2가 H인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나,
b) 일반식(Ⅷ)의 화합물을 산으로 가수분해시켜 R1이 OH이고 R2가 NH2인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나,
c) 일반식(IX)의 화합물을 일반식(X)의 화합물로 폐횐시켜 R1및 R2가 NH2인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나,
d) 일반식(V)의 화합물을 1,3,5-트리아진과 반응시켜 R1및 R2가 H인 일반식 (I)의 화합물을 수득하거나,
e) 일반식(XI)의 화합물을 산으로 가수분해시켜 R이 H인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나,
f) 임의로는, 일반식(I)의 화합물을 통상적은 방법으로 염화세켜 제조한다.
Figure kpo00003
상기식에서,
R,R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고,
R1a는 S-C1-C3알킬이고,
X는 O,S,S-C1-C3알킬, 또는 O-C1-C3알킬이고,
n은 1 또는 2이고,
점선은 2중 결합을 표시한다.
상기 반응공정 모두에서, 상응하는 트란스-(-)-에탄티오머를 사용할 수 있다. 예를들면, 일반식(Ⅲ)의 화합물 대신에 일반식(Ⅳ)의 화합물을 사용할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서,
R은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한, 활성성분으로서 일반식(I) 또는 (Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 이의 부형제와 함께 함유하는 약제학적 제제를 포함한다.
일반식(I) 또는 (Ⅱ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 비독성 무기산(예 : 염산·질산·인산·황산·브롬화수소산·요오드화수소산·아인산등)으로부터 유도된 염 뿐만 아니라 비독성 유기산(예 :지방족 모노카복실산·지방족 디카복실산·페닐-치환된 알카노산·하이드록시 알카노산·하이드록시 알칸디오산·방향족산·지방족 및 방향족 설폰산)으로 부터 유도된 염이 포함된다. 따라서, 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오드, 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젤설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시, 부티레이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 등이 포함된다.
R1이 SH, S-C1-C3알킬, 또는 O-C1-C3알킬이고 R2가 H인 일반식(I) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 티오우레아, S-C1-C3알킬, 이소티오우레아 또는 O-C1-C3알킬 이소우레아를 일반식(Ⅲ) 또는 (IV)의 화합물과 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00005
상기식에서
R은 상기 정의한 바와 같다.
적절한 용매는 C1-C4알카놀, 디메틸포름 아미드(DMF) 및 디메틸설폭사이드 (DMSO)와 같은 극성 유기용매이다. 약 50℃ 내지 환류온도에서 반응을 수행한다.
R2가 H이고 R1이 OH인 일반식(I) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 트란스-(±) 또는 트란스-(-)-2-C1-C3알킬티오-6-C1-C3알킬 또는 아릴-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린을 산성 가수분해시켜 제조한다. 용매로서 또한 사용할 수 있는 적절한 산은 염산, 황산, 인산 및 브롬화 수소산과 같은 무기산이다. 반응은 통상적으로 실은 내지 환류온도에서 수행한다. 이 반응의 생성물인 2-OH유도체는 일반식(I) 또는 (Ⅱ)의 2-C1-C3알콕시 유도체, 예를들어 2-메톡시 유도체를 수득하기 위하여 표준 에테르화반응, 예를 들어 디메틸설페이트 및 염기에 의하여 쉽게 알킬화시킬 수 있다.
R1및 R2가 모두 NH2인 일반식(I) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 통상의 트란스-(±) 또는 트란스-(-)-1-치환된-6-옥소데카하이드로퀴놀린올 시아노구아니딘으로 디에틸렌글리클 모노메틸 에테르 및 카비톨(CARBITOL)(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)과 같은 몹시 비등하는 공동의 불활성 용매 중에서 페환시켜 제조한다 [참조:Mod est et al., J.Org. Chem., 30, 1837(1965)]. 약 170℃ 내지 환류온도에서 반응을 수행한다.
R1및 R2가 수소인 경우에는 다른 페환반응을 사용하여 피리미딘 환을 1-C1-C3알킬 또는 알릴 데카하이드로퀴놀린 핵에 연결시킨다. 보거 등의 방법 [참조 : Bo ger et al., J.Org. Chem. 47, 2673(1982)]을 특별한 합성 목표에 적용한다. 이 방법은 사이클릭 케톤을 피롤리딘과 반응시켜 엔아미(R이 C1-C3알킬 또는 알릴인 하기 일반식(V) 또는 (Ⅵ))을 형성하고 이것을 1,3,5-트리아진과 반응시켜 데카하이드로퀴놀린에 융합된 비치환된 피리미딘환을 수득한다.
Figure kpo00006
보거(Boger)로부터 설명되는 반응은 사이클로 헥사논을 피롤리딘과 반응시켜 1-피롤리디노-1-사이클로 헥센을 형성하고 이것을 1,3,5-트리아진으로 처리하여 테트라하이드로퀴나졸린을 수득한다. 적절한 용매는 디옥산 및 디메톡시에탄(DME)과 같은 에테르이다. 실온 내지 환류온도에서 반응을 수행한다. 이 반응에서, 트란스-(±) 또는 트란스-(-)-1-C1-C3알킬 또는 알릴-6-옥소데카하이드로 퀴놀린은 피롤리딘과 반응하여 엔아민을 형성하는 출발케톤이다.
R이 C1-C3알킬 또는 알릴인 일반식(I) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 본 발명의 주요 생성물이지만, R이 H 또는 CN인 일반식(I) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 UV 흡수물일 뿐만 아니라 알킬그룹(6-옥소데카하이드로퀴놀린 출발물질의 알킬그룹과 다른) 또는 알릴그룹을 함유하는 화합물을 제조하기 위한 중간체이다. 예를들어, R이 알릴인 일반식(I) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 것이 바람직한 경우(R1및 R2치환체의 성질에 따라) R이 알킬그룹을 CN(CNBr을 사용함)으로 치환한 다음 가수분해시켜 CN 그룹을 제거할 수 있다. 약 50℃ 내지 환류온도에서 반응을 수행한다. 이 2급 아민 유도체를 알릴클로라이드로 알릴화시키거나, 알데하이드를 사용하여 환원적으로 알킬화시키거나, C1-C3알킬할라이드로 알킬화시켜 N-6에서 알릴 그룹 또는 다른 알킬 그룹을 갖는 일반식 (I) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 상기 방법이 유용하도록 하기 위하여 N-메틸을 다른 알킬 그룹으로 치환할 필요가 없다. 예를 들어, CH3그룹을 탄소 동위원소를 포함한13CH3로 치환할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 일반식(I)또는 (Ⅱ)의 C-2에 있는 SH 및 OH 그룹의 CNBr에 대한 반응성 때문에 퀴놀린 질소상에서 그룹으 상호 교환이 페환, 즉 6-옥소데카하이드로 퀴놀린 단계전에 일어나야 한다. 이 방법에서는 예를 들어, 트란스-(-) 또는 트란스-(-)-1-메틸-6-옥소데카하이드로퀴놀린이 1-시아노 화합물로 전환된다 [참조 : Bac et al., J.Med. Chem., 23, 481(1980) 또는 미합중국 특허 제4,198,415호]. 이 화합물을 산성 가수분해 또는 가수분해시키면 트란스-(±) 또는 트란스-(-)-6-옥소데카하이드로퀴놀린이 수득된다. 이 2급 아민을 알릴 또는 알킬 할라이드를 사용하여 탄소 동위원소를 포함한 알킬로 알릴화 또는 재알킬화시켜 바람직한 중간체인 트란스-(±) 또는 트란스-(-)-1-알릴 또는 알킬-6-옥소데카하이드로퀴놀린을 제조할 수 있다. 2-알킬-6-옥소데카하이드로퀴놀린을 제조하는 최선의 방법들은 다중환원반응 또는 수소화 방법을 포함하고, 이 모든 합성단계를 거친 후에 알릴 그룹이 잔존하지 않으므로, 상기 방법은 확실히 수득하기 어려운 N-알릴 유도체를 제조하는 데에 몹시 유용하다.
하기 특정예들은 본 발명의 제조양태를 더욱 자세히 설명한다.
[실시예 1]
트란스-(±)-2-메트캅토-6-n-프로필-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린의 제조방법.
1g의 트란스-(±)-1-n-프로필-6-옥소-7-디메틸아미노메틸렌데카하이드로퀴놀린을 에탄올 20㎖중 0.33g의 티오우레아와 질소 대기하에서 하룻밤 환류시킴으로 반응시킨다. 휘발성분을 진공중에서 제거하여 트란스-(±)-2-메르캅토-6-n-프로필-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린 유리염기를 수득한다. 유리염기를 표준공정에 의하여 디하이드로클로라이드 염으로 전환시키고 메탄올로 재결정시켜 융점이 267 내지 277℃인 0.17g의 디하이드로클로라이드 염을 수득한다.
분석 계산치 : C,49.99; H,6.84; N,12.49;
실측치 : C,49.52; H,6.87; N,12.33.
263에서 분자이온
[실시예 2]
트란스-(±)-2-메틸티오-6-n-프로필-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린의 제조방법.
S-메틸이소티오우레아를 사용함을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라, 트란스 -(±)-2-메틸티오-6-n-프로필-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5 -g] 퀴놀린을 제조하고, 용출제로서 메틸렌 디클로라이드를 사용하여 플로리실 (Flori sil) 상에서 크로마토그라피하여 수득한 유리염기를 모노하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 277에서 분자이온을 갖는 0.34g의 솜털같은 백색고체(출발 데타하이드로퀴놀리 2.7g으로 부터)를 수득한다.
분석 계산치 : C,57.40; H,7.71; N,13.39; S,10.21;
실측치 : C,57.73; H,13.58; S,10.09.
[실시예 3]
트란스-(±)-2-하이드록시-6-n-프로필-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린의 제조방법.
0.93g의 트란스-(±)-2-메틸티오-6-n-프로필-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도-[4.5-g] 퀴놀린 및 2㎖의 12N 염산 수용액의 혼합물을 환류온도로 1.5시간 동안 가열한다. 이어서 반응혼합물을 진공중에서 농축시킨다. 메탄올을 가하고 반응혼합물을 진공중에서 다시 농축시킨다. 상기 반응에서 형성된 트란스-(±)-2-메틸티오-6-n-프로필-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린 디하이드로클로라이드가 함유된 잔류하는 녹색 오일을 에틸아세테이트 및 에탄올의 혼합물중에 용해시킨다. 녹색오일이 용해되면, 결정이 형성된다. 이와같이 제조된 트란스 -(±)-2-하이드록시-6-n-프로필-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4 ,5-g] 퀴놀린 디하이드로클로라이드는 하기의 물리적 특성을 갖는다:
Rf(메탄올)=0.5 : 247에서 분자이온 : 수율=0.62g : UV λmax=315mμ(ε= 4500)(95% 에탄올)
분석 계산치 : C,52.50; H,7.24; N,13.12;
실측치 : C,52.29; H,7.08; N,12.88.
[실시예 4]
트란스-(±)-2-하이드록시-6-n-프로필-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린의 제조방법.
실시예 1의 방법에 따라, 무수 에탄올 20㎖ 중 트란스-(±)-1-n-프로필-6-옥소-7-디메틸아미노메틸렌데카하이드로퀴놀린 및 O-메틸이오우레아 하이드로겐 설페이트로부터 반응 혼합물을 제조한다. 반응 혼합물을 환류온도로 철야 가열한 다음 증발 건조시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름에 용해시킨다. 용출제로서 증가하는 양(0 내지 5%)의 메탄올을 함유하는 클로로포름을 사용하여 플로리실 상에서 클로로포름용액을 크로마토그라피한다. 분획 5는 상기 반응에서 형성된 트란스-(±)-2-하이드록시-6-n-프로필-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린을 함유하는 것으로 박층 크로마토그라피(tlc)에 의하여 나타난다. 진공 중에서 용매를 제거시키면 황색 오일이 잔류한다.
황색 오일을 메탄올에 용해시키고 이 메탄올계 용액을 염화수소 가스로 포화시킨다. 에틸 아세테이트를 뜨거운 메탄올 용액에 침전되기 시작할 때까지 가한다. 냉각시켜 형성된 트란스-(±)-2-하이드록시-6-n-프로필-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린 디하이드로클로라이드를 여과하여 수집한다. 생성물은 261에서 분자이온을 갖는다.
[실시예 5]
트란스-(±)-2-하이드록시-6-n-프로필-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린의 제조방법.
4g의 트란스-(±)-1-n-프로필-6-옥소데카 하이드로퀴놀린 및 8㎖의 피롤리딘을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩이 부착된 장치 중에서, 질소 대기하에 사이클로헥산 용액 중에 환류시킨다. 트랩에 물 수집이 그칠 때까지 가열을 계속한다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 진공 중에서 농축 건조시킨다. 1637㎝-1의 적외선에서 최대 흡광도를 갖고 1708㎝-1에서 무시해도 좋은 흡광도를 갖는 피롤리딘 엔아민인, 트란스 -(±)-1-n-프로필-6-피롤리디노-1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타하이드로퀴놀린을 30㎖의 디옥산중 1.8g의 1,3,5-트리아진 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 환류온도로 질소기류하에서 48시간동안 가열한다. 이 점에서 어떤 반응이 일어났음을 TLC로 알 수 있다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시킨다. 나트륨 비설파이트 수용액을 잔류하는 암색 오일에 가한다. 이어서 메틸렌 디클로라이드를 가하여 층을 분리시킨다. 수성층을 매회 동부피의 메틸렌 디클로라이드로 2회 축출하고 메틸렌 디클로라이드 추출물을 혼합한다. 혼합된 추출물을 건조시키고 진공중에서 메틸렌 디클로라이드를 제거하여 용출제로서 9 : 1 클로로포름/미량의 암모니아를 함유하는 메탄올을 사용하여 TLC 하면 Rf= 0.44인 2g의 조생성물을 수득한다. 플로리실 상에서 크로마토그라피하여 1.14g의 암색 오일을 수득하고 이를 진공 증류하여 더욱 정제시킨다. 증류물을 에탄올에 용해시키고 HCl 가스로 에탄올 용액을 버블(bubble) 시킨다. 훠발성분을 진공중에서 증발시켜 수득한 잔류물을 에탄올에 용해시킨다. 에테르를 침전되기 시작할 때까지 가하고 용액을 냉각시켜 약 0.82g의 조 디하이드로클로라이드 염을 수득한다. 그 염을 에탄올로 재결정시켜 0.22g의 트란스-(±)-2-하이드록시-6-n-프로필-5,5a,6,7,8,9,9a,10 -옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린 디하이드로클로라이드를 수득한다. 분석 (120℃에서 건조시킨 후)
계산치 : C,55.27; H,7.62; N,13.81; Cl,23.30;
실측치 : C,55.52; H,7.37; N,13,52; Cl,23.40;
트란스-(-)-1-n-프로필-6-옥소데카하이드로퀴놀린을 출발물질로 하여 유사한 방법으로 트란스-(-)-6-n-프로필-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로 피리미도 [4,5-g]-퀴놀린을 제조한다.
[실시예 6]
트란스-(±)-2,4-디아미노-6-n-프로필-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린의 제조방법.
디에틸렌글리콜 모노에틸에테르(CARBITOL) 12.5㎖ 중 5g의 트란스-(±)-1-n-프로필-6-옥소데카하이드로퀴놀린 및 3.24g의 시아노 구아니딘으로 부터 반응 혼합물을 제조한다. 반응혼합물을 질소 대기하에서 약 6시간 동안 환류 온도로 가열한 다음 매우 묽은 NaOH 수용액 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓는다. 침전된 황갈색 고체를 여과하여 수집한다. 여과케이크를 메탄올-에틸 아세테이트 용매혼합물로 재결정하여 1.50g(22% 수율)의 백색 분말을 수득한다(융점 : 238 내지 240℃(분해)).
이와 같이 제조된 트란스-(±)-2,4-디아미노-6-n-프로필-5,5a,6,7,8,9, 9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린은 하기의 물리적 특성을 갖는다:
적의선 스펙트럼 : 3385, 3163, 1630, 1593, 1569, 1441에서 피크(peak)가 나타남.
자외선 스펙트럼(메탄올) : 201, 212, 228, 283에서 피크가 나타남.
UV λmax=283mμ(ε=6300)(메탄올)
질량스펙트럼 : 261, 218, 138, 125, 124, 96에서 피크가 나타남.
분석 계산치 : C,64.33; H,8.87; N,26.80;
실측치 : C,64.32; H,8.75; N,27.03.
디하이드로클로라이드 염을 제조하여 메탄올/에틸 아세테이트로 재결정하여 융점이 250℃ 이상인 백색 분말을 수득한다. 이 염은 하기의 원소분석을 갖는다.
분석 계산치 : C,50.30; H,7.54; N,20.95; Cl,21.21;
실측치 : C,50.03; H,7.34; N,20.67; Cl,21.32.
[실시예 7]
트란스-(±)-6-시아노-2,4-디아미노-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린의 제조방법.
35㎖의 클로로포름 중 50mg의 트란스-(±)-6-n-프로필-2,4-디아미노-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린의 현탁액에 800mg의 시아노겐브로마이드를 가한다. 반응 혼합물을 6일 동안 환류시킨 다음 냉각시키고 여과한다. 여액을 묽은 수산화 나트륨 용액에 붓고 메틸렌 디클로라이드로 추출하여 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 144mg의 연황색 고체를 수득한다. 고체를 메탄올로 연마하고 냉각시켜 여과하여(여과, 연마 및 추출단계를 반복한다) 50mg의 트란스-(±)-6-시아노-2,4-디아미노-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린을 수득한다(IR 밴드:2205cm-1(N-CN 신장)). 고체를 용출제로서 미량의 NH4OH를 함유하는 CH3OH를 사용하여 15mm×10cm 섬광 SiO2컬럼 상에서 크로마토그라피한다. 수득된 분획 2는 9mg의 트란스-(±)-6-시아노-2,4-디아미노-5,5a ,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린이다(융점＞285℃).
IR(KBr) : 3406, 3337, 3165, 2207, 1669, 1634, 1592 및 1568cm-1
질량 스펙트럼 : 244(M+,90), 245,(10), 243(55), 189(20), 161(20), 136(100) 및 119(20).
[실시예 8]
트란스-(±)-2,4-디아미노-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도[4,5-g] 퀴놀린의 제조방법.
29mg의 트란스- (±)- 6- 시아노- 2,4- 디아미노-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린 및 9㎖의 6N 염산 수용액의 혼합물을 약 4시간동안 환류온도로 가열한다. 반응물을 농축시켜 49mg의 백색 고체를 수득한다. 교체를 물에 용해시키고 수용액을 NaOH로 염기성이 되게 한다. 알칼리성 혼합물을 1 : 3 이소프로판올 : 클로로포름으로 추출한 다음 추출물을 농축시켜 20mg의 백색 고체를 수득한다.
고체를 용출제로서 미량의 NH4OH를 함유하는 CH3OH를 사용하여 10mm ×5cm 섬광 SiO2컬럼 상에서 크로마토그라피한다. 수득된 분획 10은 백색 고체이고 이를 메탄올 : 에틸 아세테이트로 재결정시켜 8mg의 백색 고체, 트란스-(±)-2,4-디아미노-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린을 수득한다(융점: 259 내지 260℃(분해)).
일반식(I)의 화합물은 자외선 흡수물로서의 용도 외에도 중간체로서 또한 사용된다. 그러한 용도의 예들은 상기 합성 공정중에 포함되는데, 즉 2-OH 유도체는 2-하이드록시 유도체를 메틸화시켜 2-메틸티오 화합물 또는 2-메톡시 유도체로부터 제조한다. 뿐만 아니라, 2-하이드록시 그룹을 디메틸아민 또는 모노메틸아민으로 직접 치환하여 트란스-(±)또는 트란스-(-)-2-디메틸아미노 또는 메틸아미노-6-알킬 또는 알릴옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린을 수득할 수 있다. 또한, 2-아미노 유도체를 수득하기 위하여, 2-OH 그룹을 직접 또는 2-클로로그룹을 사용하여, 암모니아 또는 소다미드와 반응시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물을 자외선 흡수물 또는 일광차단제로서 사용시, 일반식(I)의 화합물을 하기 성분을 갖는 크림기재에 혼합시킨다:
Figure kpo00007
1) 폴리옥시에틸레(20) 소르비탄 모노-올레이트
2) 무기오일, 라놀린, 라놀린, 라놀린 알콜, 파라핀 및 밀랍의 혼합물
3) 가교 결합된 아크릴산 중합체
4) 옥수수유, BHT-(2,6-디-3급-부틸-6-메틸페놀) 및 BHA(3급-부틸-파라-메톡시페놀)의 혼합물
5) 1-(3-클로로알릴)-3,5,7-트리아자-1-아조니아 아다만탄 클로라이드의 시스-이성체
Figure kpo00008
1) 벤토나이트와 4급 암모늄 할라이드 [(CH3)2R2N]+Cl의 반응 생성물(여기에서 R은 수지 지방 라디칼이다).

Claims (18)

  1. (정정) 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 우레아 유도체로 폐환시킴을 포함하여, 일반식(I)은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    상기식에서,
    R은 H,CN,C1-C3알킬 또는 알릴이고,
    R1은 SH,S-C1-C3알킬 또는 O-C1-C3알킬이고,
    R2는 H이고,
    X는 O,S,S-C1-C3알킬, 또는 O-C1-C3알킬이고,
    n은 1 또는 2이고,
    점선은 2중결합을 표시한다.
  2. (정정) 제1항에 있어서, 형성된 생성물이 트란스-(-)-에난티오머인 방법.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, R이 C1-C3알킬인 방법.
  4. (정정) 제1항 또는 2항에 있어서, R2가 H인 방법.
  5. (정정) 제1항에 있어서, 트란스-(±)-1-n-프로필-6-옥소-7-디메틸아미노메틸렌데카하이드로퀴놀린을 티오우레아로 폐환시킴을 포함하여, 트란스-(±)-2-메르캅토-6-n-프로필-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린을 제조하는 방법.
  6. (정정) 제1항에 있어서, 트란스-(±)-1-n-프로필-6-옥소-7-디메틸아미노메틸렌데카하이드로 퀴놀린을 S-메틸티오이소우레아로 폐환시킴을 포함하여, 트란스-(±)-2-메틸티오-6-n-프로필-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린을 제조하는 방법.
  7. (정정) 제1항에 있어서, 트란스-(±)-1-n-프로필-6-옥소-7-디메틸아미노메틸렌데카하이드로퀴놀린을 0-메틸이소우레아로 폐환시킴을 포함하여, 트란스-(±)-2-메톡시-6-n-프로필-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린을 제조하는 방법.
  8. (신설) 일반식(Ⅷ)의 화합물을 산으로 가수분해시킴을 포함하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    상기식에서,
    R은 H,CN,C1-C3알킬 또는 알릴이고,
    R1은 OH이고,
    R2는 H이며,
    R1a는 S-C1-C3알킬이다.
  9. (신설) 일반식(IX)의 화합물을 구조식(X)의 화합물로 폐환시킴을 포함하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    상기식에서,
    R은 H,CN,C1-C3알킬 또는 알릴이고, R1및 R2는 각기 NH2이다.
  10. (신설) 일반식(V)의 화합물을 1,3,5-트리아진과 반응시킴을 포함하여, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    상기식에서,
    R은 H,CN,C1-C3알킬 또는 알릴이고, R1및 R2는 각기 H이다.
  11. (신설) 일반식(XI)의 화합물을 산으로 가수분해시킴을 포함하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서,
    R은 H이고,
    R1은 H,OH,SH,NH2, O-C1-C3알킬 또는 S-C1-C3알킬이고,
    R2는 H 또는 NH2이며,
    단 이 경우 R1및 R2는 동시에 NH2가 될 수 있다.
  12. (신설) 일반식(I)의 화합물을 염화시킴을 포함하여, 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서,
    R은 H,CH,C1-C3알킬 또는 알릴이고,
    R1은 H,OH,SH,NH2,O-C1-C3알킬 또는 S-C1-C3알킬이고,
    R2는 H 또는 NH2이며,
    단 이 경우 R1및 R2는 동시에 NH2가 될 수 있다.
  13. (신설) 제14항에 있어서, 트란스-(±)-2-메틸티오-6-n-프로필-5,5a,6,7, 8,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린을 제조하는 방법.
  14. (신설) 제15항에 있어서, 트란스-(±)-1-n-프로필-6-옥소데카하이드로퀴놀린을 시아노구아니딘으로 폐환시킴을 포함하여, 트란스-(±)-2,4-디아미노-6-n-프로필-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린을 제조하는 방법.
  15. (신설) 제16항에 있어서, 트란스-(±)-1-n-프로필-6-피롤리디노-1,2,3,4 ,4a,5,8,8a-옥타하이드로퀴놀린을 1,3,5-트리아진과 반응시킴을 포함하여, 트란스-(±)-6-n-프로필-5,5a,6,,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린을 제조하는 방법.
  16. (신설) 제16항에 있어서, 하기 일반식의 트란스-(±) 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서,
    R은 C1-C3알킬 또는 알릴이다.
  17. (신설) 제16항에 있어서, 하기 일반식의 트란스-(-) 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    상기식에서,
    R은 C1-C3알킬 또는 알릴이다.
  18. (신설) 제17항에 있어서, 트란스-(±)-6-시아노-2,4-디아미노-5,5a,6,7,8 ,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린을 염산으로 가수분해시킴을 포함하여, 트란스-(±)-2,4-디아미노-5,5a,6,7,8,9,9a,10-옥타하이드로피리미도 [4,5-g] 퀴놀린을 제조하는 방법.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI78091C (fi) * 1983-09-26 1989-06-12 Lilly Co Eli Analogifoerfarande foer framstaellning av saosom dopaminoagonister anvaendbara pyrimido/4,5-g/kinolinderivat.
US4599339A (en) * 1983-09-26 1986-07-08 Eli Lilly And Company Use of pyrimido[4,5-g]quinolines in treating parkinsonism
US4764609A (en) * 1986-03-31 1988-08-16 Eli Lilly And Company Synthesis of 2-aminopyrimido[4,5-g]quinolines
US5134143A (en) * 1986-06-16 1992-07-28 Eli Lilly And Company BCD tricyclic ergoline part-structure analogues
US4826986A (en) * 1986-06-16 1989-05-02 Eli Lilly And Company 6-Oxo-trans-octa- and decahydroquinolines
US4762843A (en) * 1986-09-15 1988-08-09 Warner-Lambert Company Hetero [f] fused carbocyclic pyridines as dopaminergic agents
US5416090A (en) * 1991-01-31 1995-05-16 Eli Lilly And Company Method of treating inflammation
DE4228455A1 (de) * 1992-08-26 1994-09-15 Beiersdorf Ag Kosmetische und dermatologische Lichtschutzformulierungen mit einem Gehalt an Thiolen und/oder Thiolderivaten
DE4242328C2 (de) * 1992-12-15 1995-06-08 Alfred Dipl Ing Dr Freissmuth Mittel zur Entschwefelung, Entphosphorung, Entsilicierung und Entstickung von Roheisen- und Gußeisenschmelzen

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2794020A (en) * 1953-08-03 1957-05-28 Monsanto Chemicals 6-amino substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolines
BE582178A (ko) * 1958-09-02
US4198415A (en) * 1979-01-22 1980-04-15 Eli Lilly And Company Prolactin inhibiting octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines
JPS59177383A (ja) * 1983-03-25 1984-10-08 Mitsui Eng & Shipbuild Co Ltd ステンレス鋼の応力腐食割れ防止構造
JPS63289902A (ja) * 1987-05-22 1988-11-28 Omron Tateisi Electronics Co 可変抵抗器

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