KR820000951B1 - 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-알카노인산류의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 소염제와 진통제로 유효한 다음 구조식(Ⅰ)의 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈 [b,e] 옥세핀-알카노인산류의 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서,
R1및 R2는 수소 또는 메틸이고,
X는 염소, 브롬 또는 불소이고, Y는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고, n은 0, 1 또는 2이며,
종래의 기술적인 면에서 볼때 부반응이 생긴다거나 중합이 일어난다거나 또는 수율이 지극히 낮다는 등의 결점을 가지고 있었다. 또한 케이·슈타크와 에취·스핑글러(1962)의 논문을 보면 α-펜옥시-0-톨루인산을 티오닐클로라이드를 사용하여 160℃에서 폐환시켜서 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀류를 만드는 방법에 대하여 기술하고 있으나 이 방법 역시 수율이 저조함을 알 수 있다.
상기에 기술한 종래의 기술은 아래와 같은 구조식의 모노애시드 클로라이드를 130 내지 220℃의 온도에서 폐환시켜 상응하는 옥세핀을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서,
R은 수소, 메틸, 메톡시, 염소 또는 브롬이다.
또한 종래의 기술에는 다음과 같은 구조식의 디카복실산을 폴리포스포린산, 에탄올-포스포러스 펜톡사이드, 무수포스포린산, 무수트리플루오로아세트산 또는 황산 등과 같은 탈수제나 축합제와 함께 20 내지 150℃에서 용매 존재 또는 부재하에 폐환시키는 방법에 대해서도 설명되어 있다.
그러나 전술한 바와 같이 종래의 기술로는 수율이 낮거나 또는 수율이 높은 경우 부산물 또는 중합물이 생긴다는 문제점을 내포하고 있었다. 그런 이유로 지금까지는 이러한 조건밑에서 100% 수율을 얻을 수 있다고 기대할 수는 없었다.
본 발명은 디애시드 할라이드를 폐환시키는 방법이며 이때는 단순히 분자내의 폐환이 일어날 뿐이지 분자간의 프리델-크래프트 반응은 일어나지 않는다.
본 발명의 특징인 수율이 우수하다는 점은 바로 이와 같이 분자간의 반응이 없다는 사실에 기인하는 것이다.
이와 같이 분자간의 반응이 없다는 현상을 이용하여 루이스산 촉매 소량을 사용해서 높은 수율을 얻을 수 있다. 본 분야에 통상의 지식을 가진 사람은 프리델-크래프트 반응을 완결시키기 위해서는 아실기와 촉매의 분자량비가 1:1이 되어야 한다는 것을 알 수 있다.
그러나 본 발명의 방법에 의하면 아실기의 몰당 촉매의 양이
몰에 해당하는 적은 양에서도 고수율을 얻을 수 있음을 알 수 있다. 이상과 같이 환상 알카노인산이 100 내지 150℃라는 조건하에서 수율이 높게 얻어진다는 것이 또한 특이할 만한 사실이다. 그러나 이러한 반응조건에서 산클로라이드의 프리델-크래프트 폐환반응 수율은 극히 저조하다. [참조:Friedel-Crafts and Related Reactions, Edited by George A. Olah, Interscience publishers, New York, (1964), p.912].
또한 종래의 기술에 의한 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-3-알카노인산을 제조하는 경우에는 부산물로 3-알카노인산과 1-알카노인산이 동시에 생성되다는 결점을 가지고 있다.
이상과 같은 반응은 선택적인 반응이 아니지만 본 발명은 선택적인 반응을 일으키게 함으로써 높은 수율을 얻게 한다. 바로 이러한 사실이 종래의 기술을 능가하는 새로운 사실이다.
본 발명에서는 디카복실산을 티오닐할라이드 또는 포스포러스펜타할라이드 같은 할로겐화제를 충분한 양으로 사용하여 디애시드 할라이드를 형성시킨 다음 프리델-크래프트 반응조건하에 폐환시키면 수율이 높은 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e] 옥세핀-알카노인산이 얻어지며 이것은 다음과 같은 반응식으로 나타낼 수 있다.
상기 구조식에서,
R1, R2, Y 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명에서는 슈타크와 스핑글러가 제기한 모노애시드클로라이드가 아닌 디애시드할라이드를 폐환시킴으로써 공지방법보다 월등히 높은 수율을 얻을 수 있다. 특히 다음 구조식(Ⅱ)의 디애시드할라이드는 다음 구조식(Ⅲ)의 디카복실산을 티오닐할라이드 또는 포스포러스 펜타할라이드 같은 할로겐화제와 함께 온도를 상온 내지 반응혼합물의 비점까지로 하고 반응시간은 15분 내지 4시간으로 하여 용매존재 또는 부제 하에 처리함으로써 제조될 수 있다.
상기 구조식에서,
Y, R1, R2, n 및 X는 상술한 바와 같다.
디애시드할라이드는 다음과 같은 A, B의 방법으로 폐환시킬 수 있다.
[방법 A]
디애시드할라이드를 프리델-크래프트 반응조건에서 반응시킨 다음 가수분해시켜서 6,11-디하이드로-11-옥소디벤조[b,e]옥세핀-2- 또는 -3-알카노인산과 같은 구조식(Ⅰ) 화합물을 얻는다. 이때의 프리델-크래프트 반응은 프리델-크래프트 반응에 적합한 것으로 알려진 염화제2철 또는 기타의 루이스산 존재하에 수행한다. 이 반응은 0℃ 내지 상온 정도의 낮은 온도에서 적합한 용매, 바람직하기는 1,2-디클로로에탄 존재하에 진행시키며, 디애시드 클로라이드 1몰을 폐환시키는데는 0.1몰의 루이스산이 소요된다.
루이스산 촉매로는 염화알미늄이 바람직하며 최적수율은 5 내지 15℃에서 얻어진다.
[방법 B]
디애시드할라이드를 10분 내지 24시간 염화제2철 존재하에 100 내지 150℃로 가열하고 가수분해시키면 6,11-디하이드로-11-옥소디벤조[b,e] 옥세핀-2- 또는 -3-알카노인산이 생성된다.
본 발명에 따라 디카복실산을 프리델-크래프트 폐환반응에서 루이스산 촉매로 작용하는 철분을 소량(2 내지 3ppm) 함유시킨 티오닐클로라이드와 반응시켜 디애시드 할라이드를 제조할 수 있음을 알았다.
방법 B의 적절한 형태는 디카복실산을 티오닐클로라이드-철분의 혼합물(철분함량 60ppm)과 반응시킬 때이다.
이상과 같은 반응의 수율은 반응온도와 반응시간 특히 함유되어 있는 유도체에 따라 좌우된다.
바람직한 방법은 방법 A이며 디애시드할라이드로는 염화물류가 바람직하고, 본 발명에 따른 바람직한 생성물로는 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산과 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e] 옥세핀-3-아세트산 등이 있다. 기타 바람직한 화합물로는 6,11-디하이드로-α-메틸-11-옥소디벤즈[b,e] 옥세핀-2-아세틴산과 6,11-디하이드로-α-메틸-11-옥소디벤즈[b,e] 옥세핀-3-아세트산과 8-클로로-6-11-옥소디벤즈[b,e] 옥세핀-2-아세트산 등이 있다.
다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명한 것이다.
[실시예 1]
28.6g의 4-(2-카복시벤질옥시)페닐아세트산에 16ml의 티오닐클로라이드를 가하여 서서히 가열시켜서 1시간 동안 환류시킨다. 과량의 티오닐클로라이드는 90℃에서 감압하에 제거하여 디애시드 클로라이드를 오일상태로 얻는다. 이 오일을 160ml의 1,2-디클로로에탄에 넣고 5 내지 10℃에서 냉각시킨다. 이 반응혼액에 14.1g의 무수 염화알미늄을 넣고 동온을 유지시키며 90분간 교반한다. 이 반응혼액을 얼음에 쏟아서 1시간동안 교반시키고 클로로포름으로 추출하고 클로로포름은 15%의 수산화나트륨 용액을 넣어서 30분간 가열하여 제거한다. 용액을 산성화시키고 클로로포름을 추출하면 25.6g의 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e] 옥세핀-2-아세트산(95.5%)이 얻어지며, 이것은 박층 크로마토그래피와 NMR과 혼융시험으로 확인했다.
[실시예 2]
340ml의 티오닐클로라이드(60ppm의 철분함유)와 400g의 4-(2-카복시벤질옥시)페닐아세트산을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜서 디애시드 클로라이드를 만든다. 이 디애시드 클로라이드를 질소존재하에 110 내지 120℃의 온도로 2시간 가열한다. 반응혼합물을 냉각시킨후 1500ml의 물을 가하고 65℃로 가열하여 효율적인 가수분해가 일어나도록 한다. 가수분해가 완결된 후 오일상의 생성물을 50 내지 55℃에서 20%의 수산화나트륨용액에 용해시키고 그 후에 6N-염산으로 pH 1로 만든다.
산성화된 용액을 10℃로 냉각시키고 생성된 침전물을 여과시킨 다음 물로 세척하여 모으고 건조시키면 362g(96.5%)의 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e] 옥세핀-2-아세틴산이 생성되며 이 생성물은 실시예 1과 같은 방법으로 확인했다.
[실시예 3]
20ml의 티오닐클로라이드에 20g의 4-(2-카복시벤질옥시)페닐아세트산을 가하고 혼합물을 서서히 가열하여 2시간동안 환류시킨다. 과량의 티오클로라이드를 감압하에 90℃에서 제거하면 오일상의 디애시드클로라이드가 생성된다. 이 오일을 75ml의 1,2-디클로로에탄에 용해시켜 상온까지 냉각시키고 이 냉각용액에 1.82g의 염화제2주석을 넣는다. 반응혼합물을 상온에서 4시간동안 교반하고 36g의 얼음에 붓는다. 유기층을 분리하고 가압하에 농축시켜서 오일상의 고체를 만들어 200ml의 물에 넣고 수용 혼합물을 60℃로 가열하여 모노애시드클로라이드를 가수분해시켜서 유리산 형태로 만든다. 산은 수산화나트륨으로 중화시키고 0.4g의 목탄과 0.4g의 셀라이트로 처리하여 여과한다. 맑은 여액에 12N 염산을 넣어서 고화시킨 다음 침전된 고체를 여과하여 모은 후 이것을 수세하고 감압하에 건조시키면 17.2g의 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e] 옥세핀-2-아세트산(91.4%)이 생성된다.
[실시예 4]
80ml의 티오닐클로라이드에 80g의 4-(2-카복시벤질옥시)페닐 아세트산을 넣고 혼합물을 서서히 가열하여 2시간동안 환류시킨다. 과량의 티오닐클로라이드를 90℃에서 감압하에 제거하면 디애시드클로라이드가 생성된다. 이것을 250ml의 1,2-디클로로에탄에 용해시킨 후 10℃로 냉각시키고 여기에 3.73g의 염화알미늄을 가한다. 반응혼합물을 10℃에서 4시간 동안 반응시키고 250g의 얼음에 붓는다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하여 두층의 혼합물을 분리하고 유기층을 모아서 감압농축시켜 오일상으로 고화시킨 다음 500ml의 물에 넣고 60℃로 가열한후 모노애시드클로라이드를 가수분해하여 유리산 형태로 얻는다. 이 산에 수산화나트륨을 가하여 중화시키고 이 용액에 2.4g의 목탄과 2.4g의 셀라이드로 처리하여 여과한다.
여액에 12N 염산을 가하여 고화시키고 생성된 고체침전물을 수세한 후 감압건조시키면 72.5g의 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e] 옥세핀-2-아세트산(96%)이 생성된다.
[실시예 5]
10ml의 티오닐클로라이드에 5.1g의 3-(2-카복시벤질옥시)페닐아세트산을 가하고 혼합물을 서서히 가열하여 2시간 환류시킨다. 과량의 티오닐클로라이드를 90℃에서 감압하에 제거하면 디애시드클로라이드가 생성된다. 이것을 25ml의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고 10 내지 15℃로 냉각시킨 후 0.2g의 염화알미늄을 가한다. 이 반응혼합물 10 내지 15℃에서 4시간 교반시키고 25g의 얼음에 붓는다.
생성된 혼합물을 교반하고 두층을 분리하여 유기층을 모으고 감압농축시키면 모노애시드클로라이드가 생성된다. 이 애시드클로라이드를 물에 붓고 60℃로 가열하면 애시드클로라이드가 가수분해되어 유리산이 형성된다. 이 산을 수산화나트륨으로 중화한 후 0.15g의 목탄과 0.15g의 셀라이트로 처리하여 용액을 맑게 한다. 12N 염산을 가하여 재산성화시켜서 고체형으로 만들고 여과시켜 모은후 수세하고 감압건조시켜서 회색의 결정성 생성물을 얻는다. 실시예 1의 방법으로 생성물을 확인한 결과 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e] 옥세핀-3-아세트산이 존재하며 부산물인 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e] 옥세핀-아세트산은 존재하지 않음을 알았다.
실시예 1-5의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 다음과 같은 화합물을 높은 수율로 얻는다.
6,11-디하이드로-α-메틸-11-옥소디벤즈[b,e] 옥세핀-2-아세트산,
6,11-디하이드로-α-메틸-11-옥소디벤즈[b,e] 옥세핀-3-아세트산,
8-클로로-6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e] 옥세핀-2-아세트산,
6,11-디하이드로-α,α-디메틸-11-옥소디벤즈[b,e] 옥세핀-2-아세트산,
6,11-디하이드로-9-트리플루오로메틸-11-옥소디벤즈[b,e] 옥세핀-2-아세트산.
Claims (1)
- 구조식(Ⅱ)의 디애시드할라이드를 0℃ 내지 실온에서 용매존재하에 염화알미늄, 염화제2주석, 염화제2철 또는 프리델-크래프트 반응에 적합한 기타의 루이스산과 반응시켜 옥세핀 알카노일 할라이드를 얻은 다음 가수분해시킴을 특징으로 하여 구조식(Ⅰ)의 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e] 옥세핀-알카노인산을 제조하는 방법.
상기 구조식에서, R1및 R2는 수소 또는 메틸이고, X는 브롬, 염소 또는 불소이고, Y는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로 메틸이고, n은 0, 1 또는 2의 정수이며, 이때의기는 페닐환의 3이나 4위치에 존재한다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR760001759A KR820000951B1 (ko) | 1976-07-20 | 1976-07-20 | 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-알카노인산류의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR760001759A KR820000951B1 (ko) | 1976-07-20 | 1976-07-20 | 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-알카노인산류의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR820000951B1 true KR820000951B1 (ko) | 1982-05-29 |
Family
ID=19202488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR760001759A KR820000951B1 (ko) | 1976-07-20 | 1976-07-20 | 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-알카노인산류의 제조방법 |
Country Status (1)
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|---|---|
| KR (1) | KR820000951B1 (ko) |
-
1976
- 1976-07-20 KR KR760001759A patent/KR820000951B1/ko active
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