JPH05194488A - ２−メルカプトピリミドヘキサヒドロキノリン類および関連化合物 - Google Patents
２−メルカプトピリミドヘキサヒドロキノリン類および関連化合物Info
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- JPH05194488A JPH05194488A JP4246418A JP24641892A JPH05194488A JP H05194488 A JPH05194488 A JP H05194488A JP 4246418 A JP4246418 A JP 4246418A JP 24641892 A JP24641892 A JP 24641892A JP H05194488 A JPH05194488 A JP H05194488A
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- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式：
【化１】
[式中、Ｒ0はＣ1〜Ｃ3アルキルまたはアリルである]で
示されるトランス−(±)化合物が提供される。 【効果】 上記の式Ｖで示される化合物は、トランス−
(±)−６−置換−２,４−許容置換−５,５a,６,７,８,
９,９a,１０−オクタヒドロピリミド[４,５−g]キノリ
ン類または製薬的に許容されるその塩を製造するための
中間体として有用である。
示されるトランス−(±)化合物が提供される。 【効果】 上記の式Ｖで示される化合物は、トランス−
(±)−６−置換−２,４−許容置換−５,５a,６,７,８,
９,９a,１０−オクタヒドロピリミド[４,５−g]キノリ
ン類または製薬的に許容されるその塩を製造するための
中間体として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、紫外線濾光(sunscree
n)剤またはＵＶ−Ｂ放射吸収剤として使用するための紫
外線(ＵＶ)吸収剤であることが見い出された新規な２−
置換−ピリミドヘキサヒドロキノリン誘導体類を製造す
るための中間体類に関する。
n)剤またはＵＶ−Ｂ放射吸収剤として使用するための紫
外線(ＵＶ)吸収剤であることが見い出された新規な２−
置換−ピリミドヘキサヒドロキノリン誘導体類を製造す
るための中間体類に関する。
【０００２】
【従来の技術】紫外線濾光剤は広く販売されている。こ
の薬剤の目的は、ＵＶ−Ｂ放射(約２８０から３２０mμ
の範囲)を吸収し、ＵＶ−Ａ放射(約３２０から４００m
μの範囲)により皮膚を日焼けさせることにある。ＵＶ
−Ｂは日焼けに関係した皮膚の赤色化を非常に起こしや
すく、これは紅斑としても知られている。
の薬剤の目的は、ＵＶ−Ｂ放射(約２８０から３２０mμ
の範囲)を吸収し、ＵＶ−Ａ放射(約３２０から４００m
μの範囲)により皮膚を日焼けさせることにある。ＵＶ
−Ｂは日焼けに関係した皮膚の赤色化を非常に起こしや
すく、これは紅斑としても知られている。
【０００３】最も一般的に用いられている紫外線濾光剤
は、その構造の中にベンゼン環を含む合成有機化合物で
ある。最も古くなおかつ今でも広く用いられている紫外
線濾光剤の一つはp−アミノ安息香酸(ＰＡＢＡ)であ
る。他に一般に用いられているものはＰＡＢＡエステル
類、ベンゾフエノンおよび桂皮酸またはサリチル酸の誘
導体である。
は、その構造の中にベンゼン環を含む合成有機化合物で
ある。最も古くなおかつ今でも広く用いられている紫外
線濾光剤の一つはp−アミノ安息香酸(ＰＡＢＡ)であ
る。他に一般に用いられているものはＰＡＢＡエステル
類、ベンゾフエノンおよび桂皮酸またはサリチル酸の誘
導体である。
【０００４】今回、２−置換ピリミドヘキサヒドロキノ
リン誘導体類がＵＶ−Ｂ放射を吸収することを発見し
た。アメリカ合衆国特許番号４,１９８,４１５に記述さ
れているピラゾロキノリン誘導体は紫外線濾光剤として
有用ではないので、この発見は驚くべきことである。例
えば、トランス−dl−５−n−プロピル−４,４a,５,６,
７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラ
ゾロ[３,４−g]キノリンの場合λmax＝２２１mμ(ε＝
４,４００)(メタノール)である。
リン誘導体類がＵＶ−Ｂ放射を吸収することを発見し
た。アメリカ合衆国特許番号４,１９８,４１５に記述さ
れているピラゾロキノリン誘導体は紫外線濾光剤として
有用ではないので、この発見は驚くべきことである。例
えば、トランス−dl−５−n−プロピル−４,４a,５,６,
７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラ
ゾロ[３,４−g]キノリンの場合λmax＝２２１mμ(ε＝
４,４００)(メタノール)である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、式：
【化３】 [式中、Ｒ0はＣ1〜Ｃ3アルキルまたはアリルである]で
示されるトランス−(±)化合物を提供するものである。
示されるトランス−(±)化合物を提供するものである。
【０００６】式Ｖの化合物は、式：
【化４】 [式中、ＲはＨ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはアリル
であり、Ｒ1はＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ3ア
ルキルまたはＳ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであって、Ｒ2はＨ
またはＮＨ2である。但し、Ｒ1とＲ2の一方がＮＨ2であ
る場合は、他方もＮＨ2でなければならない。]で示され
るトランス−(±)−オクタヒドロピリミド[４,５−g]キ
ノリン類または製薬的に許容されるその塩を製造するた
めの中間体として有用である。式Ｉの化合物はトランス
−(±)−６−置換−２,４−許容置換−５,５a,６,７,
８,９,９a,１０−オクタヒドロピリミド[４,５−g]キノ
リンと命名される。
であり、Ｒ1はＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ3ア
ルキルまたはＳ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであって、Ｒ2はＨ
またはＮＨ2である。但し、Ｒ1とＲ2の一方がＮＨ2であ
る場合は、他方もＮＨ2でなければならない。]で示され
るトランス−(±)−オクタヒドロピリミド[４,５−g]キ
ノリン類または製薬的に許容されるその塩を製造するた
めの中間体として有用である。式Ｉの化合物はトランス
−(±)−６−置換−２,４−許容置換−５,５a,６,７,
８,９,９a,１０−オクタヒドロピリミド[４,５−g]キノ
リンと命名される。
【０００７】本発明は、Ｒ0が上に定義されたものであ
る式：
る式：
【化５】 を有する、式Ｖの化合物の相当するトランス−(−)−光
学活性体または製薬的に許容されるその塩をも提供する
ものである。
学活性体または製薬的に許容されるその塩をも提供する
ものである。
【０００８】式VIの化合物は、Ｒ、Ｒ1およびＲ2が上に
定義されたものである式：
定義されたものである式：
【化６】 を有する、式Ｉの化合物の相当するトランス−(−)−光
学活性体または製薬的に許容されるその塩を製造するた
めの中間体として有用である。
学活性体または製薬的に許容されるその塩を製造するた
めの中間体として有用である。
【０００９】上の式ＩまたはIIによって表わされる化合
物の好ましい群は、(a)ＲがＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキル
である化合物、(b)Ｒがn−プロピルである化合物、(c)
Ｒ2がＨである化合物、および、(d)Ｒ1がＳＨまたはＳ
−Ｃ1〜Ｃ3アルキルである化合物を包含する。
物の好ましい群は、(a)ＲがＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキル
である化合物、(b)Ｒがn−プロピルである化合物、(c)
Ｒ2がＨである化合物、および、(d)Ｒ1がＳＨまたはＳ
−Ｃ1〜Ｃ3アルキルである化合物を包含する。
【００１０】式ＩまたはIIにより表わされる化合物は、
紫外線を２６５〜３５０mμ(この範囲はＵＶ−Ｂの２８
０〜３２０mμを含んでいる)の範囲に吸収極大を有して
吸収することから紫外線濾光剤として有用である。これ
ら化合物は中間体としてもまた有用である。
紫外線を２６５〜３５０mμ(この範囲はＵＶ−Ｂの２８
０〜３２０mμを含んでいる)の範囲に吸収極大を有して
吸収することから紫外線濾光剤として有用である。これ
ら化合物は中間体としてもまた有用である。
【００１１】
【課題を解決するための手段】式Ｉの化合物は、(a)Ｒ
が上に定義したものである式：
が上に定義したものである式：
【化７】 の化合物を式：
【化８】 [式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＯ−
Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり、ｎは１または２であって、点
線は１個の二重結合を表わす。]の尿素誘導体を用いて環
化して、Ｒ1がＳＨ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＯ−
Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり、Ｒ2がＨである式Ｉの化合物
とすること、(b)Ｒ1aがＳ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり、
Ｒが上に定義したものである式：
Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり、ｎは１または２であって、点
線は１個の二重結合を表わす。]の尿素誘導体を用いて環
化して、Ｒ1がＳＨ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＯ−
Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり、Ｒ2がＨである式Ｉの化合物
とすること、(b)Ｒ1aがＳ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり、
Ｒが上に定義したものである式：
【化９】 の化合物を酸で加水分解して、Ｒ1がＯＨであり、Ｒ2が
Ｈである式Ｉの化合物とすること、(c)Ｒが上に定義し
たものである式：
Ｈである式Ｉの化合物とすること、(c)Ｒが上に定義し
たものである式：
【化１０】 の化合物を式：
【化１１】 の化合物を用いて環化して、Ｒ1およびＲ2がＮＨ2であ
る式Ｉの化合物とすること、(d)Ｒ0が上に定義したもの
である式：
る式Ｉの化合物とすること、(d)Ｒ0が上に定義したもの
である式：
【化１２】 の化合物を１,３,５−トリアジンと反応させて、Ｒ1お
よびＲ2がＨである式Ｉの化合物とすること、(e)Ｒ1お
よびＲ2が上に定義されたものである式：
よびＲ2がＨである式Ｉの化合物とすること、(e)Ｒ1お
よびＲ2が上に定義されたものである式：
【化１３】 の化合物を酸で加水分解して、ＲがＨである式Ｉの化合
物とすること、または(f)式Ｉの化合物を慣用法により
随意に塩の型にすることによって製造される。
物とすること、または(f)式Ｉの化合物を慣用法により
随意に塩の型にすることによって製造される。
【００１２】上述のすべての製造工程において、相当す
るトランス−(−)−光学活性体を用いることができる。
例えば、式IIIの化合物の代わりに、Ｒが先に定義した
ものである式：
るトランス−(−)−光学活性体を用いることができる。
例えば、式IIIの化合物の代わりに、Ｒが先に定義した
ものである式：
【化１４】 の化合物を用いることができる。
【００１３】活性成分として式ＩもしくはIIの化合物ま
たは製薬的に許容されるその塩を、一つまたはそれ以上
の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して製
剤とすることもできる。
たは製薬的に許容されるその塩を、一つまたはそれ以上
の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して製
剤とすることもできる。
【００１４】式ＩまたはIIで示される化合物の製薬的に
許容される塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸およびその類似物のような
非毒性無機酸から誘導される塩ならびに脂肪族一価およ
び二価カルボン酸、フエニル置換アルカン酸、ヒドロキ
シアルカン酸およびアルカン二価酸(alkandioic aci
d)、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸のような
非毒性有機酸から誘導される塩を包含する。従って、そ
のような製薬的に許容される塩は硫酸塩、ピロ硫酸塩、
重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、
一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロ
リン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢
酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、
ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プ
ロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マレ
イン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１,４−ジオエー
ト、ヘキシン−１,６−ジオエート、安息香酸塩、クロ
ロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸
塩、ヒドロキシ安息香酸酸、メトキシ安息香酸塩、フタ
ル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシ
レンスルホン酸塩、フエニル酢酸塩、フエニルプロピオ
ン酸塩、フエニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒ
ドロキシ酪酸酸、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフ
タレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン
酸塩およびその類似の塩類を包含する。
許容される塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸およびその類似物のような
非毒性無機酸から誘導される塩ならびに脂肪族一価およ
び二価カルボン酸、フエニル置換アルカン酸、ヒドロキ
シアルカン酸およびアルカン二価酸(alkandioic aci
d)、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸のような
非毒性有機酸から誘導される塩を包含する。従って、そ
のような製薬的に許容される塩は硫酸塩、ピロ硫酸塩、
重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、
一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロ
リン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢
酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、
ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プ
ロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マレ
イン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１,４−ジオエー
ト、ヘキシン−１,６−ジオエート、安息香酸塩、クロ
ロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸
塩、ヒドロキシ安息香酸酸、メトキシ安息香酸塩、フタ
ル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシ
レンスルホン酸塩、フエニル酢酸塩、フエニルプロピオ
ン酸塩、フエニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒ
ドロキシ酪酸酸、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフ
タレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン
酸塩およびその類似の塩類を包含する。
【００１５】Ｒ1がＳＨ、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたは
Ｏ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり、Ｒ2がＨである式Ｉまた
はIIの化合物は、チオ尿素、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルイソ
チオ尿素またはＯ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルイソ尿素をＲが上
に定義したものである式IIIまたはIVの化合物と反応さ
せることにより製造される：
Ｏ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり、Ｒ2がＨである式Ｉまた
はIIの化合物は、チオ尿素、Ｓ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルイソ
チオ尿素またはＯ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルイソ尿素をＲが上
に定義したものである式IIIまたはIVの化合物と反応さ
せることにより製造される：
【化１５】 適当な溶媒はＣ1〜Ｃ4アルカノール、ジメチルホルムア
ミド(ＤＭＦ)およびジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)の
ような極性有機溶媒である。その反応は約５０℃ないし
還流温度で実行される。
ミド(ＤＭＦ)およびジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)の
ような極性有機溶媒である。その反応は約５０℃ないし
還流温度で実行される。
【００１６】Ｒ2がＨでありＲ1がＯＨである式Ｉまたは
IIの化合物は、トランス−(±)−またはトランス−(−)
−２−Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ−６−Ｃ1〜Ｃ3アルキルま
たはアリル−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒ
ドロピリミド[４,５−g]キノリンの酸による加水分解に
よって製造される。溶媒としてもまた使用できる適当な
酸は、塩酸、硫酸、リン酸および臭化水素酸のような鉱
酸である。その反応は通常、室温ないし還流温度の範囲
で行われる。この反応の生成物である２−ＯＨ誘導体
は、ジメチル硫酸と塩基のような標準的なエーテル化反
応により容易にアルキル化され、式ＩまたはIIの２−Ｃ
1〜Ｃ3アルコキシ誘導体、例えば２−メトキシ誘導体を
与える。
IIの化合物は、トランス−(±)−またはトランス−(−)
−２−Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ−６−Ｃ1〜Ｃ3アルキルま
たはアリル−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒ
ドロピリミド[４,５−g]キノリンの酸による加水分解に
よって製造される。溶媒としてもまた使用できる適当な
酸は、塩酸、硫酸、リン酸および臭化水素酸のような鉱
酸である。その反応は通常、室温ないし還流温度の範囲
で行われる。この反応の生成物である２−ＯＨ誘導体
は、ジメチル硫酸と塩基のような標準的なエーテル化反
応により容易にアルキル化され、式ＩまたはIIの２−Ｃ
1〜Ｃ3アルコキシ誘導体、例えば２−メトキシ誘導体を
与える。
【００１７】Ｒ1およびＲ2の両方がＮＨ2である式Ｉま
たはIIの化合物は、ジエチレングリコールモノメチルエ
ーテルおよびＣＡＲＢＩＴＯＬ(ジエチレングリコール
モノエチルエーテル)のような高沸点の共通不活性溶媒
中で通常のトランス−(±)またはトランス−(−)−１−
置換−６−オキソデカヒドロキノリンをシアノグアニジ
ンを用いて環化することによって製造される。Ｍodest
らＪ．Ｏrg．Ｃhem., ３０, １８３７(１９６５)参照。
その反応は約１７０℃から還流温度の範囲で行われる。
たはIIの化合物は、ジエチレングリコールモノメチルエ
ーテルおよびＣＡＲＢＩＴＯＬ(ジエチレングリコール
モノエチルエーテル)のような高沸点の共通不活性溶媒
中で通常のトランス−(±)またはトランス−(−)−１−
置換−６−オキソデカヒドロキノリンをシアノグアニジ
ンを用いて環化することによって製造される。Ｍodest
らＪ．Ｏrg．Ｃhem., ３０, １８３７(１９６５)参照。
その反応は約１７０℃から還流温度の範囲で行われる。
【００１８】Ｒ1およびＲ2がＨである場合、１−Ｃ1〜
Ｃ3アルキルまたはアリルデカヒドロキノリン骨核ヘピ
リミジン環を縮環するために異なった環化反応が用いら
れる。その特定の合成目標に対して、Ｂogerら、Ｊ．Ｏ
rg．Ｃhem.，４７，２６７３(１９８２)の手法が適用さ
れた。この手法は、環状ケトンをピロリジンと反応させ
てエナミン(Ｒ0がＣ1〜Ｃ3アルキルまたはアリルである
下の式ＶまたはVI)を形成させ、これを１,３,５−トリ
アジンと反応させてデカヒドロキノリンに縮環した非置
換ピリミジン環を生成させることからなる：
Ｃ3アルキルまたはアリルデカヒドロキノリン骨核ヘピ
リミジン環を縮環するために異なった環化反応が用いら
れる。その特定の合成目標に対して、Ｂogerら、Ｊ．Ｏ
rg．Ｃhem.，４７，２６７３(１９８２)の手法が適用さ
れた。この手法は、環状ケトンをピロリジンと反応させ
てエナミン(Ｒ0がＣ1〜Ｃ3アルキルまたはアリルである
下の式ＶまたはVI)を形成させ、これを１,３,５−トリ
アジンと反応させてデカヒドロキノリンに縮環した非置
換ピリミジン環を生成させることからなる：
【化１６】
【化１７】 Ｂogerらの反応例は、シクロヘキサノンをピロリジンと
反応させて１−ピロリジノ−１−シクロヘキセンを形成
させ、これを１,３,５−トリアジンで処理してテトラヒ
ドロキナゾリンを生成するものである。適当な溶媒はジ
オキサンやジメトキシエタン(ＤＭＥ)のようなエーテル
類である。反応は室温から還流温度で行われる。本反応
においては、トランス−(±)またはトランス−(−)−１
−Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはアリル−６−オキソデカヒド
ロキノリンが出発のケトンであり、これがピロリジンと
エナミンを形成する。
反応させて１−ピロリジノ−１−シクロヘキセンを形成
させ、これを１,３,５−トリアジンで処理してテトラヒ
ドロキナゾリンを生成するものである。適当な溶媒はジ
オキサンやジメトキシエタン(ＤＭＥ)のようなエーテル
類である。反応は室温から還流温度で行われる。本反応
においては、トランス−(±)またはトランス−(−)−１
−Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはアリル−６−オキソデカヒド
ロキノリンが出発のケトンであり、これがピロリジンと
エナミンを形成する。
【００１９】ＲがＣ1〜Ｃ3アルキルまたはアリルである
式ＩまたはIIの化合物は本発明の主要な生成物である
が、ＲがＨまたはＣＮである式ＩまたはIIの化合物はＵ
Ｖ吸収剤であるばかりでなく、異なったアルキル基(出
発原料である６−オキソデカヒドロキノリンのアルキル
基とは)またはアリル基を有する化合物を製造するため
の中間体でもある。例えば、Ｒがアリルである式Ｉまた
はIIの化合物を製造したい場合、ＣＮ(ＣＮＢrを用い
る)でＲアルキル基を置き換えることが可能(Ｒ1および
Ｒ2置換基の性質に依存)であり、次いでＣＮ基を加水分
解により除去してＲがＨである化合物とすることができ
る。ＣＮ基を除去する適当な試薬は亜鉛および酢酸、亜
鉛末および塩酸、塩酸および硫酸のような鉱酸水溶液で
あり、慣用的手法により水素化を行う。本反応は約５０
℃ないし還流温度の範囲で実行される。この二級アミン
は次いで塩化アリルでアリル化されるが、アルデヒドが
還元的にアルキル化されるかまたはハロゲン化Ｃ1〜Ｃ3
アルキルでアルキル化されて、Ｎ−６位にアリル基また
は異なったアルキルを有する式ＩまたはIIの化合物を与
えることができる。ここで、上の手法を有用にするため
にＮ−メチルを異なるアルキル基で置き換える必要はな
い。例えば、ＣＨ3基を13ＣＨ3を含む同位体標識の炭素
で置き換えることができる。しかしながら、好ましく
は、式ＩまたはIIにおけるＣ−２位のＳＨおよびＯＨ基
のＣＮＢrに対する反応性のために、キノリン窒素上で
の基の交換は閉環に先立って、即ち６−オキソデカヒド
ロキノリンの段階で、行うべきである。この手法におい
て、例えばトランス−(±)またはトランス−(−)−１−
メチル−６−オキソデカヒドロキノリンは１−シアノ化
合物へと変換される。Ｂachら、Ｊ．Ｍed．Ｃhem.，２
３，４８１(１９８０)またはアメリカ合衆国特許４,１
９８,４１５参照。この化合物の酸加水分解または水素
化分解はトランス−(±)またはトランス−(−)−６−オ
キソデカヒドロキノリンを与える。この二級アミンは次
いでハロゲン化アリルまたはアルキルを用いて、アリル
化または標識アルキルで再アルキル化され目的とする中
間体であるトランス−(±)またはトランス−(−)−１−
アリルまたはアルキル−６−オキソデカヒドロキノリン
を生成することができる。２−アルキル−６−オキソデ
カヒドロキノリン類を得る最良の方法は多段階の還元ま
たは水素化分解手法を伴い、これらすべての合成段階の
間アリル基は分子中に残れないことから、上の手法は製
造困難なＮ−アリル誘導体を得るのに明らかに非常に有
用なものである。
式ＩまたはIIの化合物は本発明の主要な生成物である
が、ＲがＨまたはＣＮである式ＩまたはIIの化合物はＵ
Ｖ吸収剤であるばかりでなく、異なったアルキル基(出
発原料である６−オキソデカヒドロキノリンのアルキル
基とは)またはアリル基を有する化合物を製造するため
の中間体でもある。例えば、Ｒがアリルである式Ｉまた
はIIの化合物を製造したい場合、ＣＮ(ＣＮＢrを用い
る)でＲアルキル基を置き換えることが可能(Ｒ1および
Ｒ2置換基の性質に依存)であり、次いでＣＮ基を加水分
解により除去してＲがＨである化合物とすることができ
る。ＣＮ基を除去する適当な試薬は亜鉛および酢酸、亜
鉛末および塩酸、塩酸および硫酸のような鉱酸水溶液で
あり、慣用的手法により水素化を行う。本反応は約５０
℃ないし還流温度の範囲で実行される。この二級アミン
は次いで塩化アリルでアリル化されるが、アルデヒドが
還元的にアルキル化されるかまたはハロゲン化Ｃ1〜Ｃ3
アルキルでアルキル化されて、Ｎ−６位にアリル基また
は異なったアルキルを有する式ＩまたはIIの化合物を与
えることができる。ここで、上の手法を有用にするため
にＮ−メチルを異なるアルキル基で置き換える必要はな
い。例えば、ＣＨ3基を13ＣＨ3を含む同位体標識の炭素
で置き換えることができる。しかしながら、好ましく
は、式ＩまたはIIにおけるＣ−２位のＳＨおよびＯＨ基
のＣＮＢrに対する反応性のために、キノリン窒素上で
の基の交換は閉環に先立って、即ち６−オキソデカヒド
ロキノリンの段階で、行うべきである。この手法におい
て、例えばトランス−(±)またはトランス−(−)−１−
メチル−６−オキソデカヒドロキノリンは１−シアノ化
合物へと変換される。Ｂachら、Ｊ．Ｍed．Ｃhem.，２
３，４８１(１９８０)またはアメリカ合衆国特許４,１
９８,４１５参照。この化合物の酸加水分解または水素
化分解はトランス−(±)またはトランス−(−)−６−オ
キソデカヒドロキノリンを与える。この二級アミンは次
いでハロゲン化アリルまたはアルキルを用いて、アリル
化または標識アルキルで再アルキル化され目的とする中
間体であるトランス−(±)またはトランス−(−)−１−
アリルまたはアルキル−６−オキソデカヒドロキノリン
を生成することができる。２−アルキル−６−オキソデ
カヒドロキノリン類を得る最良の方法は多段階の還元ま
たは水素化分解手法を伴い、これらすべての合成段階の
間アリル基は分子中に残れないことから、上の手法は製
造困難なＮ−アリル誘導体を得るのに明らかに非常に有
用なものである。
【００２０】以下の個々の製造例および実施例により、
本発明をさらに具体的に例証する。製造例１ トランス−(±)−２−メルカプト−６−n−
プロピル−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒド
ロピリミド[４,５−g]キノリンの製造 トランス−(±)−１−n−プロピル−６−オキソ−７−
ジメチルアミノメチレンデカヒドロキノリン１gをエタ
ノール２０ml中でチオ尿素０.３３gと還流しながら窒素
気流下で一晩反応させた。揮発性成分を真空中で除き、
トランス−(±)−２−メルカプト−６−n−プロピル−
５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒドロピリミド
[４,５−g]キノリン遊離塩基を得た。その遊離塩基を標
準的な手法で二塩酸塩へと変換し、メタノールから再結
晶して融点２６７〜２７７℃の二塩酸塩０.１７gを得
た。 元素分析； 計算値：Ｃ,４９.９９；Ｈ,６.８４；Ｎ,１２.４９ 測定値：Ｃ,４９.５２；Ｈ,６.８７；Ｎ,１２.３３。 分子イオン；２６３。
本発明をさらに具体的に例証する。製造例１ トランス−(±)−２−メルカプト−６−n−
プロピル−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒド
ロピリミド[４,５−g]キノリンの製造 トランス−(±)−１−n−プロピル−６−オキソ−７−
ジメチルアミノメチレンデカヒドロキノリン１gをエタ
ノール２０ml中でチオ尿素０.３３gと還流しながら窒素
気流下で一晩反応させた。揮発性成分を真空中で除き、
トランス−(±)−２−メルカプト−６−n−プロピル−
５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒドロピリミド
[４,５−g]キノリン遊離塩基を得た。その遊離塩基を標
準的な手法で二塩酸塩へと変換し、メタノールから再結
晶して融点２６７〜２７７℃の二塩酸塩０.１７gを得
た。 元素分析； 計算値：Ｃ,４９.９９；Ｈ,６.８４；Ｎ,１２.４９ 測定値：Ｃ,４９.５２；Ｈ,６.８７；Ｎ,１２.３３。 分子イオン；２６３。
【００２１】製造例２ トランス−(±)−２−メチルチ
オ−６−n−プロピル−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−
オクタヒドロピリミド[４,５−g]キノリンの製造 Ｓ−メチルイソチオ尿素を用いる以外は製造例１の手法
に従い、トランス−(±)−２−メチルチオ−６−n−プ
ロピル−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒドロ
ピリミド[４,５−g]キノリンを製造した。フロリジル
(Ｆlorisil)のクロマトカラムにかけ塩化メチレンで溶
出して遊離塩基を得た。これを一塩酸塩へと変換し、以
下の分析値をもち２７７に分子イオンを示す白色の綿毛
様固体０.３４g(出発物質のデカヒドロキノリン２.７g
から)を得た。 元素分析；計算値:Ｃ,５７.４０；Ｈ,７.７１；Ｎ,１３.３９；Ｓ,１０.２１ 測定値:Ｃ,５７.７３；Ｈ,７.８３；Ｎ,１３.５８；Ｓ,１０.０９。
オ−６−n−プロピル−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−
オクタヒドロピリミド[４,５−g]キノリンの製造 Ｓ−メチルイソチオ尿素を用いる以外は製造例１の手法
に従い、トランス−(±)−２−メチルチオ−６−n−プ
ロピル−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒドロ
ピリミド[４,５−g]キノリンを製造した。フロリジル
(Ｆlorisil)のクロマトカラムにかけ塩化メチレンで溶
出して遊離塩基を得た。これを一塩酸塩へと変換し、以
下の分析値をもち２７７に分子イオンを示す白色の綿毛
様固体０.３４g(出発物質のデカヒドロキノリン２.７g
から)を得た。 元素分析；計算値:Ｃ,５７.４０；Ｈ,７.７１；Ｎ,１３.３９；Ｓ,１０.２１ 測定値:Ｃ,５７.７３；Ｈ,７.８３；Ｎ,１３.５８；Ｓ,１０.０９。
【００２２】製造例３ トランス−(±)−２−ヒドロキ
シ−６−n−プロピル−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−
オクタヒドロピリミド[４,５−g]キノリンの製造 トランス−(±)−２−メチルチオ−６−n−プロピル−
５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒドロピリミド
[４,５−g]キノリン０.９３gおよび１２Ｎ塩酸水溶液２
mlの混合物を１時間半、加熱還流した後、真空中で濃縮
した。メタノールを加え、その反応混合物を再び真空中
で濃縮した。上の反応で生成したトランス−(±)−２−
ヒドロキシ−６−n−プロピル−５,５a,６,７,８,９,９
a,１０−オクタヒドロピリミド[４,５−g]キノリン・二
塩酸塩を含む緑色の残渣油を酢酸エチルとエタノールの
混合物に溶かした。緑色油が溶けるにつれて結晶が生成
した。このようにして製造したトランス−(±)−２−ヒ
ドロキシ−６−n−プロピル−５,５a,６,７,８,９,９a,
１０−オクタヒドロピリミド[４,５−g]キノリン・二塩
酸塩は以下の様な物理的性質を有していた：Ｒf(メタノ
ール)＝０.５；分子イオン２４７；収量０.６２g；Ｕ
Ｖ：λmax＝３１５mμ(ε＝４,５００)(９５％エタノー
ル)。 元素分析；計算値:Ｃ,５２.５０；Ｈ,７.２４；Ｎ,１３.１２ 測定値:Ｃ,５２.２９；Ｈ,７.０８；Ｎ,１２.８８。
シ−６−n−プロピル−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−
オクタヒドロピリミド[４,５−g]キノリンの製造 トランス−(±)−２−メチルチオ−６−n−プロピル−
５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒドロピリミド
[４,５−g]キノリン０.９３gおよび１２Ｎ塩酸水溶液２
mlの混合物を１時間半、加熱還流した後、真空中で濃縮
した。メタノールを加え、その反応混合物を再び真空中
で濃縮した。上の反応で生成したトランス−(±)−２−
ヒドロキシ−６−n−プロピル−５,５a,６,７,８,９,９
a,１０−オクタヒドロピリミド[４,５−g]キノリン・二
塩酸塩を含む緑色の残渣油を酢酸エチルとエタノールの
混合物に溶かした。緑色油が溶けるにつれて結晶が生成
した。このようにして製造したトランス−(±)−２−ヒ
ドロキシ−６−n−プロピル−５,５a,６,７,８,９,９a,
１０−オクタヒドロピリミド[４,５−g]キノリン・二塩
酸塩は以下の様な物理的性質を有していた：Ｒf(メタノ
ール)＝０.５；分子イオン２４７；収量０.６２g；Ｕ
Ｖ：λmax＝３１５mμ(ε＝４,５００)(９５％エタノー
ル)。 元素分析；計算値:Ｃ,５２.５０；Ｈ,７.２４；Ｎ,１３.１２ 測定値:Ｃ,５２.２９；Ｈ,７.０８；Ｎ,１２.８８。
【００２３】製造例４ トランス−(±)−２−メトキシ
−６−n−プロピル−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オ
クタヒドロピリミド[４,５−g]−キノリンの製造 製造例１の手法に従って、トランス−(±)−n−プロピ
ル−６−オキソ−７−ジメチルアミノメチレンデカヒド
ロキノリンおよび硫酸水素Ｏ−メチルイソ尿素無水エタ
ノール２０ml中で混合した。その反応混合物を一晩、加
熱還流した後、蒸発乾固した。得た残渣をクロロホルム
に溶かしてフロリジルのクロマトカラムにかけ、溶出液
としてメタノールの含量を順次増加(０〜５％)させたク
ロロホルムを用いた。薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)
により画分５が上の反応で生成したトランス−(±)−２
−メトキシ−６−n−プロピル−５,５a,６,７,８,９,９
a,１０−オクタヒドロピリミド[４,５−g]キノリンを含
んでいることがわかり、その溶媒を真空中で除去して黄
色の残渣油を得た。その黄色油をメタノールに溶かし、
メタノール溶液を塩化水素ガスで飽和した。酢酸エチル
をその熱いメタノール溶液に沈澱が出始めるまで加え
た。冷却するとトランス−(±)−２−メトキシ−６−n
−プロピル−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒ
ドロピリミド[４,５−g]キノリン・二塩酸塩の黄色結晶
が生成するので、濾過してこれを集めた。この生成物の
分子イオンは２６１であった。
−６−n−プロピル−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オ
クタヒドロピリミド[４,５−g]−キノリンの製造 製造例１の手法に従って、トランス−(±)−n−プロピ
ル−６−オキソ−７−ジメチルアミノメチレンデカヒド
ロキノリンおよび硫酸水素Ｏ−メチルイソ尿素無水エタ
ノール２０ml中で混合した。その反応混合物を一晩、加
熱還流した後、蒸発乾固した。得た残渣をクロロホルム
に溶かしてフロリジルのクロマトカラムにかけ、溶出液
としてメタノールの含量を順次増加(０〜５％)させたク
ロロホルムを用いた。薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)
により画分５が上の反応で生成したトランス−(±)−２
−メトキシ−６−n−プロピル−５,５a,６,７,８,９,９
a,１０−オクタヒドロピリミド[４,５−g]キノリンを含
んでいることがわかり、その溶媒を真空中で除去して黄
色の残渣油を得た。その黄色油をメタノールに溶かし、
メタノール溶液を塩化水素ガスで飽和した。酢酸エチル
をその熱いメタノール溶液に沈澱が出始めるまで加え
た。冷却するとトランス−(±)−２−メトキシ−６−n
−プロピル−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒ
ドロピリミド[４,５−g]キノリン・二塩酸塩の黄色結晶
が生成するので、濾過してこれを集めた。この生成物の
分子イオンは２６１であった。
【００２４】実施例１ トランス−(±)−１−n−プロ
ピル−６−ピロリジノ−１,２,３,４,４a,５,８,８a−
オクタヒドロキノリン トランス−(±)−１−n−プロピル−６−オキソデカヒ
ドロキノリン４gおよびピロリジン８mlをシクロヘキサ
ンに溶かし、その溶液を窒素気流下、Ｄean−Ｓtarkト
ラップを装備して還流した。水がトラップ中に集まらな
くなるまで加熱を続けた後、反応混合物を冷却し、真空
中で濃縮乾固した。ＩＲスペクトルで１６３７cm-1に吸
収極大を持ち、１７０８cm-1には無視できるほどの吸収
しかないピロリジンエナミン、トランス−(±)−１−n
−プロピル−６−ピロリジノ−１,２,３,４,４a,５,８,
８a−オクタヒドロキノリンを得た。
ピル−６−ピロリジノ−１,２,３,４,４a,５,８,８a−
オクタヒドロキノリン トランス−(±)−１−n−プロピル−６−オキソデカヒ
ドロキノリン４gおよびピロリジン８mlをシクロヘキサ
ンに溶かし、その溶液を窒素気流下、Ｄean−Ｓtarkト
ラップを装備して還流した。水がトラップ中に集まらな
くなるまで加熱を続けた後、反応混合物を冷却し、真空
中で濃縮乾固した。ＩＲスペクトルで１６３７cm-1に吸
収極大を持ち、１７０８cm-1には無視できるほどの吸収
しかないピロリジンエナミン、トランス−(±)−１−n
−プロピル−６−ピロリジノ−１,２,３,４,４a,５,８,
８a−オクタヒドロキノリンを得た。
【００２５】製造例５ トランス−(±)−６−n−プロ
ピル−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒドロピ
リミド[４,５−g]キノリンの製造 実施例１で得たトランス−(±)−１−n−プロピル−６
−ピロリジノ−１,２,３,４,４a,５,８,８a−オクタヒ
ドロキノリンをジオキサン３０mlに溶かした１,３,５−
トリアジン１.８gで処理した。その反応混合物を窒素気
流下で４８時間加熱還流した。ＴＬＣによりこの時点で
ある反応が起こったことがわかった。反応混合物を真空
中で濃縮し、残渣の暗黒色油に亜硫酸水素ナトリウム水
溶液を加えた。次いで塩化メチレンを加え、その混合物
を窒素気流下で約１時間撹拌した。さらに塩化メチレン
および水を加え、層を分離した。その水層を同量の塩化
メチレンで二回抽出し、塩化メチレン抽出液をまとめ
た。その抽出液を乾燥した後、真空中で塩化メチレンを
除去して粗生成物２gを得た。この粗生成物は、溶出液
として微量のアンモニアを含むクロロホルム−メタノー
ル(９:１)を用いるＴＬＣ上でＲf＝０.４４に主要な点
を示した。フロリジルを用いるクロマトグラフィーによ
り暗黒色油１.１４gを得、これをさらに真空蒸留により
精製した。その蒸留物をエタノールに溶かし、その溶液
に塩化水素ガスを通した。真空中で揮発性成分を蒸発さ
せ、その残渣をエタノールに溶かした。沈澱が出始める
までエーテルを加え、その溶液を冷却して最終的には粗
製の二塩酸塩０.８２gを得た。その塩をエタノールから
再結晶してトランス−(±)−６−n−プロピル−５,５a,
６,７,８,９,９a,１０−オクタヒドロピリミド[４,５−
g]キノリン・二塩酸塩０.２２gを得た。 元素分析(１２０℃で乾燥後)； 計算値：Ｃ,５５.２７；Ｈ,７.６２；Ｎ,１３.８１；Ｃl,２３.３０ 測定値：Ｃ,５５.５２；Ｈ,７.３７；Ｎ,１３.５２；Ｃl,２３.４０。 トランス−(−)−６−n−プロピル−５,５a,６,７,８,
９,９a,１０−オクタヒドロピリミド[４,５−g]キノリ
ンは、トランス−(−)−１−n−プロピル−６−オキソ
デカヒドロキノリンを原料として類似の方法で製造され
る。
ピル−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒドロピ
リミド[４,５−g]キノリンの製造 実施例１で得たトランス−(±)−１−n−プロピル−６
−ピロリジノ−１,２,３,４,４a,５,８,８a−オクタヒ
ドロキノリンをジオキサン３０mlに溶かした１,３,５−
トリアジン１.８gで処理した。その反応混合物を窒素気
流下で４８時間加熱還流した。ＴＬＣによりこの時点で
ある反応が起こったことがわかった。反応混合物を真空
中で濃縮し、残渣の暗黒色油に亜硫酸水素ナトリウム水
溶液を加えた。次いで塩化メチレンを加え、その混合物
を窒素気流下で約１時間撹拌した。さらに塩化メチレン
および水を加え、層を分離した。その水層を同量の塩化
メチレンで二回抽出し、塩化メチレン抽出液をまとめ
た。その抽出液を乾燥した後、真空中で塩化メチレンを
除去して粗生成物２gを得た。この粗生成物は、溶出液
として微量のアンモニアを含むクロロホルム−メタノー
ル(９:１)を用いるＴＬＣ上でＲf＝０.４４に主要な点
を示した。フロリジルを用いるクロマトグラフィーによ
り暗黒色油１.１４gを得、これをさらに真空蒸留により
精製した。その蒸留物をエタノールに溶かし、その溶液
に塩化水素ガスを通した。真空中で揮発性成分を蒸発さ
せ、その残渣をエタノールに溶かした。沈澱が出始める
までエーテルを加え、その溶液を冷却して最終的には粗
製の二塩酸塩０.８２gを得た。その塩をエタノールから
再結晶してトランス−(±)−６−n−プロピル−５,５a,
６,７,８,９,９a,１０−オクタヒドロピリミド[４,５−
g]キノリン・二塩酸塩０.２２gを得た。 元素分析(１２０℃で乾燥後)； 計算値：Ｃ,５５.２７；Ｈ,７.６２；Ｎ,１３.８１；Ｃl,２３.３０ 測定値：Ｃ,５５.５２；Ｈ,７.３７；Ｎ,１３.５２；Ｃl,２３.４０。 トランス−(−)−６−n−プロピル−５,５a,６,７,８,
９,９a,１０−オクタヒドロピリミド[４,５−g]キノリ
ンは、トランス−(−)−１−n−プロピル−６−オキソ
デカヒドロキノリンを原料として類似の方法で製造され
る。
【００２６】製造例６ トランス−(±)−２,４−ジア
ミノ−６−n−プロピル−５,５a,６,７,８,９,９a,１０
−オクタヒドロピリミド[４,５−g]キノリンの製造 トランス−(±)−１−n−プロピル−６−オキソデカヒ
ドロキノリン５gおよびシアノグアニジン３.２４gをジ
エチレングリコールモノエチルエーテル(ＣＡＲＢＩＴ
ＯＬ)１２.５mlに混合し、その反応混合物を窒素気流下
で約６時間加熱還流した後、非常に希釈したＮaＯＨ水
溶液と酢酸エチルの混合物中へ注いだ。黄褐色固体が沈
澱し、これを濾過して集めた。濾過して得た固まりをメ
タノール−酢酸エチル混合溶媒から再結晶して、２３８
〜２４０℃で分解と共に溶ける白色粉末１.５０g(収率
２２％)を得た。このようにして製造したトランス−
(±)−２,４−ジアミノ−６−n−プロピル−５,５a,６,
７,８,９,９a,１０−オクタヒドロピリミド[４,５−g]
キノリンは以下のような物理的性質を有していた：ＩＲ
スペクトル；３３８５，３１６３，１６３０，１５９
３，１５６９，１４４１cm-1，ＵＶスペクトル(メタノ
ール)；２０１，２１２，２２８，２８３mμ、λmax＝
２８３mμ(ε＝６,３００)，質量スペクトル(ＭＳ)；２
６１，２１８，１３８，１２５，１２４，９６。 元素分析；計算値:Ｃ,６４.３３；Ｈ,８.８７；Ｎ,２６.８０ 測定値:Ｃ,６４.３２；Ｈ,８.７５；Ｎ,２７.０３。 二塩酸塩を製造し、メタノール−酢酸エチルから再結晶
して融点２５０℃以上の白色粉末を得た。この塩は次の
ような元素分析値を示した。 元素分析；計算値:Ｃ,５０.３０；Ｈ,７.５４；Ｎ,２０.９５；Ｃl,２１.２１ 測定値:Ｃ,５０.０３；Ｈ,７.３４；Ｎ,２０.６７；Ｃl,２１.３２。
ミノ−６−n−プロピル−５,５a,６,７,８,９,９a,１０
−オクタヒドロピリミド[４,５−g]キノリンの製造 トランス−(±)−１−n−プロピル−６−オキソデカヒ
ドロキノリン５gおよびシアノグアニジン３.２４gをジ
エチレングリコールモノエチルエーテル(ＣＡＲＢＩＴ
ＯＬ)１２.５mlに混合し、その反応混合物を窒素気流下
で約６時間加熱還流した後、非常に希釈したＮaＯＨ水
溶液と酢酸エチルの混合物中へ注いだ。黄褐色固体が沈
澱し、これを濾過して集めた。濾過して得た固まりをメ
タノール−酢酸エチル混合溶媒から再結晶して、２３８
〜２４０℃で分解と共に溶ける白色粉末１.５０g(収率
２２％)を得た。このようにして製造したトランス−
(±)−２,４−ジアミノ−６−n−プロピル−５,５a,６,
７,８,９,９a,１０−オクタヒドロピリミド[４,５−g]
キノリンは以下のような物理的性質を有していた：ＩＲ
スペクトル；３３８５，３１６３，１６３０，１５９
３，１５６９，１４４１cm-1，ＵＶスペクトル(メタノ
ール)；２０１，２１２，２２８，２８３mμ、λmax＝
２８３mμ(ε＝６,３００)，質量スペクトル(ＭＳ)；２
６１，２１８，１３８，１２５，１２４，９６。 元素分析；計算値:Ｃ,６４.３３；Ｈ,８.８７；Ｎ,２６.８０ 測定値:Ｃ,６４.３２；Ｈ,８.７５；Ｎ,２７.０３。 二塩酸塩を製造し、メタノール−酢酸エチルから再結晶
して融点２５０℃以上の白色粉末を得た。この塩は次の
ような元素分析値を示した。 元素分析；計算値:Ｃ,５０.３０；Ｈ,７.５４；Ｎ,２０.９５；Ｃl,２１.２１ 測定値:Ｃ,５０.０３；Ｈ,７.３４；Ｎ,２０.６７；Ｃl,２１.３２。
【００２７】製造例７ トランス−(±)−６−シアノ−
２,４−ジアミノ−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オク
タヒドロピリミド[４,５−g]キノリンの製造 トランス−(±)−６−n−プロピル−２,４−ジアミノ−
５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒドロピリミド
[４,５−g]キノリン５００mgをクロロホルム３５mlに懸
濁し、これに臭化シアン８００mgを加えた。その反応混
合物を６日間還流した後、冷却し濾過した。濾液を希水
酸化ナトリウム溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出して硫
酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮して淡黄色固体１４
４mgを得た。その固体をメタノールで粉砕し、冷却して
濾過し(濾液、粉砕および抽出の段階を繰返す)、トラン
ス−(±)−６−シアノ−２,４−ジアミノ−５,５a,６,
７,８,９,９a,１０−オクタヒドロピリミド[４,５−g]
キノリン５０mgを得た。ＩＲ吸収、２２０５cm-1(Ｎ−
ＣＮ伸縮)。その固体を、溶出液として微量のＮＨ4ＯＨ
を含むＣＨ3ＯＨを用いる１５mm×１０cmＳiＯ2フラッ
シュカラムのクロマトグラフィーにかけた。画分２から
融点２８５℃以上のトランス−(±)−６−シアノ−２,
４−ジアミノ−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタ
ヒドロピリミド[４,５−g]キノリン９mgを得た。 ＩＲ(ＫＢr)：３４０６，３３３７，３１６５，２２０
７，１６６９，１６３４，１５９２，１５６８cm-1。 ＭＳ：２４４(Ｍ+,９０)，２４５(１０)，２４３(５
５)，１８９(２０)，１６１(２０)，１３６(１００)，
１１９(２０)。
２,４−ジアミノ−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オク
タヒドロピリミド[４,５−g]キノリンの製造 トランス−(±)−６−n−プロピル−２,４−ジアミノ−
５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒドロピリミド
[４,５−g]キノリン５００mgをクロロホルム３５mlに懸
濁し、これに臭化シアン８００mgを加えた。その反応混
合物を６日間還流した後、冷却し濾過した。濾液を希水
酸化ナトリウム溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出して硫
酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮して淡黄色固体１４
４mgを得た。その固体をメタノールで粉砕し、冷却して
濾過し(濾液、粉砕および抽出の段階を繰返す)、トラン
ス−(±)−６−シアノ−２,４−ジアミノ−５,５a,６,
７,８,９,９a,１０−オクタヒドロピリミド[４,５−g]
キノリン５０mgを得た。ＩＲ吸収、２２０５cm-1(Ｎ−
ＣＮ伸縮)。その固体を、溶出液として微量のＮＨ4ＯＨ
を含むＣＨ3ＯＨを用いる１５mm×１０cmＳiＯ2フラッ
シュカラムのクロマトグラフィーにかけた。画分２から
融点２８５℃以上のトランス−(±)−６−シアノ−２,
４−ジアミノ−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタ
ヒドロピリミド[４,５−g]キノリン９mgを得た。 ＩＲ(ＫＢr)：３４０６，３３３７，３１６５，２２０
７，１６６９，１６３４，１５９２，１５６８cm-1。 ＭＳ：２４４(Ｍ+,９０)，２４５(１０)，２４３(５
５)，１８９(２０)，１６１(２０)，１３６(１００)，
１１９(２０)。
【００２８】製造例８ トランス−(±)−２,４−ジア
ミノ−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒドロピ
リミド[４,５−g]キノリンの製造 トランス−(±)−６−シアノ−２,４−ジアミノ−５,５
a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒドロピリミド[４,５
−g]キノリン２９mgと６Ｎ塩酸水溶液９mlの混合物を約
４時間加熱還流した後、その反応混合物を濃縮して白色
固体４９mgを得た。その固体を水に溶かし、水溶液をＮ
aＯＨで塩基性にした。そのアルカリ性混合物をイソプ
ロパノール−クロロホルム(１:３)で抽出し、抽出液を
濃縮して白色固体２０mgを得た。これを１０mm×５cmの
ＳiＯ2フラッシュクロマトカラムにかけ、微量のＮＨ4
ＯＨを含むＣＨ3ＯＨで溶出した。画分１０から白色固
体が得られ、これをメタノール−酢酸エチルから再結晶
して白色固体のトランス−(±)−２,４−ジアミノ−５,
５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒドロピリミド[４,
５−g]キノリン８mgを得た。融点、２５９〜２６０℃
(分解)。
ミノ−５,５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒドロピ
リミド[４,５−g]キノリンの製造 トランス−(±)−６−シアノ−２,４−ジアミノ−５,５
a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒドロピリミド[４,５
−g]キノリン２９mgと６Ｎ塩酸水溶液９mlの混合物を約
４時間加熱還流した後、その反応混合物を濃縮して白色
固体４９mgを得た。その固体を水に溶かし、水溶液をＮ
aＯＨで塩基性にした。そのアルカリ性混合物をイソプ
ロパノール−クロロホルム(１:３)で抽出し、抽出液を
濃縮して白色固体２０mgを得た。これを１０mm×５cmの
ＳiＯ2フラッシュクロマトカラムにかけ、微量のＮＨ4
ＯＨを含むＣＨ3ＯＨで溶出した。画分１０から白色固
体が得られ、これをメタノール−酢酸エチルから再結晶
して白色固体のトランス−(±)−２,４−ジアミノ−５,
５a,６,７,８,９,９a,１０−オクタヒドロピリミド[４,
５−g]キノリン８mgを得た。融点、２５９〜２６０℃
(分解)。
【００２９】式Ｉの化合物は、紫外線吸収剤としての使
用に加えるに、中間体としてもまた役立つ。そのような
用い方の例は上の合成手法中に含まれている。即ち、２
−ＯＨ誘導体は２−メチルチオ化合物または２−ヒドロ
キシ誘導体のメチル化による２−メトキシ誘導体から製
造される。加うるに、２−ヒドロキシ基はジメチルアミ
ンまたはモノメチルアミンを用いて直接置き換えること
ができ、トランス−(±)またはトランス−(−)−２−ジ
メチルアミノまたはメチルアミノ−６−アルキルまたは
アリルオクタヒドロピリミド[４,５−g]キノリンを与え
る。さらに加うるに、２−ＯＨ基は直接、または２−ク
ロロ基を経由してアンモニアまたはソーダアミドと反応
して２−アミノ誘導体を与えることができる。
用に加えるに、中間体としてもまた役立つ。そのような
用い方の例は上の合成手法中に含まれている。即ち、２
−ＯＨ誘導体は２−メチルチオ化合物または２−ヒドロ
キシ誘導体のメチル化による２−メトキシ誘導体から製
造される。加うるに、２−ヒドロキシ基はジメチルアミ
ンまたはモノメチルアミンを用いて直接置き換えること
ができ、トランス−(±)またはトランス−(−)−２−ジ
メチルアミノまたはメチルアミノ−６−アルキルまたは
アリルオクタヒドロピリミド[４,５−g]キノリンを与え
る。さらに加うるに、２−ＯＨ基は直接、または２−ク
ロロ基を経由してアンモニアまたはソーダアミドと反応
して２−アミノ誘導体を与えることができる。
【００３０】式Ｉの化合物を紫外線吸収剤、即ち紫外線
濾光剤またはＵＶ−Ｂ放射吸収剤として用いる際に、式
Ｉの化合物は次のような成分を有するクリーム基剤中に
混入される。 (1) ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエー
ト (2) 鉱油、ラノリン、ラノリンアルコール、パラフィン
および蜜ろうの混合物 (3) 架橋結合したアクリル酸ポリマー (4) とうもろこし油、ＢＨＴ(２,６−ジ−t−ブチル−p
−メチルフエノール)およびＢＨＡ(t−ブチル−p−メト
キシフエノール)の混合物 (5) １−(３−クロロアリル)−３,５,７−トリアザ−１
−アゾニアアダマンタンクロリドのシス・アイソマー
濾光剤またはＵＶ−Ｂ放射吸収剤として用いる際に、式
Ｉの化合物は次のような成分を有するクリーム基剤中に
混入される。 (1) ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエー
ト (2) 鉱油、ラノリン、ラノリンアルコール、パラフィン
および蜜ろうの混合物 (3) 架橋結合したアクリル酸ポリマー (4) とうもろこし油、ＢＨＴ(２,６−ジ−t−ブチル−p
−メチルフエノール)およびＢＨＡ(t−ブチル−p−メト
キシフエノール)の混合物 (5) １−(３−クロロアリル)−３,５,７−トリアザ−１
−アゾニアアダマンタンクロリドのシス・アイソマー
【００３１】 (1) ベントナイトとＲが獣脂肪ラジカルであるハロゲ
ン化四級アンモニウム[(ＣＨ3)2Ｒ2Ｎ]+Ｃl-との反応生
成物
ン化四級アンモニウム[(ＣＨ3)2Ｒ2Ｎ]+Ｃl-との反応生
成物
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エドマンド・シー・コーンフェルド アメリカ合衆国インディアナ州インディア ナポリス・イースト76番コート5159番地 (72)発明者 ジョン・エム・シャウス アメリカ合衆国インディアナ州インディア ナポリス・ノース・デラウェア・ストリー ト5427番地
Claims (2)
- 【請求項１】 Ｒ0がＣ1〜Ｃ3アルキルまたはアリルで
ある式： 【化１】 で示されるトランス−(±)化合物。 - 【請求項２】 Ｒ0がＣ1〜Ｃ3アルキルまたはアリルで
ある式： 【化２】 で示されるトランス−(−)化合物である請求項１記載の
化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/535,518 US4507478A (en) | 1983-09-26 | 1983-09-26 | 2-Mercaptopyrimidohexahydroquinolines and related compounds |
| US535518 | 1983-09-26 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59202892A Division JPS60100580A (ja) | 1983-09-26 | 1984-09-26 | ２−メルカプトピリミドヘキサヒドロキノリン類および関連化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194488A true JPH05194488A (ja) | 1993-08-03 |
| JPH068291B2 JPH068291B2 (ja) | 1994-02-02 |
Family
ID=24134587
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59202892A Granted JPS60100580A (ja) | 1983-09-26 | 1984-09-26 | ２−メルカプトピリミドヘキサヒドロキノリン類および関連化合物 |
| JP4246418A Expired - Lifetime JPH068291B2 (ja) | 1983-09-26 | 1992-09-16 | ２−メルカプトピリミドヘキサヒドロキノリン類および関連化合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59202892A Granted JPS60100580A (ja) | 1983-09-26 | 1984-09-26 | ２−メルカプトピリミドヘキサヒドロキノリン類および関連化合物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4507478A (ja) |
| EP (1) | EP0138417B1 (ja) |
| JP (2) | JPS60100580A (ja) |
| KR (1) | KR870001160B1 (ja) |
| CA (1) | CA1233177A (ja) |
| DE (1) | DE3481615D1 (ja) |
| DK (1) | DK451284A (ja) |
| GB (1) | GB2146993B (ja) |
| GR (1) | GR80411B (ja) |
| HU (1) | HU193721B (ja) |
| IE (1) | IE58095B1 (ja) |
| IL (1) | IL73002A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RO89126A (ro) * | 1983-09-26 | 1986-04-30 | Eli Lilly And Co,Us | Procedeu de preparare a unor derivati de chinolina |
| US4599339A (en) * | 1983-09-26 | 1986-07-08 | Eli Lilly And Company | Use of pyrimido[4,5-g]quinolines in treating parkinsonism |
| US4764609A (en) * | 1986-03-31 | 1988-08-16 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 2-aminopyrimido[4,5-g]quinolines |
| US4826986A (en) * | 1986-06-16 | 1989-05-02 | Eli Lilly And Company | 6-Oxo-trans-octa- and decahydroquinolines |
| US5134143A (en) * | 1986-06-16 | 1992-07-28 | Eli Lilly And Company | BCD tricyclic ergoline part-structure analogues |
| US4762843A (en) * | 1986-09-15 | 1988-08-09 | Warner-Lambert Company | Hetero [f] fused carbocyclic pyridines as dopaminergic agents |
| US5416090A (en) * | 1991-01-31 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Method of treating inflammation |
| DE4228455A1 (de) * | 1992-08-26 | 1994-09-15 | Beiersdorf Ag | Kosmetische und dermatologische Lichtschutzformulierungen mit einem Gehalt an Thiolen und/oder Thiolderivaten |
| DE4242328C2 (de) * | 1992-12-15 | 1995-06-08 | Alfred Dipl Ing Dr Freissmuth | Mittel zur Entschwefelung, Entphosphorung, Entsilicierung und Entstickung von Roheisen- und Gußeisenschmelzen |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2794020A (en) * | 1953-08-03 | 1957-05-28 | Monsanto Chemicals | 6-amino substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolines |
| BE582178A (ja) * | 1958-09-02 | |||
| US4198415A (en) * | 1979-01-22 | 1980-04-15 | Eli Lilly And Company | Prolactin inhibiting octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines |
| JPS59177383A (ja) * | 1983-03-25 | 1984-10-08 | Mitsui Eng & Shipbuild Co Ltd | ステンレス鋼の応力腐食割れ防止構造 |
| JPS63289902A (ja) * | 1987-05-22 | 1988-11-28 | Omron Tateisi Electronics Co | 可変抵抗器 |
-
1983
- 1983-09-26 US US06/535,518 patent/US4507478A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-09-19 IL IL73002A patent/IL73002A/xx unknown
- 1984-09-19 GR GR80411A patent/GR80411B/el unknown
- 1984-09-19 CA CA000463536A patent/CA1233177A/en not_active Expired
- 1984-09-20 EP EP84306434A patent/EP0138417B1/en not_active Expired
- 1984-09-20 DE DE8484306434T patent/DE3481615D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-20 GB GB08423850A patent/GB2146993B/en not_active Expired
- 1984-09-21 DK DK451284A patent/DK451284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-09-25 IE IE244084A patent/IE58095B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-25 HU HU843615A patent/HU193721B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-09-26 KR KR1019840005911A patent/KR870001160B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-09-26 JP JP59202892A patent/JPS60100580A/ja active Granted
-
1992
- 1992-09-16 JP JP4246418A patent/JPH068291B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2146993B (en) | 1987-07-08 |
| EP0138417A2 (en) | 1985-04-24 |
| EP0138417B1 (en) | 1990-03-14 |
| IE842440L (en) | 1985-03-26 |
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| EP0138417A3 (en) | 1986-02-19 |
| GR80411B (en) | 1985-01-16 |
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| US4507478A (en) | 1985-03-26 |
| HU193721B (en) | 1987-11-30 |
| DK451284D0 (da) | 1984-09-21 |
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| DE3481615D1 (de) | 1990-04-19 |
| JPH068291B2 (ja) | 1994-02-02 |
| DK451284A (da) | 1985-03-27 |
| CA1233177A (en) | 1988-02-23 |
| GB8423850D0 (en) | 1984-10-24 |
| GB2146993A (en) | 1985-05-01 |
| KR850002097A (ko) | 1985-05-06 |
| IE58095B1 (en) | 1993-06-30 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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